含有δ9-四氢大麻酚的大麻植物分离物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种从大麻植物材料的粗溶剂提取物中制备大麻植物△ 9-四氢大麻 酚分离物的方法。本发明进一步涉及一种含有△ 9-四氢大麻酚、大麻酚（CBN)和/或大麻 二酚（CBD)的大麻植物THC分离物以及涉及一种含有所述大麻植物THC分离物的药物组合 物。
【背景技术】
[0002] 多年以来，大麻（cannabis)已经被用来作为治疗许多疾病和病症的药剂。对大 麻的药理学的兴趣可以追溯到几百年前。除了用作麻醉剂（anasthetics)、解痉药和安眠 药，大麻素（cannabinoids)还用于治疗癌症化学疗法引起的呕吐和恶心，并且也用于青光 眼的治疗。近来，大麻素被认为由于其被滥用的可能性而会伴随着败血症。合成方面的相 当一部分努力已经朝向在法医学上作为使用大麻毒品（marijuana)的检测的分析标准的 Δ 9-四氢大麻酚的一些氧化的人类泌尿代谢物的制备。
[0003] 一些事态发展导致了当前制药公司在这个领域的新兴趣。在大鼠脑中的大麻素受 体（CB1 和 CB2)的鉴定（Devane et al.，Mol. Pharmacol.，34:605-613 ; 1988)是一个显著 的进步。该领域中制药公司的发展带来了更多关于大麻素的化学的、药物代谢动力学的和 药效的性能的特定知识。
[0004] 大麻素，作为混源猫类（meroterpenes)的替代物，是植物线麻（cannabis sativa)中的重要活性成分。最重要的天然大麻素是精神性刺激的四氢大麻酚（Δ9-四氢 大麻酷，以下称为THC);其它包括非精神性刺激的（但是有药学活性）化合物大麻二酚（以 下称为CBD)和大麻猫酷（cannabigerol)(以下称为CBG)。
[0005] 大麻素可以通过多种途径给药。由于其高的脂溶性，在例如眼睛或鼻子处局部给 药是可能的。然而，这具有非常有限的适用性。
[0006] 口服给药引起缓慢和多变的吸收，生物有效性为10-20%，通常低于15%。静脉 注射或输液是可行的，但是由于大麻素非常低的水溶性，必须使用特殊的配方，例如大麻素 与血浆蛋白的复合物，或易于与水混合的有机溶剂的溶液。恰当的制备物的静脉给药带来 非常迅速的作用，但是为了避免过于强烈的峰效应的剂量限制使得作用持续的时间相对较 短。
[0007] 吸烟是最为普遍使用的给药方式，并且通常是使用粗大麻毒品而不是纯大麻素。 大量的粗大麻中的THC不是游离的THC，而是四氢大麻酚酸。在香烟或大麻的烟斗的燃烧推 进带中的热量将THC酸转化为游离的HTC，并且所述THC挥发使之能够与烟雾一起吸入并深 入到肺中。THC的高脂溶性使之能够迅速穿过肺泡膜，进入肺部毛细血管的血液中，并且能 够迅速吸收进入大脑。
[0008] 尽管由于大麻素能够减轻症状，粗大麻毒品经常用于一些患有疾病和病症的病 人，但是这些粗产品不适合用做药物配方。这种应用更适合用存在于大麻植物中的纯净状 态的特定大麻素（例如THC)来制作。现有技术中已知的这种纯净状态的大麻素的制备方 法繁琐并且效率不高，即需要相对大量的大麻植物材料和使用昂贵且有毒的溶剂。尤其是 在对于制备其中主要成分是THC的大麻提取物时特别真实。
[0009] W02004/026857公开了一种制备纯净大麻提取物的方法，其中，所述大麻素被纯化 至至少99重量％的THC (Δ 9-四氢大麻酚）。在该方法中，大麻植物材料的粗乙醇提取物通 过活性炭柱并且用旋转蒸发的方式蒸发。得到的富THC提取物随后通过一个填充有交联葡 聚糖（s印hadex)LH20的填充柱，并且用三氯甲烷/二氯甲烷洗脱。所用的溶剂通过旋转蒸 发的方式除去。为了进一步提高所述富THC提取物的纯度，该提取物先用甲烷溶解，然后用 戊烷溶解并且进行两次旋转蒸发。尽管该方法公开了含有至少99重量％的THC的提取物， 但是该方法繁琐，并且使用的层析分离溶剂，例如二氯甲烷和三氯甲烷，被认为是有健康风 险的。另外，一些溶剂，例如甲醇，可能残留在获得的产品中。而且，由于色谱柱从一个批次 到另一个批次接连使用，因此所获得的大麻素的纯度的变化频繁发生。这种方法获得的THC 的产量也相对较低。
