局部应用的药物制剂的制作方法

专利名称：局部应用的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学技术领域并且描述了一种包含作为活性成分的微溶的PDE 4抑制剂的可局部应用的药物制剂。本发明还涉及一种制备该局部应用的药物制剂的方法以及其用于治疗皮肤病症、眼睛病症和气管病症的应用。
现有技术作为治疗炎症，尤其是气管病症如哮喘或气道阻塞(例如，COPD＝慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特定地是4型)特别令人感兴趣。目前许多PDE4抑制剂正在进行临床试验，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)的用于口服给药的剂型。在WO 95/01338中描述了这种化合物和具有苯甲酰胺结构的其它化合物以及其作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的应用。在WO95/01338中还建议用这些活性成分来治疗某些皮肤病症(如，皮肤病)。WO 00/53182建议罗氟司特或其N-氧化物治疗多发性硬化的应用。
对于治疗皮肤病症而言，希望在适于局部应用的药物制剂中提供活性药物成分。但是，正如本领域技术人员所知道的那样，如果要将溶解度十分低的活性成分进行给药，则提供局部应用的剂型可能很难或者不能提供。因此，例如，WO 95/01338中所述的PDE4抑制剂N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)在水中的溶解度在21℃下仅为0.53mg/l。
本发明的说明现在已经令人吃惊地发现，包含微溶的PDE4抑制剂罗氟司特的局部用药物制剂在局部皮肤应用来治疗皮肤病时表现出十分良好的作用。还完全令人吃惊地发现，除局部作用外，其全身作用优良，可以与口服剂型相提并论。
因此，本发明的第一个方面是一种可以局部给药并且包含活性药物成分以及一种或多种适于局部给药的药物载体和/或赋形剂的药物制剂，所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物以及其盐的化合物。
罗氟司特是式I化合物的INN， 其中，R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
这种化合物的化学名是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN罗氟司特)。罗氟司特N-氧化物的化学名为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。
在国际专利申请WO 95/01338中描述了这种式I的化合物、其盐、N-氧化物、其盐以及这些化合物作为磷酸二酯酶(PDE)4抑制剂的应用。
对于式I化合物而言适宜的盐—取决于取代基—是所有的酸加成盐，特别是所有与碱形成的盐。可特别提及的是无机和有机酸和碱的药理学上可接受的盐即药学技术中所用的盐。可以用普通技术人员公知的方法将药理学上不可接受的盐，例如可能是工业规模下制备本发明化合物的方法的初始产物，转化成药理学上可接受的盐。一方面，这些适宜的物质可以是与酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸橼酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、扑酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羟基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成盐，以等克分子比例的量使用该酸来制备所说盐，或者根据所说的酸是一元还是多元的以及根据需要那一种盐对其进行变化。
另一方面，与碱形成的盐也特别合适。可以提及的碱盐的实例有锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍鎓盐，还是可以用等克分子比例量的碱来制备盐或者可以对其进行变化。
本发明药物制剂中活性药物成分的比例(以最终药物制剂的重量为基础的重量百分比；w/w)通常为0.001至50重量％。活性药物成分的比例优选地高至1重量％。
本发明适于局部给药的药用载体和/或赋形剂优选普通技术人员公知的与用于皮肤给药(＝皮肤病学)的药物制剂有关的常规载体和/或赋形剂。可提及的实例有适于制备扑粉、乳剂、混悬液、喷雾、油类物质、软膏、含脂软膏、乳膏、糊剂、凝胶、泡沫或溶液、以及经皮治疗系统的载体和/或赋形剂。
