治疗肿瘤药物的联合应用的制作方法

专利名称：治疗肿瘤药物的联合应用的制作方法
技术领域：
本发明背景本发明涉及肿瘤疾病如癌症的治疗。
癌症是一种以异常细胞的失控增长为标志的疾病。癌细胞已克服影响正常细胞的屏障(后者具有有限的寿命)以便无限制地生长。当癌细胞继续生长时，基因变异可能持续发生直到癌细胞已经表现出进行更具侵袭性的表型。如果不再治疗，转移即癌细胞借助淋巴系统或者血流的途径向人体较远区域的扩散，肯定会摧毁健康组织。
甚至在一种类型的癌症当中也存在可观的多样性的事实，已阻碍癌症的治疗。某些癌症，例如，具有侵袭组织并呈现特征为转移的侵袭性生长过程的能力。这些肿瘤通常与患者的不良预后有关。归根结底，肿瘤多样性导致对多种药物抵抗的现象，即对广泛范围的结构不相关细胞毒抗癌化合物的抗性，J.H.Gerlach等，CancerSurveys，525-46(1986)。例如，由J.H.Goldie和Andrew J.Coldman，Cancer Research，443643-3653(1984)描述的那样，发展的药物抗性的根本原因可能是由于诊断期间少数药物抗性细胞存在于肿瘤(如突变细胞)中。用单一药物治疗这样的肿瘤可导致缓解，其中作为杀死占据优势的药物-敏感细胞的结果，肿瘤在体积上缩小。然而，随着药物-敏感细胞的消失，剩下的药物-抗性细胞可继续繁殖并且最终在肿瘤细胞群体中占优势。因此，转移性癌症对所有现有的疗法产生多向性(pleiotropic)抗性的原因以及如何应对这一问题是癌症化学治疗中最紧迫的问题。
需要对广泛范围的肿瘤类型，特别是适合于侵袭性肿瘤的可靠的抗癌治疗方法。重要的是治疗必须有效，且宿主的毒性最小。尽管采用多药联合治疗癌症已有很长的历史，特别是治疗对多种药物抵抗的癌症，采用联合疗法得到的阳性结果仍然是经常不可预测的。
本发明概述本发明以包括使用喷他脒或者喷他脒的类似物与氯丙嗪或者氯丙嗪的类似物的联合疗法为特征。已经发现这两种药物的联合疗法在肿瘤的治疗中是有益的。
因此，一方面，本发明的特征为给予患者具有下式(I)的第一种化合物或其药学上可接受的盐治疗患有肿瘤的患者的方法，该方法包括 其中R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3；R9选自 和 R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立为H、OH、F、OCF3或OCH3；并且W选自
和 和b)下式(II)的第二种化合物或其药学上可接受的盐 其中A为 或 其中X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷基，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个为 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示
或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12和R13一起形成单键。
本发明也以包含式(I)的化合物和式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的组合物为特征。
优选式(I)的化合物为乙酰丙嗪、氯吩乙嗪(chlorfenethazine)、氰甲丙嗪、庚酸酯、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪(norchlorpromazine)、丙拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、乙酰哌非纳嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪或者三氟丙嗪，而式(II)的化合物为喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒(butamidine)、庚氧苯脒(heptamidine)、壬氧苯脒(nonamidine)、司替巴脒、羟茋巴脒、二脒那秦、双溴丙脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟。最优选式(I)的化合物为氯丙嗪、奋乃静或者异丙嗪和式(II)的化合物为喷他脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃或者2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟。
在一个相关的方面，本发明的特征为治疗患有肿瘤的患者的另一种方法，该方法包括给予患者具有下式(I)的第一种化合物或其药学上可接受的盐 其中R9具有下式 其中n为0或1，R32、R33和R34中的每一个独立为H或者取代或未取代的C1-6烷基，且Z为NR35R36或OR37，其中R35和R36中的每一个独立为H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷杂芳基，且R37为H、C1-6烷基或C1-7酰基，其中R33、R34、R35和R36中的任何一个可任选与插入的碳或非相邻的O、S或N原子一起形成一个或更多个5-7元环，它们由一个或更多个氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-12芳基、烷氧基、卤素基团、取代或未取代的烷芳基或者取代或未取代的烷杂芳基取代；和b)具有下式(II)的第二种化合物或其药学上可接受的盐 其中A为
X和Y中每一个独立为O或NH；p为2-6的整数；和m和n独立为O-2的整数，其中m和n的总和大于O；或者A为 X和Y中每一个独立为O或NH，m和n中每一个独立为O，和R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27和R28中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R29为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A为 或
X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基C1-C6烷氧基，R31为C1-C6烷基，p为2-6的整数，m和n中的每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基。
优选式(I)的化合物为乙酰丙嗪、氯吩乙嗪、氯丙嗪、氰甲丙嗪、庚酸酯、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、丙拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、乙酰哌非纳嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪或者三氟丙嗪，而式(II)化合物为普罗帕脒、丁氧苯脒(butamidine)、庚氧苯脒(heptamidine)、壬氧苯脒(nonamidine)、司替巴脒、羟茋巴脒、二脒那秦、双溴丙脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟。最优选式(I)的化合物为氯丙嗪、奋乃静或者异丙嗪和式(II)的化合物为喷他脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃或者2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟。
在14天内以足以抑制肿瘤生长的量分开给予第一和第二种化合物。优选在10天内，更优选在5天内，并且最优选在24小时内分开或者甚至同时给予这两种化合物。
另一方面，本发明以用于治疗患有肿瘤例如癌症的患者的方法为特征。