含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及其给药方法

专利名称：含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及其给药方法
技术领域：
本发明涉及含有普鲁泊福水溶性前体药物的组合物及给予该前体药物的方法，包括诱导或长期维持镇静的方法。
背景技术：
普鲁泊福(2，6-二异丙基苯酚)是一种低分子量的苯酚衍生物，可广泛用作静脉内给药的催眠或镇静剂，在人和动物中诱导和维持麻醉或镇静。其作为麻醉药物的有益特性是经由静脉内途径给药、麻醉的快速起效和消失、快速清除、和比其它可注射麻醉剂，如巴比妥类药物更好的副作用性质。
近15年来，可注射麻醉剂，特别是普鲁泊福在诱导和维持全身麻醉方面的应用在麻醉护理方面已经逐渐获得普遍的接受。使用普鲁泊福进行静脉内麻醉已经被描述较之先前存在的方法具有若干优点，如更容易忍耐的诱导过程，这是因为患者无需为戴面罩、窒息、或挥发性麻醉剂令人无法忍受的气味而担心；迅速且可预测的恢复；通过调节普鲁泊福的IV剂量很容易调节麻醉深度；与吸入麻醉相比，不利副反应的发生率更低；和从麻醉恢复之后的烦躁不安、恶心、和呕吐降低[PadfieldNL，Introduction，history and development.InPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford2000]。
除了它的镇静和麻醉作用外，普鲁泊福还具有其它生物学和医学应用范围。例如，已经报道过它是止吐剂[McCollum JSC等人，Anesthesia43(1988)239]，抗-癫痫剂[Chilvers CR，Laurie PS，Anesthesia 45(1990)995]，和止痒剂[Borgeat等人，Anesthesiology 76(1992)510]。止吐和止痒作用通常是在亚-催眠剂量，即在获得低于镇静或麻醉所需的普鲁泊福血浆浓度的剂量下观察到的。另一方面，抗癫痫活性是在较宽范围的血浆浓度下观察到的[Borgeat等人，Anesthesiology80(1994)642]。此外已经进一步推测由于其在生物系统中的抗氧化性质，普鲁泊福可用于治疗炎性疾病，特别是具有呼吸成分的炎性疾病，可治疗与神经变性或创伤有关的神经原损害。据信这种疾病与反应性氧物质的产生有关，并因此可经受用抗氧化剂治疗[见，例如，Hendler等人的美国专利6,254,853]。
普鲁泊福通常被配制成水包油乳液用于临床使用。该制剂具有有限的储藏期限，并已经显示出对导致手术后污染情况的细菌或真菌污染敏感[Bennett SN等人，N Engl.J Med 333(1995)147]。由于制剂为浓白色，因此不能首先通过目测小瓶而检测细菌或真菌污染。
不仅是普鲁泊福较差的水溶性，而且由于它还可引起注射部位疼痛，因此常常必须通过使用局部麻醉而缓解[Dolin SJ，Drugs andpharmacology.InN.Padfield，Ed.，Total Intravenous Anesthesia.Butterworth Heinemann，Oxford 2000]。由于其脂类乳液形式的制剂，它的静脉内给药还与患者，特别是接受长时间输注的患者中不利的甘油三酯过多有关[Fulton B和Sorkin EM。Drugs 50(1995)636]。其脂类乳液形式的制剂可进一步造成很难与其它IV药物共同给药。制剂的任何物理改变，如脂滴大小的改变可导致药物药理学性质的改变，并引起副作用，如肺栓塞。
此外还报道了普鲁泊福在麻醉诱导中的使用与呼吸暂停的显著发生率有关，其似乎取决于于注射的剂量、速率、和之前的药物治疗[Reves，JG，Glass，PSA，Lubarsky DA，Non-barbiturate intravenousanesthetics.InR.D.Miller等人，Eds，Anesthesia.5thEd.Churchill Livingstone，Philadelphia，2000]。给予麻醉诱导剂量普鲁泊福的呼吸结果，包括潮流气量的降低和呼吸暂停，在83％的患者中发生[Bryson等人，Drugs 50(1995)at 520]。已知诱导剂量的普鲁泊福还具有显著的降压作用，其是剂量-和血浆浓度-依赖性的[Reves等人，见上]。与普鲁泊福快速注射后峰值血浆水平有关的低血压有时需要使用可控输注泵或将诱导大剂量分成若干较小的递增剂量。此外，由较大诱导剂量引起意识丧失的时间短使得普鲁泊福仅适于简短的医疗过程。由于所有上述原因，用于诱导和/或维持麻醉的普鲁泊福通常必须在麻醉专家的监督下在住院处给药，且常常被认为不适于由非-麻醉专家在非固定场所或门诊使用。
除了其诱导和维持麻醉的用途之外，普鲁泊福已经被成功用作镇静剂而在有意识的患者中伴随局部或区域麻醉。它的镇静性质也已经用于对有意识患者进行具有不适作用的诊断过程，如结肠镜检查或成像过程。普鲁泊福还被用作诊断成像过程或放疗中的儿童的镇静剂。近来的发展是用普鲁泊福进行患者自控的镇静。该技术是患者较为喜欢的，且与麻醉专家给予的镇静同样有效。