本发明的局部药物制剂可以用普通技术人员熟悉的方法进行制备。
例如，在教科书“Pharmazeutische Technologie”(Sucker，Fuchs，Speiser，Georg Thieme Verlag，1978从第629页开始)中，已经对常规的皮肤病学及其产品、以及用于各药物制剂的优选的载体和/或赋形剂进行了描述。
在本发明的第一个实施方案中，本发明的局部药物制剂是半固体的剂型。可提及的实例特别是软膏(例如溶液软膏、混悬液软膏)、乳膏、凝胶或糊剂。
水包油或油包水乳剂通常被称为乳膏。主要用于油相的是脂肪醇，例如月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪酸，例如棕榈酸或硬脂酸，液体或固体石蜡或地蜡、液体或固体蜡，例如肉豆蔻酸异丙酯，天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氢化花生油或蓖麻油，或甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。适宜的乳化剂有表面活性物质，例如非离子表面活性剂，例如多元醇的脂肪酸酯或其氧化乙烯加成物，如聚甘油脂肪酸酯或聚氧化乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(TweenICI，)、脱水山梨醇脂肪酸酯(SpanICI)，例如，脱水山梨醇油酸酯和/或脱水山梨醇异硬脂酸酯、甾醇，还有聚氧化乙烯脂肪醇醚或脂肪酸酯，或阴离子表面活性剂如脂肪醇硫酸酯的碱金属盐，例如硫酸月桂酯钠、硫酸鲸蜡酯钠或硫酸硬脂基酯钠，其通常在所说的脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇存在下使用。还可以向水相中加入可以防止乳膏变干的特殊物质(alia agent)，例如多元醇如甘油，山梨醇，丙二醇和/或聚乙二醇，还可以向其中加入防腐剂、香料等等。
软膏可以是无水的并且可以包含作为基质的适于局部应用并且在体温下是液体的石蜡，尤其是低粘度的石蜡，还可以是所述天然或部分合成的脂肪，例如椰子脂肪酸甘油三酯，硬化油，例如氢化花生油或蓖麻油，甘油的部分脂肪酸酯，例如甘油单硬脂酸酯和二硬脂酸酯，硅酮类物质，例如聚二甲基硅氧烷，例如六甲基二硅醚或八甲基三硅氧烷，和例如，所提及的与含水乳膏有关的并且可以增加吸水能力的脂肪醇，以及甾醇、羊毛蜡、其它乳化剂和/或其它添加剂。
在凝胶的情况中，其被分为含水、无水和低水含量凝胶，其是由可膨胀的形成凝胶的材料组成的。适宜的主要是以无机或有机大分子为基础的透明的水凝胶。具有形成凝胶性质的大分子无机组分主要是含水或吸水的硅酸盐类物质，如硅酸铝类物质，例如皂土、硅酸铝镁，例如Veegum-Vanderbilt Exp.Corp.，或胶体二氧化硅，例如Aerosil-Degussa。所用大分子有机物质的实例有天然、半合成或合成的聚合物。天然和半合成的聚合物有例如得自具有不同碳水化合物单元的多糖物质，如纤维素、淀粉、黄蓍胶、阿拉伯胶、琼脂、明胶、海藻酸及其盐，例如海藻酸钠及其衍生物，低级烷基纤维素，例如甲基-或乙基纤维素、羧基-或羟基低级烷基纤维素，例如羧甲基-或羟丙基纤维素。合成的形成凝胶的聚合物单元有，例如，不饱和的、被取代的脂族化合物如乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸或甲基丙烯酸。该类聚合物可提及的实例有聚乙烯醇衍生物，如Polyviol-Wacker、聚乙烯吡咯烷酮，如Kollidon-BASF或Polyplasdon-General Aniline，聚丙烯酸酯类物质和聚甲基丙烯酸酯类物质，如Rohagit S-Rohm undHaas。可以向该凝胶中加入常规的添加剂如防腐剂或香料。
糊剂是具有上文所述组分和吸收分泌物的扑粉组分如金属氧化物，例如氧化钛或氧化锌、以及滑石粉和/或硅酸铝的乳膏或软膏，所说的扑粉组分具有结合水分或分泌物的任务。