在这个方法中，患者被给予(a)选自丙氯拉嗪、奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、乙酰丙嗪、乙酰哌非纳嗪、丙拉嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、甲氧丙嗪、氯吩乙嗪、氰甲丙嗪、奋乃静、去甲氯丙嗪、三氟拉嗪、甲硫哒嗪(或以上任何一种的盐)，以及多巴胺D2拮抗剂(例如，止呕灵、哌迷清、螺哌隆、普罗吩胺、克立波必利、安非他酮和氟哌啶醇)的第一种化合物，和(b)选自以下的第二种化合物喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、司替巴脒、羟茋巴脒、二脒那秦、苯甲酰脒、氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒、双脒苯脲、1，5-双(4’-(N)-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-双(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-乙基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-双(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-双(N-羟基脒基)咔唑、2，8-双(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-双(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-双(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-双(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-双-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-双{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5[双-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5[双{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5-双{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃、2，5-双(4-N，N-二甲基甲酰肼(carboxhydrazide)苯基)呋喃、2，5-双{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-双(甲氧基甲基)呋喃、2，5-双[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、双[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-双(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-双(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-双[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-双-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]氟、2，5-双[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[3-脒基苯基]呋喃、2，5-双[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-乙硫基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-双[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃或以上任何一种的盐。
或者，第二种化合物可以是喷他脒的功能类似物，例如纺锤菌素、偏端霉素、博来霉素、放线菌素、柔红霉素，或者是落入美国专利第5428051、5521189、5602172、5643935、5723495、5843980、6008247、6025398、6172104、6214883和6326395号或者美国专利申请公布号US 2001/0044468 A1和US 2002/0019437 A1中任一专利文献提供的结构式的范围内的化合物。
本发明的方法可包括经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药给予患者式(I)的化合物和式(II)的化合物。
另一方面，本发明的特征为通过第一或第二方面的方法治疗患有肿瘤疾病例如癌症的患者的方法，该方法进一步包括给予所述患者癌症的另外的治疗，即在6个月内分开给予另外的治疗和第一或第二方面的治疗。另外的治疗可以为外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成疗法或者基因疗法。优选地，所述另外的治疗为使用抗增殖药物的化学疗法。最优选地，所述另外的治疗包括给予患者如下定义的A组抗增殖药物。优选的药物包括博来霉素、卡莫司汀、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗或利妥昔单抗或者它们的任何组合。
当另外的治疗为化学疗法时，它和式(I)的化合物以及式(II)的化合物可在14天内分开给予。优选地，所有三个方面的治疗在10天内分开给予，更优选在5天内分开给予，并且最优选在24小时内分开或者甚至同时给予。
按照本发明的任何一种方法治疗的癌症可为例如白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病、非何杰金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病以及实体肿瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。优选地，所治疗的癌症为肺癌，尤其是由鳞状细胞癌、腺癌或者大细胞癌引起的肺癌，结肠直肠癌、卵巢癌，尤其是卵巢腺癌或前列腺癌。
另一方面，本发明的特征为治疗患有肿瘤疾病的患者，或者抑制在处于肿瘤发展的风险下的患者体内的肿瘤发展的方法，该方法包括给予患者包含式(I)的化合物、式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
在一个实施方案中，式(II)的化合物或其药学上可接受的盐为 其中A为 X和Y中每一个独立为O或NH；p为2-6的整数；和m和n独立为0-2的整数，其中m和n的总和大于0；或者A为 X和Y中每一个独立为O或NH，m和n中每一个为0，和R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或
其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27和R28中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R29为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A为 或 X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基C1-C6烷氧基，R31为C1-C6烷基，p为2-6的整数，m和n中的每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或
其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基。
本发明的方法可包括经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药给予患者式(I)的化合物和式(II)的化合物。当这些化合物被一起给予患有肿瘤疾病的患者时，它们以减少肿瘤中细胞增殖的量存在。
另一方面，本发明以用于治疗患有肿瘤疾病的患者，或者抑制在处于肿瘤发展的风险下的患者体内的肿瘤发展的方法为特征。方法包括给予患者蛋白激酶C抑制剂和式(II)的化合物。在一个实施方案中，这个方法可另外包括给予患者一种或更多种A组抗增殖药物。
另一方面，本发明以用于治疗患有肿瘤疾病的患者，或者抑制在处于肿瘤发展的风险下的患者体内的肿瘤发展的方法为特征。方法包括给予患者式(I)的化合物和内-外源核酸酶抑制剂。在一个实施方案中，这个方法可另外包括给予患者一种或更多种A组抗增殖药物。
仍然在另一方面，本发明以用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制在处于肿瘤发展的风险下的患者体内的肿瘤发展的方法为特征。方法包括给予患者式(I)的化合物和PRL磷酸酶抑制剂或PTP 1B抑制剂。在一个实施方案中，这个方法可另外包括给予患者一种或更多种A组抗增殖药物。
在本发明的联合疗法中，所述疗法组分以足以抑制所述肿瘤生长的量同时或者在14天内分开给予。
无论在何处实施化学疗法均可提供联合疗法在家中、医生诊所、医务所、医院门诊部或医院。治疗通常在医院开始，以使医生能够仔细观察治疗效果并作出任何需要的调整。联合治疗的疗程取决于所治疗的癌症种类、患者的年龄和病情、患者疾病的程度和类型以及患者身体对治疗的反应情况。药物可以按不同的间隔期给予(例如，每天、每周或每月)并且可以单独决定给予每一种药物。可以包括间歇期的不连续的循环(on-and-off cycles)给予联合治疗，以使患者身体有机会构建新的健康细胞并恢复其体力。
根据癌症类型及其发展程度，该联合治疗可以用于治疗癌症以减缓癌症扩散、减缓癌症的生长、杀灭或抑制可能已经从原发肿瘤中扩散到身体其它部位的癌细胞，以减轻癌症所致的症状或预防首发部位的癌症。联合治疗还可以通过清除导致疼痛和不适的癌细胞而帮助人们更舒适地生活。
给予本发明的联合疗法可使每一种化合物给予较低的剂量，这与单独给予任何一种化合物相比，可提供相似的效力和较低的毒性。或者，这样的联合在治疗肿瘤中导致改善的效力，伴随相似或减少的毒性。
如在此使用的，术语“癌症”或“肿瘤”或者“肿瘤细胞”意指细胞以异常的方式增殖的集合。癌症生长是不受控制的和进行性的，并且在不诱使或者引起正常细胞增殖的停止的情况下发生。
