专利名称：用于给药hiv蛋白酶抑制剂的可溶性稳定药物组合物及浓缩的该药物组合物的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种用于给药HIV蛋白酶抑制剂的可溶性稳定药物组合物。更具体而言，该组合物包含HIV蛋白酶抑制剂溶液，组合适当的药物有机溶剂、表面活性剂和生物活性提高剂。本发明还公开了一种用于给药HIV蛋白抑制剂的浓缩药物组合物的获得方法。本发明的组合物适于制备用于给药活性药物的口服溶液，也适于胶囊化成硬明胶胶囊或软明胶胶囊的形式。
艾滋病治疗(“获得性免疫缺陷综合症”)中使用的药物必须坚持每天给药，其中大部分药物需要提高的剂量，并且该治疗优选在被感染个体生命剩下的时间中一天也不要中断。
从事艾滋病感染者治疗工作的健康专家们最关心的一个问题是可能产生的病毒抗性，当根除这种致病因子或者彻底使之失活所必须的最小量的活性药物没有到达靶组织时经常产生这种抗性。药物抗性无疑是由致病因子引发的疾病治疗中产生的最大问题之一，经常需要尽力克服。
为了完全适于治疗应用，一种药物必须符合一些必要的条件。这些条件包括，它必须能够提供一定的治疗效果，为此其必须具有适当的生物吸收和生物利用性的特性，它还应该能够提供一种在给药过程中尽可能不给患者造成疼痛或不适的侵入性，最重要的问题是这种药物必须鼓励并提高患者坚持治疗。
坚持(adherence)是指与给药处方药一致的行为、举动或品质。坚持在长期治疗过程中的作用尤为重要。
抗逆转录病毒药物在艾滋病毒治疗中的成功主要依赖于患者对于治疗本身的坚持，这种治疗需要在一天中多次服用显著剂量的不同药物。
根据最近名为“ da Aderência ao Tratamento porAnti-retrovirais em Usuários de Ambulatórios do Sistema Públicode Assistência àAIDS no Estado de Paulo”(一份评价了在巴西圣保罗州患者对抗逆转录病毒治疗的坚持的报告)的报道，对于新的艾滋病药物(主要是指抗逆转录病毒并尤其是指蛋白酶抑制剂)的不坚持被认为是在个体水平上最威胁治疗效果、在群体水平上导致病毒抗性的传播的危害之一。这是因为新的艾滋病给药治疗中除了其它涉及环境和卫生保健方面的重要问题外，需要知识能力和接受的复杂的综合。这篇报道讨论了不坚持在一定程度上成为一个普遍现象，存在于富裕和贫穷的国家，甚至对危害生命的疾病也如此。
这种对抗逆转录病毒治疗的坚持对于医疗专家来说有积极的意义，曾经有这方面的研究显示即使在那些富裕的国家其比率也非常低，仅仅有70％的患者进行治疗。(Walsh J.，Dalton M.，Gill J.，WilkinsonD.Burgess A.P.，Gazzard B.G.-Adherence to protease inhibitorbased highly effective anti-retroviral therapy(HARRT)in 12thWorld Aids Conference，Geneva 1998.Abstracts；Hecht F.M.，ColfaxG.，Swanson M.，Chesney M.A.，-Adherence and effectiveness ofprotease inhibitors in clinical practice in 5thConf.Retrovir.Oppor.Infect.，San Francisco，1998 Abstracts，e Eldred L.-Adherence in the era of protease inhibitors-John Hopkins AIDSService).这个百分比对于重大的疾病来说认为是非常低的，尤其考虑到这些研究仅仅涉及推荐药量的坚持。
特别是一种抗艾滋病合剂(cocktail)的成分，其为一种特殊的药物，通过抑制逆转录病毒蛋白酶发挥作用，称为蛋白酶抑制剂。蛋白酶抑制剂是一种大分子量的物质，具有一种亲脂性的性质，当其以固体形式治疗给药时它们通常难溶或非常难溶于水并且具有低的吸收率和低的生物利用度。由于以上这些特性，为了在生物体中保持理想的治疗循环水平必须提高剂量并频繁用药。
由于蛋白酶抑制剂的以上这些物理化学特性使得开发用于给药这些药物的浓缩药物组合物很困难。这是因为到目前为止在药物组合物中的这些物质的溶解度非常低。
正如前面所提到的，以固体形式给药的蛋白酶抑制剂表现出低的吸收率和生物利用度。到目前为止，当以糖浆或口服溶液的形式给药这些成分时其糟糕的味道不能被患者很好接受，而这种味道很难通过添加适当的赋形剂进行掩饰。
与以口服溶液的形式给药这些物质时有关的另一个困难包括给药设备的操作，导致患者一旦处在非私人空间时就不会采用这种服药方案的程序，避免对这种疾病情况的好奇心和偏见。
最近新开发组合物以适合于非连续的和足量的给药方式，其包含给药一种软明胶胶囊，薄的有弹性的明胶包裹液体组合物。由于弹性适于顺利服用，比常规片剂或硬明胶胶囊易于接受。