在本发明一个优选的实施方案中，本发明的局部制剂是具有一种是聚乙二醇，特别是聚乙二醇400的赋形剂的半固体药物制剂。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的局部药物制剂是经皮治疗系统(TTS)，例如Pharmazeutische TechnologieModerneArzneiformen，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart 1997，第81页等等中所述的系统。在原理上，TTS的特征在于限定向皮肤施用药物、TTS中药物的总剂量、对于药物释放而言可能不同的总面积和面积、药物不能渗透的覆盖层(背衬层)、药物储库、控制向皮肤施用药物的控制部件、(压敏)粘结层和可分离的保护层。有时，一种部件和相同部件可以发挥一种以上的功能，例如适宜的粘结基质具有储库、控制和粘结功能。从药学技术的观点来看，根据获得控制功能的方式对TTS进行分类，即根据其如何控制向皮肤施用药物来进行分类。这里可提及的实例有用膜渗透控制释放(膜调节药物传递)的TTS、用基质扩散控制释放的TTS和用微储库溶液控制释放的TTS。
用膜渗透控制释放的TTS的特征为由PVA-VA聚合物(Chronomer)组成的控制药物从储库向皮肤的渗透的聚合物膜。该药物开始是固体微粒的形式或位于储库中的分散体或溶液的形式。该聚合物膜可以以各种方式(挤塑、包封、微囊包封)被粘附到储库上。用基质扩散控制释放的TTS具有相对简单的结构。其不包含独立的控制部件。药物的释放是由亲脂性或亲水性聚合物基质和/或粘结层来控制的。可以根据基质的特性来区分具有凝胶形式基质的TTS和表现为固体聚合物层压材料的TTS。药物储库是由溶解于基质中的药物(单块系统)或均匀的固体药物微粒分散体形成的。可以通过将药物微粒与各种液体或半固体聚合物在室温下进行混合，然后将聚合物链进行交联来制备基质型TTS。另一种可能性是还可以将药物在升高的温度下与被软化的聚合物进行混合(热熔技术)，或者可以将(被溶解于有机溶剂中的)两种组分一起进行混合然后在真空下除去溶剂(溶剂蒸发)来进行制备。成形可以通过倾倒到适宜的模子中、用特殊的装置(刀子)涂布或者通过挤出来进行。在具有微储库溶液控制释放(微密封的药物传递，MDD原则)的TTS的情况中，在既表示储库又表示传递控制元素的基质中包埋了大量包含活性成分并且大小为10-200μm的微隔室。因为该基质，这些TTS实际上被指定为基质系统。对于生产而言，最初，将药物与水和40％聚乙二醇400一起分散在作为渗透促进剂的棕榈酸异丙酯中。用特殊的高能分散技术将所得的分散体混合到同时进行催化聚合的粘性硅酮弹性体中。在用已经进行了描述的方式将其与载体相结合之前，可以用熔化或挤出技术将该包含药物的基质特定地成形。根据药物的物理化学性质和所需的释放，可以用一层可生物相容的聚合物覆盖该基质，从而改变释放的机理和速率。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的局部药物制剂是用于眼睛(眼科)的剂型。在这种情况中可提及的实例有洗眼剂或眼睛洗剂、眼睛插入物、眼睛软膏、眼睛喷雾剂、滴眼剂、用于眼内注射的制剂和眼皮软膏。在一个优选的实施方案中，本发明的剂型是眼睛软膏或滴眼剂。本发明的滴眼剂优选地包括活性成分的水性或油性混悬液。在这种情况中优选地90％所用活性成分的粒度小于10μm。
除防腐剂(例如氯甲酚、苯汞化合物、苯基乙醇、苯扎氯铵或各组分的混合物)外，在水性混悬液的情况中还优选地使用混悬稳定剂，例如，取代的纤维素(例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，并且，在适宜的情况中，用氯化钠来调节至等渗。在油性滴眼剂的情况中，本发明优选使用的是蓖麻油、花生油或中链长度的甘油三酯类物质。在眼睛软膏的情况中，根据本发明可使用具有下面性质的软膏基质无菌或十分低的微生物含量、无刺激性、活性成分或其溶液在该软膏中具有良好的活性、良好的分布、柔软、以细小的膜的形式快速分散到眼球上、对眼睛具有良好的粘附性、良好的稳定性和对视觉的损害性低。因此，本发明的眼用软膏优选地使用包含烃或胆固醇的基质。在凡士林的情况中，由于稠度方面的原因，优选加入液体石蜡。为了获得良好的涂布性，本发明优选地提供有限粘度的组合物。在32℃下的粘度优选地低于1000mPa·S，并且屈服点优选地低于300mPa。在混悬液软膏的情况中，根据本发明优选90％的活性成分微粒低于10μm，并且不存在90μm以上的微粒。在水/油乳剂软膏的情况中，本发明优选地加入防腐剂如苯扎氯铵、硫柳汞或苯乙醇。
实施例本发明剂型的制备实施例1550克，包含聚乙二醇400440.00g卡波普9348.25g罗氟司特 1.375g氢氧化钠溶液 适量净化水 至550.00g
通过将活性成分在约60-70℃下溶解于所述量的聚乙二醇中来进行制备。加入约90克净化水并将其混合均匀，然后用高速搅拌器将卡波普934均匀地分散到其中。在缓慢搅拌的同时，加入氢氧化钠溶液直至达到6.5-7.5的pH。加入剩余的水至最终重量并混合均匀。
