专利名称：含氙的解痉药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含氙药物。
WO 02/22141 A2描述了氙或含氙气体作为药物、特别是心血管药物的用途。
解痉药包括降低平滑肌(胃肠道、血管、支气管)张力的药物。
本发明基于提供替代药物、特别是替代解痉药的目的。
本发明涉及具有权利要求1中所述特征的解痉药。
该解痉药为含氙物质或含氙物质的混合物。该解痉药优选由通常通过吸入施用的气态氙或含氙气体混合物组成。该解痉药通常作用于平滑肌、特别是血管平滑肌。该解痉药通常为平滑肌解痉药。
该解痉药优选为用于治疗血管痉挛、特别是用于治疗脑血管痉挛或冠脉血管痉挛的药物。
因此，本发明还涉及氙或含氙气体作为血管扩张剂、优选作为毛细血管或前毛细血管扩张剂、特别是作为人体毛细血管或前毛细血管系统中的血管扩张剂的用途。
此外，本发明涉及氙或含氙气体在制备用于血管扩张的药物中、优选在制备用于毛细血管或前毛细血管扩张的药物、特别是在制备用于人体毛细血管或前毛细血管系统中血管扩张的药物中的用途。
该解痉药优选为气态。其在施用时优选不包含固体或液体成份。因此，该解痉药在施用时优选为纯气相形式。该解痉药包含药理学或治疗有效量、特别是解痉有效量的氙。该解痉药通常为氙含量以体积计至少1％的含氙气体混合物。该解痉药优选经肺通过吸入施用。此情况下，该解痉药为吸入解痉药。该解痉药也通过心肺机施用。该解痉药优选用于治疗人类。
该解痉药通常以纯气态氙提供，也可以以气体混合物提供。该解痉药通常作为可维持呼吸并包含氙和氧的气体混合物使用。此种气体混合物被用于例如急诊医学中，其中气体混合或气体计量装置对于移动使用太过复杂。
气态氙或含氙气体混合物尤其有利地用于预防痉挛、优选血管痉挛。氙或含氙气体混合物的预防性施用可例如于术前、术中或术后进行。
预制(provided)解痉药或在使用时直接制备、尤其在直接邻近患者处制备的解痉药为例如含氙以体积计1％至80％(基于标准状态，即20℃、1巴绝对压力)的气体混合物(例如剩余气体为氧)。施用于患者的解痉药优选包含不具麻醉效果量的氙。不具有麻醉作用或不足以产生麻醉的氙的量指的是亚麻醉或亚麻醉有效的量。氙含量不超过70％的气体混合物通常含有亚麻醉量的氙。作为解痉药施用的气体混合物优选包含以体积计不超过65％、特别优选以体积计不超过60％、特别是以体积计不超过50％的氙。例如，据此将纯氙计量混入患者的呼吸气体中，以制备具有所述氙浓度的气体混合物。这意味着所制备并提供给患者的呼吸气体中包含例如以体积计5％至60％、以体积计5％至50％、以体积计5％至40％、以体积计5％至30％或以体积计5％至20％的氙。在特殊情况下，例如在预防痉挛中、特别是在长期换气过程中，可有利地以低浓度将氙计量混入呼吸气体中，例如呼吸气体中的氙以体积计1％至35％、以体积计5％至25％或以体积计5％至20％或以体积计5％至10％。
在紧急情况下，以高浓度施用氙作为解痉药可能是可取的。
作为解痉药施用的气体混合物除包含氙外，优选还包含一种或多种气体或于大气压、体温下为气态的物质。这种气体混合物的实例为氙-氧气体混合物或氙和一种或多种惰性气体如氮或稀有气体的气体混合物或氙-氧-惰性气体混合物。如欲将少量氙导入机体，则混合气体、特别是惰性气体可能非常有利。用作解痉药、特别是血管解痉药的气体或气体混合物的实例如下1.)以体积计100％的氙；2.)以体积计70％的氙/以体积计30％的氧；3.)以体积计65％的氙/以体积计30％的氧/以体积计5％的氮；
4.)以体积计65％的氙/以体积计35％的氧；5.)以体积计60％的氙/以体积计30％的氧/以体积计10％的氮；6.)以体积计60％的氙/以体积计35％的氧/以体积计5％的氮；7.)以体积计60％的氙/以体积计40％的氧；8.)以体积计55％的氙/以体积计25％的氧/以体积计20％的氮；9.)以体积计55％的氙/以体积计30％的氧/以体积计15％的氮；10.)以体积计55％的氙/以体积计35％的氧/以体积计10％的氮；11.)以体积计55％的氙/以体积计40％的氧/以体积计5％的氮；12.)以体积计55％的氙/以体积计45％的氧；13.)以体积计50％的氙/以体积计50％的氧；14.)以体积计50％的氙/以体积计45％的氧/以体积计5％的氮；15.)以体积计50％的氙/以体积计40％的氧/以体积计10％的氮；16.)以体积计50％的氙/以体积计30％的氧/以体积计20％的氮；17.)以体积计50％的氙/以体积计25％的氧/以体积计25％的氮；18.)以体积计45％的氙/以体积计55％的氧；19.)以体积计45％的氙/以体积计50％的氧/以体积计5％的氮；20.)以体积计45％的氙/以体积计45％的氧/以体积计10％的氮；21.)以体积计45％的氙/以体积计40％的氧/以体积计15％的氮；22.)以体积计45％的氙/以体积计35％的氧/以体积计20％的氮；23.)以体积计45％的氙/以体积计30％的氧/以体积计25％的氮；24.)以体积计45％的氙/以体积计30％的氧/以体积计25％的氮；25.)以体积计40％的氙/以体积计30％的氧/以体积计30％的氮；26.)以体积计40％的氙/以体积计50％的氧/以体积计10％的氮；27.)以体积计35％的氙/以体积计25％的氧/以体积计40％的氮；28.)以体积计35％的氙/以体积计65％的氧/；29.)以体积计30％的氙/以体积计70％的氧；30.)以体积计30％的氙/以体积计50％的氧/以体积计20％的氮；31.)以体积计30％的氙/以体积计30％的氧/以体积计40％的氮；