与广泛使用的镇静剂咪达唑仑或其它这类药剂相比，当测量处于适宜镇静水平下的患者的镇静质量和/或时间量时，普鲁泊福可提供相似或更好的镇静作用[见Fulton B和Sorkin EM，Drugs 50(1995)636]。与普鲁泊福有关的更迅速的恢复和相似或更少的记忆缺失使它成为相对于其它镇静剂的又一个有吸引力的选择，特别是对仅需要短期镇静的患者而言。然而，由于与目前普鲁泊福制剂有关的血脂过多的可能性，和对其镇静作用耐受性的发展，普鲁泊福对需要长期镇静患者的有效性不能很好地建立。由于上述所有原因，存在着对安全的、可注射的、或可输注的镇静或催眠剂的含水稳定制剂的临床需要。
在Stella等人的美国专利6,204,257中描述的普鲁泊福水溶性且稳定的前体药物的研制可解决这些迄今为止尚未满足的需要，并探究水溶性普鲁泊福-前体药物在患者中诱导和维持镇静和麻醉的药物益处。
本发明的前体药物不同于普鲁泊福之处在于其中普鲁泊福的1-羟基被膦酰氧甲醚基取代 普鲁泊福本发明不受任何理论的限制，据信所述前体药物经内皮细胞表面的碱性磷酸酶水解而释放普鲁泊福。
Stella报道前体药物在适于制造药物制剂的pH水平下具有良好的稳定性，并在体内生理条件下迅速分解。
发明简述一方面，本发明提供一种对有需要的受治疗者诱导或维持全身麻醉状态的方法。该方法包括给予下列通式I化合物或其药学上可接受盐的至少一次快速注射 通式I其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺。所述化合物是以大于10-约50mg/kg体重的量给药的。
按照本发明另一方面，提供一种诱导或维持全身麻醉状态的方法。该方法包括给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受盐，并给予第二种麻醉或镇静剂。
按照本发明的另一实施方案，提供一种在受治疗者中诱导和维持全身麻醉的方法。该方法包括以足以引起意识丧失的第一用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐，以足以维持意识丧失的第二用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还包括一种在受治疗者中产生麻醉状态的方法。该方法包括在受治疗者需要时，以约2mg/kg-约15mg/kg的量给予其通式I化合物或其药学上可接受盐的非肠道快速注射。
在另一实施方案中，在受治疗者中产生镇静状态的方法包括对有需要的受治疗者，以约5-约25mg/分钟的量给予通式I化合物或其药学上可接受盐的非肠道输注。
按照本发明另一方面，产生镇静状态的方法包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐，并给予第二种麻醉或镇静剂。
按照本发明另一方面，治疗选自癫痫疾病、恶心或呕吐、瘙痒、与氧化性组织损害有关的病理性呼吸疾病和具有炎性成分的病理状况的至少一种疾病的方法包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受盐。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，它含有麻醉量的通式I化合物或其药学上可接受的盐，第二种麻醉或镇静剂，和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
本发明还提供一种药物组合物，它含有止吐有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐，第二种止吐剂，和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，它含有止痒有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐，第二种止痒剂，和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
附图简述

图1表示人类受治疗者中定向输注普鲁泊福的普鲁泊福平均测量血浆浓度(左侧)和定向输注O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐的普鲁泊福平均测量血浆浓度(“前体药物”；右侧)。该研究是在9名男性志愿者中进行的，以证实输注O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐的水溶液在诱导和维持全身麻醉状态方面的有效性。
图2表示人类受治疗者中定向输注O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐的普鲁泊福BIS和OAA/S刻度值以及测量血浆浓度的平均结果。该研究是在12名健康志愿者中进行的，从而证实输注O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐的水溶液在诱导和维持有意识的镇静状态方面的有效性。
图3表示与用经计算产生相等峰值BIS得分的普鲁泊福快速输注给药的人类志愿者(DIPRIVAN等价物，2.8mg/kg)相比，用20mg/kg O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐(AQ 20mg/kg)快速注射给药的人类志愿者BIS得分的平均变化。该图表示给予所述前体药物可引起像普鲁泊福一样快速的镇静和麻醉的起效，但是它的作用持续时间更长，并显示出更缓慢的消失。
