专利名称：包含与过敏原共价连接的糖类珠粒的微粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及免疫治疗领域，特别涉及治疗患有针对过敏原的过敏性反应的病人，所述过敏原特别是源自植物花粉的过敏原。
过敏原特异性免疫治疗主要是通过将过敏原提取物注射入过敏性病人而实施的，这在许多年前被提出了。由注射水溶性过敏原提取物引起的严重过敏副作用的发生和长期给予大量注射剂的必要性促使安全和有效的过敏原制剂的发展。60多年前，吸附了氢氧化铝的过敏原提取物被引入用于贮存疫苗，显示出改进的免疫刺激且减少的过敏性。甚至今天，氢氧化铝仍然是用于注射免疫治疗的最普通的佐剂。
过敏原特异性免疫治疗是对IgE介导的过敏症的极少数已知病因治疗方法中的一种，且许多临床研究证明了它的临床功效。普通的临床实践包括皮下注射吸附了氢氧化铝的过敏原提取物，以逐渐增加剂量到一个维持水平，治疗期限持续5年或更长。氢氧化铝优选于其它佐剂(例如，油乳剂、脂质体制剂)用于人类的注射免疫治疗，因为它引起相对少的组织反应。然而，氢氧化铝可在注射位点引起局部的肉芽肿形成。氢氧化铝的其它主要缺点是不可预知的某些过敏原/过敏原提取物的吸附功效、不可预知的吸附稳定性、在吸附处理过程中过敏原被改变的可能性和一旦它们被吸附于氢氧化铝时评价过敏原的质和量的难度。
本发明的一个目标是提供改进的过敏原的形式，其可特别用于治疗患有过敏反应的病人。
本发明公开了包含a)基本上由糖类组成的珠粒和b)共价结合于该珠粒的过敏原的微粒。
糖类珠粒基本上由一种三维连接的聚合物组成，其可以是聚芳香酰胺、乙烯基聚合物、葡聚糖或者优选琼脂糖。也可以使用这些聚合物的混合物。基于糖类的颗粒由合适的聚合物糖类组成，优选地以三维连接的琼脂糖。合适的珠粒是商业上可获得的，例如商标Sepharose的产品。该珠粒是由凝胶样糖类组成的小颗粒，其形成对抗原的支持。该微粒由基于糖类的珠粒组成，其共价地与抗原高密度地连接而其免疫特性没有显著改变。
根据本发明的微粒具有一个特定的颗粒大小，其范围为0.1μm至10μm，优选0.5μm至5μm。微粒大小是不可缺少的。大小分布是指最大百分比，通常是所有珠粒的至少80％落在给定的范围内。当然由于直径是统计上的分布，有一些珠粒在该范围之外。然而，应用特殊技术，确保99％以上的珠粒在给定范围内是可能的。
本发明的微粒包含至少一个抗原，其共价连接于糖类珠粒。该抗原是一种化合物，相对于动物或者人类的免疫系统进行免疫可形成抗体。该抗原可以是形成表位的任何结构。该抗原可以是多肽、糖类类似物例如附着于多肽或者核酸上的糖残基。在一个优选的实施方案中，该抗原是一种源自植物花粉的过敏原。该植物花粉的表面结构是过敏反应的引发剂。在本发明优选的实施方案中，过敏原是源自牧草(grass)花粉的结构。在本发明的一个特别优选的实施方案中，过敏原是源自梯牧草花粉(timothy grass pollen)。
基于糖类的珠粒与抗原的偶联是根据在该珠粒的糖类主链和抗原的反应基团之间形成共价键的原理。该共价键例如可通过溴化氰激活形成，导致稳定形成可高效应用于大多数蛋白质和肽的酰胺键。依据被结合至珠粒的抗原，也可以使用本领域熟知的可供选择的结合方法。
在本申请的实验中，要测试的抗原被纯化为重组Phlp 5b，即一种主要的梯牧草花粉过敏原，其结合于基于糖类的颗粒(CBP)。在这些例子中，相同的抗原只与CBP混合(作为对比试验)，在另一个对比试验中，该抗原被吸附于氢氧化铝。
在这些例子中，Phlp 5b形式用于免疫小鼠，分析抗体反应的水平、动力学和状况。
在另一组实验中，研究小鼠脾细胞培养物中细胞因子的产生，用组织病理学进一步分析注射位点。也测试了CBP-rPhl p 5b诱导的小鼠抗体对于与源自不同牧草的天然的5组过敏原的交叉反应，且研究了它们抑制牧草花粉过敏性病人对于该过敏原的IgE结合的能力。
已经发现，本发明的微粒与氢氧化铝相比引起类似程度的免疫应答，却引起更少的肉芽肿性组织反应。因此，该微粒具有更少的副作用。此外，由本发明的微粒诱导的抗体阻断了过敏性病人的IgE结合至rPhl p 5b，其显示了该微粒能成功地用于治疗过敏性病人。
