专利名称：含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种钙通道阻滞剂地尔硫，其化学名顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)-乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮(盐酸盐)(英文名Diltiazem Hydrochloride)，可广泛用于临床治疗心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、心律失常、高血压、心肌病、心脏手术、肺动脉高压、脑血管疾病、偏头痛、雷诺氏症、肢端微血管痉挛性疾病等心脑血管系统的疾病。
背景技术：
迄今为止地尔硫的注射用剂型主要是冻干粉针剂。现有制药技术条件下，制备注射用粉针剂可以采用冻干法或无菌粉分装法。制备注射用粉针剂生产工艺对设备和洁净厂房的条件要求极高，通常要求在100级洁净环境中分装生产周期长，能源消耗大，粉剂长期贮藏后易结块而形成不溶性微粒，对人体危害亦不容忽视。国外曾有无菌条件下分装并需2～8℃下冷藏的注射液，在室温条件下贮藏期不超过一个月。其原因在于地尔硫对光和热不稳定，在水存在的条件下极易分解成无活性的去乙酰地尔硫，且分解产物的量过高。现有制药技术中，无菌溶液分装主要用于生物制药产品的蛋白质或多肽类药物的生产制剂，原因是生物体的活性，蛋白质或多肽类对热极不稳定易变性变构而失去活性，因此上市产品贮藏条件有严格的要求，通常须贮藏于5℃左右的冷箱中，此种贮藏条件的要求限制了许多药物临床广泛应用。国内文献王璐璐等报道《盐酸地尔硫注射液的制备及稳定性考察》证实了制备的盐酸地尔硫注射液的技术问题。
发明内容
本发明的目的是采用非水混媒为介质，提供一种含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，克服粉针剂临用前必须用水溶解后再经过繁杂操作过程、易造成污染的可能性大大增加的问题，也克服无菌冷藏水溶剂对热敏感易分解的弊端。
本发明的技术方案是一种含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，它包含活性化合物盐类地尔硫、溶媒、药用配方辅料；其特征在于每毫升注射溶液含1毫克～100毫克的活性化合物，所述溶媒为非水复合溶媒，该溶媒是乙醇和多元醇的混合物，所述的多元醇是丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物，在复合溶媒中，所述的乙醇体积比为40％～80％。
活性化合物地尔硫对光热不稳定，尤其在水介质存在条件下极易分解成为无活性的去乙酰地尔硫，美国药典2000年版对地尔硫盐的有关物质限度规定为≤1％，其中去乙酰地尔硫限度规定为≤0.5％；中国药典2000年版对地尔硫盐原料药的有关物质限度规定为≤0.5％，国内已上市的注射用盐酸地尔硫的有关物质限度规定为≤1％。因此控制分解产物增加是本发明技术方案的关键所在。
以下是按中国药典2000版二部附录《药物稳定性试验指导原则》进行的，采用本发明技术方案的盐酸地尔硫注射液稳定性研究的试验资料，其中包括1影响因素试验1.1 强光试验1.2 高温试验2. 加速试验3. 长期试验试验样品采用本发明技术方案制备的盐酸地尔硫注射液规格1ml∶10mg批号020301，020302，020303考察项目外观性状、pH值、澄明度、有关物质、含量考察方法按盐酸地尔硫注射液质量标准项下的方法进行1. 影响因素试验1.1 强光试验取020301批样品250支，去掉外包装，置45001x强光照射下10天，并分别在第5天和第10天取样，按以上考察项目和考察方法进行考察，并将结果与0天比较，结果见表1.1。
结果表明光照5天和10天与0天比较考察的各项指标无明显变化，说明本产品质量稳定。
表1.1 020301批样品强光试验结果考 察 项 目考察时间外观色泽PH值 澄明度 有关物质(％) 含量(％)0天 无色澄明液体3.66 合格 0.43(三个杂质峰) 101.25天 无色澄明液体3.64 合格 0.47(三个杂质峰) 99.610天无色澄明液体3.65 合格 0.52(三个杂质峰) 100.21.2 高温试验取020301批样品250支，去掉外包装，置60℃恒温箱中放置10天，并分别在第5天和第10天取样。按以上考察项目和考察方法进行考察，并将结果与0天比较，结果见表1.2。
