专利名称：用于co给药的方法和设备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种对病人进行CO给药的方法和设备。更具体地，本发明涉及对病人进行的受控的一氧化碳给药，以达到将一氧化碳作为一种药剂的安全并且有效的使用。
背景技术：
近来，一氧化碳(CO)的治疗用途已成为科学研究的焦点，而且已经在动物试验中分析了CO的医疗效果。Fujita等人指出了CO和预防小鼠的局部缺血损伤之间的联系，“Paradoxical rescue fromischemic lung injury by inhaled carbon monoxide driven by depression offibrinolysis”(通过由纤维蛋白溶解的降低驱动的吸入一氧化碳从肺局部缺血损伤中的反常拯救)，Nature medicine，2001年5月，7，(5)；598-604页。Chapman等人在“Carbon monoxide attenuatesaeroallergen-induced inflammation in mice”(一氧化碳削弱小鼠的空气变应原诱发的发炎)American Journal of Physiology，2001年7月，281；(1)；pL209-16中进一步指出了CO在小鼠的空气变应原诱发的发炎中的免疫调节作用。
WO98/13058(Pinsky等人)要求保护治疗局部缺血性病症的方法，该方法包括在足够的时间段内对患者进行足量的一氧化碳气体给药。曾报道过在肺采集和被采集的肺移植前使用CO治疗过的大鼠的动物试验。然而，该应用未能提供任何关于如何能以一种确保个体获益于上述治疗而不会处在患CO中毒危险的方式，安全并且有效地对患有局部缺血的个体进行CO给药的有用信息。
用于治疗病人的具有控制剂量的医疗气体的供气系统在本领域中是公知的。例如，欧洲专利0 621 051公开了一种用于监测计量进入病人的呼吸气体中的一氧化氮(NO)的设备。
WO98/31282，其公开的内容以参考方式并入本文，公开了一种受控的气体供应系统，其中，通过一控制装置以可变比例将一种或几种气体加入到病人的呼吸气体中，该控制装置可提供一种程序控制、传感器控制，或组合的传感器/程序控制。然而，该应用未记载关于进行含有一氧化碳的气体的给药的可能性。因此，它未能提供任何关于如何安全并且有效地对病人进行CO给药同时避免CO中毒危险的指导。
用于对个体、人类或动物进行治疗量的CO给药的方法或设备在从现有技术中是未知的。而且，对个体进行安全并且有效的一氧化碳给药的方法和设备是未知的。
因此，本发明的一个目的是提供用于对病人进行安全并且有效的一氧化碳给药的方法和设备。本发明的另一目的在于提供用于给药的方法和设备，其避免了根据一氧化碳在人类和动物中的毒性而得出的危险。本发明的另一个目的是提供对病人进行一氧化碳给药的方法和设备，由此，以一种有效的方式进行气体给药以获得优良的气体治疗效果。
通过这里描述并要求保护的方法和设备解决上述和其它目的。
发明内容
相应地，在本发明的第一个实施例中，提供了对病人进行一氧化碳给药的方法，包括下列步骤a)对病人进行外源性的一氧化碳给药，b)确定病人血液中的一氧化碳浓度，c)将血液中一氧化碳的实际浓度与预设的期望值比较；并且
d)随后调整传递给病人的一氧化碳的量以获得与预设的期望值相对应的病人血液中的浓度；并且任选地重复步骤b)-d)。
另一方面，本发明提供了用于对病人进行一氧化碳给药的设备，该设备包括对病人进行一氧化碳给药的传递单元、一氧化碳源、定量投药单元、用于确定血液中一氧化碳浓度的传感器装置，以及用于根据来自传感器单元的反馈来调节定量投药单元的控制装置。
另一方面，本发明提供了在根据本发明的以上提到的任何方法中传递单元、一氧化碳源、用于对病人进行一氧化碳给药的定量投药单元、用于确定血液中一氧化碳浓度的传感器装置、用于调节一氧化碳定量投药单元的控制装置，或者适合于从呼出气体中除去过量的一氧化碳的过滤器单元的用途，其中所述的过滤器为物理或化学过滤器。
最后，本发明涉及用于制备药物，例如可吸入的药物的一氧化碳或一氧化碳供体的使用，用于通过根据本发明的方法之一治疗与局部缺血相关的状况或在病人需要时调节其免疫反应。
图1显示了根据本发明优选实施例的设备的示意图。
图2显示了在根据本发明的实施例中，与病人血液中碳氧血红蛋白的浓度(直线)和碳氧血红蛋白浓度的预设值(虚线)相关的CO和O2的剂量曲线。
具体实施例方式
根据本发明，一氧化碳源包括适当的用于气态的(任选地作为一种含有其它气体的混合物，例如，氮气、二氧化碳、氧气、氩气、氦气、六氟化硫、气态烃、氙气)、或液态的或作为溶液(例如，在盐水中)的一氧化碳的储存单元。可替换地，可以以一氧化碳供体的形式提供一氧化碳。所述供体可以包括气体、液体、固体或溶液。