这种组合物的另一个重要性体现在这种药物可以液体形式给药药物，其中活性药物成分溶解在溶液中。一旦服用，胶囊裂解在胃肠道均匀释放出其中的成分，其为液体因此其不需要进行溶解以被生物体所吸收。
尽管该药物学表现解决了以可溶的形式和以一种更好的可接受的表现提供这些药物的需要，但是该组合物的最终表现显示不适于治疗性的给药这些药物。解释这种不足的一些因素为胶囊较大，药物的浓度较低和由于升高每日剂量的必要性导致患者每次剂量中口服给药大量的胶囊。
这些因素不利于患者对治疗的坚持。如果我们考虑到在胃肠道存在感染的患者的消化能力和一次剂量需要消化许多胶囊，那么这些胶囊的大的尺寸应该是重要的干扰因素。
在实际治疗过程中应用的蛋白酶抑制剂5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基-]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-hydroxy-2-methy1-5-(1-methylethyl)-1-[2-(1-methylethyl)-4-thiazolyl]3，6-dioxo-8，11-bis(phenylmethyl)-2，4，5，12-tetraazatridecan-13-oicacid5-thiazolylmethyl ester)(称为利托那韦)具有的一些特性影响开发浓缩组合物用于治疗性给药。这种化合物呈现出多晶型并具有多晶型物，其溶解性具有显著的区别。
这些多晶型物溶解性的差异解释了最初商品化的组合物的非连续性(discontinuation)，其随着时间逐渐增加难溶的利托那韦多晶型物的晶体量，这一事实影响了这种药物对人类免疫缺陷病毒-HIV的抑制效果。由于这种晶体形式的低生物利用度导致的病毒抗性的产生的危险，这种商品化的组合物退出了市场而被一种口服溶液所代替，其中患者可以通过手动摇动瓶子发现未溶解的晶体而目测该组合物检测该问题。
胶囊变更为口服溶液受到广泛批评并且很难被患者所接受，他们抱怨其糟糕的金属味道，该味道服用后会持续数个小时，并且会影响到由于这种疾病本来就已经不好的胃口。
新组合物的开发解决了难溶的多晶型物结晶的问题，其抑制了结晶。这种新组合物被发展成采用软明胶胶囊的形式。尽管这种新组合物抑制了那种难溶的多晶型物的结晶，但是其也有一些缺点，其物化稳定性、胶囊的浓度低从而使得患者在一次服药中需要消化多个胶囊，胶囊的尺寸大使得患者的吞服困难，尤其对于老人、孩子和弱体质患者或者对于那些具有口腔和喉咙损伤的消化道感染的患者。
以上这些原因导致开发液体组合物以更适于给药利托那韦，这种组合物具备足够稳定从而可以在室温下保存，可以升高的药物浓度制备从而可以减少患者一次服药中所消化的胶囊数量，显著抑制难溶的多晶型物的结晶，并以口服溶液或软明胶胶囊或硬明胶胶囊的形式服用，胶囊大小降低以利于患者的服用，尤其是有利于老人、孩子和弱体质患者的服用。
一些参考文献中描述了用于给药利托那韦的药物组合物。
专利申请WO 98/22106描述了一种实际的商品化的药物组合物，这种组合物使用一种脂肪酸作为药物可接受的有机溶剂和药物可接受的张力活性(tensoactive)化合物。尽管发明人们公开了这种组合物室温稳定性，其实施例主要集中在浓缩胶囊的获得上(200mg/个胶囊)，但是市售产品却具有显著的差异。市售组合物包含在软明胶胶囊中，其中每粒胶囊中的组合物浓度是100mg。胶囊的平均重量为1,000mg，这意味着利托那韦的浓度为每粒胶囊最终重量的10％。对该最终商品化组合物的选择表明该组合物不能有效抑制利托那韦在组合物(200mg/胶囊)中浓度为200mg/g时的沉淀。因此这些胶囊由于体积太大而难于服用，并且该低浓度使患者为了获得有效剂量的该药物而要每天吞服大量的胶囊。除了以上因素，该商品化组合物的标签表明它必须冷却保藏直到其最后使用，当被放在室温下保存时其最大保存期限为一个月。这些警示说明这些药物室温下缺少物化稳定性，将再次产生利于难溶的“多晶型物产生沉淀的条件，发生率与前面所描述的必须要冷却保藏的第一种组合物一样。
专利申请WO 96/39142描述了一种用于给药多种蛋白酶抑制剂的液体组合物，其中包括利托那韦，该液体组合物中使用C8-C10的饱和脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯的混合物作为有机溶剂。尽管该申请文件中包括利托那韦，但其实施例中仅仅涉及沙奎那韦的组合物。根据实验，这种组合物不能用来提供利托那韦的稳定组合物，尤其是如果组合物具有高浓度，比如为200mg/g组合物。该组合物的另一个不利因素是需要高温下使利托那韦在所述的这种赋形剂中完全溶解，而这可能导致这种药物的热降解。