实施例2550克，包含罗氟司特1.65g聚乙二醇400 440.00g聚乙二醇4000至550.0g通过将两种聚乙二醇处理至70℃得到澄清的熔化物来进行制备。同样加入活性成分得到澄清的溶液。在缓慢搅拌的同时将该制剂冷却至室温。
实施例3550克，包含罗氟司特 1.10gTego Care150 27.50g(Th.Goldschmidt)中性油(Miglyol 812)137.50g聚乙二醇400 275.00g十六醇十八醇混合物 11.00g净化水 至550g通过在约70℃下制备中性油、十六醇十八醇混合物和Tego Care150的澄清溶液来进行制备。在使用高速搅拌器的情况下同样对其中已经溶解了罗氟司特的聚乙二醇进行搅拌。将加热至70℃的水加入到脂相中。用Turrax来进行匀化。然后对该制剂进行搅拌直至冷却(室温)。
实施例4100克，包含罗氟司特 0.25g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油单硬脂酸酯8.00gCremophorA6(BASF) 4.00g
聚乙二醇400 62.50g净化水 至100.00g通过将所有的组分(水除外)一起加热至约70-80℃从而得到澄清的溶液来进行制备。然后在搅拌的同时加入水，然后在搅拌的同时将用这种方式制备的制剂冷却至室温。
实施例5100克，包含罗氟司特0.25g液体石蜡15.00g羊毛蜡 5.00g白凡士林至100g通过在约80℃下制备液体石蜡、羊毛蜡和白凡士林的澄清熔化物来进行制备。加入微粉化的活性成分，然后搅拌该制剂至其冷却至室温。
实施例6罗氟司特0.10g液体石蜡10.00g羊毛蜡 5.00g白凡士林至100g其制备与实施例5相似。
实施例7罗氟司特0.10g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油单硬脂酸酯 8.00gCremophor A6(BASF)2.00g聚乙二醇400 62.50g净化水 至100.00g其制备与实施例4相似。
实施例8罗氟司特0.10g中性油(Miglyol 812) 16.00g甘油单硬脂酸酯 8.00g
Cremophor A6(BASF)4.00g聚乙二醇400 62.50g净化水 至100.00g其制备与实施例4相似。
实施例9眼睛软膏组合物(量为1000克)罗氟司特1g鲸蜡醇 4g高粘度石蜡 200g白凡士林795g制备在约70℃下制备鲸蜡醇、高粘度石蜡和白凡士林的澄清熔化物。将微粉化的罗氟司特(90％的微粒小于10μm)在其中进行搅拌，并且用Ultra-Turrax制备均匀的分散体。在搅拌的同时将该混悬液冷却至室温并用来填充适宜的管子。
实施例10乳剂形式的滴剂溶液组合物(量为1000毫升)罗氟司特1.5g中链长度的甘油三酯 100.0g卵磷脂 12.0g甘油25.0g硫柳汞 0.1g净化水 至1000ml制备在30-40℃下，首先将罗氟司特，然后将卵磷脂溶解于中链长度的甘油三酯和甘油中。在剧烈搅拌的同时，加入净化水，然后匀化直至分散相小滴的粒度小于500nm。通过搅拌使硫柳汞溶解。用0.45μm的过滤器对该乳剂进行过滤并将其分散到适宜的容器中。
实施例11鼻用软膏组合物(量为1000克)罗氟司特1g鲸蜡醇 4g羊毛蜡 50g高粘度石蜡 200g
白凡士林 745g制备在约70℃下制备鲸蜡醇、高粘度石蜡、羊毛蜡和白凡士林的澄清熔化物。将罗氟司特(90％的微粒小于10μm)在其中进行搅拌，并用Ultra-Turrax制备均匀的分散体。在搅拌的同时将该混悬液冷却至室温并用来填充适宜的管子。
该局部药物制剂的药动学研究本发明局部药物制剂与口服形式药物制剂药动学参数的比较实施例A将包含[14C]罗氟司特的实施例7的制剂和实施例8的制剂应用到4cm2大小的被剃掉了毛的大鼠(5只雄性Wistar大鼠)皮肤区域上。在1h、4h、8h、24h后对血浆和尿(0-24h)中的放射性浓度进行测量(n＝5)。剂量为1.7mg/kg。
结果实施例7的制剂Cmax0.214mg当量/l，AUC(0-24h)4.13(mg当量/l×h)实施例8的制剂Cmax0.214mg当量/l，AUC(0-24h)3.99(mg当量/l×h)被标准化成1mg/kg的结果为实施例7的制剂Cmax0.126，AUC2.43实施例8的制剂Cmax0.126，AUC2.35与口服给药1mg/kg后动力学参数的比较Cmax0.225mg当量/l，AUC(0-24h)3.10(mg当量/l×h)AUC(实施例7的制剂)与AUC(口服)的比例为78％，AUC(实施例8的制剂)与AUC(口服)的比例为76％。
