专利名称：苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯基-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺衍生物、它们的制备方法、包含这类衍生物的药物组合物和这类衍生物单独或与一种或多种其它药物活性化合物的组合在制备用于治疗尤其是增殖性疾病如肿瘤的药物组合物中的用途。
本发明涉及式I的苯基-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺衍生物 其中m是1-5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基或被杂环基-NH-或杂环基-O-取代的低级烷基，其中杂环基经由碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢，未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基；
R3是氢或式Ia基团 其中n是0-5；且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且若R3是式Ia基团，则R3’是氢，或若R3是氢，则R3’是如对R3所定义的式Ia基团；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基；或者所述化合物的盐。
此前和此后所用的上位术语优选在本公开内容之内具有下列含义，另有说明的除外对于化合物、盐等使用复数形式，还表示单一化合物、盐等。
任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型存在、优选以(R)或(S)构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，化合物可以以各异构体的混合物或优选以纯异构体存在。
优选烷基含有不超过20个碳原子，并最优选是低级烷基。
前缀“低级”表示具有不超过且包括最多7个、尤其是不超过且包括最多4个碳原子的基团，所述基团是非支化的或被一个或多个分支支化。
低级烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。
低级烷基R2优选是甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。
低级烷基Z优选是甲基或乙基。
取代的低级烷基是如上所定义的低级烷基，其中可存在一个或多个取代基，例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级链烷酰基氨基、N，N-二-低级链烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷基硫基、卤素或杂环基。
取代的低级烷基R2优选是被N，N-二-低级烷基氨基或低级烷基哌啶基取代的低级烷基。
取代的低级烷基Z优选是被卤素取代的低级烷基，如尤其是三氟甲基。
单-或二取代的氨基-磺酰基是这样的氨基-磺酰基，其中氨基被一个或两个彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基的基团取代。
未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基R1优选是未取代的氨基-磺酰基。
单-或二取代的氨基是被一个或两个彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基的基团取代的氨基。
单-或二取代的氨基R1优选分别是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
单-或二取代的氨基R4优选分别是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
其中R4是卤素的R4-低级烷基-X-包括R4-低级烷基-X-的低级烷基部分被一个以上卤素原子，即不超过三个卤素原子取代的那些，优选三氟-低级烷基-X。
杂环基尤其含有不超过20个碳原子——包括可能的取代基在内，并且是具有4或8个环成员和1-4个、尤其1-3个、最优选1或2个优选选自氮、氧和硫的杂原子的不饱和的、部分不饱和的或优选饱和的单环基团，或者其中例如一个或两个苯基与所述单环基团稠合的二-或三环基团。杂环基任选被一个或多个基团如例如未取代或取代的低级烷基取代。
在杂环基-NH-和杂环基-O-中，杂环基部分如在前段落对杂环基所定义，前提是它经由碳环原子分别与NH和O键合，并优选是被低级烷基取代的哌啶基，如尤其是2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
杂环基R1优选是低级烷基-哌嗪基，尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
由两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成的杂环含有尤其不超过20个碳原子——包括可能的取代基在内，并且是具有4或8个环成员和1-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子的不饱和的、部分不饱和的或饱和的单环基团。杂环任选被一个或多个基团，如例如氧代(＝O)、硫代(＝S)或者未取代或取代的低级烷基取代。优选该环是噻唑、1-氧代-噻唑或二氧杂环戊烯环。
被杂环基R1取代的低级烷基优选是被低级烷基-哌嗪基、尤其被4-低级烷基-哌嗪-1-基取代的低级烷基。
杂环基R4优选是吗啉基、尤其是吗啉-4-基，或低级烷基哌啶基、尤其是1-低级烷基-哌啶-4-基。
杂环基R5优选是低级烷基-哌嗪基、尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
杂环基R2优选经由碳环原子与式I分子的其余部分键合，并尤其是哌啶基如哌啶-4-基；低级烷基-哌啶基，如1-低级烷基-哌啶-4-基；或者四氢-吡喃基，如四氢-吡喃-4-基。
醚化的羟基例如是烷氧基、尤其是低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
醚化的羟基R5优选是低级烷氧基、尤其是乙氧基或叔丁氧基。
醚化的羟基Z优选是低级烷氧基、尤其是甲氧基或乙氧基，或苯基-低级烷氧基，其中苯基部分优选是未取代的或被例如未取代或取代的低级烷基取代。
酯化的羟基优选是被有机羧酸如链烷酸酯化的羟基，例如是低级链烷酰基氧基。
卤素主要是氟、氯、溴或碘、尤其是氟、氯或溴。
卤素Z优选是氯。
X优选是-O-。
m优选是1-3。
n优选是1或2。
R1优选在间位和/或对位与苯环连接。
Z优选在间位和/或对位与苯环连接。
R4优选是单-或二取代的氨基或者杂环基。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。
这类盐是由具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸所形成的酸加成盐、尤其是可药用盐。
在带负电荷基团如羧基或磺基的存在下，还可以与碱形成盐，如金属或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐或者与氨或合适的有机胺如一元叔胺的铵盐。
在同一分子中存在碱性基团和酸性基团的情况下，式I化合物还可以形成内盐。
为了分离或提纯，还可以使用不可药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。仅可药用盐或游离化合物(可能的话，呈药物组合物的形式)具有治疗用途，因此优选可药用盐或游离化合物。
鉴于本发明化合物的游离形式和它们的盐形式——包括例如可在提纯或鉴定本发明化合物中用作中间体的那些盐——之间的紧密关系，此前和此后任何对游离化合物的指代均应理解为还酌情指代相应的盐。
式I化合物具有有价值的药理学有用特性。尤其它们可用于治疗增殖性病症，例如尤其是实体瘤，如例如非小细胞肺癌、鳞癌(头和颈)、乳腺、胃、卵巢、结肠和前列腺癌和神经胶质瘤，以及白血病土尤其是急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)。
式I化合物尤其有效地作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或(此外)作为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂；它们例如对表皮生长因子(EGF-R)和ErbB-2激酶的酪氨酸激酶活性具有强大抑制作用。这两种蛋白酪氨酸激酶受体与它们的家族成员ErbB-3和ErbB-4在大量哺乳动物细胞、包括人细胞、尤其是上皮细胞、免疫系统细胞和中枢和外周神经系统细胞中的信号传递中起着重要作用。例如在各种细胞类型中，EGF诱导的与受体相关的蛋白酪氨酸激酶的活化是细胞分裂的先决条件，因此是细胞群体增殖的先决条件。最重要的是，在大部分众多人肿瘤中已观察到EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的过度表达。发现EGF-R例如在非小细胞肺癌、鳞癌(头和颈)、乳腺、胃、卵巢、结肠和前列腺癌以及神经胶质瘤中过度表达。ErbB-2被发现在鳞癌(头和颈)、乳腺、胃和卵巢癌以及神经胶质瘤中过度表达。
除了抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性之外，式I化合物还不同程度地抑制其它蛋白酪氨酸激酶，所述激酶涉及营养因子介导的信号传递，尤其是血管内皮生长因子(VEGF)受体家族(例如KDR，Flt-1)；还有abl激酶，尤其是v-abl，Flt-3；来自Src家族的激酶，尤其是c-Src、Lck和Fyn；EGF受体家族的其它成员如ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)；CSF-1受体、c-Kit、FGF受体和细胞周期蛋白依赖性激酶CDK1和CDK2，所有这些在哺乳动物细胞、包括人细胞的生长调节和转化中起作用。
对EGF-R酪氨酸激酶活性的抑制可采用已知方法、例如使用EGF-受体的重组细胞内域来证实[EGF-R ICD；参见例如E.McGlynn等人，Europ.J.Biochem.207，265-275(1992)]。与无抑制剂的对照相比，式I化合物例如以0.0005-0.5μM、尤其是0.001-0.1μM的浓度抑制50％的酶活性(IC50)。
除了或若非抑制EGF-R酪氨酸激酶活性外，式I化合物还抑制该受体家族的其它成员如ErbB-2。抑制活性(IC50)为约0.001-0.5μM。对ErbB-2酪氨酸激酶(HER-2)的抑制可例如以类似于用于EGF-R蛋白酪氨酸激酶的方法来测定[参见C.House等人，Europ.J.Biochem.140，363-367(1984)]。ErbB-2激酶可分离，其活性可借助本身已知的方法、例如根据T.Akiyama等人，Science232，1644(1986)测定。
令人惊讶的是，式I化合物尤其还非常有效地抑制VEGF受体家族的酪氨酸激酶活性。本发明化合物因此是EGF-和VEGF-受体家族成员的非常有效的双重抑制剂。对于KDR和Flt-1的抑制和生长因子诱导的HUVECS的增殖的抑制，参见J.Wood等人，Cancer Res.60，2178-2189(2000)。式I化合物抑制例如KDR酪氨酸激酶活性，IC50为约1nM至约1μM，尤其约5nM至约0.5μM。
式I化合物对EGF-R的EGF诱导的EGF-R的磷酸化的作用可在人A431上皮癌细胞系中通过ELISA来测定，这描述在U.Trinks等人，J.Med.Chem.377，1015-1027(1994)中。在该试验中(EGF-R ELISA)，式I化合物的IC50为约0.001-1μM。
式I化合物有效地抑制过度表达EGF-R的NCI-H596非小细胞肺癌细胞的生长[例如参见W.Lei，等人，Anticancer Res.19(1A)，221-228(1999)]，IC50为约0.01至1μM。在相同的活性范围内，式I化合物还有效地抑制过度表达ErbB-2-的BT474人乳癌细胞的生长。试验方法自T.Meyer等人，Int.J.Cancer43，851(1989)适应性改变而得。简言之，式I化合物的抑制活性如下测定将NCI-H596细胞(10000/微量滴定板孔)转移到96-孔微量滴定板。以一系列浓度(稀释系列)添加供试化合物[溶解在二甲亚砜(DMSO)中]，使得DMSO的最终浓度不大于1％(v/v)。在添加之后，将板温育3天，在此期间无供试化合物的对照培养物能经历至少3个细胞分裂周期。NCI-H596细胞的生长通过亚甲蓝染色测定在温育之后将细胞用戊二醛固定、用水洗涤并用0.05％亚甲蓝染色。在洗涤步骤之后，将染色物用3％HCl洗脱，并使用Titertek Multiskan(Titertek，Huntsville，AL，USA)在665nm下测定微量滴定板每孔的光密度(OD)。通过计算机辅助系统、利用下式确定IC50值IC50＝[(OD供式-OD起始)/(OD对照-OD起始)]×100。
这些实验中的IC50值表示为使细胞计数较使用无抑制剂的对照所获得的细胞计数低50％的所述供试化合物的浓度。式I化合物显示出抑制活性，IC50为约0.01-1μM。
式I化合物在体内也显示对癌细胞生长的抑制作用，例如如下述实验所示该试验基于对人鳞状肺癌细胞系NCI-H596的生长的抑制[ATCCHTB 178；美国典型菌种保藏中心，Rockville，Maryland，USA；见Santon，J.B.等人，Cancer Research46，4701-4705(1986)和Ozawa，S.等人，Int.J.Cancer40，706-710(1987)]，将该癌细胞系移植到雌性BALB/c无胸腺小鼠(Bomholtgard，丹麦)中。该癌瘤显示出的生长与EGF-R的表达程度相关。在载体小鼠(4-8只小鼠)中皮下(s.c.)注射细胞[每100μL磷酸盐缓冲的盐水(PBS)或培养基最少2×106个细胞]之后，产生了肿瘤。在小鼠尾部和头部之间的中线左胁腹进行皮下注射。在开始处理之前将所得肿瘤连续传代，进行最少三次连续移植。在此期间，肿瘤生长速率趋于稳定。肿瘤尚未传代12次以上。为了进行治疗实验，使用13-号套管针在Forene(Abbott，Schwitzerland)麻醉下将大致25mg肿瘤片段皮下移植到动物的左胁腹中。肿瘤生长和体重每周监测两次。当肿瘤的体积达到100至250mm3时，开始所有处理。使用已知的公式——长度×直径2×π/6[见Evans，B.D.等人，Brit.J.Cancer45，466-8(1982)]——计算肿瘤体积。抗肿瘤活性表示为T/C％(经处理动物的肿瘤体积的平均增加除以对照动物的肿瘤体积的平均增加，再乘以100％)。在活性成分剂量为3-100mg/kg时，发现肿瘤生长被明显抑制，例如T/C％值低于50。
式I化合物可抑制其它涉及营养因子介导的信号传递中的蛋白酪氨酸激酶，例如abl激酶，如尤其是v-abl激酶(IC50例如为0.01-5μM)，来自src激酶家族的激酶如尤其是c-src激酶(IC50例如为0.1-10μM)，以及丝氨酸/苏氨酸激酶，例如蛋白激酶C，尤其是A-Raf、B-Raf和c-Raf及其亚家族，所有这些激酶涉及哺乳动物细胞、包括人细胞的生长调节和转化。
上述对v-abl酪氨酸激酶的抑制通过N.Lydon等人，OncogeneResearch5，161-173(1990)和J.F.Geissler等人，Cancer Research52，4492-4498(1992)的方法测定。在这些方法中，使用[Val5]-血管紧张肽II和[γ-32P]-ATP作为底物。
因此，抑制EGF-R或其它所述蛋白酪氨酸激酶的的酪氨酸激酶活性的式I化合物可例如用于治疗良性或恶性肿瘤。式I化合物例如能同时抑制EGF-R和/或ErbB-2活性失控的肿瘤的生长，以及抑制由VEGF触发的实体瘤的血管形成。该联合活性导致改进的抗癌效果(也参见WO02/41882)。此外，与联合治疗相比，使用双重抑制剂降低了药物之间相互作用的危险，并进一步减少总的药物剂量。式I化合物能够减慢肿瘤生长或起肿瘤消退作用，并防止肿瘤转移的形成和微小转移的生长。它们尤其可用于表皮高度增殖(牛皮癣)的情况、用于治疗实体瘤如例如非小细胞肺癌、鳞癌(头和颈)、乳腺、胃、卵巢、结肠和前列腺癌以及神经胶质瘤，以及用于治疗白血病，如尤其是急性粒细胞白血病(AML)和慢性粒细胞白血病(CML)。另外，式I化合物可用于治疗那些其中涉及几个、尤其是单个蛋白酪氨酸激酶和/或(此外)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的免疫系统病症；式I化合物还可用于治疗中枢或外周神经系统的那些病症，在这些病症中涉及通过几个或尤其是单个蛋白酪氨酸激酶和/或(此外)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的信号传递。
总体而言，本发明还涉及式I化合物在抑制所述蛋白激酶的用途，尤其是它们双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员的用途。
本发明化合物可单独使用和与其它药理学活性化合物组合使用，例如与多胺合成的酶的抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶的抑制剂、细胞因子、负生长调节剂例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂、抗雌激素和/或细胞抑制药物一起组合使用。
对于此前所述式I的优选化合物的基团，可合理地使用来自此前所述上位定义的取代基的定义，例如以用更具体的定义或尤其是被表示为优选的定义代替更上位的定义。
优选式I化合物及其盐，其中m是1-5的整数；R1是未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；