根据本发明的传递单元包括适合于对病人进行气态或液态药物给药的医疗装置。这些医疗装置在本领域中是公知的并且包括但不限于例如，呼吸机、呼吸器、鼻套管、面罩(用于气体给药)、用于通过注射或灌输的受控液体给药的装置(用于静脉给药)、用于通过灌肠法的受控液体和/或气体给药的设备(用于直肠给药)、喷雾器(用于通过对CO释放化合物和CO释放烟雾进行喷雾的给药)以及传统的吹入设备(用于通过吹入进行气体给药)。可进一步理解根据本发明的传递单元可以包括用于连接到一氧化碳源和/或定量投药单元的装置，例如，管、插件、接触件、夹具等，这些装置的具体技术特性取决于实际所采用的传递单元、定量投药单元和一氧化碳源。
根据本发明的定量投药单元包括用于调节从一氧化碳源传递到传递单元(并因此传递到病人)的一氧化碳的量的技术装置，其中，在应用期间上述量可以变化。定量投药单元的技术特性取决于实际所采用的传递单元和一氧化碳源。适当的定量投药单元包括，但不限于，例如一种或几种可控阀或阀的组合或泄压阀。
根据本发明的传感器装置包括用于确定病人血液中的一氧化碳浓度的技术装置。适当的传感器装置包括，但不限于，用于通过分光镜法、极谱法或其它方法测量病人血液中的碳氧血红蛋白或氧合血红蛋白或酶活性的装置，以及用于通过分光镜法或气相色谱法测量从病人呼出的气体混合物中的一氧化碳的装置。
根据本发明的控制单元包括用于将通过这里所描述的方法直接或间接确定的实际的CO血液浓度与预设的期望值进行比较，并且随后引起定量投药单元调节传递给病人的一氧化碳的量以获得对应于该预设的期望值的病人血液中的浓度的技术装置。控制单元可以进行程序控制、传感器控制、或组合的程序/传感器控制。适当的控制单元包括，但不限于传统的CPU(例如，分立比较器，由将预设的CO水平和病人血液中的CO水平进行比较的晶体管或运算放大器组成)。
包括至少两个或多个如上所述的单元的用于将药物应用于病人的设备和装置，可从市面上得到。应该理解这样的设备和装置也可被采用以用于实现本发明的目的。应该进一步理解本发明也包括装置的用途，其中，如上所述的至少两个单元被组合成一个单个的装置。例如，适用于本发明的传统的呼吸机可以作为定量投药单元以及作为传递单元，尽管通常将它理解为单个的设备。
本发明提供了对病人进行安全的一氧化碳给药的方法和设备，其中，在该过程中，连续监测病人血液中的一氧化碳的浓度，并且根据当前的浓度连续地调整给药。
为了该目的，首次进行一氧化碳给药后确定病人血液中的一氧化碳浓度，并且将实际浓度与预设的期望值进行比较。如果实际浓度低于预设值，则在随后的给药步骤(一个或多个)中增大一氧化碳的剂量。如果实际浓度高于预设值，则在随后的给药步骤(一个或多个)中减小一氧化碳的剂量。
根据本发明，病人血液中CO的预设值在大约0.5％到50％之间，优选的是5％到20％之间，更优选的是5％到15％之间，并且最优选的是大约8％(所有的数值以碳氧血红蛋白/血红蛋白总量来计算)。
预设值也可以包括由最大值和最小值限定的浓度范围。如果血液中一氧化碳的浓度处于该范围之外，则将调整剂量。
可替换地，为了控制和调整病人血液中的CO浓度，也有可能减小或增加病人呼吸气体中的氧气浓度，这是由于血液中的一氧化碳浓度和氧气浓度通过一种平衡而相连。最后，给药、确定CO血液浓度和调整传递给病人的一氧化碳量的步骤可以重复几次。
本领域中适合于确定病人血液中的一氧化碳的几种方法是公知的。一种优选的方法是测量血液中碳氧血红蛋白(HbCO)的浓度。可以以非侵入方式进行这种测量，例如，通过分光镜法，如在美国专利U.S.5,810,723和6,084,661或者英国专利号GB 2,333,591中所公开的方法，这两篇文献所公开的内容以参考方式并入本文。当然，包括取血样步骤的侵入性方法同样是适合的。
由于在血液中的氧气浓度和一氧化碳浓度之间存在一种平衡，因此另一种优选的方法为测量血液中的氧气浓度(血氧定量法)并由平衡常数计算一氧化碳浓度。血氧定量法测量可以以非侵入性方式通过分光镜法确定血液中的碳氧血红蛋白的浓度来进行，例如，如欧洲专利No.0 524 083或美国专利U.S.5,413,100中所公开的方法，这两篇文献公开的内容以参考方式并入本文。血氧定量法测量的另一种可能性是采用本领域已经很好地确立的极谱方法。同样地，包括取血样步骤的侵入性方法当然同样适合于确定血液中的氧气浓度。
尽管人体或动物体内包含的一氧化碳的最为公知的反应是形成碳氧血红蛋白，但是它也可以和其它生物学对象如酶发生相互作用，例如细胞色素氧化酶或NADPh。因此，也可以采用有关这些酶的活性测量来计算血液中一氧化碳的浓度。