申请WO 98/57648描述了几种用于提高包括利托那韦的许多化合物的多晶型物的生物利用度的方法。这种方法包括获得平均大小400nm以下(微粒)的活性药物。发明人宣称使用减小颗粒的活性药物制备悬液形式的组合物易于制备并且可以提高生物利用度。该文献描述了用于将活性药物成分制成微粒的方法，该方法中引入了一个新的步骤，所以使得该方法的成本昂贵。另一个问题是已知当对患者给药固体组合物时利托那韦的吸收和生物利用度不足，因为理想的是其中利托那韦是可溶的组合物。
另一个重要的信息是这种溶解性差的利托那韦的多晶型物的沉淀与最初在制备组合物时使用的晶型无关，而是依赖于组合物中所使用的赋形剂稳定并防止不需要的沉淀的能力。
另外一些文献公开了用于稳定在软明胶胶囊中给药的活性成分的溶液和预先乳化浓缩物的制备，但是没有文献使用利托那韦制备该组合物。
本发明的一个目的是提供一种溶液形式的稳定药物组合物，其中含有活性药物5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯，被称为利托那韦(ritonavir)，制成口服溶液，或者硬或软明胶胶囊用于艾滋病的口服治疗。
本发明的另一个目的是制备5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)的浓缩药物组合物的方法，得到一种活性药物浓度更高的组合物，而无需预先处理得到溶解性更好的多晶型物(polymorphic form)。
目前商品化的含有5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)的药物组合物是软明胶胶囊的形式，其需要每天给药剂量1200mg，分两次给药，每次600mg。这种商业可获得的软明胶胶囊其每粒胶囊含有100mg的利托那韦。由于无法稳定这种组合物和不能防止溶解性差的多晶型物的沉淀，不能获得高浓缩的组合物，这影响最后利托那韦的生物利用度。
实际治疗需要服用六粒利托那韦的胶囊，每天两次，每天总共要服用12粒胶囊。治疗中的患者每个月要服用总共360粒胶囊，无疑服用量太大了，尤其是如果我们考虑到该患者将服用抗艾滋病合剂的其它组分。
商品化的组合物是通过控制利托那韦的最初晶体形制备的，这种形式必须是比较可溶的多晶型物以获得必要的分散而制备该组合物。
在调整的治疗方案中，由于利托那韦在所选择的赋形剂中溶解性比较低，因此就需要提高赋形剂的用量，而这就使得在每一粒商品化利托那韦胶囊中组合物的最后重量为1000mg，而其中利托那韦的重量为100mg。此量药物包装在椭圆形的软明胶胶囊n°20中，其平均长度为约22.0mm，直径为10.0mm。
我们可以看到这种较大体积的胶囊对于进行这种治疗的患者服用是十分困难的，尤其是对于老年患者、儿童患者和有若干消化道感染的患者(这经常出现于急性疾病中)。
本发明的可溶药物组合物包含以下成分1.5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)；2.C2-C4的醇溶剂和醇类助溶剂的混合物；3.C8-C10的中链甘油单酯/甘油二酯的混合物；4.非离子表面活性剂；5.药学可接受的抗氧化剂。
可选的本发明的药物组合物还含有(a)乳化稳定剂；(b)极性调整剂。
该药物组合物中所使用的活性药物组分是5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)。利托那韦的浓度为组合物最终重量的1％到60％，优选为组合物最终重量的10％到50％。
这种药物组合物中还含有一种醇溶剂和醇类助溶剂的混合物从而防止利托那韦沉淀。我们发现用于制备本发明组合物的药物可接受的溶剂包括C2-C4的醇类溶剂，尤其是乙醇(溶剂)和丙二醇(助溶剂)的混合物。在该组合物中使用的乙醇的量为从5.0％w/w到大约20％w/w，更优选其浓度为最终组合物的5.0％w/w到大约15％w/w，而该组合物中丙二醇的量为从5.0％w/w到大约20％w/w，更优选其浓度为最终组合物的5.0％w/w到大约15％w/w。醇溶剂和助溶剂的混合物的浓度是最终组合物重量的10％到30％。
本发明的药物组合物中还包含一种具有C8-C10的中链甘油单酯/甘油二酯的混合物，其能增加低溶性药物的生物利用度。它们这种作用表现为活性成分的有效溶解和分散，并且还可以直接表现在胃肠道的上皮细胞障碍，促进活性成分通过该障碍的吸收和转运。这种中链甘油单酯/甘油二酯的混合物是可以商业上购得的，其中Akoline MCM具有最高纯度和适于制备本发明组合物的可接受的药学特性。在本发明的组合物中，该混合物的浓度为最终组合物的20％w/w-80％w/w，优选浓度为最终组合物的20％w/w-70％w/w。
本发明的组合物的配方中还可包含选自聚乙氧基化蓖麻油衍生物的中性的液体表面活性剂，优选聚乙氧基化蓖麻油35(比如，CremoforEL)和氢化的聚乙氧基化蓖麻油40(比如，Cremofor RH 40)。另外可接受的表面活性剂是聚乙氧基化山梨醇脂肪酸酯衍生物，被称为聚山梨醇酯。在本发明的组合物中优选聚山梨醇酯为聚山梨醇酯20、40、60和80，其为最终的组和物重量的大约0.1％-20％。