图4表示用5-30mg/kg O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐快速注射给药的人类志愿者BIS得分的平均变化。该研究的实验过程在实施例3中描述。
发明详述人们发现，在人类受治疗者中，和普鲁泊福自身输注产生的血浆普鲁泊福相比，普鲁泊福前体药物输注产生的血浆普鲁泊福在抑制EEG活性和引起催眠作用方面明显更有效(图3)。所述前体药物作为可输注药剂的极佳和意外性质还可通过其在人类受治疗者中迅速诱导和维持有意识镇静状态的能力加以证实，这可通过改变输注速率而迅速调节。
按照本发明的一个实施方案，全身麻醉状态是以足以引起和/或维持意识丧失的量非肠道输注给予普鲁泊福前体药物而在受治疗者中诱导或维持的。所述前体药物是通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺。每个Z优选是碱金属离子，特别是钠离子。
通式I的化合物可通过其自身给药或与一种或多种附加活性药剂，如，例如催眠、止痛、抗炎、遗忘、肌肉松弛、和镇静剂共同给药。这种附加药剂的非限制性例子包括咪达唑仑、芬太尼、度冷丁、和普鲁泊福。这种附加活性药剂可被掺入到含有通式I化合物的药物组合物中，或可以独立的药物制剂形式给药。组合物可包括通式I的化合物以及一种或多种附加麻醉或镇静剂，其非限制性例子包括咪达唑仑、芬太尼、度冷丁、和普鲁泊福。
当通过非肠道输注给予受治疗者通式I化合物用于维持全身麻醉时，适宜的剂量通常为约10mg/分钟-约35mg/分钟，更优选约15mg/分钟-约30mg/分钟，甚至更优选约15mg/分钟-约20mg/分钟。
在本发明另一实施方案中，可在受治疗者中诱导或长期维持有意识的镇静状态。所述镇静状态可通过给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐而被诱导或维持。任何适宜的给药途径都可用于本实施方案的实施，这是本领域那些技术人员能够认识到的。本发明这方面预期的给药途径包括，例如，口服和非肠道给药，优选非肠道给药。非肠道给药的适宜途径是，例如，皮下、肌内，且优选静脉内途径。本发明这方面预期的给药方式包括通式I化合物的单一快速注射给药，或可长期连续的连续输注。输注时间的长短可根据所给予输液的医疗目的以及个体受治疗者的需要而改变。通过单一或多次快速注射在受治疗者中诱导或维持有意识镇静状态的适宜给药水平是约2mg/kg-约20mg/kg、优选约2mg/kg-少于15mg/kg、更优选约5mg/kg-约10mg/kg。通过通式I化合物的快速注射诱导有意识的镇静状态需要较之维持现存有意识镇静状态更高的剂量。因此，例如，可通过约7.5mg/kg-约10mg/kg的快速注射而在患者中诱导有意识的镇静状态，之后通过约2mg/kg-约4mg/kg的附加快速注射维持。如果镇静状态是通过非肠道输注而被诱导或维持的，那么通式I化合物的适宜输注速率通常是约5mg/分钟-约25mg/分钟，更优选约7mg/分钟-约20mg/分钟，且甚至更优选约7mg/分钟-约15mg/分钟。在经由快速注射给药的情况下，用于诱导有意识镇静的输注速率可高于维持有意识镇静的速率。因此，例如，有意识的镇静状态可通过约7mg/分钟-约25mg/分钟的输注而在患者中诱导，之后通过约5mg/分钟-约15mg/分钟的输注维持。
长期有意识的镇静是有利的，例如，在倾向于使受治疗者产生不安的过程中，例如，受治疗者被长期限制在狭窄NMR管的成像研究；结肠镜检查；脊椎麻醉手术；眼科手术等中。
通式I化合物具有像可输注剂一样的极佳性质，且它们通过输注向受治疗者的给药可以若干方式完成，这是本领域那些技术人员可以认识到的。例如，化合物可经由静脉内“滴注”输注。或者，可使用电控输注泵。根据所给予输液的医疗目的以及受治疗者各自需要的不同，有时可调节输注速率。在医疗过程中，需要镇静的受治疗者，例如，可要求增加或降低输注速率，从而调节所需的镇静深度。需要麻醉的受治疗者，例如，可能开始以快速给药或高输注速率接受通式I化合物，从而获得意识的迅速丧失，接着以低输注速率在医疗过程中维持无意识状态；麻醉深度也可通过增加或降低输注速率而控制。例如，为了增加无意识受治疗者的麻醉深度，可短期将输注速率增加至约500mg/分钟的速率。
给定过程中输注速率的改变可通过使用可编程的变速输注泵而预先确定。由此它可根据医疗过程的需要，在个体受治疗者中获得通式I化合物-或从其衍生的普鲁泊福的预测或实际血浆或作用位点浓度。变速输注泵还可用于患者自控给药通式I化合物。这种患者自控的给药可，例如用于需要镇静的有意识患者，用于控制恶心和呕吐，如手术后或与癌症化疗有关的恶心和呕吐，并用于控制与瘙痒疾病有关的局部或全身顽固性瘙痒。
本领域那些技术人员应当认识到，在用于诱导和维持上述麻醉和镇静的同时，还可用于治疗其它已知可用普鲁泊福治疗的医学疾病。因此，本发明另一方面提供一种抑制受治疗者恶心或呕吐的方法，其中以足以抑制恶心或呕吐的量给予受治疗者通式I的化合物。本发明此方面在患者遭受与癌症化疗有关的恶心或呕吐的情况中，或患有手术后恶心和呕吐的情况中具有特定应用。本发明这方面的化合物给药方式可以是上述的单一快速给药，或恒定或可变速率输注给药。所述化合物可经由口服或非肠道途径给药，优选非肠道，特别优选静脉内途径。在本发明该方面，通式I化合物优选以亚-催眠剂量给药，即，给予通式I化合物后获得的普鲁泊福血浆浓度不会引起意识丧失，且，如果受治疗者不需要镇静，优选不会引起镇静状态。如果恶心或呕吐是通过通式I化合物的非肠道输注治疗的，例如，那么适宜的输注速通常是约1mg/分钟-约20mg/分钟，更优选约2mg/分钟-约15mg/分钟。