一氧化碳在血液和呼吸的气体混合物之间的分布存在一种平衡。因此另一种用于确定CO的血液浓度的优选方法为测量病人呼出的气体中的一氧化碳浓度。这一测量可以通过分光镜法来实现，例如，通过红外吸收光谱(URAS)，或通过气相色谱法。这一确定方法在医学领域中已被很好地确立，用于确定病人的肺扩散量；用于这些试验的设备在美国专利号U.S.5,022,406中公开，该文献公开的内容以参考方式并入本文。可替换地，可以通过本领域公知的电化学方法测量CO浓度。
如上所述，一氧化碳的高的毒性使得必须要确保CO的给药量始终保持在确保被治疗个体中充分的代谢活动的水平。本发明首次提供了可避免CO中毒危险的方法和设备。优选地，血液中CO的浓度通过至少两种独立的测量方法确定。更优选地，第一种测量方法为分光镜法测量病人血液中的碳氧血红蛋白，其可以与分光镜法测量氧合血红蛋白或测量从病人呼出的气体中的CO浓度相结合。
此外，优选地，测量单元(一个或多个)被连接到报警单元，该报警单元在例如，病人血液中的一氧化碳浓度超过预设的期望值时被激活。此外，在上述采用至少两种独立的测量方法的情况下，该报警单元可以在由第一种方法得出的一氧化碳浓度显示出不同于由第二种方法得出的超过预设的期望值的一氧化碳浓度时，被激活。
当如上所述使用一氧化碳作为药物时，必须考虑的是一氧化碳主要通过经过肺的呼气而被从病人处消除，这导致了如果不从呼出的气体中除去一氧化碳，周围空气中一氧化碳的浓度会增加。相应地，在优选的实施例中，本发明的方法和设备采用了过滤器装置以从由病人呼出的空气中除去CO。该过滤器装置可以通过物理效应如通过将CO溶解在适当的溶剂中或在适当的吸收体材料上吸收CO来除去一氧化碳，或者通过化学效应如通过采用适当的催化剂将CO氧化为CO2来除去一氧化碳。如上所述的过滤器装置在本领域中是公知的，例如，可以采用分子分离器、气体净化器或湿气清洁器(wet gascleaner)。
图1显示了根据本发明的设备的例子。其中，该设备包括连接到传递单元(30)上的CO源(10)。CO源(10)和传递单元(30)之间的物质流由定量投药单元(20)控制。通过传递单元(30)对病人进行CO给药，同时通过将病人呼出的气体通过过滤器单元(80)而对其进行净化。病人血液中的一氧化碳浓度由两个传感器单元(50，60)独立测量，二者均独立地连接到报警单元(70)上。这两个传感器单元都进一步独立地连接到控制单元(40)，控制单元(40)调节定量投药单元(20)以确保对病人进行CO的受控的传递，其取决于病人血液中CO的实际浓度。
在正常情况下，一氧化碳为气态化合物。因此，将一氧化碳混入用于病人吸入的呼吸气体(或者不同于空气的呼吸气体混合物)中可被视为根据本发明的应用的一种便捷方式。然而，一氧化碳也可以通过吹入法或作为一种药学上可接受的液体的溶液通过静脉用药或直肠用药来进行用于本发明目的的适当的给药。可替换地，其可以以一氧化碳供体化合物的形式给药，该一氧化碳供体化合物在应用后释放出CO。适合于本发明的供体化合物可以包括载体，例如，体外的(合成的)碳氧血红蛋白，或者是被代谢为CO的化合物，例如，二氯甲烷(CH2Cl2)或血红素加氧酶。
为了进行含有一氧化碳的气体混合物的给药，可以采用传统的呼吸机设备、呼吸器、面罩或鼻套管。
可以以连续或不连续的方式对病人进行一氧化碳给药。特别是，根据本发明，脉冲性给药是适当的，特别是，在脉冲被组合成脉冲序列时。如果通过将气态一氧化碳混入病人的呼吸气体混合物中进行一氧化碳给药，则可以通过吸气或呼气来触发脉冲。此外，单个脉冲的数量和长度可以通过病人血液中CO的当前浓度来确定。图2给出了脉冲长度根据CO浓度而变化的例子。可替换地，当以连续方式进行CO给药时，可以通过改变CO流来调节呼吸气体混合物中的CO的量。病人可以自然地或人工地呼吸。
此外，可以采用剂量算法以获得不同治疗时间的不同给药量。例如，在治疗开始时可以进行高浓度的CO给药，在治疗期间可以进行恒定的(较低的)浓度的给药，而在结束时再次降低浓度。这样给药的剂量取决于治疗的持续时间以及血液中实际的CO浓度。
权利要求
1.一种用于对病人进行一氧化碳给药的方法，包括下列步骤a)对病人进行外源性的一氧化碳给药，b)确定病人血液中的一氧化碳浓度，c)将血液中一氧化碳的实际浓度与预设的期望值进行比较，以及d)随后调整传递给病人的一氧化碳的量以获得对应于预设的期望值的病人血液中的浓度；并且任选地重复步骤b)-d)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，血液中一氧化碳的浓度通过从一组方法中选择的方法来确定，该组方法包括测量血液中碳氧血红蛋白(HbCO)的浓度、测量血液中的氧合血红蛋白(HbO2)的浓度、测量血液中酶的活性；以及测量由病人呼出的气体中的CO含量。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，通过非侵入性测量方法或者从血样中确定碳氧血红蛋白(HbCO)。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，通过血氧定量法来实现血液中的氧合血红蛋白(HbO2)的测量。