尿排泄的比较结果实施例7的制剂剂量的19.4％实施例8的制剂剂量的18.0％口服给药剂量的18.4％结论不管所用的制剂如何，在将1.7mg/kg的[14C]罗氟司特经皮给药于大鼠后，整个放射性良好地通过皮肤进行了转运，并且在4h后达到0.214mg当量/l的最大血浆水平。以整个放射性为基础，在经皮给药后，AUC和尿排泄与口服给药后这些参数之间的差异可以忽略不计。
实施例B将包含[14C]罗氟司特的实施例5的制剂适用到4cm2大小的被剃了毛的大鼠(雄性Wistar大鼠)皮肤上。在1h、4h、8h、24h后对血浆和尿(0-24h)中的放射性浓度进行测量(n＝5)。剂量为1.77mg/kg。
实施例5的制剂Cmax0.331mg当量/l，AUC(0-24h)4.99(mg当量/l×h)被标准化成1mg/kg的结果是实施例5的制剂Cmax0.187，AUC2.82与口服给药1mg/kg后动力学参数的比较Cmax0.225mg当量/l，AUC(0-24h)3.10(mg当量/l×h)尿排泄的比较结果实施例5的制剂剂量的22.0％口服给药剂量的18.4％结论这些数据表明罗氟司特由实施例5的制剂的吸收在一些程度上比实施例7或8的制剂更好。在给药后24h中的尿的排泄量为22％，其也在实施例7或8的制剂皮肤给药后的尿排泄区域内。与口服给药的比较表明，不管局部制剂的组成如何，可以获得相似的Cmax和AUC以及相似的尿排泄。
工业实用性可以用本发明的剂型来治疗和预防可以用PDE4抑制剂进行治疗或预防的所有疾病。一方面，选择性环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂(特定地是4型)适宜作为支气管治疗剂(不仅由于其膨胀作用，而且还由于其增加呼吸速率和呼吸动力的作用而用于治疗气道阻塞)并且适用于消除由于血管舒张作用而导致的勃起功能障碍，另一方面，尤其适用于治疗气管(哮喘预防)、皮肤、中枢神经系统、肠、眼睛和关节的病症，尤其是炎性病症，其被介质如组胺、PAF(血小板活化因子)、花生四烯酸衍生物如白三烯和前列腺素、细胞因子、白介素、趋化因子、α-、β-和γ-干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶促进。因此，本发明的药物制剂可用于人和兽药中，例如可用于治疗和预防下面的疾病各种病因的急性和慢性(尤其是炎症和变应原诱导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、COPD)；皮肤病(尤其是增生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病症；由于TNF和白三烯释放过多而导致的病症，例如关节炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎病症)、免疫系统的病症(AIDS，多发性硬化)、多种类型的休克[脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒病、中毒性休克综合征和ARDS(成人型呼吸窘迫综合征)]和胃肠区域的泛化性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；上呼吸道(咽腔、鼻)和毗邻区域(鼻窦、眼睛)中变应性和/或慢性的异常免疫性反应为基础的病症，例如，变应性鼻炎/窦炎、慢性鼻炎/窦炎、变应性结膜炎、由细菌、病毒或真菌造成的结膜炎、向眼内植入眼睛后的炎症、视神经的炎症(视神经炎(neruritis nervioptici)、角膜炎、干眼综合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、视网膜水肿、色素性视网膜炎、糖尿病性视网膜病、和鼻息肉；而且还可以用于治疗和预防可以用PDE抑制剂进行治疗的心脏病症，例如，心衰，或由于PDE抑制剂的组织松弛作用而治疗的病症，例如，勃起机能障碍或与肾结石有关的肾和输尿管的绞痛；或者CNS的病症，例如，抑郁或动脉硬化性痴呆。
本发明的药物制剂特别适用于治疗皮肤的病症，如皮肤病(尤其是增生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病症。可提及的是优选地用本发明的制剂来治疗牛皮癣和特应性湿疹。
因此，本发明还涉及罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来治疗认为通过使用PDE4抑制剂可治疗或预防的皮肤病症的局部药物制剂的应用。在这种情况中可提及的有皮肤病(尤其是增生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病症。