表1.2 020301批样品60℃高温试验结果考 察 项 目考察时间外观色泽 PH值澄明度有关物质(％) 含量(％)0天无色澄明液体 3.66合格0.43(三个杂质峰)101.25天无色澄明液体 3.65合格0.45(三个杂质峰)101.510天 无色澄明液体 3.63合格0.48(三个杂质峰)101.2结果表明高温(60℃)放置5天和10天与0天比较，考察的各项指标无明显变化，说明本产品质量稳定。
2.加速试验取3批样品各400支，市售包装，在40℃培养箱中保温6个月，进行试验，分别在试验的1、2、3、6个月取样1次，按以上考察项目和考察方法进行考察，结果见表2。
结果表明经6个月加速试验，考察的各项指标无明显变化，说明在此条件下本产品质量稳定。
3.长期试验取3批样品各500支，市售包装，在25℃条件下放置36个月，定期分别于3、6、9、12、18、24、36个月取样1次，按以上考察项目和考察方法进行考察，并将结果与0月比较。结果见表3。
结果表明经12个月的长期试验，该注射液在25℃条件下各项考察指标，均符合质量标准草案要求，且与0月相比无明显变化，说明该注射剂在现有包装条件下稳定。
表2 3批样品加速试验结果试验考 察 项 目批号时间 外观色泽 pH值 澄明度 有关物质(％)含量(％)020301 无色澄明液体 3.66 合格0.43(三个杂质峰) 101.20月 020302 无色澄明液体 3.62 合格0.42(三个杂质峰) 99.9020303 无色澄明液体 3.61 合格0.41(三个杂质峰) 100.2020301 无色澄明液体 3.66 合格0.43(三个杂质峰) 101.21月 020302 无色澄明液体 3.63 合格0.44(三个杂质峰) 100.6020303 无色澄明液体 3.61 合格0.44(三个杂质峰) 100.4020301 无色澄明液体 3.66 合格0.50(三个杂质峰) 100.62月 020302 无色澄明液体 3.64 合格0.46(三个杂质峰) 100.0020303 无色澄明液体 3.62 合格0.49(三个杂质峰) 99.4020301 无色澄明液体 3.65 合格0.51(三个杂质峰) 99.83月 020302 无色澄明液体 3.63 合格0.52(三个杂质峰) 100.0020303 无色澄明液体 3.61 合格0.53(三个杂质峰) 100.0020301 无色澄明液体 3.65 合格0.53(三个杂质峰) 100.36月 020302 无色澄明液体 3.64 合格0.58(三个杂质峰) 100.3020303 无色澄明液体 3.62 合格0.58(三个杂质峰) 99.8表3 3批样品长期试验结果试验 考 察 项 目批号时间 外观色泽pH值 澄明度 有关物质(％)含量(％)020301 无色澄明液体3.66 合格 0.43(三个杂质峰) 101.20月 020302 无色澄明液体3.62 合格 0.42(三个杂质峰) 99.9020303 无色澄明液体3.61 合格 0.41(三个杂质峰) 100.2020301 无色澄明液体3.66 合格 0.41(三个杂质峰) 101.53月 020302 无色澄明液体3.61 合格 0.44(三个杂质峰) 99.9020303 无色澄明液体3.62 合格 0.40(三个杂质峰) 101.1020301 无色澄明液体3.65 合格 0.43(三个杂质峰) 100.96月 020302 无色澄明液体3.63 合格 0.44(三个杂质峰) 99.2020303 无色澄明液体3.60 合格 0.41(三个杂质峰) 100.6020301 无色澄明液体3.65 合格 0.44(三个杂质峰) 100.39月 020302 无色澄明液体3.61 合格 0.45(三个杂质峰) 99.9020303 无色澄明液体3.61 合格 0.45(三个杂质峰) 100.0020301 无色澄明液体3.64 合格 0.46(三个杂质峰) 100.512月 020302 无色澄明液体3.62 合格 0.46(三个杂质峰) 99.3020303 无色澄明液体3.60 合格 0.48(三个杂质峰) 99.5020301 无色澄明液体3.70 合格 0.32(三个杂质峰) 101.518月 020302 无色澄明液体3.52 合格 0.53(三个杂质峰) 98.6020303 无色澄明液体3.76 合格 0.48(三个杂质峰) 97.8
具体实施例方式
一种含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，它包含活性化合物盐类地尔硫、溶媒、药用配方辅料；每毫升注射溶液含1毫克～100毫克的活性化合物，所述溶媒为非水复合溶媒，该溶媒是乙醇和多元醇的混合物，所述的多元醇是丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物，在复合溶媒中，所述的乙醇体积比为40％-80％。