[0010] 因此，仍需要一种能够从大麻中以良好的产量获得高纯度的THC提取物的方法， 该方法相对易于实施，并且其中不使用具有健康风险的溶剂，或者其中所用的溶剂被去除 到不会产生健康风险的程度。并且，需要一种生产定义明确的提取物的方法，该提取物中活 性大麻素例如THCXBN和CBD的量在窄的范围内波动。这样的分离物将在药物组合物中作 为非常有用的药物活性成分。
【发明内容】
[0011] 发明人提出了一种能够满足上述需要的分离方法。根据本发明的方法，该方法包 括：
[0012] a)提供大麻植物材料的粗溶剂提取物；
[0013] b)将所述粗提取物进行薄膜蒸发以获得精制提取物；
[0014] c)层析分离所述精制提取物以生产一种或多种THC含量高于预设值的
[0015] 高纯组分（fractions)和一种或多种THC含量低于所述预设值的低纯组
[0016] 分，其中，所述预设值在以干重计的95-99%范围内；
[0017] d)将所述一种或多种高纯组分进行另外的薄膜蒸发；以及
[0018] e)收集THC分离物，该分离物含有至少以干重计的97 %的THC ;以及其中，在步骤 b)和/或步骤d)中，所述薄膜蒸发通过采用刮膜蒸发（wiped film evaporation)进行。
[0019] 本发明的分离方法的优点在于能够生产出良好产量的高纯度THC提取物，并且没 有使用有健康风险的溶剂。本发明的方法进一步的优点在于由于生产出的THC分离物有特 定的大麻素配比，因此本发明的方法具有高度可重复性。更特别的是，本发明生产的THC分 离物含有至少97. 0-99. 5%的THC和0. 4-2. 0%的其他大麻素，包括至少0. 3%的大麻酚和 大麻二酚（所有百分比以干重计）。
[0020] 相应地，本发明的另一方面涉及一种大麻植物THC分离物，该大麻植物THC分离物 含有以干重（w/w)计的：
[0021] a) 97. 0-99. 5% 的 Δ 9-四氢大麻酚（THC);
[0022] b) 0-0· 5 % 的大麻酚（CBN)
[0023] c)0-0. 2%的 Δ8-四氢大麻酚（Δ8-ΤΗ0 ;
[0024] d)0-0· 5%的 Δ9(11)_ 四氢大麻酚（exo-THC)
[0025] e) 0-0· 5 % 的大麻二酚（CBD)
[0026] f) 0-0· 2 % 的大麻萜酚（CBG)
[0027] g) 〇-〇· 5% 的大麻色原稀（cannabichromene) (CBC)
[0028] h)0-0. 5%的四氢大麻酚-C3(THC-C3)
[0029] i)0-0. 5%的四氢大麻酚-C4(THC-C4)
[0030] 其中，成分b)到成分i)共同为以干重计的0.4-2. 0%，并且其中CBN和CBD共同 为以干重计的至少0. 3%。
[0031] 本发明进一步提供了含有前述THC分离物的药物制剂。
[0032] 定义
[0033] 本发明所用的术语"大麻素"包含至少以下物质：Δ 8-四氢大麻酚、Λ 9-四氢大 麻酚（THC)、大麻酚（CBN)、橄榄醇、大麻二酚（CBD)、大麻萜酚（CBG)、M(Il)-四氢大麻酚 (exo-THC)、大麻色原烯（CBC)、四氢大麻酚-C3 (THC-C3)和四氢大麻酚-C4 (THC-C4)。
[0034] 术语"大麻素酸"指的是上面提到的大麻素的酸形式。
[0035] 术语"大麻植物"指的是野生型的线麻及其变体，包括天然含有不同量的独特 大麻素的大麻化学变型（cannabis ch