本发明也公开了一种用于治疗免疫系统的药物，其包含本发明所述的微粒。这种药物可以经鼻、直肠或者优选肠胃外给药。该微粒可以包含在合适的药用制剂中像注射溶液、直肠用泡沫剂或者鼻用喷雾剂。也可能制备合适的软膏或者硬膏药。本发明也提供了一种用于测量释放的细胞介质的诊断测试系统，其包含本发明所述的微粒。在实施例2和方法6中详细描述了这一系统。
本发明实验的结果显示，该微粒可表现为一种有用的支持剂和佐剂用于过敏原特异性免疫治疗，如氢氧化铝一样产生相应程度的免疫应答。这些实验显示，共价结合于基于糖类珠粒的纯化的rPhl p 5b过敏原，在小鼠中强烈诱导IgG1、IgG2a/b和IgG3抗体应答。那些抗体与源自所有5个包含5组过敏原的牧草种类中的天然的5组过敏原发生交叉反应，可能更重要的是与牧草花粉过敏性病人的IgE抗体结合于Phl p 5b进行竞争。该发现提示了由该微粒诱导的抗体具有所需的封闭性抗体的特性。在免疫治疗过程中被诱导的这种封闭性抗体具有有益的作用，因为它们能抑制过敏原引起的细胞活化作用和IgE介导的针对T-细胞的过敏原的呈递。
相对于可供选择使用的免疫治疗的形式像例如氢氧化铝的使用，本发明的微粒提供了诸多优点。
由于抗原与珠粒的偶联运用了充分描述的并且可再生的方法，可以准确地预测珠粒上载有的抗原含量。因此，珠粒以高密度、高产量和可再生量的形式被抗原覆盖。
事实上可以预见的另一个优点是，共价结合于珠粒的抗原以非常有效的方式被呈递给有关的免疫系统细胞。实验显示，细胞因子应答在用本发明的微粒处理过的组别中，相对于抗原吸附于铝的对照组更加强烈得多，从中可以推断出细胞的免疫应答得到了刺激。
另一个优点是基于糖类的珠粒特别是琼脂糖具有高度的生物相容性。因此，通过不同途径可以给予疫苗制剂，其中通过肠胃外途径是优选的。然而，也可能通过口服、鼻用、直肠用或者静脉内给药给予本发明的药物。然而，皮下或者肌肉内应用是优选的。
以下实验显示，在临床回体(ex-vivo)治疗中，当在组织培养中暴露于多种细胞类型时和作为纵向矩阵(column matrix)时，本发明的微粒可被很好的耐受。这特别得到了实验结果的支持，该实验显示了在对照治疗中用本发明的微粒进行的小鼠免疫比使用氢氧化铝诱导更少的肉芽肿性反应。
I)方法1)病人血清记录有对梯牧草花粉过敏症临床史的、对rPhl p 5b和梯牧草花粉RAST等级值为2或者更高值敏感的9个病人，包括在与对照血清一起的研究中。
2)重组过敏原根据公开的rPhl p 5b序列[Bufe et al.“Major allergen Phl p 5b in timothygrass is novel pollen Rnase”.FEBS Lett 1995；3636-12.]，通过PCR获得编码主要过敏原rPhl p 5b的cDNA。将Phl p 5b cDNA亚克隆入pET17b(Novagen，Madison，WI)，在大肠杆菌BL-21(DE3)中表达，如[Vrtala et al.“Immunologic characterization of purified recombinant timothy grass pollen(Phleum pratense)allergens(Phl p1，Phl p2，Phl p5)”.J Allergy Clin Immunol1996；97781-7.]所述纯化至均一物。
3)结合物和吸附物的制备溴化氰活化的球状Sepharose颗粒(CBP)，即珠粒状琼脂糖，平均直径为2.1微米，由瑞典乌普萨拉的Pharmacia Diagnostics提供。该珠粒按照先前的文献[Axen et al.“Chemical coupling of peptides and proteins to polysaccharidesby means of cyano halides”.Nature 1967；2141302-1304.]中所描述的进行溴化氰活化。