32.)以体积计20％的氙/以体积计80％的氧；33.)以体积计20％的氙/以体积计30％的氧/以体积计50％的氮；34.)以体积计15％的氙/以体积计30％的氧/以体积计55％的氮；35.)以体积计15％的氙/以体积计50％的氧/以体积计35％的氮；36.)以体积计10％的氙/以体积计90％的氧；37.)以体积计10％的氙/以体积计50％的氧/以体积计40％的氮；38.)以体积计10％的氙/以体积计30％的氧/以体积计60％的氮；39.)以体积计10％的氙/以体积计25％的氧/以体积计65％的氮；40.)以体积计5％的氙/以体积计25％的氧/以体积计70％的氮；41.)以体积计5％的氙/以体积计30％的氧/以体积计65％的氮；42.)以体积计5％的氙/以体积计50％的氧/以体积计45％的氮；43.)以体积计5％的氙/以体积计30％的氧/以体积计65％的氮；44.)以体积计5％的氙/以体积计95％的氧；45.)以体积计1％的氙/以体积计99％的氧；46.)以体积计1％的氙/以体积计30％的氧/以体积计69％的氮；47.)以体积计1％的氙/以体积计25％的氧/以体积计74％的氮。
氙或含氙气体混合物优选用以制备用于治疗痉挛的药物、制备用于治疗血管痉挛的药物、制备用于治疗毛细血管系统或前毛细血管系统中血管痉挛(例如毛细血管痉挛)的药物。
包含氙的用于治疗脑血管痉挛的药物被称为脑血管解痉药。此脑解痉药对抗脑中血流减损。该脑解痉药还用于治疗脑灌注减损及认知减损。此外，该脑解痉药用于预防和/或治疗认知行为能力(cognitive performance)减损及术后预防和/或治疗认知行为能力减损。该脑解痉药用于治疗卒中及预防卒中。该脑解痉药还用于治疗缺血后综合征。
此外，氙或含氙气体混合物也用于制备支气管解痉药。
此外，氙或含氙气体混合物也用于制备用以治疗冠脉灌注减损的血管解痉药。
所述药物被称为解痉药的特殊形式。术语“解痉药”为涵盖所述具体药物的上位术语。因此，有关解痉药的组成及施用的声明也适用于这些具体药物。
该解痉药及具体药物于术前、术中或术后使用。
该解痉药用于重症监护医学特别有利，特别是当药物必须长期施用时、例如在长期换气过程中。在此种情况下，根据现有知识，该药物具有无副作用的特别优势。当氙或含氙气体作为解痉药使用时，无代谢产物在机体内形成，同时，在体内也不会发生药物蓄积。
特别是在长期换气过程中和用于预防时，氙于可呼吸气体(呼吸气体)中以亚麻醉浓度施用。特别是在长期换气过程中，施用含氙以体积计5％至45％、优选5％至40％的可呼吸气体是有利的。在长期换气过程中，可呼吸气体含有例如以体积计20％至30％的氧，有时如果需要，也可增加氧含量为例如以体积计30％至95％的氧。可呼吸气体中剩余的气体通常由氮气或另一种惰性气体组成。
含氙和氧的气体混合物有利地用作支气管解痉药，特别是在为自主呼吸患者供氧的家庭护理方面(例如长期氧疗、特别是用于哮喘或COPD(慢性阻塞性肺病或用于急性呼吸窘迫)。含氙和氧的气体混合物的氙含量例如为以体积计1％至30％、优选以体积计1％至20％、特别是以体积计5％至10％。该气体混合物于压缩气体容器中提供，或于绝缘容器中以低温液化气体提供，或者就地制备。
所使用的氙通常具有天然同位素组成。氙的同位素组成可不同于天然同位素组成、特别在用于诊断目的时。如通常对于医用气体而言，氙气优选以高纯度使用。氙气优选作为纯气体使用或与其它气体混合以制备用于所述应用的气态药物。
气态氙(纯氙)通常于压缩气体容器如压缩气筒或加压罐中以压缩气体形式提供。也可于压缩气体容器中提供含氙气体混合物。该气态药物也可于容器中作为液化气体或气体混合物提供，或者以低温固化形式提供。
该解痉药通常使用带有气体计量装置或带有麻醉机的换气机施用。该药物有利地直接从纯气制备以使用，例如通过在直接邻近患者处混合氙、氧和适合时的惰性气体(例如在麻醉机的帮助下)。
该解痉药以干气体、湿气体或水蒸气饱和的气体施用于患者。
本发明的解痉药、特别是通过吸入施用的气态解痉药，也与特别经口服或静脉内施用的常规解痉药组合使用。这尤其可允许对患者疾病的个体状态进行更好的调整，在一些不同解痉药具有不同效果的情况下有目的地使用和给药，从而使解痉药的作用有利地相互补充。据此，本发明的解痉药及一种或多种常规解痉药被用作组合药物。因此，本发明还涉及作为组合产品的包含氙或含氙气体的解痉药和通过口服、吸入或静脉施用、优选具有有机解痉活性成份的解痉药，用于同时、分别或相继使用以治疗痉挛、特别是血管痉挛。将含氙解痉药与NO源组合也同样有利。