为了提高本发明组合物的稳定性，可以加入已知为抗氧化剂的物质从而避免分解或者其加速降解。用于本发明组合物成分的合适的抗氧化剂中，尤其应该特别注意α-生育酚和丁基化羟基甲苯(BHT)。在本发明的组合物中，抗氧化剂的用量为最终组合物重量的0.001％-大约2.0％。
可选的，在本发明的药物组合物中可以使用聚乙二醇400(PEG)作为乳化稳定剂。将PEG 400作为乳化稳定剂使用主要是发现其可以用于含有少量水的体系中。本发明的组合物中含有少量的水有可能来源于所使用的溶剂，或者是额外添加的用来保持软明胶胶囊具有一定比例的最低湿度使其可以具有一定的弹性从而避免包围该组合物的薄膜的干化，这种干化会使胶囊具有一种易碎性，使其很容易因为摩擦而破裂。在本发明的组合中，聚乙二醇400的浓度可为组合物重量的0％-60％。
为了保证具有更高的避免沉淀的稳定性可以使用极性调整剂。这些试剂可以对溶液提供弱极性从而避免利托那韦的沉淀。作为本发明所适宜的极性调整剂主要是药学可接受的酸，特别是柠檬酸和抗坏血酸。极性调整剂的浓度为最终组合物重量0％-0.5％。
本发明的药物组合物中由一种溶液组成，在这种溶液中活性成分利托那韦是完全溶解的。这种组合物是一种澄清的，透明的粘度低的油性溶液。
与市场上已经存在的药物组合物相比，这种组合物的主要特征是可以配制或具有提高浓度的活性药物成分利托那韦。目前市售软明胶胶囊类药物组合物中利托那韦的浓度为10％，而本发明的药物组合物中利托那韦的浓度为最终组合物中重量的1.0％到60％，这意味着其可达到市售组合物的浓度的6倍。
因此，本发明中所涉及的药物组合物包含利托那韦的浓度为每克最终组合物中的10.0mg-600mg。
这些改进可以制备高浓缩组合物，并且改善和简化这种药物的给药方案。胶囊的服用量降低和/或胶囊被最小化从而具有更适合于服用的大小。
考虑到患者对使用蛋白酶抑制剂特别是利托那韦的疗法中缺少坚持或部分坚持的一个主要的原因就是每天服用的胶囊的量和胶囊的大小不适合于服用，因此本发明的药物浓缩组合物是一个非常有利的改变，可以使患者坚持治疗。由于实现了这种改善因此可以在每一粒给药的胶囊中给药更高治疗剂量的利托那韦，从而显著的降低了每天需要服用的胶囊数量。另一个能增加患者对这种治疗的坚持的改变是可以将生产的胶囊大小显著的降低，从而方便那些服用如今市场上现有的巨大胶囊存在困难的患者的给药。
本发明的另一个目的是这种浓缩组合物的制备方法。市场上的利托那韦组合物包含在一种药物组合物中，其中这种活性药物组分在该药物组合物的制备过程中应使用其可以控制的晶体形式，优选这种晶形不采用它的难溶的多晶型物，从而使其无需提高其温度就可以完全溶解于所选择赋形剂中，避免组合物组分的降解。制备本发明的这种浓缩的组合物所用的方法可以允许使用利托那韦的各种晶形，而没有必要在制备药物组合物之前对这种药物活性成分进行可控制的晶体加工或对其晶体形进行修饰。
为了使任何的晶体型都可以用于得到本发明的药物组合物，优选其制备会受特殊的与以前文献所提到的方法不同的溶解方法所影响，以前的文献中都是将利托那韦直接溶解于所用的赋形剂中来制备市场上可见的组合物。
根据以上溶解方法，为了得到本发明的浓缩组合物有必要采用一种更可溶的多晶型物，并且另外加热组合物的赋形剂到中等温度(从40℃到60℃)。由于加热组合物对于利托那韦的稳定性是有害的，因此有必要采用一种不同的方法来得到本发明的浓缩可溶组合物。-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)的浓缩药物组合物的制备方法由如下步骤组成(a2)在控制的温度下，使[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5噻唑基甲基酯(利托那韦)完全溶解于足量的C2-C4的醇类溶剂中；(b2)通过过滤除去固体颗粒；(c2)在降低温度下减压蒸发掉醇类溶剂使其为初始浓度的一半；(d2)加入组合物适量的醇类助溶剂、中链的甘油单酯/甘油二酯混合物、抗氧化剂、乳化稳定剂和极性调整剂；(e2)通过减压蒸馏除去醇类溶剂直到所剩量达到组合物所需要的量；(f2)连续搅拌下加入表面活性剂并持续搅拌直到充分混合；(g2)如果需要，通过添加最初溶解利托那韦所使用的醇类溶剂来调节该组合物的最终重量。
首先将利托那韦先完全溶解于足量的醇类溶剂中，优选是乙醇，从而得到一种完全澄清的溶液。为了避免活性药物成分的降解，这种溶解过程应该在搅拌和30℃-45℃的温度范围内进行。为了保证不含有可能在后续步骤会引发沉淀的固体微粒，应该采用常用的过滤技术对这种醇溶液进行过滤，并在不超过40℃温度和减压条件下对这种澄清的溶液进行溶剂的蒸发。这个蒸发过程一直进行到将约50％用来溶解利托那韦的溶剂体积蒸馏出去。此时，加入最终组合物所需量的醇类助溶剂(丙二醇)、中链的甘油单酯/甘油二酯的混合物、抗氧化剂(羟基丁醇甲苯或α-生育酚)，最后加入乳化稳定剂(聚乙二醇400)和极性调整剂(柠檬酸或抗坏血酸)。然后在不超过40℃温度和减压条件下进行醇类溶剂(乙醇)的蒸发，直到其在最终组合物中的浓度达到需要的量。向该液体中加入组合物需要量的表面活性剂(聚乙氧基化蓖麻油35和/或聚乙氧基化蓖麻油40和/或聚山梨醇酯20、40、60或80)，并且对该液体持续进行搅拌直到完全溶解。最后，对该组合物进行称重，如果有必要可以利用乙醇进行任何校正。