5.根据权利要求2所述的方法，其中，通过光谱学或电化学方法来实现呼出气体中的成分的测量。
6.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，一氧化碳作为纯净气、在气体混合物中、溶解在流体中，或者通过进行一氧化碳供体给药而被传递给病人。
7.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，一氧化碳通过吸入法、吹入法、以静脉方式或通过直肠传递给病人。
8.根据权利要求6所述的方法，其中，含有一氧化碳的气体混合物通过将其混入病人的呼吸气体中而被给药。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，一氧化碳被传递用于脉冲式吸入，其中，脉冲可以由吸气和/或呼气触发的。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中，通过呼吸气体中的氧气含量来控制血液中的一氧化碳浓度。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，一氧化碳给药通过脉冲序列进行，其中，每个序列中的脉冲的数目和长度和/或序列的数目根据血液中一氧化碳的浓度确定结果来调节。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，病人自然地呼吸或人工地呼吸。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中，血液中一氧化碳的浓度通过至少两种独立的测量方法确定。
14.一种用于对病人进行一氧化碳给药的设备，该设备包括传递单元、一氧化碳源、用于对病人进行一氧化碳给药的定量投药单元、用于确定血液中一氧化碳浓度的传感器装置，以及用于根据来自该传感器单元的反馈来调节该定量投药单元的控制装置。
15.根据权利要求14所述的设备，其中，所述一氧化碳源为提供任选地在具有一种或多种其它气体的混合物中的一氧化碳气体的源，并且其中所述定量投药单元用于将一氧化碳气体或含有一氧化碳的气体混合物给药到病人的呼吸气体混合物中。
16.根据权利要求14或15中任一项所述的设备，其中，所述传递单元是从包括呼吸机、呼吸器、面罩和鼻套管的组中选择的。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的设备，其特征在于该设备包括至少两个独立工作的传感器装置，用于确定血液中的一氧化碳。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的设备，其中，至少一个传感器装置连接至报警单元。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的设备，其中，传感器装置是从包括用于测量碳氧血红蛋白(HbCO)浓度的装置、用于测量血液中氧合血红蛋白(HbO2)浓度的装置、用于测量血液中酶的活性的装置；以及用于测量病人呼出的气体中的组分的装置的组中选择的。
20.根据权利要求14-19中任一项所述的设备，还包括过滤器单元，病人呼出的气体通过该过滤器单元以便从呼出的气体中除去过量的一氧化碳，其中所述过滤器为物理的或化学的过滤器。
21.在根据权利要求1-13中任一项所述的方法中，传递单元、一氧化碳源、用于对病人进行一氧化碳给药的定量投药单元、用于确定血液中一氧化碳浓度的传感器装置、用于调节一氧化碳定量投药单元的控制装置，或者适用于从呼出的气体中除去过量的一氧化碳的过滤器单元的用途，其中所述过滤器为物理的或化学的过滤器。
全文摘要
本发明涉及对病人进行CO给药的方法和设备。它允许将一氧化碳安全并且有效地作为一种药剂使用。
文档编号A61M16/12GK1678364SQ03821009
公开日2005年10月5日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年7月4日
发明者克里斯蒂安·克雷布斯, 雷纳·米尔纳 申请人:伊诺医疗公司