本发明另一方面提供治疗受治疗者中与瘙痒疾病有关的瘙痒的方法，其中通式I化合物是以足以预防、减轻、或抑制局部或全身瘙痒的量给予受治疗者的。本发明这方面的化合物给药方式可以是上述的单一快速给药，或恒定或可变速输注给药。所述化合物可经由口服或非肠道途径给药，优选非肠道，特别优选静脉内途径。在本发明这方面，通式I化合物优选以亚-催眠剂量给药，即，给予通式I化合物后获得的普鲁泊福血浆浓度不引起意识丧失，且，如果受治疗者不需要镇静，优选不引起镇静状态。如果与瘙痒疾病有关的瘙痒是用通式I化合物的非肠道输注治疗的，例如，那么适宜的输注速率通常为约1mg/分钟-约20mg/分钟，更优选约2mg/分钟-约15mg/分钟。
通式I化合物或其药学上可接受的盐可被给药用于治疗患有癫痫疾病的受治疗者。将足以预防、抑制、或减轻癫痫疾病量的通式I化合物给予需要这种治疗的受治疗者。本发明此实施方案发现了在治疗癫痫持续状态方面的特殊应用。用于治疗患有癫痫疾病患者的适宜剂量是从上述亚-催眠剂量到更高的催眠剂量，这取决于个体患者的需要。个体的适宜剂量可由本领域那些技术人员确定，特别是按照其中提供的指导确定。出现癫痫持续状态的无意识患者的适宜剂量可按照与下面实施例1所用方法类似的方法，通过监测脑电图上的脑癫痫发作活动度，根据需要而确定并调节。如果癫痫疾病是通过通式I化合物的单一或多次快速注射而治疗的，例如，那么适宜的剂量通常为约0.1mg/kg-40mg/kg，更优选约1mg/kg-约30mg/kg，甚至更优选约5mg/kg-约20mg/kg体重。如果癫痫疾病是通过通式I化合物的非肠道输注而治疗的，例如，那么适宜的输注速率通常是约1mg/分钟-约30mg/分钟，更优选约2mg/分钟-约20mg/分钟。
另一方面，本发明提供一种用于抑制生物物质氧化的方法，其中使所述物质与有效量的通式I化合物接触。
本发明还提供一种用于治疗患者中具有炎性成分的病理状况的方法，其中将药理有效量的通式I化合物给予该患者。本发明此实施方案发现了在治疗具有炎性成分的神经系统病理疾病方面的特定应用。
另一方面，本发明提供一种用于治疗患者中病理性呼吸疾病的方法，其中将药理有效量的上述通式I化合物给予该患者。本发明此实施方案发现了在与氧化组织损害有关的病理呼吸疾病中的特定应用。
另一方面，本发明提供一种治疗方法，其中将上述通式I化合物与抑制细胞的化疗剂联合给予受治疗者，且其中所述受治疗者患有癌症。
上述剂量只是举例说明，不应被解释为限制本发明。正如对于本领域技术人员而言显而易见的那样，在确定剂量时，应考虑到可改变药物作用的很多因素，包括受治疗者的年龄、性别、饮食、和身体状况。
从普鲁泊福化学合成通式I的普鲁泊福前体药物的方法在Stella等人的美国专利6,204,257中描述，其引入此处作为参考。通式I的普鲁泊福前体药物是水溶性的，并可被配制成水溶液或其它适宜的药物组合物。所述组合物可包含有效量的通式I化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、和/或助剂。任何药学上可接受的含水介质都可用于制备所述制剂，如无菌水、生理盐水、或水和有机溶剂，如丙二醇、乙醇等的混合物。制剂中前体药物的浓度常常为约0.5-约20％(w/v)，更优选约1％-约10％。
该制剂还可含有抗氧化剂，从而防止或减少前体药物氧化降解成水溶性较差的化合物。抗氧化剂的存在浓度常常为约0.1-约1％(w/v)。各种抗氧化剂均可使用，包括但不限制于一硫代甘油、谷胱甘肽、柠檬酸、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、和金属螯合剂，如EDTA。
当组合物被配制用于非肠道给药时，优选配制渗透压，即同渗重摩与正常生理体液基本相同的溶液，从而防止给药后由于组合物和生理体液之间不同的离子浓度所造成的的肿胀或组合物迅速吸收。如果需要，渗透压调节剂可以适宜量存在，这可由本领域技术人员在至多常规实验的帮助下确定。当使用时，最常使用的渗透压调节剂的用量为约0.1-约1％(w/v)。适宜的渗透压调节剂包括，但不限制于，氯化钠、甘油、硼酸、氯化钙、葡萄糖、和氯化钾。
制剂的pH优选被维持于在室温下提供制剂的长期稳定性。在绝大多数情况下，适宜的pH为约7-约10，优选至少约8.5。所述溶液可使用在7-10的pH范围内有效的任何标准缓冲液，例如碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐、或甘氨酸缓冲。其中一个优选的缓冲液是氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)，其通常被称作TRIS。此目的所需的缓冲液量常为约10-约25mmol。
其它成分可存在于该制剂中。例如，在多-剂量小瓶中，可包含防腐剂，如苯甲醇。该制剂还可含有助溶剂，如聚乙二醇(PEG 200、PEG400)、丙二醇、和/或乙醇。助溶剂的浓度可广泛变化，常常为约0-约20％。
该制剂可包装在，例如，玻璃小瓶，预-填充的注射器，或安瓿中。该制剂可用标准IV稀释溶液，例如D5W、生理盐水、或Lactated Ringer′溶液给药。