一氧化氮源(NO源)为NO(一氧化氮)、含NO的气体或气体混合物，或为释放一氧化氮(NO)、刺激内源性NO生成或抑制体内NO降解的物质或制剂。一氧化氮源特别地为NO释放和/或NO形成化合物。
NO源如含NO的气体混合物及NO释放化合物例如于DE 69127756T2中(例如第8页第7行至第9页第二段末尾)述及，其在此引入作为参考。NO释放化合物的实例为S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)、S-亚硝基半胱氨酸、硝普盐、亚硝基胍、三硝酸甘油酯、亚硝酸异戊酯、亚硝酸无机盐、叠氮化物或羟胺。NO释放化合物例如作为气雾剂通过吸入被输入肺中，如DE 69127756 T2中所述，其在此引入作为参考。
氙及NO源有利地经由肺组合给药用于肺病，其中氙及NO源的作用相互补充。含有氙及NO源的药物、特别是可吸入药物通常用于治疗、预防或防止呼吸系统疾病、肺功能障碍、急性或慢性肺动脉高压、特别是肺炎、外伤损害、误吸(aspiration)或吸入损伤、肺中脂肪栓塞、酸中毒、肺炎、成人呼吸窘迫综合征、急性肺水肿、哮喘、心脏手术后的肺动脉高压、持续性新生儿肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞、肝素-精蛋白反应、脓毒病、慢性肺动脉高压、支气管肺发育不良、慢性肺血栓栓塞、特发性或原发性肺动脉高压、IRDS(婴儿呼吸窘迫综合征)、哮喘、PPH(先天性肺动脉高压)、心脏畸形、早产儿和新生儿肺未成熟。氙及NO源还用于制备用以防止、预防、治疗或巩固治疗(after-treatment)呼吸暂停、特别是麻醉后呼吸暂停的可吸入药物。
氙及NO源尤其有利地用于制备用以防止、预防、治疗或巩固治疗早产儿和新生儿呼吸暂停、特别是麻醉后呼吸暂停的可吸入药物。
因此，本发明涉及包含氙及NO源的药物。此类型的药物例如由氙及NO源如NO；氙、NO源如NO以及惰性气体；或氙、NO源如NO、氧以及惰性气体组成。
此外，本发明涉及作为组合产品的包含氙或含氙气体的药物、例如可吸入药物、优选解痉药、特别是支气管解痉药以及NO源，用于同时、分别或相继使用，特别是用于人或哺乳动物的肺病。
该气态药物通常作为维持呼吸并包含氙和氧或氙、NO源和氧的气体混合物使用。此类气体混合物用于例如急诊医学中，其中气体混合或气体计量装置对于移动使用太过复杂。
用作解痉药、特别是用作支气管解痉药的气体或气体混合物的实例为1.)以体积计80％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；2.)以体积计70％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；3.)以体积计65％的氙/以体积计5％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；4.)以体积计65％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；5.)以体积计60％的氙/以体积计10％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；6.)以体积计60％的氙/以体积计5％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；7.)以体积计60％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；8.)以体积计55％的氙/以体积计20％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；9.)以体积计55％的氙/以体积计15％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；10.)以体积计55％的氙/以体积计10％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；11.)以体积计55％的氙/以体积计5％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；12.)以体积计55％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；13.)以体积计50％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；