R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基；R3是式Ia基团，其中n是1-5且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
进一步优选式I化合物及其盐，其中m是1-5的整数；R1是未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1-5且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
特别优选式I化合物及其盐，其中m是1-3的整数；R1是氨基-磺酰基；单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、游离的或醚化的羟基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1-3且Z是卤素；低级烷基；或者游离的或醚化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
非常特别优选式I化合物及其盐，其中m是1-3的整数；R1是低级烷基-磺酰基；氨基-磺酰基；N，N-二-低级烷基氨基；哌嗪基；低级烷基-哌嗪基；四唑基；被低级烷基-哌嗪基、羟基-低级烷基-哌嗪基、哌啶基-氨基或哌啶基-氧基取代的低级烷基，其中哌啶基部分被1-4个低级烷基取代；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、N，N-二-低级烷基氨基、吗啉基或低级烷基哌啶基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成噻唑或1-氧代-噻唑环；R2是氢、低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷基哌啶基或低级烷基-哌啶基-低级烷基；R3是式Ia基团，其中n是0、1或2，且Z是卤素、低级烷基、三卤素-低级烷基、羟基、低级烷氧基或苯基-低级烷氧基；其中若n是2，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个Z基团一起形成二氧杂环戊烯环；且R3’是氢；
前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
进一步非常特别优选式I化合物及其盐，其中m是1-3的整数；R1是氨基-磺酰基；N，N-二-低级烷基氨基；低级烷基-哌嗪基；被低级烷基-哌嗪基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、N，N-二-低级烷基氨基、吗啉基或低级烷基-哌啶基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成噻唑或1-氧代-噻唑环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1或2，且Z是卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基或苯基-低级烷氧基；其中若n是2，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个Z基团一起形成二氧杂环戊烯环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
还非常特别优选式I化合物及该化合物的盐，其中m、R1、R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义，尤其是如对式I的优选化合物所定义的含义，前提是R1不是基团R4-低级烷基-X-。
进一步非常特别优选式I化合物及其盐，其中m是1或2；R1是氨基-磺酰基；N，N-二-低级烷基氨基；低级烷基-哌嗪基；被低级烷基-哌嗪基取代的低级烷基；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基；其中若m是2，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成噻唑或1-氧代-噻唑环；
R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1或2且Z是卤素、低级烷基、羟基或低级烷氧基；其中若n是2，则Z取代基彼此独立地选择；且R3’是氢。
还非常特别优选式I化合物及其盐，其中R1是杂环基或被杂环基取代的低级烷基。
还进一步非常特别优选式I化合物或该化合物的盐、尤其是可药用盐，其中(R1)m、R2、R3和R3’彼此独立地选自在下面实施例中对这些取代基给出的不同含义。
最特别优选下面实施例中所提及的式I化合物或其盐、尤其是可药用盐。
还尤其优选的是这样的式I化合物，该化合物根据上述酪氨酸激酶抑制试验可抑制HER-1、HER-2和KDR，IC50值低于300nM、最优选低于100nM。
进一步非常特别优选这样的式I化合物，基于上述酪氨酸激酶抑制试验，该化合物抑制EGF受体家族的至少一个成员以及VEGF受体家族的至少一个成员的酪氨酸激酶活性(双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员)，IC50值为0.5nM至0.5μM、尤其是1nM至300nM。
尽管前面没有描述式I化合物的制备，但式I化合物或其盐根据本身已知的方法制备，尤其是其中a)使式II化合物 其中Y是离去基团如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义，
与式III化合物反应 其中m和R1具有如对式I化合物所定义的含义；b)为了制备式I化合物，其中R1是基团R5-C(＝O)-，其中R5是单-或二取代的氨基或者经由氮环原子与羰基部分键合的杂环基，使式IV化合物或其反应性羧酸衍生物 其中R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义，与单-或二取代的胺或含有至少一个键合有氢的氮环原子的杂环基反应；或c)为了制备式I化合物，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，使其中R2是氢的式I化合物与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，其中取代的低级烷基或杂环基分别经由该低级烷基部分的碳原子或经由该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接；其中存在于方法a)-c)中的起始化合物中但不参加反应的官能团必要时以保护形式存在，并裂解所存在的保护基，其中所述起始化合物还可以以盐的形式存在，前提是存在成盐基团并且盐形式的反应是可能的；并且如果需要，将如此获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化成盐，将所得式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐，和/或将式I的各异构化合物的混合物分离成单独的异构体。
方法变型的描述关于方法a)其中Y是卤素的式II化合物和式III化合物之间的反应优选在合适的惰性溶剂如二噁烷中、在酸如HCl存在下、于升高的温度、优选在约100℃下进行。在其中Y是卤素的式II化合物中，卤素优选是氯或溴、尤其是氯。
其中Y是-S(O2)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在Klutchko等人，Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，No.17，3276-3292中对类似方法所述的那些条件下进行。
其中Y是-S(＝O)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在合适的惰性溶剂如1，4-二噁烷或四氢呋喃中、在BF3·Et2O存在下、于升高的温度、优选在约100℃下进行。
关于方法b)反应b)即酰胺键的形成优选在形成肽键(缩合反应)的标准条件下进行。在式IV化合物的反应性羧酸衍生物中，羧基或者被官能化为活化酯(反应性形式)。然而，反应性羧基优选就地合成(例如使用肽化学中常见的试剂，例如用于制备1-羟基苯并三唑、琥珀酰亚胺-或N-羟基琥珀酰亚胺酯，或者用缩合剂就地衍生化，例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺、羰基咪唑、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基六氟磷酸甲铵(methanaminium)-N-氧化物(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(HBTU)、2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓(TPTU)，或苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)或类似的试剂)。缩合反应优选在缩合剂、尤其是BOP存在下、在质子惰性极性溶剂中、优选在N，N-二-(低级烷基)-低级链烷酰胺如在二甲基甲酰胺中、于0-50℃的优选温度、例如在室温下进行。
关于方法c)其中R2是氢的式I化合物与式R2-OH化合物之间的反应优选在Mitsunobu反应条件如描述在Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，1-27中的那些反应条件下进行。
式I化合物可转化成不同式I化合物。这类转化包括如在实施例32中将羰基还原成亚甲基；如在实施例39中的醚裂解；如实施例45中的硫化物氧化成亚砜；如实施例104中的脱氯；如实施例117中的烷基化。
额外的工艺步骤在根据需要进行的额外工艺步骤中，起始化合物的不应参加反应的官能团可以呈未保护形式或可以例如被一个或多个保护基保护。然后根据已知方法之一全部或部分脱去这些保护基。
保护基和它们被引入和脱去的方式描述于例如“有机化学中的保护基”，Plenum出版社，伦敦，纽约1973；“Methoden der organischenChemie”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart1974；以及Theodora W.Greene，“有机合成中的保护基”，John Wiley &Sons，纽约1981中。保护基的特性在于它们可容易脱去，即不发生不希望的副反应，例如通过溶剂分解、还原、光解或另外在生理条件下进行。
然而，式I终产物也可含有还可用作制备其它式I终产物的原料中的保护基的取代基。因此，在本文范围内，仅将非特定所需式I终产物的组成部分的容易脱去的基团称作“保护基”，但本文另有说明的除外。
通用工艺条件此处所述的所有工艺步骤可在已知反应条件下、优选在具体提及的那些条件下进行在不存在或通常存在溶剂或稀释剂、优选那些对所用试剂呈惰性并且能溶解它们的溶剂或稀释剂下，在存在或不存在催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、通常是例如呈H+形式的阳离子交换剂存在下，并视反应和/或反应物的类型而定在降低的、常温或升高的温度下、例如在-100℃至约190℃的温度下、优选在约-80℃至约150℃、例如在-80至-60℃、RT、-20至40℃、0至100℃或所用溶剂的沸点下，在大气压下或在封闭容器中，需要时在压力下和/或在惰性气氛、例如氩气或氮气氛中进行。
本发明还涉及这样的方法实施方案其中可从在任何阶段可获得的作为中间体的化合物开始并进行剩余步骤，或在任何阶段中断该方法，或者在反应条件下形成起始原料，或者使用呈反应性衍生物或盐形式的所述起始原料，或者在那些工艺条件下制备可通过本发明方法获得的化合物，并进一步就地处理所述化合物。在优选实施方案中，从导致此前优选所述化合物的那些起始原料开始。
在优选实施方案中，根据实施例中所限定的方法和工艺步骤制备式I化合物。
式I化合物、包括它们的盐还可以以水合物形式获得，或者它们的晶体可包括例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
起始原料新的起始原料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选实施方案中，使用的起始原料和所选择的反应条件使得能获得优选化合物。
上述方法a)至c)中所用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备或市购可得，它们尤其可采用实施例中所述的方法制备。
在制备起始原料时，不参加反应的既有官能团必要时应该加以保护。优选的保护基、它们的引入和它们的脱去如上所述或描述在实施例中。各起始原料和过渡物的盐也可代替它们用于反应，前提是存在成盐基团并且与盐的反应也是可能的。对于此前和此后使用的术语“起始原料”，它们的盐也总是合理且可能地包括在内。
其中Y是卤素、R2是氢或低级烷基且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物可例如如下制备使式V化合物
其中R6是卤素且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义，分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在合适的溶剂、例如低级醇如乙醇中、优选在约室温下反应。
其中Y是卤素、R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物可例如通过使其中Y是卤素、R2是氢且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物与式R2-OH化合物在Mitsunobu反应条件如描述在Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，1-27中的那些反应条件下反应而制备，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，其中取代的低级烷基或杂环基分别经由低级烷基部分的碳原子或经由杂环基的碳环原子与R2-OH的羟基连接。
其中Y是-S(O2)-CH3且R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物可例如通过使式VI化合物 其中R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义，与3-氯过苯甲酸在CHCl3中、例如在Klutchko等人，Journal of MedicinalChemistry，1998，Vol.41，No.17，3276-3292中对类似方法所述的那些条件下反应而制备。
其中Y是-S(＝O)-CH3且R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物可例如通过使式VI化合物与3-氯过苯甲酸在如M.P.Zawistoski，Journal of Heterocyclic Chemistry，1991，28卷，657-665中所述的那些条件下反应而制备。
其中R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式IV化合物或其反应性羧酸衍生物可例如如下制备使其中Y是离去基团如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3且R2、R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式II化合物与氨基-苯甲酸例如在对式II化合物与式III化合物的反应所述的条件下反应，之后活化该苯甲酸的羧基。
其中R2是氢或低级烷基且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式VI化合物可例如通过使其中R6是-S-CH3且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义的式V化合物分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在合适的溶剂、例如低级醇如乙醇中、优选在约室温下反应而制备。
其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式VI化合物可例如通过使其中R2是氢且R3和R3’具有如对式I化合物所定义的含义的式VI化合物与式R2-OH化合物在例如Mitsunobu反应条件如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，1-27中所述的那些反应条件下反应而制备，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，其中取代的低级烷基或杂环基分别经由低级烷基部分的碳原子或经由杂环基的碳环原子与R2-OH的羟基连接。
其中R6是卤素或-S-CH3且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义的式V化合物可例如通过使式VII化合物 其中R6分别是卤素或-S-CH3且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义，与N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛在升高的温度、优选在约100℃下反应而制备。
其中R6是卤素且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义的式VII化合物可例如如下制备使式VIII化合物
其中n和Z具有如对式I化合物所定义的含义，与式IX化合物 其中R6是卤素，在二异丙基氨基化锂存在下、在合适的有机溶剂或溶剂混合物中、优选在降低的温度、优选在约-75℃下开始反应，并使其达到室温。