本发明还涉及对患有上述疾病中的一种的哺乳动物进行治疗的方法，所说的哺乳动物包括人。该方法的特征在于将治疗有效和药理学上适宜量的选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物以及其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以本发明局部制剂的形式给药的。所说的疾病优选地是皮肤病症，如皮肤病(尤其是增生性、炎性和变应性皮肤病)，例如，牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮和其它增生性、炎性和变应性皮肤病症。该方法的特征在于给药是通过皮肤给药来进行的，即，通过将本发明的局部药物制剂应用到皮肤或粘膜上来进行的。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及对患有认为可以通过使用PDE4抑制剂来进行治疗或预防的眼睛病症的包括人在内的哺乳动物进行治疗。这种眼睛病症优选地选自变应性结膜炎、由细菌、病毒或真菌造成的结膜炎、向眼内植入镜片后的炎症状态、视神经的炎症(视神经炎)、角膜炎、干眼综合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、视网膜水肿、色素性视网膜炎和糖尿病性视网膜病。这种眼睛病症优选地是变应性结膜炎、由细菌、病毒或真菌造成的结膜炎、向眼内植入镜片后的炎症状态或葡萄膜炎。该方法的特征在于给药通过给眼睛使用本发明的制剂来进行。
在局部给药时所观察到的令人吃惊的良好的全身利用性使得本发明的药物制剂还适用于全身治疗，从而适于治疗认为可以通过使用PDE4抑制剂来进行治疗或预防的所有其它病症，尤其是上述的疾病。
因此，本发明还涉及罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来全身治疗认为可以用PDE4抑制剂预防或治疗的疾病的局部药物制剂的应用。在这种情况中可提及的优选地是各种病因的急性和慢性(尤其是炎症和变应原诱导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、COPD)、和关节炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎状态)。
本发明的药物制剂还特别适于给药于患有上述疾病并且在通过口服给药来服用药物制剂方面有困难的患者，例如，卧床不起的患者、进行集中医学护理的患者、吞咽困难的患者和儿童。
本发明还涉及治疗患有上述疾病之一的包括人在内的哺乳动物的方法。该方法的特征在于将治疗有效和药理学上适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物以及其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以本发明局部制剂的形式给药的。所说的疾病优选地是各种病因的急性和慢性(尤其是炎症和变应原诱导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、COPD)、和关节炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎状态)。该方法的特征在于给药是通过皮肤给药来进行的，即通过向皮肤或粘膜上使用本发明的局部药物制剂来进行。
本发明的剂型包含治疗特定疾病的常用剂量的活性药物成分。该活性成分的剂量是PDE抑制剂常用数量级的量，其可以将每日剂量以一个或多个剂量单位给药。例如在WO 95/01338中公开了常规剂量。用于全身治疗(口服)的正常剂量是每天每公斤0.001至3mg。本发明局部给药优选的剂型包含每个剂量单位0.005mg至5mg罗氟司特，优选0.01mg至2.5mg，特别优选0.1mg至0.5mg罗氟司特。本发明药物制剂的实例包含每个剂量单位0.01mg、0.1mg、0.125mg、0.25mg和0.5mg的罗氟司特。
权利要求
1.适于局部施用的药物制剂，其包含活性药物成分和一种或多种适于局部给药的药学载体和/或赋形剂，其中所说的活性药物成分是选自罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特吡啶残基的N-氧化物或其盐的化合物。
2.如权利要求1所述的适于局部施用的药物制剂，其中罗氟司特是式I的化合物， 其中R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基和R3是3，5-二氯吡啶-4-基。