在结合之前将4mg冻干的rPhl p 5b溶解于8ml 0.1M pH 8.0的碳酸盐缓冲液中，然后加入至在2.0ml 0.1M pH8.0的碳酸盐缓冲液中的110mg活化的颗粒。过敏原在室温下通过末端互连(end-over-end)混合1h结合至微粒。CBP-rPhlp 5b在1000×g下离心5min。通过在280nm的UV吸光度测量结合前后上清液中蛋白质的浓度，评估偶联效率为＞95％。在5个体积的0.1M pH 8.5的甘氨酸中通过重悬浮颗粒封闭残余活性基团，且通过末端互连混合孵育1小时。可选择地用0.1M醋酸钠、1.0M pH 4.0的NaCl和0.1M Tris、1.0M pH 8.0的NaCl各5个体积进一步清洗凝胶。最后将CBP-rPhl p 5b转移至50mM磷酸缓冲液、0.15M NaCl、10mM EDTA 0.02％NaN3、0.05％Tween 20 pH 7.5的溶液中，且贮存于+4℃直到使用。在+4℃贮存三个月后，通过上清液中rPhl p5b的分析，确定rPhl p 5b和CBP之间共价连接的稳定性。按照[Vrtala et al.“T cell epitope-containing hypoallergenicrecombinant fragments of the major birch pollen allergen，Bet v 1，induceblocking antibodies”.J Immunol 2000；1656653-9.]所述，在注射之前新鲜制备氢氧化铝(Alum)吸附物用于对比实施例。简言之，氢氧化铝AluGel-S(Serva，海德堡；德国)在PBS中稀释成1∶1，并与rPhl p 5b混合以每100μl凝胶产生5μg。
4)小鼠的免疫三个组，每组包含五只雌性6-8周龄的BALB/c小鼠(Charles River，Kislegg，德国)，用共价结合的CBP-rPhl p 5b(组I)、rPhl p 5b-Alum(组II)作为对照和作为第二对照的rPhl p 5b与CBP混合(组III)进行免疫。
免疫的组别、免疫处理和免疫时间在下面的表I中给出表I免疫小鼠组别组别处理 免疫日期 处死日期组I CBP-rPhl p 5b 0，28，63，121128组IIAlum-rPhl p 5b0，28，63，121128组III CBP+rPhl p 5b 0，28，63，121128用含5μg rPhl p 5b的100μl源自上述三种制备物的每一悬液在颈部以皮下注射方式免疫小鼠。在第0、28和63天给予免疫并取血。在第121天给予强化注射，7天后将动物处死，制备脾细胞用于细胞因子测量。根据当地的动物关爱方针，将动物保存于维也纳大学的病理生理学系的动物关爱单位。
5)过敏原特异性抗体的ELISA检测将所有15只小鼠采血，按照[Vrtala et al.“Immunization with purifiednatural and recombinant allergens induces mouse IgGl antibodies that recognizesimilar epitopes as human IgE，inhibit the human IgE-allergen interaction andallergen-induced basophil degranulation”.J Immunol 1998；1606137-40.]所述，用ELISA单个地分析特异于rPhl p 5b的抗体IgG1、2a/b、3和IgE。用100μl其中含有5μg/ml rPhl p 5b的PBS包被96孔微量滴定板(Nunc，Roskilde，丹麦)，+4℃过夜。用含0.05％Tween 20的PBS(WB)清洗平板2次。为减少非特异性结合，加入200μl WB-1％BSA，在室温放置达2.5h。对于IgG1以1∶1000、IgG2a/b和3以1∶100及IgE以1∶20分别用WB-0.5％BSA稀释的100μl小鼠血清，加入到每个孔中并在+4℃孵育过夜，之后用5×250μl WB清洗。100μl大鼠抗小鼠IgG1、2a/b、3和IgE(PharMingen，圣地亚哥，CA)，分别用WB-0.5％BSA 1∶1000稀释，在+4℃孵育过夜随后清洗。100μl辣根过氧化物酶标记的绵羊抗大鼠IgG，用WB-0.5％BSA 1∶1000稀释，在室温中孵育2h，之后用5×250μl WB清洗。用ABTS(Sigma St Louis)作为底物，用Dynatech微量滴定板读数仪(Denkendorf，德国)在405nm处计量显色反应。