其中R6是-S-CH3且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义的式VII化合物可例如如下制备使式X化合物 其中n和Z具有如对式I化合物所定义的含义，与其中R6是-S-CH3的式IX化合物在二异丙基氨基化锂存在下、在合适的有机溶剂或溶剂混合物中、优选在降低的温度、优选在约-75℃下开始反应，并使其达到室温。
其中n和Z具有如对式I化合物所定义的含义的式X化合物可例如如下制备使式XI化合物 其中Hal是卤素如氯且n和Z具有如对式I化合物所定义的含义，与N-O-二甲基羟基胺HCl在CH2Cl2中、例如在Nahm，Steven；Weinreb，Steven M.；Tetrahedron Lett.；1981；22(39)；3815-3818中对类似方法所述的那些条件下反应。
其余起始原料是已知的、能够根据已知方法制备或市购可得；或者它们尤其可使用实施例中所述的方法制备。
药物组合物、方法和用途本发明还涉及药物组合物，该组合物包含作为活性成分的式I化合物或其可药用盐，并可尤其用于治疗在本文开始提及的疾病。尤其优选向温血动物、尤其人经肠施用如经鼻、经口、经直肠或尤其是口服施用以及肠胃外施用如静脉内、肌内或皮下施用的组合物。该组合物含有单独或优选与可药用载体一起的活性成分。活性成分的剂量取决于待治疗疾病以及种类、年龄、体重和个体条件、各体的药物动力学数据和施用方式。
本发明还涉及在体内转化成式I化合物本身的式I化合物的前药。因此，任何对式I化合物的指代均应酌情理解为还指代式I化合物的相应前药。
本发明还涉及用于预防或尤其是治疗性治疗人或动物体的方法中的式I化合物或其可药用盐本身或其药物组合物形式、其制备方法(尤其是呈用于治疗肿瘤的组合物的形式)以及治疗增殖性疾病、主要是肿瘤疾病、尤其是上述那些疾病的方法。
本发明还涉及包含式I化合物或其可药用盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的制备方法和式I化合物在制备这种组合物中的用途。
视需要而定，所述药物组合物还可含有其它活性组分，例如细胞抑制剂，和/或可与已知的治疗方法结合使用，例如施加激素或辐射。
优选的药物组合物适合施用于患有响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病、尤其是肿瘤疾病的温血动物、尤其是人或商业可用的哺乳动物，包含抑制蛋白酪氨酸激酶、尤其是双重抑制EGF-和VEGF-受体家族成员有效量的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
同样优选用于预防或尤其是治疗性治疗需要这种治疗、尤其是患有这种疾病的温血动物、尤其是人或商业可用的哺乳动物的肿瘤和其它增殖性疾病的药物组合物，该药物组合物包含对所述疾病预防或尤其是治疗活性量的包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分。
药物组合物包含约1％至约95％的活性成分，在优选实施方案中单剂量施用形式包含约20％至约90％的活性成分且在优选实施方案中非单剂量类型包含约5％至约20％的活性成分。单位剂型例如是包衣和未包衣片剂、安瓿剂、小瓶剂、栓剂或胶囊剂。实例是含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊剂。
本发明的药物组合物以本身已知的方式制备、例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。
本发明同样还涉及用于治疗此前所提及的病理状况、尤其是响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病、尤其是相应的肿瘤疾病的方法。式I化合物或其可药用盐可就此或以药物组合物的形式预防性或治疗性地、优选以对所述疾病有效的量施用于需要这种治疗的温血动物、例如人，其中这些化合物尤其以药物组合物形式使用。对于体重为约70kg的个体，日施用剂量为约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g本发明的化合物。
本发明尤其还涉及式I化合物或其可药用盐、尤其是所述优选式I化合物或其可药用盐本身或其药物组合物形式与至少一种可药用载体在治疗性以及预防性处理一种或多种前述疾病、优选响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是响应于EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制的疾病、尤其是肿瘤疾病中的用途，尤其当所述疾病响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是响应于EGF-和VEGF-受体家族成员的双重抑制时。
本发明还尤其涉及式I化合物或其可药用盐、尤其是所述优选式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗性以及预防性处理一种或多种前述疾病、尤其是肿瘤疾病的药物组合物中的用途，尤其当该疾病响应于蛋白酪氨酸激酶抑制、尤其是响应于EGF-和VEGF-受体家族成员双重抑制时。
式I化合物还可有利地与其它抗增殖活性剂联合使用。这些抗增殖活性剂包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白去乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢物、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素药、bengamides、双-膦酸类化合物、抗增殖抗体和替莫唑胺(TEMODAL)。
此处使用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素生成的化合物，即分别将底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇，特别是依西美坦和福美司坦，以及特别地非类固醇特别是氨鲁米特、伏罗唑、法曲唑、阿纳托唑以及更特别地来曲唑。依西美坦可以例如以其销售形式施用，如商标AROMASINTM。福美司坦可以例如以其销售形式施用，如商标LENTARONTM。法曲唑可以例如以其销售形式施用，如商标AFEMATM。阿纳托唑可以例如以其销售形式施用，如商标ARIMIDEXTM。来曲唑可以例如以其销售形式施用，如商标FEMARATM或FEMARTM。氨鲁米特可以例如以其销售形式施用，如商标ORIMETENTM。
含有为芳香酶抑制剂的抗肿瘤活性剂的本发明的组合尤其可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
此处使用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以其销售形式施用，如商标NOLVADEXTM。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以其销售形式施用，如商标EVISTATM。氟维司群可以如公开于US 4,659,516中的方法配制或者可以例如以其销售形式施用，如商标FASLODEXTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其销售形式施用，如商标CAMPTOSARTM。拓扑替康可以例如以其销售形式施用，如商标HYCAMTINTM。
此处使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素(antracyclines)阿霉素(包括脂质体制剂，如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)，以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其销售形式施用，如商标ETOPOPHOSTM。替尼泊苷可以例如以其销售形式施用，如商标VM 26-BRISTOLTM。阿霉素可以例如以其销售形式施用，如商标ADRIBLASTINTM。表阿霉素可以例如以其销售形式施用，如商标FARMORUBICINTM。伊达比星可以例如以其销售形式施用，如商标ZAVEDOSTM。米托蒽醌可以例如以其销售形式施用，如商标NOVANTRONTM。
术语“微管活化剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类的紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱特别是硫酸长春碱；长春新碱特别是硫酸长春新碱，以及长春烯碱、discodermolide和埃博霉素(epothilone)如埃博霉素B和D。多西他赛可以例如以其销售形式施用，如商标TAXOTERETM。硫酸长春碱可以例如以其销售形式施用，如商标VINBLASTIN R.P.TM。硫酸长春新碱可以例如以其销售形式施用，如商标FARMISTINTM。Discodermolide可以按照公开于US 5,010,099中的方法得到。
此处使用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑。环磷酰胺可以例如以其销售形式施用，如商标CYCLOSTINTM。异环磷酰胺可以例如以其销售形式施用，如商标HOLOXANTM。
术语“组蛋白去乙酰基酶抑制剂”涉及抑制组蛋白去乙酰基酶和具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”涉及抑制法尼基转移酶和具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”涉及抑制环氧化酶2型酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米昔布(lumiracoxib)(COX189)。
术语“MMP抑制剂”涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)目标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(everolimus)(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶核苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这些化合物的盐，以及ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMO-TREXOLTM)和OGT719。
此处使用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其销售形式施用，如商标CARBOPLATTM。奥沙利铂可以例如以其销售形式施用，如商标ELOXATINTM。
此处使用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和进一步抗血管生成的化合物”包括但不限于降低如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板-衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-Kit、Flt-3、胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)和细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)活性的化合物，以及具有除降低蛋白激酶活性外的另一作用机制的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是指抑制VEGF受体、尤其是VEGF受体酪氨酸激酶活性的化合物，以及与VEGF结合的化合物，并且特别是那些概括和特定地公开于以下文献中的化合物、蛋白和单克隆抗体WO98/35958(描述了式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；还有M.Prewett等在Cancer Research59(1999)5209-5218、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214以及J.Mordenti等在Toxicologic Pathology，第27卷，no.1，第14-21页，1999中描述的那些；以及公开于WO 00/37502和WO 94/10202的那些；由M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；以及由M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM。
降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其是EGF受体酪氨酸激酶活性的化合物以及与EGF结合的化合物，特别是那些概括和特定地公开于WO 97/02266(描述了式IV化合物)、EP 0564409、WO99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和特别是WO96/33980中的那些化合物；降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下文定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，以及SH2相互作用抑制剂如公开于WO97/07131和WO97/08193中的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于以下结构类型的化合物吡咯并嘧啶特别是吡咯并[2，3-d]嘧啶、嘌呤类、吡唑并嘧啶特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶、吡唑并嘧啶特别是吡唑并[3，4-d]嘧啶和吡啶并嘧啶特别是吡啶并[2，3-d]嘧啶。该术语优选涉及那些公开于WO96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物特别是那些星形孢菌素衍生物，公开于EP 0296110(药物制备描述于WO 00/48571)，所述化合物为蛋白激酶C抑制剂；降低蛋白激酶活性且也可以与本发明化合物联合使用的其它化合物为伊马替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；具有除降低蛋白激酶活性外的另一种作用机制的抗血管生成化合物包括但不限于如沙立度胺(THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
此处使用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开于US 4,100,274，并且可以例如以其销售形式施用，如商标ZOLADEXTM。阿巴瑞克可以如公开于US 5,843,901中的方法配制。
此处使用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以如公开于US 4,636,505中的方法配制。
术语“bengamides”涉及具有抗增殖性质的bengamides和它们的衍生物。
此处使用的术语“双膦酸盐”包括，但不限于伊替膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替鲁罗酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“伊替膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标DIDRONELTM。“氯屈膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标BONEFOSTM。“替鲁罗酸”可以例如以其销售形式施用，如商标SKELIDTM。“帕米膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标AREDIATM。“阿仑膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标FOSAMAXTM。“伊本膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标BONDRANATTM。“利塞膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标ACTONELTM。“唑来膦酸”可以例如以其销售形式施用，如商标ZOMETATM。
此处使用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、美罗华(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
为治疗急性骨髓性白血病(AML)，式I或I*化合物可以与标准白血病疗法特别是与用于治疗AML的疗法联合使用。特别地，式I或I*化合物可以与如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412联合施用。
活性成分的结构是根据编码、类别或商标来确定，这些资料可以在现行版本的标准目录“默克索引”或数据库如Patents International(如IMSWorld Publications)中查到。
上文所述化合物可以与式I化合物组合使用，并且根据本领域如上文所述方法制备和施用。
实施例下列实施利用于阐述本发明而非限制其范围。
温度以摄氏度测定。除非另有说明，反应均在室温下进行。