优选用于最初溶解利托那韦的醇类溶剂是乙醇，其作为组合物的一部分，其具有低的沸点从而可以很容易低温下通过蒸馏或者减压蒸发的方法将其除去。
通过这种方法可以得到稳定形式的浓缩利托那韦组合物，其中活性药物成分是完全溶解的，不存在微晶体或固体微粒，而微晶体或固体微粒随着时间能引发难溶的多晶型物结晶，从而影响到这种药物的理想的吸收和生物利用性。
利用这种方法由于使用了溶解度较高的多晶型物或无定形物而没有必要使用特殊晶体形的活性药物组分，也不必对这种活性成分再处理以制备药物组合物。另外，由于这种技术的进步可以得到高度浓缩的利托那韦组合物，而这是通过一般直接溶解方法而组合物未明显降解所无法得到的。
组成本发明组合物的赋形剂组合足以避免利托那韦的沉淀。上述方法所制备的可溶浓缩组合物，具有高稳定性，可以避免可能出现的沉淀或结晶和它的物理状态改变。即使将这种组合物长期放到低温下(2℃到8℃)也没有发现出现凝胶、结晶或微晶体结构(这些可能引发难溶的多晶型物的活性药物成分的沉淀或结晶)。而沉淀或结晶的出现将危害到这种蛋白酶抑制剂的最终的吸收和生物利用度，其不能完全溶解于该组合物中。
本发明组合物防止利托那韦沉淀的稳定性保证活性药物成分以适于身体的迅速吸收的液体可溶形式递送和/或释放到吸收位点。
本发明药物组合物的稳定性研究显示出一致的结果，活性药物成分保持在可溶的状态，适于给药和生物体对药物的迅速吸收。
本发明的可溶的药物组合物可以以口服溶液给药，在这种情况下可以利用适当的分配设备进行分配。当以口服溶液的方式时可以添加调味赋形剂、干燥剂和其它能修饰或提供给这种组合物一种合适的口味和外形的物质。
在本发明的一个优选的实施方式中，所述的这种浓缩药物组合物被装在软明胶胶囊中，其特征在于其内容物均一递送到胃肠道，另外由于其弹性使得它们很容易服用而更易于被患者接受。除了以上的原因，胶囊的给药可以很更好地控制剂量而避免了需要患者事先对药物进行分配的步骤，并且这还是一种没有味道的给药。
本发明组合物以软明胶胶囊的形式给药的一个重要的方面是可以明显的减少服用的胶囊数量和/或明显缩小胶囊的最后体积。如前所述，目前市售利托那韦制剂的患者剂量必须每天两次，每次六粒软明胶胶囊，一天总共十二粒胶囊。除了必须经常服用更多剂量的胶囊外，还有有关胶囊大小的问题，这种胶囊非常大，因此很难被吞咽，是患者坚持治疗的一个主要障碍。由于本发明在防止浓缩溶液中利托那韦的结晶方面的进步，明显的减少了给药胶囊数量和/或明显的降低了其大小，使得最终该产品的外形更易于患者的吞咽。
使用本发明的组合物可以制造出每粒胶囊能递送200mg的利托那韦，甚至300mg的利托那韦的软明胶胶囊，因此可以将给药剂量降低到每天6粒甚至每天4粒胶囊。这种给药方案的明显改变将非常有助于提高患者对所进行治疗的坚持，简化了使用方案，不必服用大量的胶囊的该药物来抑制病毒。
用于制备软明胶胶囊的技术是公知的，主要通过使用一定比例的明胶、塑性剂和水组成。另外胶囊材料还可能包含添加剂，比如干燥剂，色素和调味剂。可使用多种技术制备软明胶胶囊。例如，其制备可包括用或不用缝合步骤、旋转加工、使用特殊仪器的步骤等。例如，作为本发明浓缩药物组合物外壳的软明胶胶囊中可能由明胶、作为塑形剂的甘油、对羟基苯甲酸丙酯、二氧化钛、水、染料物质组成，并采用传统工艺制备。
一般可以用任何已知的方法制备本发明的组合物的软明胶胶囊，因为这种胶囊不会对其内部成分产生明显的影响，换句话说，在这种胶囊的制备过程中其内成分不会由于高温蒸发，干燥步骤或其它任何加工而产生明显的改变。
下面的实施例列举了但是没有完全穷举本发明及其制备方法的所有可能性，这些实施例证明了该药品的稳定性并证明其可以长时间保持其可溶利托那韦浓缩物的原始状态。
浓缩药物组合物的一般制备方法本发明的组合物可以按照以下的步骤进行制备。在30℃到45℃的温度下，将利托那韦溶解于足量的乙醇以使其完全溶解。将得到的澄清的乙醇溶液进行过滤并转移到旋转蒸发器中，在这里将乙醇溶液在大约40℃的温度下进行减压蒸馏，直到乙醇体积的一半被除去。一旦降低了乙醇量，向该体系中加入有机助溶剂(丙二醇)、中链的甘油单酯/甘油二酯，抗氧化剂并最后将乳化稳定剂和极性调整剂加入到该体系中。对该体系进行持续的搅拌直到其成为一种澄清的溶液。然后将表面活性剂加入到该体系中并继续进行搅拌直到该混合物成为澄清的溶液。测量该溶液的重量，并如果需要则利用乙醇调整该组合物的重量。
利用这种制备方法制备了以下实例实施例1
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例2