“抑制肿瘤的生长”意指在体外或体内适当减慢、停止或者逆转(reverse)肿瘤或肿瘤细胞的生长速率。合乎需要地，如使用合适的用于测定细胞生长速率的试验(例如在此描述的细胞生长试验)测定的那样，生长速率减慢至少20％、30％、50％或者甚至70％。一般，通过启动或者加速肿瘤细胞中的细胞死亡的坏死或细胞凋亡的机制，导致肿瘤缩小，实现生长速率的逆转。
“有效量”意指根据本发明的联合疗法在体内抑制肿瘤细胞生长所需的化合物的量。用于实施本发明治疗肿瘤(例如癌症)的活性化合物的有效量依给药方式、患者的年龄、体重和一般健康状况而变化。归根结底，主治医师或者兽医将确定合适的量和给药方案。这样的量称作“有效的”量。
如在此使用的，术语“烷基”和前缀“alk-”包括直链和支链饱和或者不饱和的基团两者以及环形基团，例如环烷基和环烯基。环形基团可为单环或多环的并且优选包含3-6个环碳原子。举例说明的环形基团包括环丙基、环戊基、环己基和金刚烷基。
“羰基(C1-C6烷氧基)”意指结构CO2R中的酯片段，其中R为烷基。
“羰基(C6-C18芳基-C1-C6烷氧基)”意指结构CO2R中的酯片段，其中R为烷芳基。
“芳基”意指C6-C18碳环芳族环或者环系统。芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基、芴基和茚基。术语“杂芳基”意指包含至少一个环杂原子(例如O、S、N)的C1-C9芳族环或者环系统。杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、四唑基和咪唑基。
“卤化物”或者“卤素”意指溴、氯、碘或氟。
“杂环”意指包含至少一个环杂原子(例如O、S、N)的C1-C9非芳族环或环系统。杂环包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基和咪唑烷基。
芳基、杂芳基和杂环基可为未取代的或者用一个或更多个选自以下的取代基取代C1-6烷基、羟基、卤代、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、三卤代甲基、C1-7酰基、羰基、杂芳基羰基、腈、C1-6烷氧基羰基、氧代、烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)和杂芳基烷基(其中烷基具有1-6个碳原子)。
“非邻位的O、S或N”意指氧、硫或者在键(linkage)上取代或未取代的氮杂原子取代基，其中杂原子取代基不与连接于另一个杂原子的饱和碳形成键。
“内-外源核酸酶抑制剂”意指抑制具有内-外源核酸酶活性的酶的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)的化合物。这样的抑制剂包括(但不限于)喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
“低剂量”意指比抗增殖药物的最低标准推荐剂量至少小10％。“高剂量”意指比抗增殖药物的最高标准剂量至少大5％。“中等剂量”意指介于低剂量和高剂量之间的剂量。
“再生肝脏的磷酸酶抑制剂”意指抑制酪氨酸磷酸酶的再生肝脏的磷酸酶(PRL)家族的成员的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)的化合物。这样家族的成员包括(但不限于)PRL-1、PRL-2和PRL-3。抑制剂包括(但不限于)喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
“蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂”意指抑制蛋白磷酸酶1B的酶促活性(例如至少10％、20％、30％或者更多)的化合物。抑制剂包括(但不限于)喷他脒、喷他脒类似物和喷他脒代谢物。
“抗增殖药物”意指明显地抑制肿瘤生长的化合物。本发明的抗增殖药物包括烷化剂类、铂类药物、抗代谢药物、拓朴异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、抗有丝分裂药物、芳香酶抑制剂、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合酶抑制剂、DNA拮抗剂、法尼基转移酶抑制剂、泵抑制剂、组蛋白乙酰基转移酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、TNFα激动剂和拮抗剂、内皮肽A受体拮抗剂、视黄酸受体激动剂、免疫调节剂、激素和抗激素药物、光动力药物和酪氨酸激酶抑制剂。抗增殖药物可与用于治疗肿瘤的具有式(I)的任何化合物和具有式(II)的任何化合物联合给药“A组抗增殖药物”意指在表1中列出的药物。
表1
表1(续)
<p>实施例2b基质制剂
表1(续)
表1(续)
用于本发明的化合物包括在此描述的以它们药学上可接受的任何形式存在的那些化合物，包括其异构体例如非对映体和对映体、盐、溶剂合物和多晶型物以及在此描述的化合物的外消旋混合物。
本发明的其它特征和优点从以下详细描述和权利要求中可以显而易见地发现。
图的简述

图1为证实给予具有A549人肺肿瘤异种移植的雌性SCID小鼠氯丙嗪/喷他脒联合疗法(5mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒)的有效性的图。
图2为证实给予具有A549人肺肿瘤异种移植的雄性SCID小鼠的氯丙嗪/喷他脒联合疗法(5mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒)的有效性的图，治疗包括三周治疗期，随后为一周非治疗期，接着为两周治疗期间。
详细描述我们已经发现抗精神病药氯丙嗪与抗原生动物药喷他脒的联合疗法(以下称作“C/P联合疗法”)对癌症细胞呈现显著的抗增殖活性，并且对癌症细胞呈现最大抗增殖活性的浓度对正常细胞没有毒性。
当与抗增殖药物一起使用时，C/P联合疗法也可增强抗增殖药物的效力，以至于达到相同治疗效益的抗增殖化合物的剂量被降低，由此降低任何不需要的副作用。优选中等剂量，并且最优选低剂量的抗增殖药物将用于这样的情况。或者，C/P联合疗法可用于增强抗增殖化合物在其正常剂量下的效力，以便得到增加的治疗效益。另外，当与抗增殖药物一起使用时，C/P联合疗法可用于改善那个药物克服肿瘤药物抗性的能力。因此，C/P联合疗法用于治疗癌症和其它的肿瘤疾病，并且当与抗增殖药物一起使用时可发现另外的益处。
基于已知氯丙嗪及其类似物和代谢物之间、喷他脒及其类似物和代谢物之间具有相同的已知性质，结构相关的化合物可替代本发明抗增殖联合疗法中的氯丙嗪和/或喷他脒。以下提供关于每一种药物及其类似物和代谢物的信息。
吩噻嗪类用于本发明抗增殖联合疗法的吩噻嗪类为具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3；R9具有下式
其中n为0或1，R32、R33和R34中的每一个独立为H或者取代或未取代的C1-6烷基，和Z为NR35R36或OR37，其中R35和R36中的每一个独立为H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷杂芳基，并且R37为H、C1-6烷基或C1-7酰基，其中R33、R34、R35和R36中的任何一个可任选与插入碳或者非邻位的O、S或N原子结合在一起形成一个或更多个5-7元环，它们由一个或更多个氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-12芳基、烷氧基、卤素基团、取代或未取代的烷芳基或者取代或未取代的烷杂芳基取代；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立为H、OH、F、OCF3或OCH3；并且W选自 和 在优选的化合物中，R2为Cl；R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8中的每一个为H或F；并且R9选自
和 更优选地，R1、R4、R5、R6和R8中的每一个为H。
吩噻嗪家族中最常见的处方成员为氯丙嗪，它具有以下结构 目前可以获得下列剂型的氯丙嗪片剂、胶囊剂、栓剂、口服浓缩液和糖浆剂以及注射用制剂。
被认为是氯丙嗪之类似物的吩噻嗪类包括氟奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、硫利哒嗪和三氟拉嗪。这些药物中有许多与氯丙嗪一样具有抗精神病和镇吐活性。
吩噻嗪被认为是通过干扰大脑的中边缘叶和延髓化学感受器激发区的中枢多巴胺能通路而呈现其抗精神病和镇吐作用。与基底神经节中的多巴胺能通路的相互作用导致了锥体外副作用。尽管通常被称为多巴胺阻断剂，但是代表这些药物抗精神病活性的准确的多巴胺能干扰机制尚未确认。
吩噻嗪也已知抑制蛋白激酶C的活性。蛋白激酶C介导许多种激素的作用并且涉及细胞调节和致癌作用的许多方面(Castagna等，J.Biol.Chem.1982，2577847-51)。也认为酶在某些类型的对癌症化学治疗药物的抗性方面起作用。氯丙嗪已经被研究用于体外(Aftab等，Mol.Pharmacology，1991，40798-805)和体内(Dwivedi等，J.Pharm.Exp.Ther.，1999，291688-704)抑制蛋白激酶C。