表示一种物质的移动距离与洗脱剂前锋移动距离的比例的Rf值在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，德国)上通过薄层色谱法使用各自的溶剂系统来测定。
HPLC分析条件系统1线性梯度20-100％ CH3CN
和H2O(0.1％ TFA)7min+2min 100％ CH3CN(0.1％ TFA)；在215nm下检测，30℃下流速1mL/min。
色谱柱Nucleosil 100-3 C18HD(125×4mm)。
系统2线性梯度2-100％CH3CN(0.1％TFA)和H2O(0.1％TFA)10min+2min100％CH3CN(0.1％TFA)；在216nm下检测，室温下流速2mL/min。色谱柱Nucleosil 100-3 C18HD(125×4mm)。
系统3线性梯度H2O中10→90％CH3CN(0.1％TFA)10min；在215、230、254、280nm下检测，20℃下流速2mL/min。色谱柱Nova-Pak C18HD(150×3.9mm)。
系统4H2O中10％CH3CN(0.1％TFA)5min，然后线性梯度H2O中10→90％CH3CN(0.1％TFA)25min；在215、230、254、280nm下检测，20℃下流速2mL/min。色谱柱Nova-Pak C18HD(150×3.9mm)。
系统510％CH3CN/90％H2O(0.1％TFA)1min，然后线性梯度H2O中10→70％CH3CN(0.1％TFA)19min，然后保持H2O中70％CH3CN(0.1％TFA)15min；在254nm下检测，20℃下流速1.5mL/min。色谱柱Nova-Pak C18(4.6×250mm)。
系统XS色谱柱(50×4.6mm)，装填有反相材料C18-Nucleosil(InterchromUP3ODB-5QS，Optisphere 3μM ODB)。通过在215nm下的UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速2ml/min。
梯度b)中15％→100％ a)2.25min+1.25min100％a)。a)乙腈+0.1％TFA；b)水+0.1％TFA。
系统X1色谱柱(250×4.6mm)，装填有反相材料C18-Nucleosil(5μm平均粒径，硅胶用十八烷基硅烷共价衍生，Macherey & Nagel，Düren，德国)。通过在215nm下的UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速1ml/min。
梯度b)中20％→100％ a)14min+5min 100％a)。a)乙腈+0.1％TFA；b)水+0.1％ TFA。
系统X2色谱柱(250×4.6mm)，装填有反相材料C18-Nucleosil(5μm平均粒径，硅胶用十八烷基硅烷共价衍生，Macherey & Nagel，Düren，德国)。通过在215nm下的UV吸收检测。保留时间(tR)以分钟表示。流速1ml/min。
梯度b)中5％→40％ a)9min+7min 100％ a)。a)乙腈+0.1％ TFA；b)水+0.1％ TFA。
缩写abs. 无水approx. 约aq. 水BOC 叔丁氧基羰基BOP (苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻b.p. 沸点DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺DMF-DMA 二甲基甲酰胺-二甲缩醛(FLUKA)Eq. 当量ESI 电喷雾离子化ES-MS电喷雾质谱法Et 乙基h小时HOAc 乙酸m-CPBA 3-氯过苯甲酸MeOH甲醇min 分钟m.p. 熔点Py-BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基六氟磷酸鏻rt 室温satd.饱和的THF 四氢呋喃TLC 薄层色谱法TOF-MS 飞行时间质谱法tR保留时间通用合成方案1 实施例1{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺将150mg(0.515mmol)2-氯-4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶在5mL 1，4-二噁烷(Merck p.a.9671)中的室温下溶液用99mg 4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(0.515mmol，1Eq.)和235mg(2.06mmol；202μl；4Eq.)HCl(32％)(Fluka puriss 84416)处理。将黄色悬浮体在100℃下搅拌24小时。在冷却至室温后，滗析上清液并弃去。将粘性残余物用10mLNaHCO3饱和溶液和10mL乙酸乙酯处理。滤出沉淀的粗产物，并于60℃下在减压下干燥。将合并的有机层用水再次萃取，干燥(Na2SO4)和蒸发，得到额外的粗产物。将合并的粗产物借助硅胶柱色谱法(Si60(0.040-0.063mm)Merck)提纯，用CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(9∶1∶0.1)洗脱。最终的提纯通过将所得的米色晶体悬浮在CH2Cl2/CH3OH(1∶1)中进行，获得{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺，为纯晶体。
标题化合物熔点282-284℃；ES-MS444.3[M-H]；单峰，tR＝3.45min(系统1)；Rf＝0.37(CH2Cl2/MeOH/NH390∶10∶1)。
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺按如下制备步骤A将50g(0.247mol)1-溴-4-硝基-苯和55mL(0.495mol)1-甲基-哌嗪在80℃下加热26小时。在冷却后，向反应混合物中加水中并用CH2Cl2/CH3OH(8∶2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发。将粗产物从乙醇中重结晶，获得1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪。标题化合物ES-MS443.0[M+H]+；Rf＝0.38(CH2Cl2/MeOH 9∶1)。
步骤B将44.3g(0.2mol)1-甲基-4-(4-硝基-苯基)-哌嗪溶解在1200mLCH3OH中，并使用阮内镍(10g)作为催化剂在室温下进行催化水合。在经硅藻土过滤之后，将粗产物经由固态蒸馏(0.16mbar，180℃；热温125℃)提纯，获得4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺。标题化合物ES-MS192.1[M+H]+；单峰，tR＝1.08min(系统1)；Rf＝0.33(CH2Cl2/MeOH 4∶1)。
步骤1.12-氯-4-甲基-嘧啶将200g(227mol)2，4-二氯-6-甲基嘧啶悬浮在2L水/乙醇(1∶1)中并在搅拌下加热至50℃。一经溶解即先后加入331.3g(5.07mol；4.13Eq.)锌粉(Fluka 96454)和10粒碘晶体(Merck p.a.4761.0100)。在于50℃下搅拌20小时后，将灰色悬浮体经HYFLO(Hyflo Super Cel；Fluka)过滤，用少许乙醇洗涤并用800mL水稀释。将混合物用叔丁基甲基醚萃取，有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并于40℃下在减压下蒸发，获得2-氯-4-甲基-嘧啶，为米色晶体。
标题化合物熔点44-47℃；单峰，tR＝2.92min(系统1)；Rf＝0.5(乙酸乙酯)。
步骤1.21-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮向19mL(38mmol)LDA(二异丙基氨基化锂)(～2M，在THF/庚烷/乙基苯中；FLUKA pract 62491)的-74℃溶液中，在氩气流下滴加2-氯-4-甲基-嘧啶(4.11g；32mmol)在20mL无水THF中的溶液。在将该米色溶液于-74℃下搅拌3小时之后，在30分钟内加入7.01g(38mmol)4-氯苯甲酸乙酯(LANCASTER 1407)。将该反应继续进行21小时，使温度达到室温。缓慢加入100mL水，之后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)和过滤。在于减压下除去溶剂之后，获得粗产物。将该粗产物悬浮在乙酸乙酯/己烷(1∶2)中。在过滤和于60℃下干燥之后，将橙色晶体从甲醇中重结晶，获得纯的黄色1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮。标题化合物熔点145-146℃；ES-MS267[M+H]+；单峰，tR＝6.33min(系统1)。
步骤1.32-氯-4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶将3.67g(13.74mmol)1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮悬浮在91.6mL(50Eq.)N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛(Fluka puriss.40271)中并于100℃下搅拌2小时。经暗棕色溶液于30℃下在高真空下除去溶剂。将粗产物(Z)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮不加提纯用于下一步骤。
向5.42g(14.2mmol)(Z)-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮在30mL乙醇的溶液中，在室温下加入0.785g(0.763mL；15.69mmol，1.1Eq.)一水合肼(Fluka 53850)。在于室温下搅拌45分钟之后，滤出黄色晶体、用乙醇洗涤并于60℃下在真空下干燥。将粗产物通过从甲醇中重结晶而提纯，获得2-氯-4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶，为浅黄色晶体。
标题化合物熔点246-247℃(分解温度)；ES-MS289[M+H]+；单峰，tR＝5.81min(系统1)；Rf＝0.2(CH2Cl2/MeOH 95∶5)。
实施例2{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺制备。
4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺以三个步骤由对硝基苯酚制备。
步骤A向27.83g(0.2mol)4-硝基-苯酚(Fluka 73560)在420mL丙酮中的溶液中，加入55.28g(0.4mol)碳酸钾、143.42g(1mol)1-溴-2-氯-乙烷、0.55g(0.0033mol)碘化钾和0.28g(0.00087mol)四丁基溴化铵(Fluka 86860)。将所得悬浮体回流67小时。在于减压下除去溶剂后，向残余物加入乙酸乙酯并用水洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。在用石油醚将残余物研制后，滤出晶体，获得1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯。
步骤B将36g(0.178mol)1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯溶解在360mL乙醇中，并使用PtO2(1.5g)作为催化剂在室温下进行催化水合。将所得悬浮体用CH2Cl2稀释、过滤并浓缩至约150mL。在冷却至0℃后，将晶体滤出、洗涤和于60℃下在真空下干燥，获得4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺。标题化合物熔点87-91℃；ES-MS172[M+H]+；单峰，tR＝2.73min(系统1)。
步骤C将11.15g(0.065mol)4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺悬浮在150mL(1.18mol)二甲基胺(40％水溶液；Fluka 38940)中，并在搅拌下于4巴下在钢制压力反应器中加热21小时。在冷却后，将反应混合物用150mL2N NaOH稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)过滤并在减压下蒸发，获得4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物ES-MS181[M+H]+；单峰，tR＝1.10min(系统1)。
实施例3{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺制备。
4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺如下制备步骤A向8.0g(51mmol)1-氯4-硝基苯和6.0g(6.8mL；51mmol)2-二乙基氨基-乙醇在50mL DMF中的0℃溶液中，在2小时内分批加入2.7gNaH。在于室温下再搅拌1小时后，将反应混合物倾倒在300mL水上并搅拌。在滤出一些结晶产物之后，将水层用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层并蒸发，获得二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺。标题化合物ES-MS239[M+H]+；单峰，tR＝5.1min(系统2)。
步骤B将10g(42mmol)二乙基-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-胺溶解在100mL乙醇中，并使用894mg Pd/C在室温下进行催化水合。在经HYFLO过滤并于减压下除去溶剂之后，将粗产物通过球瓶对球瓶蒸馏(140℃)提纯，获得4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物ES-MS209[M+H]+；单峰，tR＝2.3min(系统2)。
实施例4{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺制备。
4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺如下制备步骤A向8.0g(51mmol)1-氯-4-硝基苯和6.7g(6.3mL；51mmol)N-羟基乙基吗啉在50mL DMF中的0℃溶液中，在2.5小时内分批加入2.7gNaH。在于室温下再搅拌1小时后，将反应混合物倾倒在200mL水上并搅拌。过滤沉淀的晶体并于60℃下在真空下干燥，获得4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉。标题化合物ES-MS253[M+H]+；单峰，tR＝4.8min(系统2)。
步骤B将8.1g(32mmol)4-[2-(4-硝基-苯氧基)-乙基]-吗啉溶解在100mL乙醇中，并使用681mg Pd/C在室温下进行催化水合。在经HYFLO过滤并于减压下除去溶剂之后，将粗产物通过球瓶对球瓶蒸馏(0.13mbar；200℃)提纯，获得4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物ES-MS223[M+H]+；单峰，tR＝3min(系统2)。
实施例5{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-氯-苯甲酸乙酯和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
3-氯-苯甲酸乙酯由3-氯-苯甲酸、采用标准方法、用乙醇/H2SO4根据L.-F.Tietze & T.Eicher，“有机化学试验中的反应和合成”；UniversityScience Books，Mill Valley，CA，1989)制备。标题化合物单峰，tR＝7.29min(系统1)。
实施例6{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-氯-苯甲酸乙酯(见实施例5)和4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺(见实施例4)制备。
实施例7{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-氯-苯甲酸乙酯(见实施例5)和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例3)制备。
实施例8{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-氯-苯甲酸乙酯(见实施例5)制备。
实施例9{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲氧基-苯甲酸乙酯(AldrichW24，200-4)制备。
实施例10{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲氧基-苯甲酸乙酯(AldrichW24，200-4)和4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺(见实施例4)制备。
实施例11{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-乙基-苯甲酸乙酯制备。