通过ELISA检测了不同牧草花粉中的5组过敏原。将源自梯牧草(phleumpretense)，Loleum perenne，草地早熟禾(Poa pratensis)，黄花茅(Anthoxantumodoratum)，Triticum sativum，燕麦(Avena sativa)，狗牙根(Cynodon dactylon)，玉蜀黍(Zea mays)和Pharagmistes antralis(Allergon AB，Valinge，瑞典)的花粉过敏原提取物的PBS溶液包被96孔ELISA板(Nunc)。在封闭和清洗之后，将平板结合的提取物暴露于小鼠血清，该血清源自组I，以其中含0.5％BSA和0.05％Tween 20的PBS，1∶1 00稀释。为作对照，使用所收集的相应的免疫前血清。用辣根过氧化物酶标记的绵羊抗小鼠IgG抗血清(Amersham，白金汉郡，UK)经0.05％Tween 20-PBS 1∶1 000稀释，检测结合的IgG抗体。
6)脾细胞培养中细胞因子产量的测定为确定IL-4、IL-5和IFN-γ的产量，将免疫小鼠的脾细胞悬液在48孔平板(Costar，剑桥，MA)中含有和不含有梯牧草花粉提取物(25μg/孔)以5×106/孔的浓度进行培养。将上清液在抗原刺激后24小时取样用于IL-4和IL-5的测定，以及48小时取样用于IFN-γ的测定，样品贮存于-20℃直到分析。通过ELISA(Endogen，剑桥；Mass)测量IL-4和IL-5的水平。测试的灵敏度为＜5pg/ml。在室温，用大鼠的抗小鼠IFN-γ(Endogen，Woburn，MA)以浓度为0.5μg/ml pH 9.6的碳酸盐缓冲液包被96孔平板达6小时(Nunc，Maxisorp)，测量IFN-γ的水平。其后，加入浓度为0.1μg/ml的生物素标记的大鼠抗小鼠IFN-γ抗体(Endogen)，之后用过氧化物酶连接的链霉抗生物素蛋白(用PBS/4％BSA以1∶10,000稀释；Endogen)处理30min。为了显色，使用TBM底物(Chemicon，Temecula，CA)并在450nm处测量吸光度。该测试的灵敏度为＜15pg/ml。在减去无刺激培养物的基线水平后，结果反映了测量的以pg/ml表示的细胞因子水平。
7)皮肤切片的组织病理学分析从注射区域切下皮肤(1.5cm2)，切成4mm厚的条形物，用7.5％pH 7.5的福尔马林固定，用石蜡包埋。用苏木精-伊红或者吉姆萨对5μm的切片进行染色。
8)ELISA竞争试验用rPhl p 5b(0.1μg/孔)偶联ELISA平板，如上所述封闭和清洗，进行ELISA试验。将平板先在4℃暴露于所收集的小鼠血清过夜，其中该小鼠用CBP-rPhl p 5b(组I)或者Alum-rPhl p 5b(组II)免疫过，或者为了对照，将平板暴露于相应的免疫前血清，上述血清已经过1∶100稀释。清洗后，用牧草花粉过敏性病人的血清稀释成1∶5孵育平板。用连接小鼠单克隆抗体的碱性磷酸酶(PharMingen)检测结合的人抗体。用公式100-(第二次采血的OD/免疫前血清的OD)×100计算出由小鼠免疫血清对过敏性病人的IgE结合rPh p 5b的抑制作用。
9)统计学分析非参数性测试Kruskal-Wallis ANOVA用于评价过敏原特异性抗体的应答和牧草种类之间5组过敏原的交叉反应。Mann-Whitney U测试用于评价小鼠血清对人IgE结合的封闭作用。P＜0.05被认为是统计学上显著的。