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例3
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例4
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例5
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例6
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例7
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例8
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例9
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例10
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例11
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例12
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例13
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例14
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例15
将上面得到的组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例16
将上面得到的组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为100mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为200mg/胶囊。
实施例17
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为150mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为300mg/胶囊。
实施例18
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为150mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为300mg/胶囊。
实施例19
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为150mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为300mg/胶囊。
实施例20
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为150mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为300mg/胶囊。
实施例21
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为50mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为100mg/胶囊。
实施例22
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为50mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的质量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为100mg/胶囊。
实施例23
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为50mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为100mg/胶囊。
实施例24
将上述组合物分成两部分，其中一部分以500mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中使得利托那韦的剂量为50mg/胶囊，另一部分以1,000mg/胶囊的量填充到软明胶胶囊中，其含有利托那韦为100mg/胶囊。
本发明的药物组合物置于下列稳定性测评条件。根据研究方案，对于这种组合物已有质量参数的任何背离情况都表明其在该研究中所预先建立的状态下是不稳定的。
研究1将填充本发明的药物组合物的软明胶胶囊在室温(25℃±2℃，相对湿度为60％±5％)下进行稳定性研究。为了进行稳定性的测评，对该溶液的外观、成分(assay)、单独杂质或总杂质进行检测。在这种条件下进行的稳定性研究6个月完成。将一个淡黄色小瓶中装上该组合物保持在同样的研究条件下作为对照。
研究2填充本发明的药物组合物的软明胶胶囊进行加速稳定性研究(40℃±2℃，相对湿度为75％±5％)。为了进行稳定性的测评，对该溶液的外观、成份、单独杂质或总杂质等进行检测。在这种条件下进行的稳定性研究6个月完成。将一个淡黄色小瓶中装上该组合物保持在同样的研究条件下作为对照。
研究3填充本发明的药物组合物的软明胶胶囊在冷冻(5℃±3℃)的条件下进行结晶研究。由于低温可以加速这种名义上的稳定组合物的晶体的形成，所以此项研究的目的就是确定在低温下这种浓缩组合物中利托那韦的沉淀情况。将一个淡黄色小瓶中装上该组合物保持在在同样的研究条件下作为对照。
结果所有制剂在所进行的检测中显现适当的结果。下表总结了一些研究批次的结果作为证明
TA＝室温；AC＝加速研究；REF＝在冷冻下。
直至目前样品进行的分析测试显示所有被测试的组合物都具有令人满意的参数。对本发明的药物组合物进行的加速稳定性研究证明该药物组合物在这种测试条件下是稳定的。在稳定性测评阶段没有发现所分析参数有明显的改变。成份以及单独杂质和总杂质一直保持着开始的特性证明了在研究中没有明显的改变。
保存在低温下的该组合物没有发现其物理状态发生任何改变，也没有形成胶体或出现晶体或微晶固体。仅仅发现的改变是在冷冻下组合物粘度的升高，但并不足以使该组合物在所进行的几项研究中发生明显的改变。
权利要求
1.药物组合物，其特征在于包含(a)一种治疗剂量的蛋白酶抑制剂5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)；(b)C2-C4的醇类溶剂和醇类助溶剂的混合物；(c)C8-C10的中链甘油单酯/甘油二酯的混合物；(d)药物适用的表面活性剂；(e)抗氧化剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于进一步含有(a1)乳化稳定剂；(b1)极性调整剂。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的蛋白酶抑制剂5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，1 2-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)的浓度为最终组合物重量的1.0％-60％，更优选浓度为最终组合物重量的10％-50％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的醇类溶剂的浓度为最终组合物重量的5.0％-20％，更优选的浓度为最终组合物重量中的5.0％-15％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的醇类助溶剂的浓度为最终组合物重量的5.0％-20％，更优选的浓度为最终组合物重量中的5.0％-15％。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的醇类溶剂和醇类助溶剂的浓度为最终组合物重量的10％-40％，更优选的浓度为最终组合物重量的10％-30％。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的C8-C10的中链甘油单酯/甘油二酯混合物的浓度为最终组合物重量的20％-80％，更优选浓度为最终组合物重量的20％-70％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的表面活性剂的浓度为最终组合物重量的0.1％-20％。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所使用的抗氧化剂的度为最终组合物重量的0.001％-2.0％。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于醇类溶剂是乙醇和醇类助溶剂是丙二醇。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于表面活性剂是聚乙氧基化蓖麻油35，和/或氢化聚乙氧基化蓖麻油40，和/或聚山梨醇酯20、40、60或80。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于抗氧化剂是丁基化羟基甲苯和/或α-生育酚。
13..根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所使用的乳化稳定剂的浓度为最后药物组合物重量的0％-60％。