氯丙嗪也具有很强的α-肾上腺素能阻断活性，并且能够导致直立性低血压。氯丙嗪还具有温和的抗胆碱能活性，其表现为偶尔的口干、视力模糊、尿潴留以及便秘。由于其对垂体和下丘脑多巴胺受体的阻断作用，氯丙嗪能增加催乳素分泌。
氯丙嗪易于从胃肠道中吸收。其生物利用度由于显著的肝脏首过代谢而不稳定。浓缩液可以比片剂具有更高的生物利用度。未发现食物对生物利用度的一致的影响。肌内注射的旁路给药避免了大部分的首过作用，因而达到更高的血浆浓度。其起效通常在肌内注射给药后15至30分钟及口服给药后30至60分钟内发生。氯丙嗪直肠内给药生效时间通常长于氯丙嗪口服给药。
氯丙嗪代谢物由于氯丙嗪经过广泛的代谢转化成为可具有治疗活性的多种代谢产物，这些代谢产物可取代本发明抗增殖药物联合疗法中的氯丙嗪。氯丙嗪代谢产生的产物有，例如，N-氧化脱甲基反应生成相应的伯和仲胺，芳氧化生成酚，N-氧化生成N-氧化物，S-氧化生成亚砜或砜，氨丙基侧链氧化脱氨基反应生成吩噻嗪母核，以及酚羟基基团及叔氨基基团的糖醛酸化反应生成葡萄糖醛酸的季铵盐。
用于本发明的抗增殖药物联合疗法的氯丙嗪代谢产物的其它实例中，吩噻嗪的3、7和8位可以分别独立地被羟基或甲氧基基团取代。
喷他脒喷他脒目前被用于治疗卡氏肺炎肺囊虫(Pneumocystis carinii)、杜氏利什曼虫(Leishmania donovani)、布氏锥体虫(Trypanosomabrucei)、冈比亚椎虫(T.gambiense)及罗得西亚锥虫(T.rhodesiense)感染。喷他脒的结构为 喷他脒已被制成注射或吸入制剂。对于注射剂，喷他脒以无热原的、冻干产品形式包装。在重新制成溶液后，其通过肌内或静脉内注射给药。
羟乙基磺酸喷他脒是一种可溶于水和甘油而不溶于乙醚、丙酮和氯仿的白色、结晶性粉末。它被化学命名为4，4’-二脒基-二苯氧基戊烷二(β-羟基乙磺酸盐)。其分子式为C23H36N4O10S2，分子量为592.68。
喷他脒的作用方式尚不完全清楚。体外哺乳动物组织及原生动物短膜虫(Crithidia oncopelti)的研究表明该药干扰细胞核代谢，对DNA、RNA、磷脂及蛋白质的合成产生抑制作用。几个方面的证据提示喷他脒抗由寄生于宿主巨噬细胞中的原生动物引起的利什曼病(一种热带病)的作用可能通过宿主细胞靶和宿主免疫系统介导。喷他脒选择性地靶向巨噬细胞中的细胞内利什曼原虫(leishmania)，但是不靶向原生动物的自由生活的形式，并且与其在具有免疫能力的宿主中的作用相比较对免疫缺陷小鼠具有减少的抗利什曼原虫活性。
最近，已显示喷他脒为蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP 1B)的有效抑制剂。因为PTP 1B去磷酸化和使Jak激酶失活，它介导具有杀利什曼原虫活性的细胞因子的信号，喷他脒对它的抑制作用可能导致增大细胞因子信号和抗利什曼原虫作用。也已显示喷他脒为再生肝脏的致癌磷酸酶(PRL)的有效抑制剂。也已显示喷他脒抑制内-外源核酸酶的活性(PCT公开第WO 01/35935号)。因此，在本发明的方法中，喷他脒可被任何PTP 1B抑制剂、PRL抑制剂或者内-外源核酸酶抑制剂替代。
此药的药代动力学也所知甚少。在7名每日以4mg/kg喷他脒肌内注射10至12天治疗的患者中，血浆浓度在0.3和0.5μg/mL之间。直至停止治疗后六至八周，患者持续在尿液中排出含量逐渐减低的喷他脒。
喷他脒的组织分布研究是对小鼠单剂量腹腔注射喷他脒10mg/kg。其浓度在肾脏中最高，其次是在肝脏中。在小鼠中，喷他脒以原药排泄，主要通过肾脏而部分从粪便排泄。尿液和粪便排泄量的比值(4∶1)在整个实验阶段中恒定。
喷他脒类似物芳族二脒基化合物可以替代本发明的抗增殖药物联合疗法中的喷他脒。芳族二脒基化合物如普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒和壬氧苯脒在它们呈现抗病原体或DNA结合特性方面与喷他脒具有相同的性质。其它类似物(例如，司替巴脒及司替巴脒的吲哚类似物、羟茋巴脒、二脒那秦、苯甲酰脒、4，4’-(五亚甲基二氧基)氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷(DAMP)、纺锤菌素、偏端霉素、氧二苯脒、双脒苯脲、博来霉素、放线菌素D及柔红霉素)也显示出类似于喷他脒的那些特性。当这些化合物与氯丙嗪(或氯丙嗪的类似物或代谢物)联合给药时可能具有抗癌活性。
例如，通过式(II)描述喷他脒类似物 其中A为
或 其中X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个为 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12和R13一起形成单键。
其它类似物包括司替巴脒(G-1)及羟茋巴脒(G-2)以及它们的吲哚类似物(例如，G-3)。
在G-1、G-2或G-3中的每一个脒部分可以被在以上式(I)中所述的部分之一如下式替代 如对喷他脒的情况，司替巴脒及其相关化合物的盐在本发明的方法中也是有用的。优选的盐包括，例如，二盐酸盐和甲磺酸盐。
其它的类似物为落入美国专利第5428051、5521189、5602172、5643935、5723495、5843980、6008247、6025398、6172104、6214883和6326395号或者美国专利申请公布号US 2001/0044468 A1和US2002/0019437 A1中任一专利文献提供的结构式的范围内的化合物，其每一篇文献通过引用结合到本文中。
例证性说明的类似物为1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒、双脒苯脲、1，5-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-双(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-乙基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-双(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-双(N-羟基脒基)咔唑、2，8-双(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-双(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-双(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-双(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-双-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-双{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5[双-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对-甲苯基氧基)呋喃、2，5[双{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对-甲苯基氧基)呋喃、2，5-双{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃、2，5-双(4-N，N-二甲基甲酰肼苯基)呋喃、2，5-双{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-双(甲氧基甲基)呋喃、2，5-双[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、双[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-双(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-双(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-双[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-双-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]芴、2，5-双[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[3-脒基苯基]呋喃、2，5-双[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基)苯基呋喃、2，5-双[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-乙硫基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-双[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃。用于制备任何前述化合物的方法在美国专利第5428051、5521189、5602172、5643935、5723495、5843980、6008247、6025398、6172104、6214883和6326395号、美国专利申请公布号US 2001/0044468 A1和US2002/0019437 A1号中得到描述。