14.)以体积计50％的氙/以体积计5％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；15.)以体积计50％的氙/以体积计10％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；16.)以体积计50％的氙/以体积计20％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；17.)以体积计50％的氙/以体积计25％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；18.)以体积计45％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；19.)以体积计45％的氙/以体积计5％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；20.)以体积计45％的氙/以体积计10％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；21.)以体积计45％的氙/以体积计15％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；22.)以体积计45％的氙/以体积计20％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；23.)以体积计45％的氙/以体积计25％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；24.)以体积计45％的氙/以体积计25％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；25.)以体积计40％的氙/以体积计30％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；26.)以体积计40％的氙/以体积计10％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；27.)以体积计35％的氙/以体积计40％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；28.)以体积计35％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；29.)以体积计30％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；30.)以体积计30％的氙/以体积计20％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；31.)以体积计30％的氙/以体积计40％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；32.)以体积计20％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；33.)以体积计20％的氙/以体积计50％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；34.)以体积计15％的氙/以体积计55％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；35.)以体积计15％的氙/以体积计35％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；36.)以体积计10％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；37.)以体积计10％的氙/以体积计40％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；38.)以体积计10％的氙/以体积计60％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；39.)以体积计10％的氙/以体积计65％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；40.)以体积计5％的氙/以体积计70％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；41.)以体积计5％的氙/以体积计65％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；