14.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于乳化稳定剂是聚乙二醇400(PEG 400)。
15.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所使用的极性调整剂的浓度为最后药物组合物重量的0％-0.5％。
16.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于极性调整剂是柠檬酸和/或抗坏血酸。
17.根据权利要求1至16所述的药物组合物，其特征在于以口服溶液、硬明胶胶囊和/或软明胶胶囊用于口服给药。
18.根据权利要求1至16所述的药物组合物，其特征在于优选以软明胶胶囊用于口服给药。
19.根据权利要求1至16所述的药物组合物，其特征在于其用于有关病毒感染的治疗。
20.根据权利要求1至16之一所述的药物组合物，其特征在于用于药物或兽医学中。
21.可溶浓缩的5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)的药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤(a2)在控制的温度下，使5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基-]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，1 2-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲基酯(利托那韦)完全溶解于足量的C2-C4的醇类溶剂中；(b2)通过过滤除去固体颗粒；(c2)在降低温度下减压蒸发掉醇类溶剂使其为初始浓度的约一半；(d2)向该组合物中加入适当量的醇类助溶剂、中链的甘油单酯/甘油二酯混合物、抗氧化剂、乳化稳定剂和极性调整剂；(e2)通过减压蒸馏除去醇类溶剂直到所剩数量达到组合物所需要的数量；(f2)连续搅拌下加入表面活性剂并持续搅拌直到充分混合；(g2)如果需要，通过添加最初溶解利托那韦所使用的醇类溶剂来调节该组合物的最终重量。
22.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于(a2)中使用的醇类溶剂是乙醇。
23.根据权利要求21所述的可溶浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于(a2)的溶解过程是在30℃-45℃的温度下进行的。
24.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于醇类溶剂的减压蒸发是在最高温度40℃的温度下进行的。
25.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于助溶剂是丙二醇。
26.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于中链的甘油单酯/甘油二酯混合物是C8-C10的中链甘油单酯/甘油二酯的混合物。
27.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于抗氧化剂是丁基化羟基甲苯或α-生育酚。
28.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于乳化稳定剂是聚乙二醇400(PEG 400)。
29.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于极性调整剂是柠檬酸和/或抗坏血酸。
30.根据权利要求21所述的可溶浓度药物组合物的制备方法，其特征在于表面活性剂是聚乙氧基化蓖麻油35，和/或氢化聚乙氧基化蓖麻油40，和/或聚山梨醇酯20、40、60或80。
31.根据权利要求21所述的可溶性浓缩药物组合物的制备方法，其特征在于用于制备用于口服给药的利托那韦的浓缩药物组合物。
全文摘要
本发明描述了一种用于给药HIV蛋白酶抑制剂的可溶性稳定药物组合物。更具体而言，这种组合物包含一种HIV蛋白酶抑制剂的溶液和适当的药物有机溶剂、表面活性剂和生物利用度提高剂。本发明还描述了一种浓缩药物组合物的制备方法，该组合物用于给药HIV蛋白酶抑制剂化合物。本发明的这种组合物适于制备用于给药活性药物的口服溶液并且适于将其胶囊化成硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
文档编号A61K47/10GK1668292SQ03816464
公开日2005年9月14日 申请日期2003年6月12日 优先权日2002年6月12日
发明者O·帕切科, E·鲁索, V·鲁索 申请人:克里斯泰利亚化学药物产品有限公司