4-乙基-苯甲酸乙酯由4-乙基-苯甲酸、采用标准方法、用乙醇/H2SO4根据L.-F.Tietze & T.Eicher，“有机化学试验中的反应和合成”；UniversityScience Books，Mill Valley，CA，1989)制备。标题化合物沸点132℃(12mmHg)；单峰，tR＝7.51min(系统1)。
实施例12[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-乙基-苯甲酸乙酯(见实施例11)和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例3)制备。
实施例13[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲氧基-苯甲酸乙酯(AldrichW24，200-4)和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例3)制备。
实施例14[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲氧基-苯甲酸乙酯和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例3)制备。
3-甲氧基-苯甲酸乙酯由3-甲氧基-苯甲酸、采用标准方法、用乙醇/H2SO4根据L.-F.Tietze & T.Eicher，“有机化学试验中的反应和合成”；University Science Books，Mill Valley，CA，1989)制备。标题化合物沸点151℃(25mmHg)；单峰，tR＝6.51min(系统1)。
实施例15{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲氧基-苯甲酸乙酯(见实施例14)和4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基胺(见实施例4)制备。
实施例16{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲氧基-苯甲酸乙酯(见实施例14)制备。
施例17[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-乙基-苯甲酸乙酯(见实施例11)和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
实施例18[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲基苯甲酸乙酯(Aldrich25，305-7)制备。
实施例19[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲基苯甲酸乙酯(Aldrich25，305-7)和4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例3)制备。
实施例20[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-甲基苯甲酸乙酯(Aldrich25，305-7)和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
实施例21{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3，4-二氯苯甲酸乙酯和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
3，4-二氯苯甲酸乙酯由3，4-二氯-苯甲酸、采用标准方法、用乙醇/H2SO4根据L.-F.Tietze & T.Eicher，“有机化学试验中的反应和合成”；UniversityScience Books，Mill Valley，CA，1989)制备。标题化合物熔点40-41℃；单峰，tR＝7.89min(系统1)。
实施例22{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3，4-二氯苯甲酸乙酯(见实施例21)制备。
实施例23{4-[3-(4-苄基氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-(苄基氧基)苯甲酸乙酯(MAYBRIDGE 03-1741)和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
实施例244-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)-苯酚该标题化合物按实施例1所述使用4-(苄基氧基)苯甲酸乙酯(MAYBRIDGE 03-1741)制备。该标题化合物由于丧失苄基而作为副产物分离。
实施例25[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用对甲苯甲酸乙酯(Fluka 89909)制备。
实施例26[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲基苯甲酸乙酯(见实施例25)和4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基胺(见实施例2)制备。
实施例27{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制备。-氨基甲酸叔丁酯如下制备向3.04g(14.51mmol；1.25Eq.)3-N-BOC-氨基苯酚和3.81g(14.51mmol；1.25Eq.)三苯膦(Aldrich T8，440-9)在30mL THF中的氩气下10℃溶液中滴加2.26mL(14.51mmol)偶氮二甲酸二乙酯(95％；Fluka 11624)在6mL无水THF中的溶液。在于冰冷却下搅拌10分钟后，加入1.5g(11.61mmol；1Eq.)1-甲基-4-哌啶甲醇(Chem Pacific；33077*)在6mL无水THF中的溶液，并于10℃下保持20分钟。在于室温下15小时后，在减压下除去溶剂并将该反应混合物通过硅胶柱色谱法[Si60(0,040-0,063mm)Merck]提纯，用二氯甲烷/甲醇/NH3(25％水溶液)70∶10∶0.8洗脱，获得[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。标题化合物ES-MS321.1[M+H]+；单峰，tR＝4.63min(系统1)。
*1-甲基-4-哌啶甲醇可另外由哌啶-4-基-甲醇和甲醛(36％，在水中)在还原性条件下(H2/RaNi，在CH3OH中)于室温下制备。
实施例28{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯制备。-氨基甲酸叔丁酯按对[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯所述(见实施例27)使用4-N-BOC-氨基苯酚(Asta Tech；B56686)制备。标题化合物ES-MS321.1[M+H]+；单峰，tR＝4.55min(系统1)。
实施例29{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺制备。
3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺按对4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(见实施例1)所述使用3-溴-苯基胺制备。
标题化合物ES-MS192.0[M+H]+；单峰，tR＝1.14min(系统1)。
实施例304-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸该标题化合物按实施例1所述使用4-氨基苯甲酸(Fluka 06930)制备。
施例31(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮向600mg(1.53mmol；1Eq.)4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸(实施例30)在5mL DMF中的室温悬浮体中，加入186mg(202μL；1.83mmol；1.2Eq.)N-甲基吗啉(Fluka 67869)、677mg(1.53mmol；1Eq.)BOP(Fluka 12802)和153mg(170μL；1.53mmol；1Eq.)N-甲基哌嗪(Fluka 68810)。在室温下2小时之后，将黄色溶液用50mLNaHCO3饱和溶液处理并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩至约10mL。收集沉淀的晶体、用少许乙酸乙酯洗涤并于60℃下在真空下干燥，获得(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。
实施例32{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺向96mg(2.53mmol；4Eq.)氢化铝锂(Fluka 62420)在20mL无水THF中的氩气下室温悬浮体中，在10分钟内缓慢加入为300mg(0.633mmol)固体(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(见实施例31)，同时剧烈发泡。在室温下搅拌2.5小时后，将该悬浮体冷却至0℃并滴加20mL水进行处理。在进一步用50mL水稀释之后，将悬浮体用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。将粗产物经硅胶提纯，其中用CH2Cl2/CH3OH(4∶1)洗脱，之后在乙醚中研制，获得{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺。
通用合成方案2 实施例33{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺由4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲磺酰基-嘧啶以类似于文献方法(Klutchko等人，Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，No.17，3276-3292)使用3，4，5-三甲氧基苯胺(Fluka 92129)和冰醋酸合成。
步骤33.12，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺该标题化合物类似于标准方法、使用2，4-二氯-苯甲酰氯(Aldrich11，193-7)和N-O-二甲基羟基胺HCl(Fluka 40706)在CH2Cl2中制备(Nahm，Steven；Weinreb，Steven M.；Tetrahedron Lett.；1981；22(39)；3815-3818)。
步骤33.21-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮向85mL二异丙基胺(Fluka 38300)和2.5L THF的氩气下-75℃溶液中，在1小时内加入370mL(0.55mol)丁基锂(BuLi；1.6N，在己烷中；Fluka20160)。于-75℃下在30分钟内向其中加入在250mL CH2Cl2中的71g(0.5mol)4-甲基-2-甲硫基-嘧啶。之后，于-75℃下在30分钟内加入118g(0.5mol)2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺在250mL CH2Cl2中的溶液，之后使该混合物温热至室温。反应结束之后，将反应混合物倾倒在7L饱和NH4Cl上并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥并蒸发。将粗产物悬浮在己烷中。在过滤和干燥之后，获得1-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮，为黄色晶体。标题化合物熔点105-107℃；ES-MS313.0/314.9[M+H]+。
4-甲基-2-甲硫基-嘧啶由4-甲基-嘧啶-2-硫醇以类似于标准方法使用甲基碘(Strekowski，L.；Wydra，R.L.；Janda，L.；Harden，D.B.J.Org.Chem.(1991)，56(19)，5610-14)制备。标题化合物单峰，3.94min(系统1)；Rf＝0.32(乙酸乙酯/己烷1∶2)。
步骤33.34-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲硫基-嘧啶该标题化合物由1-(2，4-二氯-苯基)-2-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-乙酮按实施例1的步骤1.3所述使用N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛和一水合肼制备。标题化合物熔点218-219℃；单峰，6.07min(系统1)。
步骤33.44-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲磺酰基-嘧啶该标题化合物由4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-甲硫基-嘧啶类似于文献方法(Klutchko等人，Journal of Medicinal Chemistry，1998，Vol.41，No.17，3276-3292)使用m-CPBA(Fluka 25800)在CHCl3中制备。标题化合物ES-MS368.9[M+H]+；单峰，tR＝4.98min(系统1)；Rf＝0.38(乙酸乙酯)。
实施例34{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例33所述使用4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(见实施例1)制备。
实施例35N-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-N′，N′-二甲基-苯-1，3-二胺该标题化合物按实施例1所述使用3-氨基-N，N-二甲基苯胺二盐酸盐(Fluka 07765)制备。
实施例36{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例33所述使用4-乙氧基苯甲酸乙酯97％(ACROS 346590250)和4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基胺(见实施例1)制备。
实施例37{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例33所述使用4-乙氧基-苯甲酸乙酯(ACROS346590250)和3，4，5-三甲氧基苯胺(Fluka 92129)制备。
物化数据
通用合成方案3 通用合成方案4
亚砜-A和亚砜-B可类似于实施例33的砜的制备、分别从4-氯-3-甲氧基-苯甲酸和苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酸(Fluka)开始制备，其中4-氯-3-甲氧基-苯甲酸的制备是本领域中已知的(也参见‘通用合成方案3’)。
实施例38{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺将亚砜-A(100mg，0.28mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(524.9mg，2.86mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在室温下将BF3·Et2O(0.36mL，2.86mmol)滴加到上述混合物中。将黄色溶液在室温下搅拌30分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应用水终止。水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(50-80％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为浅黄色固体ES-MS 468.1428[M+H]；单峰，tR＝5.28min(系统3)；Rf＝0.58(100％ EtOAc)。
实施例393-{4-[3-(4-氯-3-羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺将3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺(实施例40)(94mg，0.2057mmol)悬浮在CH2Cl2(20mL)中并冷却至-0℃。在-0℃下滴加BBr3(0.5mL，1M，在CH2Cl2中)。在10分钟后，将悬浮体温热至室温并在该温度下保持过夜。将反应用1mL水终止并将反应混合物浓缩。将残余物进行SiO2色谱分离(3％甲醇/CH2Cl2)，得到标题化合物ES-MS 443.1[M+H]；单峰，tR＝4.318min(系统3)；Rf＝0.53(100％ EtOAc)。
实施例403-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺将亚砜-A(200mg，0.572mmol)和3-氨基苯磺酰胺(680mg，3.94mmol)溶解在1，4-二噁烷(6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在室温下滴加BF3·Et2O(0.72mL，5.76mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应用水终止并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(线性梯度己烷中50→80％EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体ES-MS 457.0869[M+H]；单峰，tR＝4.930min(系统3)；Rf＝0.58(100％EtOAc)。