42.)以体积计5％的氙/以体积计45％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；43.)以体积计5％的氙/以体积计65％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；44.)以体积计5％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；45.)以体积计1％的氙/x ppm的NO/剩余为氧；46.)以体积计1％的氙/以体积计69％的氮/x ppm的NO/剩余为氧；47.)以体积计1％的氙/以体积计74％的氮/x ppm的NO/剩余为氧。
气体混合物通常包含0至100ppm的NO(x＝0至100)、优选0至50ppm的NO(x＝0至50)、特别优选5至50ppm的NO(x＝5至50)、特别是10至50ppm的NO(x＝10至50)。气体混合物优选在患者附近制备，例如从氙气、NO-惰性气体混合物及氧或从氙-NO气体混合物(例如含有10至1000ppmNO的氙；特别是于压缩气体容器中作为压缩气体)及氧制备。
氙特别是在长期换气过程中或用于预防时以亚麻醉浓度于可呼吸气体(呼吸气体)中施用。特别是在长期换气过程中，施用含氙以体积计5％至45％、优选以体积计5％至40％的可呼吸气体是有利的。在长期换气过程中，可呼吸气体的氙含量例如为以体积计20％至30％，有时如果需要，也可增加氧的含量为例如以体积计30％至95％。可呼吸气体中剩余的气体通常由氮或另一种惰性气体和0至100ppm的NO、优选0至40ppm的NO、特别是5至40ppm的NO、尤其为5至20ppm的NO组成。有时，可仅将NO有利地加入可呼吸气体中。
NO及含NO气体优选于加压容器中以压缩气体提供，例如于氮气中的200至800ppm的NO。
含有氙和NO的气体混合物优选于患者附近新鲜制备。
该气态药物通常使用带有气体计量装置或带有麻醉机的换气机施用。该药物有利地直接从纯气制备以使用，例如通过在直接邻近患者处混合氙、氧和适合时的惰性气体和含NO的气体(例如在麻醉机的帮助下)。
气态药物的一种、多于一种或所有气体组分、特别是氙、含NO气体和氧或呼吸气体有利地借助气体计量装置混合。气体计量装置有利地用于改变换气过程中气体组分的浓度。用于气体计量、特别是有着恒定或可变气体组分浓度的连续和间断气体计量的装置和各种方法描述于本文所引用的DE 19746742 A1和WO 98/31282中一种或多种气体、特别是NO的计量有利地仅在吸入期(吸气)进行。在呼出(呼气)过程中不进行气体计量。通过借助传感器触发可使呼吸周期与气体计量同步。基于传感器的测量，控制装置可识别吸气的开始或呼气的开始及结束。气体计量连续进行(例如在整个操作时间内，每次吸气吸入事先设定量或浓度的所计量的气体)或间断(例如以计量间隔)进行、优选程序控制、传感器控制或程序控制及传感器控制相组合。
气体、特别是氙和/或含NO的气体的计量，可通过组合一种或多种气体的基础计量及加合计量(addtive metering)有利地用于许多应用。适合的基础计量为例如氙和含NO气体的计量、氙的计量或含NO气体的计量。作为加合计量，例如将氙及含NO气体、氙或含NO气体计量混入呼吸气体中。
一种或多种传感器于患者的使用可允许进行一种或多种气体的自动的、基于患者的计量。
权利要求
1.一种解痉药，其包含氙或含氙气体混合物。
2.如权利要求1中所要求的解痉药，其特征为含有治疗有效量的氙。
3.如权利要求1或2中所要求的解痉药，其特征为该解痉药包含治疗有效量的NO或NO源。
4.作为组合产品的包含氙或含氙气体的解痉药和口服或静脉内施用的解痉药，用于同时、分别或相继使用以治疗痉挛。
5.如权利要求4中所要求的解痉药，其特征为该解痉药用于治疗血管痉挛。
6.一种药物，其包含氙和NO源或包含含氙气体和NO源。
7.氙或含氙气体混合物以及适合时的NO源的用途，用于制备用于治疗痉挛的药物、制备用于治疗血管痉挛的药物、制备用于治疗脑血管痉挛的药物、制备用于治疗血流减损的药物、特别是制备用于治疗脑中血流减损的气态药物、制备用于治疗脑灌注减损的药物、制备用于治疗冠脉灌注减损的药物、制备用于治疗认知减损的药物、制备用于治疗卒中的药物、制备用于预防卒中的药物、制备用于改善脑中氧供的药物、制备用于治疗缺血后综合征的药物或制备用于促进脑中血流的药物、制备用于改善机体氧合作用的药物、制备用于改善脑氧合作用的药物。
8.氙或含氙气体混合物制备在人体毛细血管或前毛细血管系统中具有血管扩张作用的药物的用途。
9.氙或含氙气体混合物以及适合时的NO源制备用于预防和/或治疗认知行为能力减损及术后认知行为能力减损的药物的用途。
10.氙或含氙气体混合物以及适合时的NO源用于治疗痉挛的用途。
11.氙或含氙气体、氧以及适合时的NO源用于向自主呼吸患者供氧的用途。
全文摘要
氙或含氙气体混合物以及任选的NO源可用作解痉药。该解痉药优选为用于治疗血管痉挛、特别是用于治疗脑血管痉挛或冠脉血管痉挛的药物。
文档编号A61P23/00GK1668316SQ03816577
公开日2005年9月14日 申请日期2003年6月12日 优先权日2002年6月12日
发明者P·诺伊, C·皮尔格, M·雷伊勒－哈恩 申请人:梅瑟·格里斯海姆有限公司