喷他脒代谢物喷他脒代谢物也用于本发明的抗增殖药物联合疗法中。喷他脒在体内被迅速代谢成至少七种主要代谢物。这些代谢物中有些与喷他脒共同具有一项更多项的活性。某些喷他脒的代谢物在与抗增殖药物联合用药时可能具有抗癌活性。七种喷他脒代谢物(H-1至H-7)显示如下
治疗本发明的化合物用于治疗肿瘤。治疗可以单独或与另一种治疗(例如，外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管发生疗法或者基因疗法)结合进行。例如，可以与喷他脒或喷他脒类似物和氯丙嗪或氯丙嗪类似物结合使用的有用的化学治疗药物被列于表(I)中并且称为“A组抗增殖药物”。
联合疗法的持续时间依所治疗的疾病或紊乱的类型、患者的年龄和状况、患者疾病的程度和类型以及患者身体对治疗的反应情况而定。可以按包括间歇期的不连续的循环给予治疗，以使患者身体有机会从任何仍未预知的副作用中恢复过来。
癌症和其它肿瘤疾病的实例包括(但不限于)白血病(例如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多、淋巴瘤(何杰金氏病、非何杰金氏病)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病以及实体肿瘤例如肉瘤和癌(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
药用组合物制剂可以用任何合适的方式，给予联合疗法的每一种化合物，而使与其它成分联合的该化合物在到达靶区域时产生抗肿瘤作用的浓度。该化合物可以以任何合适的量包含在任何合适的载体物质中，并且通常以组合物总重量的1-95％(重量)的量存在。可以以适合于口服、非肠道(例如，静脉内、肌内)、直肠、皮内、鼻腔、阴道、吸入、皮肤(贴片)或眼部给药途径的剂型，提供该组合物。因此，组合物可以以例如，片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、包括水凝胶的凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、膏药、浸液、等渗释药装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入剂、喷雾剂或者气雾剂的形式存在。药用组合物可按照常规制药准则配制(参见，例如，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，A.R.Gennaro编辑，Lippincott Williams &amp; Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑，1988-1999，Marcel Dekker，New York。
剂型要求保护的联合疗法中每一种化合物的剂量依以下几种因素而定，包括给药方法、所治疗的肿瘤、肿瘤的严重性(无论是治疗还是预防肿瘤)和被治疗的患者的年龄、体重以及健康状况。
对于除了氯丙嗪/氯丙嗪类似物和喷他脒/喷他脒类似物组合外还包括抗增殖药物的联合疗法，抗增殖药物的推荐剂量少于或等于在Physician′s Desk Reference，第57版(2003)中给出的推荐剂量。
如以上描述的，所研究的化合物可以片剂、胶囊剂、酏剂或糖浆剂的形式口服给药，或者以栓剂的形式直肠给药。适当地实施非肠道给予化合物，例如以盐水溶液或者以结合质脂体的化合物的形式。在其中化合物本身不是充分可溶以被溶解的情况中，可使用增溶剂例如乙醇。以下，为了例证性的目的，描述了氯丙嗪和喷他脒的剂量。本领域技术人员应意识到如果第二种化合物替代氯丙嗪或者喷他脒，通过测试化合物在细胞增殖实验中的效力以及其在人体内的毒性可确定恰当的剂量。
通过已知如单一疗法那样有效传递的相同的给药途径，通常给予本发明的化学治疗药物。例如，当按照本发明的方法与喷他脒或喷他脒类似物以及氯丙嗪或氯丙嗪类似物用于联合疗法时，A组抗增殖药物以与导致其有效的单一治疗应用的量和频率相当或比之少的量和频率给药。
口服给药对于采用口服进行全身给药的氯丙嗪或氯丙嗪类似物，其剂量通常是每次给予为约0.1mg-1000mg(优选为约0.5mg-500mg，且更优选约1mg至300mg)，每天给药1至10次(优选每天给药1至5次)，疗程一天至一年，甚至可以是患者终身，因为本发明联合用药的作用主要为细胞抑制剂而不是细胞毒性剂，并且所表现的毒性低，慢性、长期给药将适合于许多病例。最高剂量高达每天2g可以是必要的。
对于喷他脒或喷他脒类似物，其剂量通常是每次给予约0.1mg-300mg的剂量(优选约1mg-100mg)，每天给药1至4次，疗程一天至一年，与氯丙嗪类似，也可以是患者终身。也可以按周期给药，因而有一段时期不给予喷他脒。这段期间可以是，例如，大约一天、一周、一个月、或一年或甚至更长。
直肠给药对于采用直肠给药用于预防疾病的组合物，通常优选较高量的化合物。因此，氯丙嗪或氯丙嗪类似物的剂量通常是每次给予约5mg-2000mg(优选约10mg-1000mg，更优选约25mg-500mg)，每天给药1-4次。疗程与对口服给药描述的相同。喷他脒或喷他脒类似物的剂量与所述的喷他脒口服给药剂量一致。
非肠道给药对于静脉内或肌内给予氯丙嗪或氯丙嗪类似物，推荐剂量约为每天0.05mg/kg-5mg/kg体重，优选剂量为约0.05mg/kg-3mg/kg，而最优选剂量为约0.01mg/kg-2mg/kg。喷他脒或喷他脒类似物给药剂量为每天约0.05mg/kg-20mg/kg，优选剂量为约0.05mg/kg-10mg/kg，而更优选剂量为约0.1mg/kg-4mg/kg。
各化合物通常每天给药长达约6-12个月或更长。化合物给药可能需要1至3个小时的时间，这段时间可以延长至持续24小时或更长。如对口服给药所述，可以存在约一天至一年或更长的时段而不给予至少一种药物。
吸入给药对于吸入给药，氯丙嗪或氯丙嗪类似物以约每天1mg-1000mg的剂量给药，且优选以每天约2mg-500mg的剂量给药。对于喷他脒或喷他脒类似物，以每天约1mg-1000mg的剂量，且优选以2mg-600mg的剂量给药。
经皮给药对于化合物或其类似物的局部给药，通常优选以约1mg-5g的剂量给药，每天1至10次，持续一周至12个月。
下列实施例是对本发明的说明。它们不以任何方式限制本发明。
实施例化学物质和药物制备5-氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇、氯丙嗪和喷他脒全部从SigmaChemical Co.(St.Louis，MO)购买。用含有10％(v/v)EtOH的磷酸盐缓冲盐水(PBS)制备氯丙嗪和喷他脒。5-氟尿嘧啶开始溶于乙醇中并用蒸馏水稀释为最终浓度5％(v/v)乙醇溶液。使用Cremophor EL/乙醇的1∶1(v/v)乳浊液制备紫杉醇贮备液。注射前，立即用0.9M NaCl稀释紫杉醇贮备液1∶6(v/v)。氯丙嗪和喷他脒的联合疗法，以后称作“C/P联合疗法”，作为两个分开的注射液给药。
人肿瘤细胞人肺腺癌肿瘤细胞系A-549和人结肠癌细胞系HCT 116从American Type Culture Collection(Rockville，MD)购买。A549细胞在DMEM中生长，而HCT 116细胞在McCoy’s 5A介质中生长，每一种在37℃下，于含有5％CO2的潮湿温育箱中用10％小牛血清(FBS)补充。收获融合的细胞培养物的约80％。
异种移植模型使用雄性或雌性6-8周龄SCID Hsd:ICR(CD-1)小鼠(Haran，Indianapolis，IN)进行所有实验。收获A-549细胞，再悬浮于不含血清的DMEM中，皮下注射到右侧腹(4×106细胞/侧腹，在300μL体积中)。收获HCT 116细胞，再悬浮于不含血清的McCoy’s 5A中，皮下注射到右和左侧腹(5×106细胞/侧腹，在300μL体积中)。通过测量长度(l)和宽度(w)并计算体积(V＝lw2/2)测定肿瘤体积。依研究而定，肿瘤介于约150mm3-800mm3之间，此时动物被随机分为治疗组(n＝8-10只小鼠每组)。
除非另外指明，药物在周一-周五每天给予。紫杉醇每周给药3天，仅在周一、周三和周五给药。以100μL/25克的量经腹膜内注射给予所有的药物。经历联合疗法的动物接受两次单一注射，总体积为每只小鼠200μL。对照组动物仅接受注射200μL媒介物。
用C/P联合疗法治疗小鼠通常可很好地耐受，没有发现严重的副作用。所观察到的主要副作用为镇静，其发生在C/P联合疗法或氯丙嗪给药后10分钟内。在使用最高剂量的C/P联合疗法(10mg/Kg氯丙嗪，20mg/Kg喷他脒)时发现镇静作用持续长达24小时。在较高剂量的C/P联合疗法中观察到延长的镇静作用，同时这些动物伴有体温降低和体重稍有减轻。较低剂量的C/P联合疗法或氯丙嗪导致镇静作用和相关的体温降低的时间缩短，增加动物存活率。
统计分析.