实施例413-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯将亚砜-A(50mg，0.143mmol)和3-氨基-苯甲酸乙酯(300mg，10.1mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在室温下向该反应混合物中滴加BF3·Et2O(0.36mL，2.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应用水稀释并从溶液中沉淀出白色固体。将该固体用甲醇洗涤，得到标题化合物ES-MS 450.1350[M+H]；单峰，tR＝6.10min(系统3)。
实施例423-{4-[3-(4-氯-3-羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯将3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯(实施例41)(18mg，0.04mmol)悬浮在CH2Cl2(2mL)中并冷却至-5℃。在-5℃下滴加BBr3(0.5mL，1M，在CH2Cl2中)。在10分钟后，该悬浮体变成澄清棕色溶液。在-5℃下2小时之后，向反应混合物中加入另外0.5mLBBr3。然后，将该反应混合物温热至室温并在该温度下保持30分钟。将反应用5mL水终止并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物ES-MS 436.1178[M+H]；单峰，tR＝5.579min(系统3)。
实施例431-(3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-乙酮将亚砜-A(50mg，0.14mmol)和1-(3-氨基-苯基)-乙酮(300mg，2.22mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在室温下向上述混合物中加入BF3·Et2O(0.36ml，2.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用水洗涤。将有机层分离并浓缩。将残余物用CH2Cl2和MeOH洗涤，得到标题化合物，为固体ES-MS420.1232[M+H]；单峰，tR＝5.29min(系统3)；Rf＝0.60(100％ EtOAc)。
实施例44苯并噻唑-6-基-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺将亚砜-A(100mg，0.286mmol)和苯并噻唑-6-基胺(430mg，2.86mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在室温下滴加BF3·Et2O(0.36mL，2.86mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌10分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水终止。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(线性梯度己烷中50→80％EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色产物ES-MS 435.0773[M+H]；单峰，tR＝5.14min(系统3)；Rf＝0.50(100％EtOAc)。
实施例45{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(1-氧代-苯并噻唑-6-基)-胺在室温下将OXONE(＝KHSO5；141.4mg，0.23mmol)在水(2mL)中的溶液滴加到苯并噻唑-6-基-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(实施例44)(20mg，0.046mmol)在甲醇(2mL)中的悬浮体中。在于室温下搅拌过夜后，将悬浮体用水稀释，此时，悬浮体转变成澄清黄色溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(5％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物，为浅黄色固体ES-MS 451.0751[M+H]；单峰，tR＝4.93min(系统3)。
实施例46[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺将亚砜-B(50mg，0.1522mmol)和3，4，5-三甲氧基苯胺(278.8mg，1.522mmol)溶解在1，4-二噁烷(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在室温下滴加BF3·Et2O(0.19mL，1.522mmol)。将反应混合物在室温下10分钟，然后加热至100℃过夜。在冷却至室温后，将反应用水终止。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相经硫酸钠干燥、浓缩并进行SiO2色谱分离(线性梯度己烷中50→80％EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色固体ES-MS 448.1608[M+H]；单峰，tR＝4.579min(系统3)；Rf＝0.58(100％EtOAc)。
实施例473-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸叔丁酯将亚砜-B(206.6mg，0.63mmol)和3-氨基苯甲酸叔丁酯(370.5mg，1.92mmol)溶解在THF(30mL)中。将反应混合物在室温下搅拌并加入BF3合乙醚(0.2mL，1.58mmol)。在于80-100℃下4天之后，再加入BF3合乙醚(0.1mL，0.79mmol)。将反应混合物于100℃下加热1小时，冷却至室温并倾倒在饱和NaCl(水溶液)上。用EtOAc萃取粗产物并将合并的有机层经MgSO4干燥、过滤、浓缩、SiO2色谱分离(0.5-5％MeOH/CH2Cl2)并重结晶(THF/己烷)，得到标题化合物，为类白色固体。TOF-MS458.1791(M+H+)；单峰，tR＝17.077min(系统5)；Rf＝0.5(10％MeOH，1％NH4OH/CH2Cl2)。
实施例483-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺向1，4-二噁烷中的亚砜-B(378mg，1.15mmol)和3-氨基-苯磺酰胺(992mg，5.76mmol)中，加入BF3合乙醚(364μL，2.88mmol)。将反应混合物于100℃下回流16小时、冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物与最少量的水混合并用EtOAc萃取。将合并的萃取液经MgSO4干燥、过滤并浓缩。将残余物进行SiO2色谱分离(2-5％MeOH/CH2Cl2)，得到橙色固体。将该橙色固体溶解在MeOH中并经静置形成沉淀。过滤混合物，得到标题化合物，为米色固体ES-MS 437(M+H+)；单峰，tR＝17.8min(系统4)；Rf＝0.2(1∶20，MeOH/CH2Cl2，之后为1∶10的MeOH/CH2Cl2)。
实施例49[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲硫基-苯基)-胺在-78℃将正丁基锂(1.6M，在己烷中，2.28mL，3.65mmol)滴加到在THF(无水，10mL)中的3-(甲硫基)苯胺(0.58mL，3.69mmol)中并搅拌1小时。加入在THF(无水，20mL)中的亚砜-B(404.2mg，1.23mmol)。将反应混合物温热至室温、搅拌41小时并用H2O终止。用EtOAc萃取粗产物。将有机层用饱和NaCl(水溶液)洗涤、经MgSO4干燥、过滤、浓缩并进行SiO2色谱分离(线性梯度己烷中50→60％EtOAc)，获得标题化合物，为类白色固体ES-MS 404.3(M+H)+；单峰，tR＝16.264min(系统5)；Rf＝0.17(50％EtOAc/己烷)。
实施例50{4-[3-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例33所述使用2，3-二甲基-苯甲酸乙酯制备。
2，3-二甲基苯甲酸乙酯由2，3-二甲基苯甲酸(98％Lancaster)按实施例5所述制备。
实施例51{4-[3-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例33所述使用2，3-二甲基-苯甲酸乙酯(见实施例50)和3，4，5-三甲氧基苯基胺制备。
实施例52{4-[3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例33所述使用2-氯苯甲酸乙酯(98％Lancaster)制备。
实施例53{4-[3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例33所述使用2-氯苯甲酸乙酯(98％Lancaster)和3，4，5-三甲氧基苯基胺制备。
通用合成方案5 实施例54{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺向90mg(0.211mmol)[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例25)在4.5mL THF中的悬浮体中，加入38mg(0.426mmol)2-二甲基氨基-乙醇(Fluka)和122mg(0.465mmol)三苯膦(Fluka)。将黄色悬浮体冷却至0℃并用81mg(0.465mmol)DEAD*处理。将混合物在无冷却下搅拌17小时，然后于60℃下加热24小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤并用5mL THF洗涤。将滤液在减压下浓缩，并将粗产物通过在硅胶上反复色谱分离而提纯，用CH2Cl2/MeOH(9∶1)和CH2Cl2/MeOH/H2O 70∶30∶5洗脱，得到标题化合物，为米色晶体。
*文献Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，1-27。
实施例55{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述制备并从相同反应混合物中分离。
通用合成方案6 实施例56{4-[5-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述但使用2-氯-4-[5-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶和3，4-二甲氧基-苯基胺制备。
2-氯-4-[5-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶在室温、氩气氛下，向1g(3.07mmol)2-氯-4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶在10mL DMF中的溶液中加入0.467g(3.38mmol)碳酸钾。在搅拌30分钟后，加入1.15mL(18.42mmol)甲基碘。在反应结束(28h)后，将混合物倾倒在100mL水中，并用乙酸乙酯反复萃取。将合并的有机层用NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。经粗产物经硅胶提纯两次，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)和CH2Cl2/MeOH(99∶1)洗脱，获得标题化合物，为橙色晶体，熔点122-125℃；TLC(硅胶)Rf＝0.19(CH2Cl2/MeOH 99∶1)。
2-氯-4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶按实施例1所述使用2，4-二氯-苯甲酸乙酯制备熔点83-90℃；TLC(硅胶)Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷1∶1)。
实施例57{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述但使用2-氯-4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶和3，4-二甲氧基-苯基胺制备。
2-氯-4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶该标题化合物按实施例56中对2-氯-4-[5-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶所述制备，并从相同的反应混合物中分离，为橙黄色晶体，熔点165-166℃；TLC(硅胶)Rf＝0.38(CH2Cl2/MeOH 99∶1)。
实施例584-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸该标题化合物按实施例30所述使用4-甲基-苯甲酸乙酯制备。
实施例59(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮该标题化合物按实施例31所述使用4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸(实施例58)制备。
实施例60[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例32所述使用(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮(实施例59)制备。
实施例61{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述使用4-氯-苯甲酸乙酯制备。
实施例62{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述使用4-氯-苯甲酸乙酯制备。
实施例63[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例54所述但使用甲醇制备。
实施例64[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例55所述使用甲醇制备。
实施例65[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例54所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和甲醇开始制备。
实施例66[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例55所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和甲醇开始制备。
实施例67{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述使用3，4，5-三甲氧基苯基胺制备。
实施例68{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述使用3，4-二甲氧基-苯基胺制备。
实施例69{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基]-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲氧基-苯基胺制备。
实施例70{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例67)开始制备。
实施例71{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺(实施例67)开始制备。
实施例72{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(实施例68)开始制备。
实施例73{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺(实施例68)开始制备。
实施例74{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺(实施例69)开始制备。
实施例75{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺(实施例69)开始制备。
实施例76{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和2-二甲基氨基-乙醇(Fluka)开始制备。
实施例77{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和2-二甲基氨基-乙醇(Fluka)开始制备。
实施例78{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和甲醇开始制备。