通式I水溶性前体药物的单一快速给药被发现可引起意识丧失，这种意识丧失的迅速性与普鲁泊福的快速输注相同。人们发现通式I化合物的单一快速给药不引起注射部位的疼痛，并可导致相对较长持续时间的无意识。此外，人们发现通式I化合物的给药较少出现与通常和普鲁泊福有关的呼吸暂停及其它副作用。这些因素构成了以单一快速给药给予适宜浓度的通式I化合物而有效诱导麻醉的能力。
制剂中前体药物的浓度可根据特定治疗而变化，预期它通常为约0.5-约20％(w/v)，更优选约1-约10％。单一快速给药的优选方式是静脉内注射。
可通过以足以引起意识丧失的量给予单一快速给药的通式I化合物而在受试者中诱导全身麻醉。同样，可通过给予通式I化合物的单一或多次快速给药而在受治疗者中维持全身麻醉。用于快速注射的适宜有效剂量通常为约10-约50mg/kg体重。用于全身麻醉的适宜剂量范围的下限通常稍稍高于有意识镇静所需的剂量。因此，因为很多因素都可影响个体患者对药物作用的反应，正如本领域那些技术技术人员所预期的，用于诱导或维持全身麻醉的剂量优选高于10mg/kg。典型的优选范围是＞10mg/kg-约40mg/kg，更优选约15mg/kg-约30mg/kg体重。通过快速注射诱导全身麻醉可能需要比快速注射以维持麻醉更高的剂量。因此，例如，约15mg/kg-约30mg/kg的快速给药可用于在患者中引起意识丧失，且随后全身麻醉状态可通过约10mg/kg-约20mg/kg的快速注射维持。很多因素都可改变药物的作用，并在确定剂量时考虑，包括患者的年龄、性别、饮食和身体状况。本领域那些技术人员能够在不进行过度实验的情况下确定给予普鲁泊福前体药物的适宜治疗方案。对给药的剂量和时间表没有特别限制。因此所述制剂可经由任何适宜的给药途径给药，优选非肠道给药。用于通式I化合物非肠道给药的适宜途径包括，但不限制于，皮下、肌内，优选静脉内途径。
根据医疗过程，或个体患者的医疗需要，对通过单一快速注射给药的通式I化合物的剂量进行调节，从而获得无意识或有意识镇静的不同持续时间。例如，如果要求约25分钟的无意识持续时间，则受治疗者可接受约20mg/kg单一静脉内快速给药的通式I化合物。如果，例如，要求约45分钟范围的无意识持续时间，则静脉内快速给药可增加至约25mg/kg。另一方面，约10mg/kg的注射可用于诱导约15-约25分钟持续时间的有意识镇静状态。通过改变通式I化合物的快速给药剂量，本领域技术人员可因此按照医疗过程的需要，改变规定受治疗者中无意识和/或有意识镇静的持续时间。其它改变可通过附加药物的共同给药而引入。因此，例如，如果患者要用快速给药5-10mg/kg通式I化合物来镇静，那么镇静的深度和持续时间可通过阿片类止痛剂，如度冷丁或芬太尼的共同给药而改变。用于共同给药的芬太尼适宜剂量是约0.1-约3微克/kg体重，优选约0.5-约2，更优选约1.5微克/kg。
单一快速给药的通式I化合物可有效治疗恶心或呕吐，特别是手术后的恶心或呕吐(PONV)，以及与癌症化疗有关的恶心和呕吐。为了获得止吐效果，前体药物优选以亚-催眠剂量给药，即，由给予前体药物实现的普鲁泊福血浆浓度不会引起意识丧失，且，如果受治疗者不需要镇静，优选不引起镇静状态。抑制恶心或呕吐的通式I化合物快速注射的剂量是例如约0.1mg/kg-约15mg/kg，优选约1mg/kg-约10mg/kg，更优选约1mg/kg-约5mg/kg。用于治疗恶心或呕吐的制剂可以任何适宜的形式给药，优选非肠道给药。非肠道给药的适宜途径包括，但不限制于，皮下、肌内，且优选静脉内途径。
单一快速给药的通式I化合物还可有效治疗瘙痒。用于治疗瘙痒的药物组合物含有足以预防或抑制瘙痒的有效量的通式I化合物及药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。所述组合物可以任何适宜的形式给药，优选静脉内给药。所述前体药物优选以亚-催眠剂量给药，即给予前体药物后获得的普鲁泊福血浆浓度不会引起意识丧失，且，如果受治疗不需要镇静，优选不引起镇静状态。治疗瘙痒的通式I化合物快速注射的剂量是例如约0.1mg/kg-约15mg/kg，优选约1mg/kg-约10mg/kg，更优选约1mg/kg-约5mg/kg。用于治疗瘙痒的制剂可以任何适宜的形式给药，优选非肠道给药。用于非肠道给药的适宜途径是例如，但不限制于，皮下、肌内，优选静脉内途径。
本发明的药物组合物还可在受治疗者中有效引起止吐作用。适宜的止吐组合物实例包含有效量的通式I化合物，第二种止吐剂，和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。适于本发明药物组合物制剂的第二种止吐剂是本领域那些技术人员熟知的，包括但不限制于，抗胆碱能药剂、抗组胺能药剂、丁酰苯、吩噻嗪、大麻类(cannabinoids)、苯甲酰胺、糖皮质激素、苯并二氮类和5-羟色胺能拮抗剂。具体的止吐剂包括，例如，阿托品、东莨菪碱、苯海拉明、普鲁氯嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、四氢大麻酚、甲氧氯普胺、三甲氧苯酰胺、地塞米松、劳拉西泮和odansetron。
此外，本发明的药物组合物可在受治疗者中有效引起止痒作用。适宜的止痒组合物实例包含有效量的通式I化合物，第二种止痒剂，和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。适于本发明药物组合物制剂的第二种止痒剂是本领域那些技术人员熟知的，包括，例如，抗组胺药和皮质类固醇。