在每一个治疗期结束时的结果评价包括试验组与对照组之间肿瘤体积的差异的统计分析。使用单向(one-way)ANOVA比较组平均值。如果ANOVA显著，即p 0.05，使用Dunnett’s多元比较试验确定哪些组是不同的。分析中仅包括在治疗期结束时仍存活的动物。
实施例1.氯丙嗪/喷他脒在人肺肿瘤异种移植中的最佳剂量．在人肺肿瘤异种移植模型中，对10mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒或者7.5mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒的联合疗法进行研究。将A549细胞皮下注射到雌性SCID小鼠中，并在动物随机分组前使肿瘤体积达到约400mm3。经腹膜内给予动物以上任一种联合疗法或盐水媒介对照物，给药两周，每周5次(每天，周一至周五)。
当与对照组比较时，给予10mg/Kg氯丙嗪和7.5mg/Kg氯丙嗪两种联合疗法导致肿瘤体积显著减小，分别为56％和48％。对于这些联合疗法肿瘤体积减小始终比用高剂量、高频率给予紫杉醇(20mg/Kg剂量)治疗的动物所观察到的肿瘤体积更小(参见表I)。尽管对这两种联合疗法观察到肿瘤生长抑制作用，镇静作用与体温降低也是明显的。
使用与上述相同的方法，5mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒的联合疗法限制了镇静副作用，同时保持了抗肿瘤活性。在这项研究中，肿瘤体积仍然减小至在媒介物对照组动物中观察到的肿瘤体积的42％(图1)。用紫杉醇(20mg/Kg)治疗的动物的肿瘤比在媒介物对照组中观察到的肿瘤小24％，并且单独接受氯丙嗪或喷他脒的小鼠与对照组动物相比较肿瘤体积不减小。
实施例2.给药方案对氯丙嗪/喷他脒在人肺肿瘤异种移植中的活性的影响.
在人肺肿瘤异种移植模型中，对5mg/Kg氯丙嗪和20mg/Kg喷他脒联合疗法的多周治疗方案进行了研究。将A549细胞皮下注射到雄性SCID小鼠中，并在动物随机分组前使肿瘤体积达到约400mm3。经腹膜内给予动物药物联合疗法或媒介对照物3周，每周5次(每天，周一至周五)。治疗停止一周用作恢复期，然后如前继续治疗另外两周。对于这项多周治疗方案的结果示于图2中。
在第一次治疗期间，在氯丙嗪/喷他脒治疗动物的肿瘤体积始终比媒介对照组和单一药物治疗的动物的肿瘤体积小。在第一个疗程结束时，所治疗的肿瘤比对照组小29％。在第一个疗程停止后，在一周的恢复期间，治疗组的肿瘤与媒介物对照组相比较生长速率低37％。在重新开始治疗时，仅有治疗组的肿瘤生长被抑制。在第二个疗程结束时，观察到当与媒介物治疗的动物相比较时，在整个治疗期间氯丙嗪/喷他脒治疗组的肿瘤体积减小50％。
在第一个疗程结束时，紫杉醇(20mg/Kg)治疗的动物(未显示在图2中)具有为比媒介物对照组动物小27％的肿瘤体积，但是由于累积药物毒性而必须作出牺牲。
表IC/P联合疗法剂量范围研究的概述
a第一个疗程结束b第二个疗程结束在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用结合到本文中，如同每一个单个的出版物或专利被具体和各自表明的那样通过引用结合到本文中。尽管为了清楚理解的目的，通过阐明和举例的方式已经有些详细地描述了上述发明，本领域的普通技术人员应易于意识到，根据本发明的讲授可以进行某些变化和改进而不背离附加的权利要求书的精神或范围。
权利要求
1.一种用于治疗患有肿瘤的患者的方法，所述方法包括给予所述患者a)具有下式(I)的第一种化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3；R9选自R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立为H、OH、F、OCF3或OCH3；并且W选自 和 和b)下式(II)的第二种化合物或其药学上可接受的盐 其中A为 或 其中X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个为 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12和R13一起形成单键；其中所述第一和第二种化合物以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
2.一种用于治疗患有肿瘤的患者的方法，所述方法包括给予所述患者a)具有下式(I)的第一种化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3；R9具有下式 其中n为0或1，R32、R33和R34中的每一个独立为H或者取代或未取代的C1-6烷基，且Z为NR35R36或OR37，其中R35和R36中的每一个独立为H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷杂芳基，且R37为H、C1-6烷基或C1-7酰基，其中R33、R34、R35和R36中的任何一个可任选与插入的碳或非相邻的O、S或N原子一起形成一个或更多个5-7元环，它们由一个或更多个氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-12芳基、烷氧基、卤素基团、取代或未取代的烷芳基或者取代或未取代的烷杂芳基取代；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立为H、OH、F、OCF3或OCH3；并且W选自 和 和和b)式(II)的第二种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(II)的化合物为 其中A为 X和Y中每一个独立为O或NH，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，其中m和n的总和大于0；R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基-C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或氧基(C1-C6烷基)，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12与R13一起形成单键；或者A为 X和Y中每一个独立为O或NH，p为2-6的整数，m和n中每一个为0，和R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27和R28中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R29为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A为 或 X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基C1-C6烷氧基，R31为C1-C6烷基，p为2-6的整数，m和n中的每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，和R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12与R13一起形成单键。
3.权利要求1的方法，其中所述式(I)的化合物为乙酰丙嗪、氯吩乙嗪、氰甲丙嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、丙拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、乙酰哌非纳嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。
4.权利要求1的方法，其中所述式(II)的化合物为喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、双溴丙脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩或2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟。
5.权利要求2的方法，其中所述式(I)的化合物为乙酰丙嗪、氯吩乙嗪、氯丙嗪、氰甲丙嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、丙拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰异丙嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、乙酰哌非纳嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。
6.权利要求2的方法，其中所述式(II)的化合物为普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、双溴丙脒、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩或2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟。
7.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述式(I)的化合物和式(II)的化合物在10天内分开给药。
8.权利要求7的方法，其中所述式(I)的化合物和式(II)的化合物在5天内分开给药。
9.权利要求8的方法，其中所述式(I)的化合物和式(II)的化合物在24小时内分开给药。