实施例79{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和甲醇开始制备。
实施例80{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和1-甲基-哌啶-4-醇开始制备。
实施例81{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例32)和1-甲基-哌啶-4-醇开始制备。
实施例82{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例54所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和2-二甲基氨基-乙醇开始制备。
实施例83{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和2-二甲基氨基-乙醇开始制备。
实施例84[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例54所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和1-甲基-哌啶-4-醇开始制备。
实施例85[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例55所述从[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例60)和1-甲基-哌啶-4-醇开始制备。
物理表征实施例50-85的数据
实施例86{4-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-氯-3-甲基-苯甲酸乙酯和3，4-二甲氧基-苯基胺制备。
实施例87(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-三氟甲基-苯甲酸乙酯和3-甲氧基-苯基胺制备。
实施例88(3-甲氧基-苯基)-{4-[1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例55所述但从(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(实施例87)开始并使用甲醇制备。
实施例89(3-甲氧基-苯基)-{4-[1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例88所述制备并从相同反应混合物中分离。
实施例90{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例55所述从(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺(实施例87)开始制备。
实施例91{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例55所述但从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺(实施例1)开始并使用甲醇制备。
实施例92{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例91所述制备并从相同反应混合物中分离。
实施例93[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-三氟甲基-苯甲酸乙酯制备。
实施例94[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例30-32所述但使用4-三氟甲基-苯甲酸乙酯制备。
实施例95[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-甲基-苯甲酸乙酯和3-三氟甲氧基-苯基胺制备。
实施例96(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-甲基-苯甲酸乙酯和4-甲基-苯甲酸乙酯制备。
实施例97(3-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮该标题化合物按实施例30-31所述但使用3-氨基-苯甲酸制备。
实施例98{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺该标题化合物按实施例96所述但使用4-氯-苯甲酸乙酯制备。
实施例99{(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-甲基-苯甲酸乙酯和3-甲氧基-苯基胺制备。
实施例100(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例1所述但使用3-三氟甲基-苯甲酸乙酯和3-甲氧基-苯基胺制备。
实施例101[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例58-60所述但使用1-乙基-哌嗪制备。
实施例102[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例58-60所述但使用3-氨基-苯甲酸制备。
实施例103{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例58-60所述但使用4-氯-苯甲酸乙酯和3-氨基-苯甲酸制备。
实施例104[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例103所述制备。由于长时间暴露于氢化铝锂中而发生脱氯作用。
实施例105{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例88所述从{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-苯基]-胺(实施例103)开始制备。
实施例106{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例105所述制备并从相同反应混合物中分离。
物理表征实施例86-106的数据
实施例107{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例55所述使用3-甲氧基-苯基胺和1-甲基-4-哌啶甲醇(Chem Pacific；33077；制备还参见实施例27)制备。
实施例108{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺该标题化合物按实施例107所述制备并从相同反应混合物中分离。
实施例109[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述但使用4-甲基-苯甲酸乙酯和4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺制备。
4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基胺分两步由1-溴-4-硝基-苯和1-乙基-哌嗪按实施例1的步骤A和B所述制备。
实施例110[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺该标题化合物按实施例30-32所述但使用3-三氟甲基-苯甲酸乙酯制备。
实施例1112-(4-{4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙醇该标题化合物按实施例58-60所述但使用2-哌嗪-1-基-乙醇制备。
实施例112{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例91所述但使用3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺制备。
对于3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺的制备，参见实施例125。
实施例1133-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺该标题化合物按实施例1所述使用3，5-二甲氧基-苯甲酸乙酯和3-氨基-苯磺酰胺制备。
实施例114{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例32所述但使用1-乙基-哌嗪制备。
实施例115[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例114所述制备。由于长时间暴露于氢化铝锂中而发生脱氯作用。
实施例116{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺该标题化合物从4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲腈开始制备。将4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲腈(0.932g；2.5mmol)悬浮在邻二甲苯(10mL)中，并在室温下用叠氮基三丁基锡(1.66g；1.37mL；5mmol)处理。在将黄色悬浮体于160℃下搅拌117小时之后，将反应混合物不经冷却即过滤，并将晶体用邻二甲苯洗涤。由于该反应仍旧未完成，因此将粗产物重悬在邻二甲苯(20mL)中并在室温下用叠氮基三丁基锡(1.37mL；5mmol)处理。在将黄色悬浮体于160℃下搅拌117小时之后，将反应混合物不经冷却即过滤，并将晶体用邻二甲苯洗涤。将粗产物悬浮在甲醇(100mL)中、回流并不经冷却即过滤。将粗产物用4N HCL/甲醇酸化并用乙酸乙酯萃取。将水层用4N NaOH(约pH 12)碱化并用乙酸乙酯萃取。经该处理，产物从水层中沉淀，过滤，获得标题化合物。
4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲腈该标题化合物按实施例1所述但使用4-氨基苯甲腈HCl盐制备。
实施例117[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺将[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(实施例101)(165mg；0.364mmol)悬浮在甲苯(3mL)中，并在室温下用DMF-DMA(168mg；1.32mmol，187μL)处理。将混合物回流搅拌共102小时，其中在48小时后(187μL)、61小时后(187μL)和82小时后(374μL)加入额外的DMF-DMA。在反应结束并冷却至室温后，在减压下除去溶剂。将粗产物混合物通过反相色谱法提纯(LichroprepRP1815-25μM；用18％CH3CN(0.1％TFA)/82％H2O(0.1％TFA)洗脱)。将纯级分27-34合并并蒸发。将残余物溶解在H2O(2mL)中并用1N NaOH中和。滤出结晶产物(游离碱)、用水洗涤并于60℃下干燥，获得标题化合物，为米色结晶粉末。
实施例118[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物从实施例117所述的反应中分离。将纯级分40-59合并并蒸发。将残余物溶解在H2O(2mL)中并用1N NaOH中和。滤出结晶产物(游离碱)、用水洗涤和于60℃下干燥，获得标题化合物，为米色结晶粉末。
实施例119{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-{4-[(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-胺该标题化合物按实施例32所述但使用2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺制备。
实施例120[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-{4-[(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-胺该标题化合物按实施例119所述制备。由于长时间暴露于氢化铝锂中而发生脱氯作用。
实施例121{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺该标题化合物按实施例109所述但使用4-氯-苯甲酸乙酯制备。
实施例122{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺该标题化合物按实施例1所述但使用哌嗪制备。
物理表征实施例107-122的数据
实施例123[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例25所述使用3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯基胺制备。
3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯基胺如下制备向带有机械搅拌器、N2导入口和回流冷凝器的500mL四颈烧瓶中加入9.3g(37.2mmol)1-甲基-4-(3-硝基-苄基氧基)-哌啶和150mL乙酸。在充分搅拌下，加入13.14g(223mmol)铁粉，并将混合物在油浴中加热。在约90至100℃下，开始发生放热反应。使加热间断约15分钟，直到放热反应停止，然后将混合物再浸入油浴中并于120℃下加热1小时。将混合物转移到圆底烧瓶中，并在减压下除去溶剂。向残余物加入1N HCl并用乙酸乙酯(3×200mL)洗涤。用碳酸钠处理水相，直到PH 9-10。通过硅藻土过滤除去大体积沉淀，并将固体用乙酸乙酯充分洗涤。分离水性滤液和乙酸乙酯洗液，并用乙酸乙酯萃取水相。将有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥并蒸发。根据H-NMR，残余物由所需苯胺与相应的乙酰苯胺的1∶1混合物构成。因此，将该混合物溶解在50mL乙醇中并用50mL 2N NaOH处理。将所得混合物在回流下加热20小时。在冷却后，蒸馏出乙醇并用二氯甲烷(2×150mL)萃取剩余的水相。将有机相用盐水洗涤、经碳酸钾干燥并蒸发。获得3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯基胺，为棕色粘稠油，并且不经进一步提纯即使用。HPLC7.54(系统X2)；[M+H]+221.0。
1-甲基-4-(3-硝基-苄基氧基)-哌啶如下制备将4-羟基-1-甲基哌啶(11.5g，0.1mol)溶解在250mL二氯甲烷中。加入100g NaOH在100mL水中的溶液，之后加入17.2g(0.1mol)3-硝基-苄基氯和催化量的苄基-三乙基氯化铵。将混合物在室温下在2小时内非常充分地搅拌，然后倾倒于300mL冰冷的水中。分离有机层，并将有机相用二氯甲烷再次萃取。将有机相用1N HCl(2×200mL)萃取，并通过添加固体碳酸钠将水性萃取液调节至pH 9-10。将该碱性溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并将有机相用盐水洗涤、经碳酸钾干燥并蒸发。获得1-甲基-4-(3-硝基-苄基氧基)-哌啶，为棕色粘稠油。HPLC1.35(系统XS)；[M+H]+251.0。
实施例124[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲基苯甲酸乙酯(见实施例25)和[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(见实施例27)制备。
实施例125[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺将3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺二盐酸盐(206mg，0.7mmol)悬浮在1.5mL正丁醇和1.5mL二噁烷中。加入2-氯-4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(100mg，0.35mmol)，并将混合物在回流下加热15小时。将黄色悬浮体蒸发至干，并将残余物分配在8mL 20％碳酸钾溶液和10mL二氯甲烷之间。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将粗产物通过闪蒸色谱法在硅胶上提纯，先使用二氯甲烷/甲醇100∶1.25→100∶5洗脱，然后使用二氯甲烷/甲醇/浓氨100∶5∶0.25→100∶10∶0.25洗脱。获得泡沫状标题化合物。
2-氯-4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶如下制备将2-氯-4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(见实施例25，1.35g，0.005mol)悬浮在20mL甲苯中，并用2.7mL(0.019mol)N，N-二甲基甲酰胺-二甲缩醛处理。将反应混合物于60℃下加热1小时，之后于120℃下加热16小时。蒸发澄清黄色溶液。将结晶残余物用10mL乙醚研制。通过过滤收集结晶物、用乙醚洗涤并干燥。获得2-氯-4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶，为无色晶体。熔点194-197℃；HPLC7.54(系统X2)；[M+H]+221.0。
3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基胺二盐酸盐如下制备