实施例1CBP结合的rPhl p 5b诱导强烈的过敏原特异性抗体应答为了比较rPhl p 5特异性抗体应答的水平和动力学，将源自所有组别的小鼠的血清和采血的血清在一个ELISA平板上分别分析IgE和每一IgG亚类。所有三组显示，在免疫过程中rPhl p 5b特异性抗体应答增加，其在第二次免疫后达到峰值。实施例1的结果显示于
图1中。图1显示了对于ELISA平板结合的rPhl p 5b的小鼠IgE和IgG亚类应答。光密度值(OD 405nm)显示在y-轴上，对应于三个小鼠组别(组别ICBP-rPhl p 5b；组别IIAlum-rPhl p5；组别IIICBP+rPhl p 5)血清中的Phl p 5b特异性IgE、IgG1、IgG2和IgG3抗体的水平。在组别III中r Phl b5b只与CBP混合。结果对于免疫前血清(P)、第一次(1)和第二次(2)采血显示成框状图，其中50％的值在框范围内且在框(bar)之间没有离群值(outliner)。填充的方形各自表示每组的中间值、空圆圈离群值和星号极端值。
已获得联合给予rPhl p 5b和CBP而没有共价偶联(组III)的小鼠，比获得CBP或者Alum结合的过敏原的小鼠，在第一次免疫后明显地显示出较低的抗体水平。rPhl p 5b特异性抗体应答的水平和模式与用CBP-rPhl p 5b(组I)和Alum-rPhl p 5b(组II)处理的小鼠中都是相似的，其显示了特异性IgE抗体的产生，也显示了特异性IgG2和IgG3的应答。rPhl p 5b特异性IgG1应答的动力学和程度与在组I和II中相似。
实施例2用CBP结合的rPhl p 5b免疫的小鼠对于梯牧草花粉提取物显示出强烈的细胞因子应答由培养在供有天然梯牧草花粉提取物中的三个免疫组别的小鼠的脾细胞分泌的IFN-γ、IL-5和IL-4的分布，在所有三个组别中是相似的。图2显示了体外脾细胞培养中细胞因子的生产。在用CBP-rPhl p 5b-组I(黑柱)、Alum-rPhl p 5b-组II(白柱)或者CBP+rPhl p 5-组III(阴影柱)免疫的抗原刺激的小鼠脾细胞的上清液中，测量IFN-γ、IL-5和IL-4的水平。这些柱显示了5个单独值的平均值，误差标识显示为该平均值的标准误。Mann Whitney U-测试，*p＜0.05；***p＜0.001。
从数据中可以得出结论，已获得CBP结合的rPhl p 5b的小鼠的脾细胞，比用吸附了Alum的rPhl p 5b处理的小鼠的脾细胞明显提高了细胞因子的产量(IFN-γ、IL-5)。在获得联合给予rPhl p 5b和CBP的小鼠的脾细胞培养中，发现了细胞因子的最低释放。
实施例3CBP结合的rPhl p 5b比Alum吸附的过敏原诱导更少的肉芽肿性组织反应为了分析注射部位的组织反应，从组I和组II的小鼠中取得皮肤切片，进行组织学检测。进一步检测具有代表性的CBP-rPhl p 5b和Alum-rPhl p 5b免疫的小鼠皮肤切片。将CBP-rPhl p 5和Alum-rPhl p 5免疫的小鼠的注射部位进行组织病理学的分析。
在获得Alum的小鼠中，可以明显地看到总体较为显著的炎症反应和附加的肉芽肿性应答，具有肉芽瘤外缘的泡沫细胞和中心的颗粒性碎片。CBP-rPhl p 5b免疫的小鼠的炎症组织反应，比Alum处理的小鼠趋于更小，且含有更少的颗粒碎片。进一步分析用CBP和Alum结合的rPhl p 5b免疫的小鼠的组织切口的愈合。在真皮深处的注射部位，它们含有混合的细胞性炎症浸润液，包括巨噬细胞和淋巴细胞，具有偶见的肥大细胞和嗜酸性粒细胞，部分具有肉芽肿性变化。
实施例4用CBP结合的rPhl p 5b免疫的小鼠显示IgG与源自含有5组过敏原的牧草的天然花粉提取物的交叉反应为了研究用CBP免疫是否诱导与源自其它牧草种类花粉的5组过敏原交叉反应的IgG抗体，用免疫前收集的血清和含有源自第二次采血血清的血清样品进行ELISA实验。结果显示于图3中。图3证明了源自CBP-rPhl p 5免疫小鼠的IgG抗体与9种牧草的天然的5组过敏原的交叉反应。对于x-轴上的免疫前(p)和第二次采血(2)期间收集的血清，显示了对应于9种牧草(梯牧草，Loleum perenne，草地早熟禾，黄花茅，Triticum sativum，燕麦，狗牙根，玉蜀黍和Pharagmistes antralis)的花粉提取物的血清IgG抗体水平的光密度值(OD 405nm)(y-轴)。