其它活性成分也可存在于本发明的制剂中，或可与本发明的制剂共同给药。其它活性成分包括但不限制于催眠、止痛、抗炎、遗忘、肌肉松弛和镇静剂。非限制性例子包括硫喷妥钠、甲己炔巴比妥、地西泮、咪达唑仑、氯胺酮、依托咪酯、普鲁泊福、氟哌利多、吗啡、哌替啶、芬太尼，度冷丁、阿芬他尼、舒芬太尼、和雷米芬太尼。这些活性成分的适宜用量可由本领域技术人员在至多常规实验的帮助下确定。
所述制剂可被包装在，例如玻璃小瓶，预填充的注射器，或安瓿中。所述制剂可用标准IV稀释溶液，例如D5W、生理盐水、或LactatedRinger′溶液给药。
实施例提供下列实施例用于帮助更好地理解本发明。所述实施例应当被认为是举例说明而不是限制。制备具有下面表1所列组成的O-膦酰氧甲基普鲁泊福的2％水溶液。
表1
实施例1本实施例比较普鲁泊福和O-膦酰氧甲基普鲁泊福二钠盐(AQUAVANTM)的定向输注(TCI)对健康男性志愿者的脑电活动和意识的作用。用20mg/mL AQUAVANTM和0.4重量％NaCl在20mL小瓶中制备无菌溶液。根据需要，用HCl或NaOH调节溶液的pH至8.6±0.4。
在60分钟内，9名男性志愿者(年龄19-35岁，体重70-86kg)接受3种不同目标浓度的普鲁泊福进行定向输注(TCI)。14天的冲洗后，相同的志愿者接受相同普鲁泊福目标浓度的AQUAVANTMTCI输注(交叉设计)。输注方案对前20分钟是线形增加至5微克/ml的普鲁泊福浓度，接下来的20分钟为3微克/ml的目标，再后来的20分钟为1.5微克/ml的目标普鲁泊福血浆浓度。在60分钟时，停止输注。
EEG是使用CATEEM系统记录的，数据分析是以前导O1-CZ为基础的。每隔1.5分钟测试所有受治疗者的意识丧失和恢复(LOC和ROC)以及角膜反射的丧失和恢复(LOCR和ROCR)。在开始输注后的预定的达240分钟的时间抽取动脉血样品。AQUAVANTM和普鲁泊福的血浆浓度是用LC/MS/MS有效测定法和HPLC-FL有效测定法测量的(见图1)。
随着普鲁泊福血浆浓度的增加，两组均显示出EEG中值电力频率(MPF)降低，以及从α带-占优的EEG转换成β带占优的EEG。虽然可比较的普鲁泊福血浆浓度是在两组中获得的，但与普鲁泊福产生的血浆普鲁泊福相比，AQUAVANTM产生的血浆普鲁泊福的MPF显著降低，且这种作用在输注已经停止后持续更长时间。
临床参数还说明了AQUAVANTM输注的有效性输注开始后，用AQUAVANTM输注的受治疗者的麻醉起效时间显示出与用普鲁泊福输注的受治疗者相同。AQUAVANTM的作用较之普鲁泊福的持续时间更长，如下面表2所示表2
实施例2本实施例证实AQUAVANTM的定向输注(TCI)对健康志愿者的警醒和镇静水平的影响。按照上面实施例1所述制备AQUAVANTM的无菌溶液。
对6名女性(28±3岁，57±4kg体重)和6名男性(32±6岁78±9kg体重)志愿者进行研究。在2小时的时间内，给予AQUAVANTM的TCI输注提供适宜的镇静。AQUAVANTM产生的普鲁泊福最初选择的目标浓度是1.8μg/ml。如果按照改进的Observes Assessment of Alertness andSedation Scale(OAA/S)，OAA/S的刻度值为2-3时，则镇静被认为适宜。60分钟后，如果OAA/S刻度值分别为4或5，则目标浓度增加至2.4或3μg/ml，如果OAA/S刻度值为0-1，则目标浓度降至1.4μg/ml。使用AspectA-1000监视器和两个前导记录BIS值。测量ECG、血压、心率、SaO2、和GPI以及普鲁泊福血浆浓度。所有值都是以平均值±标准偏差给出的。
在2小时内输注的AQUAVANTM量是2534±506mg。60分钟后的OAA/S标度是3.7±1.1。在60分钟时，7名志愿者中的目标浓度增加至2.4μg/ml，2名志愿者中的目标浓度增加至3.0μg/ml。图2表示BIS和OAA/S刻度值以及测量的普鲁泊福血浆浓度的平均结果。在TCI目标已经改变后的第4.2±2.5分钟，OAA/S刻度值处于2-3的目标范围。在停止输注后的第18±3分钟，志愿者已经恢复到OAA/S刻度值5。BIS值随着OAA/S刻度值的降低而平行降低，从输注前的96±2到第一个小时内的74±13和第二个小时内的64±14。输注的第一个小时和第二个小时的测量普鲁泊福血浆浓度分别为1.2±0.39和1.9±0.66μg/ml。收缩BP从134±14降至106±10mmHg或降低21％。心率从64±14增加至72±8或增加13％。
这些结果证实给予AQUAVANTM输注可维持具有OAA/S刻度值2-3的适宜镇静水平达2小时。使用TCI输注，血液靶浓度迅速增加，随后镇静水平增加。
实施例3本实施例比较当给予单一快速给药的本发明前体药物O-膦酰氧甲基-普鲁泊福二钠盐(AQUAVANTM)时的药效学，以及当给予普鲁泊福本身时的药效学。在20mL小瓶中，用20mg/mL的AQUAVANTM和0.4重量％NaCl制备无菌溶液“研究制剂”。根据需要，用HCl或NaOH调节溶液的pH值到8.6±0.4。