将[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.6g，0.005mol)溶解在10mL甲醇中，并用10mL 6N HCl处理。将溶液在室温下搅拌过夜，然后加热达4小时至60℃。在减压下除去溶剂，并将残余物在真空下干燥，得到棕黄色泡沫，将该泡沫不经进一步提纯即使用。HPLC8.20(系统X2)；[M+H]+221.0。
实施例1264-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺该标题化合物按实施例1所述使用4-甲基苯甲酸乙酯(见实施例25)和4-氨基-苯磺酰胺制备。
实施例127干填充的胶囊剂按如下制备5000粒胶囊，其中每粒包含作为活性成分的0.25g前述实施例中所提及的一种式I化合物组成活性成分 1250g滑石 180g小麦淀粉 120g硬脂酸镁 80g乳糖 20g制备方法将所述物质磨成粉状，并挤压通过筛目尺寸为0.6mm的筛子。使用胶囊填充机将0.33g一份的该混合物引入明胶胶囊中。
实施例128软胶囊按如下制备5000粒软明胶胶囊，其中每粒包含作为活性成分的0.05g前述实施例中所提及的一种式I化合物组成活性成分250gPEG 400 1升Tween 801升制备方法将活性成分磨成粉状并悬浮在PEG 400(分子量Mr为约380至约420的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯，Atlas Chem.Ind.Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中，并在湿粉磨机中研磨至粒径为约1-3μm。然后，使用胶囊填充机将0.43g一份的该混合物引入软明胶胶囊中。
实施例129EGF-R(HER-1)、ErbB-2(HER-2)和VEGF受体(KDR)的酪氨酸激酶活性的抑制该抑制试验按上述进行。一些式I化合物的IC50值给出如下
权利要求
1.式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1-5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基或被杂环基-NH-或杂环基-O-取代的低级烷基，其中杂环基经由碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基；R3是氢或式Ia基团 其中n是0-5；且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且若R3是式Ia基团，则R3’是氢，或若R3是氢，则R3’是如对R3所定义的式Ia基团；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中m是1-5的整数；R1是未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基；R3是式Ia基团，其中n是1-5且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
3.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中m是1-5的整数；R1是未取代的、单-或二取代的氨基-磺酰基；未取代的、单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代的、单-或二取代的氨基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1-5且Z是卤素；未取代或取代的低级烷基；或者游离的、醚化的或酯化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
4.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中m是1-3的整数；R1是氨基-磺酰基；单-或二取代的氨基；杂环基；被杂环基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、单-或二取代的氨基或者杂环基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、游离的或醚化的羟基或者杂环基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1-3且Z是卤素；低级烷基；或者游离的或醚化的羟基；其中若n＞1，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的Z取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成杂环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
5.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中m是1-3的整数；R1是低级烷基-磺酰基；氨基-磺酰基；N，N-二-低级烷基氨基；哌嗪基；低级烷基-哌嗪基；四唑基；被低级烷基-哌嗪基、羟基-低级烷基-哌嗪基、哌啶基-氨基或哌啶基-氧基取代的低级烷基，其中哌啶基部分被1-4个低级烷基取代；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、N，N-二-低级烷基氨基、吗啉基或低级烷基-哌啶基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成噻唑或1-氧代-噻唑环；R2是氢、低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、低级烷基-哌啶基或低级烷基-哌啶基-低级烷基；R3是式Ia基团，其中n是0、1或2，且Z是卤素、低级烷基、三卤素-低级烷基、羟基、低级烷氧基或苯基-低级烷氧基；其中若n是2，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个Z基团一起形成二氧杂环戊烯环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
6.根据权利要求2的式I化合物或其盐，其中m是1-3的整数；R1是氨基-磺酰基；N，N-二-低级烷基氨基；低级烷基-哌嗪基；被低级烷基-哌嗪基取代的低级烷基；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、N，N-二-低级烷基氨基、吗啉基或低级烷基-哌啶基，且X是-S-或-O-；或基团R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基、羟基、低级烷氧基或低级烷基-哌嗪基；其中若m＞1，则R1取代基彼此独立地选择；或者两个相邻的R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起形成噻唑或1-氧代-噻唑环；R2是氢；R3是式Ia基团，其中n是1或2，且Z是卤素、低级烷基、羟基、低级烷氧基或苯基-低级烷氧基；其中若n是2，则Z取代基彼此独立地选择；或者两个Z基团一起形成二氧杂环戊烯环；且R3’是氢；前提是若m和n均为1、R2是氢且Z是氟，则R1不是甲氧基。
7.根据权利要求1-6中任一项的式I化合物或其盐，前提是R1不是基团R4-低级烷基-X-。
8.根据权利要求1的式I化合物，其选自{4-[3-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(2，3-二甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(2-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[5-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺；4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸；(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；{4-[3-(4-氯-3-甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺；(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；(3-甲氧基-苯基)-{4-[1-甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；(3-甲氧基-苯基)-{4-[1-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；{4-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺；(4-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-甲磺酰基-苯基)-胺；{(3-甲氧基-苯基)-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3-甲氧基-苯基)-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；{4-[5-(4-氯-苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3-甲氧基-苯基)-胺；[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；2-(4-{4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-乙醇；{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺；3-{4-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[4-(1-甲基-5-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-{4-[(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-胺；[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-{4-[(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯基}-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-哌嗪-1-基-苯基)-胺；[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基甲基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-[4-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]胺；4-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺及其可药用盐。
9.根据权利要求2的式I化合物，其选自{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-{4-[3-(4-乙基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-间甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-苄基氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-胺；4-(4-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吡唑-3-基)-苯酚；[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[4-(3-对甲苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸；(4-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(2，4-二氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；N-{4-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-N′，N′-二甲基-苯-1，3-二胺；{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-胺；{4-[3-(4-乙氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；3-{4-[3-(4-氯-3-羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺；3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯磺酰胺；3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；3-{4-[3-(4-氯-3-羟基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸乙酯；1-(3-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-乙酮；苯并噻唑-6-基-{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-胺；{4-[3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(1-氧代-苯并噻唑-6-基)-胺；[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-胺；3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸叔丁酯；3-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰胺；[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-(3-甲硫基-苯基)-胺；及其可药用盐。
10.用于治疗人或动物体的方法中的根据权利要求1-9中任一项的式I化合物或其可药用盐。
11.药物组合物，包含根据权利要求1-9中任一项的式I化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
12.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗疾病的药物组合物中的用途。
13.根据权利要求1-9中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗响应于蛋白酪氨酸激酶抑制的疾病的药物组合物中的用途。
14.制备根据权利要求1的式I化合物或该化合物的盐的方法，特征在于a)使式II化合物 其中Y是离去基团如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如对根据权利要求1的式I化合物所定义的含义，与式III化合物反应， 其中m和R1具有如对根据权利要求1的式I化合物所定义的含义；b)为了制备式I化合物，其中R1是基团R5-C(＝O)-，其中R5是单-或二取代的氨基或者经由氮环原子与羰基部分键合的杂环基，使式IV化合物或其反应性羧酸衍生物， 其中R2、R3和R3’具有如对根据权利要求1的式I化合物所定义的含义，与单-或二取代的胺或含有至少一个键合有氢的氮环原子的杂环基反应；或c)为了制备式I化合物，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，使其中R2是氢的式I化合物与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基，其中取代的低级烷基或杂环基分别经由该低级烷基部分的碳原子或经由该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接；其中存在于方法a)-c)中的起始化合物中但并不参加反应的官能团必要时以保护形式存在，并裂解所存在的保护基，其中所述起始化合物还可以以盐的形式存在，前提是存在成盐基团并且盐形式的反应是可能的；并且如果需要，将如此获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化成盐，将所得式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐，和/或将式I的各异构化合物的混合物分离成单独的异构体。
全文摘要
本发明涉及苯基－[4－(3－苯基－1H－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物及它们的制备方法、包含这类衍生物的药物组合物和这类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物的组合在制备用于治疗尤其是增殖性疾病如肿瘤的药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/505GK1668610SQ03816383
公开日2005年9月14日 申请日期2003年7月8日 优先权日2002年7月9日
发明者P·菲雷, P·因巴赫, T·M·拉姆齐, A·施拉普巴赫, D·肖尔茨, G·卡拉瓦蒂 申请人:诺瓦提斯公司