3.如权利要求1所述的局部药物制剂，其是选自软膏(例如溶液型软膏、混悬液型软膏)、乳膏、凝胶或糊剂的半固体剂型。
4.如权利要求1所述的局部药物制剂，其是经皮治疗系统(TTS)。
5.罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来全身治疗认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的疾病的局部药物制剂的应用。
6.罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐用于制备通过皮肤给药来治疗认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的皮肤病症的局部药物制剂的应用。
7.用于治疗患有认为可以通过使用PDE4抑制剂来治疗或预防的皮肤病的哺乳动物的方法，其中所说的哺乳动物包括人，其特征在于，将治疗有效和药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物及其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以权利要求1所述的本发明的局部药物制剂的形式进行给药的，并且通过皮肤给药来进行给药。
8.如权利要求7所述的方法，其中所说的皮肤病是牛皮癣(普通型)、毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、皮脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒伤、生殖区域的瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡状和广泛的脓皮病、内源性和外源性痤疮、红斑痤疮或其它增生性、炎性和变应性皮肤病症。
9.用于对患有认为可以通过用PDE4抑制剂治疗或预防的疾病的包括人在内的哺乳动物进行治疗的方法，其特征在于，将治疗有效和药理学适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物及其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以权利要求1所述的本发明的局部药物制剂的形式进行给药的，并且通过皮肤给药来进行给药。
10.如权利要求9所述的方法，其中所说的疾病是各种病因的急性和慢性(尤其是炎症和变应原诱导的)气管病症(支气管炎、变应性支气管炎、支气管哮喘、COPD)或关节炎型病症(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和其它关节炎状态)。
11.如权利要求1所述的适于局部施用的药物制剂，其特征在于，其是用于眼睛的剂型。
12.如权利要求11所述的适于局部施用的药物制剂，其特征在于，其包括滴眼剂。
13.如权利要求11所述的适于局部施用的药物制剂，其特征在于，其包括活性药物成分在载体和/或赋形剂中的混悬液。
14.如权利要求11所述的适于局部施用的药物制剂，其特征在于，其包括眼睛软膏。
15.用于对患有认为可以通过用PDE4抑制剂治疗或预防的眼睛病症的包括人在内的哺乳动物进行治疗的方法，其特征在于，将治疗有效和药理学上适宜量的选自化合物罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物和其盐的活性药物成分给药于患病的哺乳动物，并且所说的活性药物成分是以权利要求11所述的本发明的局部药物制剂的形式进行给药的。
16.如权利要求15所述的方法，其中所说的疾病是变应性结膜炎、由细菌、病毒或真菌造成的结膜炎、向眼内植入镜片后的炎症状态、视神经的炎症(视神经炎)、角膜炎、干眼综合征(干性角膜炎)、葡萄膜炎、青光眼、视网膜水肿、色素性视网膜炎或糖尿病性视网膜病。
17.如权利要求16所述的方法，其中涉及变应性结膜炎、由细菌、病毒或真菌造成的结膜炎、向眼内植入镜片后的炎症状态或葡萄膜炎。
全文摘要
本发明描述了用于将微溶的PDE4抑制剂进行给药的局部药物制剂。用这种剂型观察到了令人吃惊的良好的全身生物利用度。
文档编号A61P17/06GK1655823SQ03812406
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月27日 优先权日2002年5月28日
发明者C·博尔勒, R·林德 申请人:奥坦纳医药公司