10.一种用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制患者的肿瘤发展的方法，所述方法包括给予所述患者a)选自乙酰丙嗪、氯吩乙嗪、氯丙嗪、氰甲丙嗪、氟奋乃静、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、丙拉嗪、奋乃静、丙氯拉嗪、异丙嗪、丙酰吗嗪、putaperazine、硫乙哌丙嗪、乙酰哌非纳嗪、甲硫哒嗪、三氟拉嗪和三氟丙嗪或其药学上可接受的盐的第一种化合物，和b)选自以下的第二种化合物喷他脒、普罗帕脒、丁氧苯脒、庚氧苯脒、壬氧苯脒、司替巴脒、羟茋巴脒、二脒那秦、苯甲酰脒、氧二苯脒、双溴丙脒、1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、纺锤菌素、偏端霉素、氧二苯脒、双脒苯脲、博来霉素、放线菌素、柔红霉素、1，3-双(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷、氧二苯脒、双脒苯脲、1，5-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，3-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，5-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)戊烷、1，4-双(4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丁烷、1，3-双(4’-(4-羟基脒基)苯氧基)丙烷、1，3-双(2’-甲氧基-4’-(N-羟基脒基)苯氧基)丙烷、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，5-双[4-脒基苯基]呋喃-双-O-乙基偕胺肟、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，5-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-氟苯基、2，4-双(4-脒基苯基)呋喃-双-O-4-甲氧基苯基、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩、2，5-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩、2，4-双(4-脒基苯基)噻吩-双-O-甲基偕胺肟、2，8-二脒基二苯并噻吩、2，8-双(N-异丙基脒基)咔唑、2，8-双(N-羟基脒基)咔唑、2，8-双(2-咪唑啉基)二苯并噻吩、2，8-双(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯并噻吩、3，7-二脒基二苯并噻吩、3，7-双(N-异丙基脒基)二苯并噻吩、3，7-双(N-羟基脒基)二苯并噻吩、3，7-二氨基二苯并噻吩、3，7-二溴二苯并噻吩、3，7-二氰基二苯并噻吩、2，8-二脒基二苯并呋喃、2，8-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、2，8-二(N-异丙基脒基)二苯并呋喃、2，8-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(2-咪唑啉基)二苯并呋喃、3，7-二(异丙基脒基)二苯并呋喃、3，7-二(N-羟基脒基)二苯并呋喃、2，8-二氰基二苯并呋喃、4，4’-二溴-2，2’-二硝基联苯、2-甲氧基-2’-硝基-4，4’-二溴联苯、2-甲氧基-2’-氨基-4，4’-二溴联苯、3，7-二溴二苯并呋喃、3，7-二氰基二苯并呋喃、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、2，5-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]吡啶、1-甲基-2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡咯、2，6-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)吡啶、2，6-双[5-(1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]吡啶、2，5-双(5-脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯并咪唑基]呋喃、2，5-双-(5-N-异丙基脒基-2-苯并咪唑基)呋喃、2，5-双-(4-脒基苯基)呋喃、2，5-双(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃、2，5-双{对-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶基)苯基]}呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃、2，5[双-{4-(2-四氢嘧啶基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5[双-{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(对甲苯基氧基)呋喃、2，5-双{4-[5-(N-2-氨基乙基酰氨基)苯并咪唑-2-基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-苯并咪唑-2-基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(4，5，6，7-四氢-1H-1，3-二氮杂-2-基)苯基]呋喃、2，5-双(4-N，N-二甲基甲酰肼苯基)呋喃、2，5-双{4-[2-(N-2-羟基乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-双(甲氧基甲基)呋喃、2，5-双[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[(N-2-羟基乙基)脒基]苯基}呋喃、2，5-双[4-N-(环丙基脒基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃、2，5-双{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃、2，5-双{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃、2，5-双[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃、2，5-双[4-(N-异丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃、双[5-脒基-2-苯并咪唑基]甲烷、双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烷、1，2-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，8-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]辛烷、反式-1，2-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]乙烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯、1，4-双[5-(2-咪唑基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]甲烷、1，2-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]乙烷、1，3-双[5-脒基-2-苯并咪唑基]丙烷、1，3-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丙烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-乙基丁烷、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1-甲基-1-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯、1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-1，3-丁二烯和1，4-双[5-(2-嘧啶基)-2-苯并咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯、2，4-双(4-脒基苯基)嘧啶、2，4-双(4-咪唑啉-2-基)嘧啶、2，4-双[(四氢嘧啶-2-基)苯基]嘧啶、2-(4-[N-异丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-异丙基脒基]苯基)嘧啶、4-(N-环戊基脒基)-1，2-苯二胺、2，5-双-[2-(5-脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]吡咯、1-甲基-2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡咯、2，5-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-1-甲基吡咯、2，5-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]噻吩、2，6-双[2-{5-(2-咪唑啉基)}苯并咪唑基]吡啶、2，6-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]吡啶、4，4’-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]-1，2-二苯基乙烷、4，4’-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]-2，5-二苯基呋喃、2，5-双[2-(5-脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，5-双[2-(5-N-环戊基脒基)苯并咪唑基]苯并[b]呋喃、2，7-双[2-(5-N-异丙基脒基)苯并咪唑基]芴、2，5-双[4-(3-(N-吗啉代丙基)氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(2-N，N-二甲基氢基乙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲酰基)苯基]呋喃、2，5-双[3-脒基苯基]呋喃、2，5-双[3-(N-异丙基脒基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[3[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基)苯基呋喃、2，5-双[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-乙硫基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃、2，5-双[4(1-乙酰氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃和2，5-双[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃或其药学上可接受的盐，其中所述第一种化合物和所述第二种化合物以足以治疗或抑制所述患者肿瘤发展的量同时给予或在14天内分开给予。
11.权利要求1、2或10中任何一项的方法，其中所述肿瘤为癌症。
12.权利要求11的方法，其中所述方法与对癌症的另外的治疗联合给予所述患者，其中所述方法与所述另外的治疗在6个月内分开给予。
13.权利要求12的方法，其中所述另外的治疗和权利要求1、2或10中任何一项的所述方法在14天内分开给予。
14.权利要求12的方法，其中所述另外的治疗和权利要求1、2或10中任何一项的所述方法在5天内分开给予。