rPhl p 5b特异性IgG抗体与源自梯牧草(Phleum pratense)和5种牧草(Lolium perenne，草地早熟禾，黄花茅，Triticum sativum，燕麦)的天然的5组过敏原反应。最高水平记录为草地早熟禾的。没有发现对于源自缺少5组相关过敏原的牧草(狗牙根，玉蜀黍，Pharagmistes antralis)的花粉提取物的IgG反应。免疫前血清显示了对于9种牧草花粉提取物中的任何一种没有显著的IgG反应。
实施例5用CBP结合的rPhl p 5b免疫小鼠的血清抑制过敏性病人IgE与过敏原的结合通过ELISA竞争实验，研究了用CBP-rPhl p 5b或者Alum-rPhl p 5b免疫小鼠的血清是否能抑制牧草花粉过敏性病人IgE与rPhl p 5b的结合。微量滴定结合的rPhl p 5b与血清进行预孵育，该血清取自用CBP-rPhl p 5b或者Alum-rPhl p 5b免疫的小鼠在第63天获得的，作为对照，用相应的免疫前血清，然后暴露于9种牧草花粉过敏性病人的血清IgE。
结果显示于图4中。图4显示了牧草花粉过敏性病人IgE与rPhl p 5b的结合被小鼠血清抑制。ELISA平板结合的rPhl p 5b用CBP-rPhl p 5-(组I)或者Alum-rPhl p 5b(组II)免疫小鼠的血清进行预孵育。为9种牧草花粉过敏性病人的血清检测的IgE结合抑制的百分数显示于y-轴上。框形和水平线条各自表示50％的值和非离群范围。显示了平均值，空圆圈表示离群值。
用CBP-rPhl p 5b免疫的组I小鼠的血清，抑制过敏性病人(n＝9)IgE结合rPhl p 5b从37％至80％(平均值59％)，而用组II(Alum-rPhl p 5b)的血清观察到抑制作用在51％至90％之间(平均值67.9％)。虽然用Alum结合的rPhlp 5b处理小鼠的血清获得的IgE结合的抑制作用比用组I小鼠血清获得的稍高，但是就封闭能力而言，在组I和组II之间没有观察到有显著的区别(p＝0.31，Mann-Whitney U测试)。
权利要求
1.一种微粒，其包含a)基本上由交叉连接的糖类组成的珠粒和b)共价结合于该珠粒的抗原。
2.根据权利要求1的微粒，其中糖类珠粒基本上由琼脂糖组成。
3.根据权利要求1或2的微粒，其中抗原为一种过敏原。
4.根据权利要求3的微粒，其中过敏原是源自植物花粉。
5.根据权利要求4的微粒，其中过敏原是源自牧草花粉。
6.根据权利要求5的微粒，其中过敏原是源自梯牧草花粉。
7.根据权利要求1-6中任一项的微粒，其中颗粒大小范围为0.1μm至10μm。
8.根据权利要求1-7中任一项的微粒，其中颗粒大小范围为0.5μm至5μm。
9.根据权利要求1-8中任一项的微粒，其特征在于该微粒用于疫苗接种。
10.根据权利要求1-8中任一项的微粒，其特征在于该微粒用于治疗过敏症。
11.用于治疗免疫系统的药物，其特征在于其包含根据权利要求1-10中任一项的微粒。
12.根据权利要求11的药物，其特征在于其制备成肠胃外施用的药物。
13.用于测量释放的细胞介质的诊断测试系统，其特征在于其包含根据权利要求1-8中任一项的微粒。
14.根据权利要求13的诊断测试系统，其中要测量的释放的细胞介质是一种白细胞介素。
全文摘要
本发明公开了包含基本上由交叉连接的糖类组成的珠粒和与其共价连接的抗原的微粒。该微粒能用于治疗免疫系统的紊乱和诊断测试。
文档编号A61K47/36GK1646173SQ03808934
公开日2005年7月27日 申请日期2003年4月17日 优先权日2002年4月22日
发明者汉斯·格朗伦德, 约翰·龙尼利德, 亚历克斯·卡尔森-帕拉, 玛丽安娜·范哈格-哈姆斯坦, 鲁道夫·瓦伦塔, 苏珊妮·弗尔塔拉, 厄休拉·威德曼, 迪特里希·克拉夫特 申请人:比奥梅产品及贸易股份公司