将24名健康受治疗者(全部ASA 1，25±5岁，70±8kg)随机分成4组，每组3名男性和3名女性。4组中的每组均给予单一剂量的上面表1所述的研究制剂(分别是5、10、20、和25mg/kg，AQUAVANTM)。使用BIS-XP监视器(Aspect Medical Systems，Natick，MA)连续测量麻醉效果。记录最低的BIS水平(BIS峰值)。一周后，以300ml/h的快速输注速率将普鲁泊福给予相同的个体，达到相似的BIS峰值。非侵害性监测心率(HR)、O2饱和，收缩(SBP)和舒张(DBP)血压。用OAA/S得分测量呼吸暂停的发生率和持续时间、意识的丧失(LOC)和恢复(ROC)以及无意识的持续时间(DOU)。记录不利事件。适当使用WilcoxonSigned Ranks试验，Mann-Whitney-U试验，Chi-Square试验和Pearson相关进行统计学分析。
在5和10mg/kg AQUAVANTM组中，没有达到LOC。在20和25mg/kgAQUAVANTM组中，所有受治疗者都达到LOC。AQUAVANTM和普鲁泊福之间达到LOC的时间没有显著性差异。与普鲁泊福相比，(AQUAVANTM)出现ROC的时间明显更晚，DOU明显更长(表3)。虽然BIS的起效和下降相似，但与普鲁泊福相比，AQUAVANTMBIS峰值出现更晚(AQUAVANTM630±225；普鲁泊福358±315，p＜0.05)。仅报道了普鲁泊福的注射部位疼痛，其在24名受治疗者的10名中出现。给药后，在AQUAVANTM的24名受治疗者的17名中以及普鲁泊福的24名受治疗者的4名中观察到心率开始增加(HR＞90bpm)(p＜0.05)，以及SBP和DBP增加。使用AQUAVANTM血压的早期增加不太明显，因此起效时间不太明确。开始增加后，使用两种药物均发现了没有临床相关低血压的SBP和DBP的类似降低。然而，与普鲁泊福相比，使用AQUAVANTM出现的峰值更早降低。较之使用AQUAVANTM(24名受治疗者中的7名)，使用普鲁泊福(24名中的10名)出现的剂量-依赖性呼吸暂停更显著。AQUAVANTM(r＝0.8937)和普鲁泊福(r＝0.7960)两者的BIS和OAA/S高度相关。
IIIA-活性剂经醇基附于肽侧链
R＝经醇基作为酯附着的药物
N-甲基吗啉和溴-三-吡咯烷-六氟磷酸膦(PyBrOP)加入DMF中的聚(谷氨酸)溶液。所得混合物室温搅拌30-60分钟。此后，加入N-甲基吗啉和DMAP，接着加入药物。所得溶液在室温或60℃搅拌24到48小时。溶剂和过量碱基随后用减小压力的蒸发去除。然后加入水、甲醇或i-丙醇，收集所得固体并溶于NaHCO3(饱和)。粗产物用超滤纯化。接着产物从超滤收集，使用酸沉淀、甲醇沉淀、丙酮沉淀或在减小的压力下去除水。
表4
已经描述并举例说明了本发明的特殊实施方案，应当理解本发明不限于此，因为本领域技术人员可进行改变。本申请预期了落在此处公开的下列本发明精神和范围内的任何及所有改变。
权利要求
1.一种诱导或维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式I化合物或其药学上可接受盐的至少一次快速注射通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以大于10-约50mg/kg体重的量给药。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以约15-约30mg/kg体重的量给药以引起意识丧失。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物以大于10-约20mg/kg体重的量给药以维持意识丧失。
4.一种诱导或维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并给予第二种麻醉或镇静剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述第二种麻醉或镇静剂选自咪达唑仑、芬太尼、度冷丁、普鲁泊福及其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二种麻醉或镇静剂是选自度冷丁、芬太尼及其组合的阿片类止痛剂。
7.根据权利要求4所述的方法，其中通式I化合物通过非肠道输注给药。
8.根据权利要求4所述的方法，其中通式I化合物通过一次或多次快速注射给药。
9.一种在受治疗者中诱导和维持全身麻醉的方法，包括对有需要的受治疗者以足以引起意识丧失的第一用量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并以足以维持意识丧失的第二用量一次或重复给予所述受治疗者通式I化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一用量以约15-约30mg/kg体重的剂量通过快速注射给药以引起意识丧失，且所述第二用量以约10-约20mg/kg体重的剂量通过快速注射给药以维持意识丧失。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一用量通过非肠道输注给药且所述第二用量以约10-约35mg/分钟的速率通过非肠道输注给药以维持意识丧失。
12.一种在受治疗者中产生镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以约2mg/kg-少于15mg/kg的量通过至少一次非肠道快速注射给药。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物以约5mg/kg-约10mg/kg的量给药。