15.权利要求12的方法，其中所述另外的治疗和权利要求1、2或10中任何一项的所述方法在24小时内分开给予。
16.权利要求12的方法，所述另外的治疗包括外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法、抗血管生成疗法或基因疗法。
17.权利要求13的方法，所述另外的治疗包括伴随一种或更多种A组抗增殖药物的化学疗法。
18.权利要求17的方法，其中所述抗增殖药物选自博来霉素、卡莫司汀、顺铂、柔红霉素、依托泊苷、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春瑞滨、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧啶、氟达拉滨、雷替曲塞、伊立替康、托泊替康、多柔比星、表柔比星、来曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、金丝桃素、曲妥单抗或利妥昔单抗或者它们的任何组合。
19.权利要求11的方法，其中所述癌症选自急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性髓母细胞白血病、急性前髓细胞白血病、急性髓单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多、何杰金氏病、非何杰金氏病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、重链病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝脏肿瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯氏瘤、颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
20.权利要求11的方法，其中所述癌症为肺癌。
21.权利要求20的方法，其中所述肺癌选自鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。
22.权利要求11的方法，其中所述癌症为结肠癌。
23.权利要求11的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
24.权利要求23的方法，其中所述卵巢癌为腺癌。
25.权利要求11的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
26.权利要求1、2或10中任何一项的方法，其中所述式(I)的化合物和式(II)的化合物经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药给予所述患者。
27.一种用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制患者的肿瘤发展的方法，所述方法包括给予所述患者包含以下的组合物a)具有下式(I)的第一种化合物或其药学上可接受的盐， 其中R2选自CF3、卤代、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3和SCH2CH3；R9具有下式 其中n为0或1，R32、R33和R34中的每一个独立为H或者取代或未取代的C1-6烷基，且Z为NR35R36或OR37，其中R35和R36中的每一个独立为H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的烷芳基、取代或未取代的烷杂芳基，且R37为H、C1-6烷基或C1-7酰基，其中R33、R34、R35和R36中的任何一个可任选与插入的碳原子一起形成任选包含非相邻的O、S或N的并且由一个或更多个氢、取代或未取代的C1-6烷基、C6-12芳基、烷氧基、卤素基团、取代或未取代的烷芳基或者取代或未取代的烷杂芳基取代的一个或更多个5-7元环；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立为H、OH、F、OCF3或OCH3；并且W选自 和 和b)下式(II)的第二种化合物或其药学上可接受的盐 其中A为 或 其中X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基-C1-C6烷氧基，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个为 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，且R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12与R13一起形成单键。
28.权利要求27的方法，其中所述式(II)的化合物为 其中A为 X和Y中每一个独立为O或NH，p为2-6的整数，m和n中每一个独立为0-2的整数，其中m和n的总和大于0，R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基，或者R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基-C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或氧基(C1-C6烷基)，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氧基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12与R13一起形成单键；或者A为 X和Y中每一个独立为O或NH，p为2-6的整数，m和n中每一个为0，和R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27和R28中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R29为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基；或者A为 或 X和Y中每一个独立为O、NR19或S，R14和R19中的每一个独立为H或C1-C6烷基，R15、R16、R17和R18中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、C6-C18芳氧基或C6-C18芳基C1-C6烷氧基，R31为C1-C6烷基，p为2-6的整数，m和n中的每一个独立为0-2的整数，R10和R11中的每一个独立选自由下式表示的基团 其中R21为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，R22为H、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C6-C18芳氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、羰基(C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳基C1-C6烷氧基)、羰基(C6-C18芳氧基)或C6-C18芳基，和R20为H、OH或C1-C6烷氧基，或者R20和R21一起表示 或 其中R23、R24和R25中的每一个独立为H、C1-C6烷基、卤素或三氟甲基，R26、R27、R28和R29中的每一个独立为H或C1-C6烷基，和R30为H、卤素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-C6烷基、C1-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基或C6-C18芳基，和R12和R13中的每一个独立为H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或者R12与R13一起形成单键。
29.权利要求27的方法，其中所述组合物经静脉内、肌内、吸入、直肠或者口服给药给予所述患者。
30.一种用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制肿瘤发展的方法，所述方法包括给予所述患者a)蛋白激酶C的抑制剂；和b)式(II)的化合物，其中所述蛋白激酶C抑制剂和所述式(II)的化合物以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
31.权利要求30的方法，该方法还包括给予所述患者一种或更多种A组抗增殖药物，其中所述A组抗增殖药物、所述蛋白激酶C抑制剂和所述式(II)的化合物以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
32.一种用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制患者肿瘤发展的方法，所述方法包括给予所述患者a)式(I)的化合物，和b)内-外源性核酸酶抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述内-外源性核酸酶抑制剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
33.权利要求32的方法，该方法还包括给予所述患者一种或更多种A组抗增殖药物，其中所述A组抗增殖药物、所述式(I)的化合物和所述内-外源性核酸酶抑制剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
34.一种用于治疗患有肿瘤的患者，或者抑制患者肿瘤发展的方法，所述方法包括给予所述患者a)式(I)的化合物，和b)PRL磷酸酶抑制剂或PTP1B抑制剂，其中所述式(I)的化合物和所述PRL磷酸酶抑制剂或PTP1B抑制剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
35.权利要求34的方法，它还包括给予所述患者一种或更多种A组抗增殖药物，其中所述A组抗增殖药物、所述式(I)的化合物和所述PRL磷酸酶抑制剂或PTP1B抑制剂以足以抑制所述肿瘤生长的量同时给予或在14天内分开给予。
36.一种包含氯丙嗪或氯丙嗪类似物和喷他脒或喷他脒类似物的药品包装。
37.权利要求36的药品包装，其中所述氯丙嗪或氯丙嗪类似物和所述喷他脒或喷他脒类似物分开并以各自的剂量配制。
38.权利要求36的药品包装，其中所述氯丙嗪或氯丙嗪类似物和所述喷他脒或喷他脒类似物一起并以各自的剂量配制。
全文摘要
本发明的特征为通过以足以治疗患者的量同时或在14天内分开给予患者两种化合物治疗患有癌症或者其它肿瘤疾病的方法。
文档编号A61K31/496GK1681511SQ03821151
公开日2005年10月12日 申请日期2003年7月11日 优先权日2002年7月11日
发明者A·博里西, C·凯思, M·A·福利, B·R·斯托克维尔, D·A·高, M·J·尼科尔斯, M·S·李 申请人:康宾纳特克斯公司