所述复合溶媒中，乙醇占体积比为50～80％、丙三醇占体积比为50～20％。
所述复合溶媒中，乙醇占体积比为80～50％、丙二醇占体积比为20～50％。
所述复合溶媒中，乙醇占体积比为50～40％，丙二醇占体积比为30～25％，丙三醇占体积比为30～25％。
所述的注射液采用小容量药用容器包装，最佳的容量为1～10ml。容量为1ml，制成1000支。
下面以处方为例具体说明处方1盐酸地尔硫 10g磷酸缓冲盐10g抗氧剂1g乙醇 500ml丙二醇500ml处方2盐酸地尔硫 10g磷酸缓冲盐10g抗氧剂1g乙醇 500ml丙三醇500ml处方3盐酸地尔硫 10g磷酸缓冲盐10g抗氧剂1g
乙醇 300ml丙二醇 300ml丙三醇 400ml上述处方举例不局限仅仅三种比例的混合溶媒，pH值的控制，稳定剂的配比均有可能影响本发明涉及的活性化合物的稳定性。举例处方用以说明本发明特征而不受举例限制。
上述处方实例试验样品，按模拟常压灭菌方法100℃/30分钟后用色谱法检测去乙酰地尔硫的含量，结果显示三组处方的有关物质均小于1.0％。
在上面的处方中，磷酸缓冲盐、抗氧剂均属于药用配方辅料。
尽管现有制药技术通常也采用混合溶媒提高大多数活性化合物溶解度以满足制备药物注射剂所需的浓度。而本发明技术方案带来的意外的效果是提高了活性化合物的稳定性，本发明技术方案采用混合溶媒杜绝了水对活性化合物稳定性的影响，不仅在于此，磷酸缓冲盐使pH值控制在pH3.9～4.0，而且采用其它的一系列药用配方辅料作为抗氧化剂，本发明采用的缓冲盐包括磷酸盐、正胆酸盐、醋酸盐、枸椽酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐等，本发明可采用的抗氧剂包括亚硫酸盐类、硫脲、焦亚硫酸盐、L-半胱氨酸、乙二胺四乙酸盐类。
权利要求
1.一种含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，它包含活性化合物盐类地尔硫、溶媒、药用配方辅料；其特征在于每毫升注射溶液含1毫克～100毫克的活性化合物，所述溶媒为非水复合溶媒，该溶媒是乙醇和多元醇的混合物，所述的多元醇是丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物，在复合溶媒中，所述的乙醇体积比为40％-80％。
2.根据权利要求1所述的含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，其特征在于所述复合溶媒中，乙醇占体积比为50-80％、丙三醇占体积比为50-20％。
3.根据权利要求1所述的含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，其特征在于所述复合溶媒中，乙醇占体积比为80-50％、丙二醇占体积比为20-50％。
4.根据权利要求1所述的含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，其特征在于所述复合溶媒中，乙醇占体积比为40-50％，丙二醇占体积比为30-25％，丙三醇占体积比为30-25％。
5.根据权利要求1所述的含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，其特征在于所述的注射液采用小容量药用容器包装，其容量为1～10ml。
6.根据权利要求5所述的含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，其特征在于所述的容量为2ml。
全文摘要
一种含有钙通道阻滞药地尔硫稀释后供静脉注射的注射液，它包含活性化合物盐类地尔硫、溶媒、药用配方辅料；每毫升注射溶液含1毫克~100毫克的活性化合物，所述溶媒为非水复合溶媒，该溶媒是乙醇和多元醇的混合物，所述的多元醇是丙二醇或丙三醇或丙二醇与丙三醇的混合物，在复合溶媒中，所述的乙醇体积比为40％－80％。经长期试验，该注射液在25℃条件下各项考察指标，均符合质量标准草案要求，说明该注射剂在现有包装条件下稳定。
文档编号A61P9/04GK1600314SQ0315837
公开日2005年3月30日 申请日期2003年9月26日 优先权日2003年9月26日
发明者罗明生, 高天惠, 阎政, 王金陵, 罗非非, 刘志祥, 刘雍, 臧建英 申请人:苏州长征－欣凯制药有限公司