14.一种在受治疗者中诱导和维持镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者以足以维持镇静状态的量给予通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并以足以维持镇静状态的第二用量一次或重复给予所述受治疗者通式I化合物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一用量以约5-约15mg/kg体重的剂量通过快速注射给药，且所述第二用量以约2-约10mg/kg体重的剂量通过快速注射给药。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一用量以约5mg/分钟-约25mg/分钟的速率通过非肠道输注给药，且所述第二用量以约5-约15mg/分钟的速率通过非肠道输注给药。
17.一种在受治疗者中产生镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者给予通式I化合物或其药学上可接受盐的非肠道输注通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；其中该化合物以约5-约25mg/分钟的量给药。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物以约7-约20mg/分钟的量给药。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物以约7-约15mg/分钟的量给药。
20.一种在受治疗者中产生镇静状态的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；并给予选自麻醉剂、止痛剂和镇静剂的第二种药剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二种药剂选自咪达唑仑、阿片类止痛剂、普鲁泊福及其组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二种药剂是选自度冷丁、芬太尼及其组合的阿片类止痛剂。
23.根据权利要求20所述方法，其中所述通式I化合物通过非肠道输注给药。
24.根据权利要求20所述的方法，其中所述通式I化合物通过一次或多次快速注射给药。
25.治疗至少一种选自癫痫疾病、恶心或呕吐、瘙痒、与氧化性组织损害有关的病理性呼吸疾病和具有炎性成分的病理状况的疾病的方法，该方法包括对有需要的受治疗者给予有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物通过非肠道输注给药。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物通过一次或多次快速注射给药。
28.一种药物组合物，其含有麻醉有效的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；第二种麻醉或镇静剂；和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述第二种麻醉或镇静剂选自咪达唑仑、芬太尼、度冷丁、普鲁泊福及其组合。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述第二种麻醉或镇静剂是选自度冷丁、芬太尼及其组合的阿片类止痛剂。
31.一种药物组合物，其含有止吐有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；第二种止吐剂；和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述第二种止吐剂选自抗胆碱能药剂、抗组胺能药剂、丁酰苯、吩噻嗪、大麻类(cannabinoids)、苯甲酰胺、糖皮质激素、苯并二氮类、5-羟色胺能拮抗剂、及其组合。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述第二种止吐剂选自阿托品、东莨菪碱、苯海拉明、普鲁氯嗪、氯丙嗪、氟哌啶醇、氟哌利多、四氢大麻酚、甲氧氯普胺、三甲氧苯酰胺、地塞米松、劳拉西泮、odansetron及其组合。
34.一种药物组合物，其含有止痒有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐通式I 其中每个Z独立选自氢、碱金属离子和胺；第二种止痒剂；和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中所述第二种止痒剂选自抗组胺药、皮质类固醇及其组合。
全文摘要
本发明涉及含有普鲁泊福水溶性前体药物的药物组合物及施用方法。一方面，诱导和/或维持全身麻醉状态的方法包括通过非肠道输注给药足以引起和/或维持意识丧失量的普鲁泊福前体药物。另一方面，给予普鲁泊福前体药物，用于在受治疗者中产生镇静状态。
文档编号A61K31/66GK1649597SQ03809417
公开日2005年8月3日 申请日期2003年4月8日 优先权日2002年4月8日
发明者P·温伽尔德, E·S·布拉克, E·吉比安斯基, J·J·沃尔诺夫 申请人:吉尔福德药物有限公司