专利名称:治疗动脉粥样硬化的方法和基质组合物的制作方法
本发明涉及到治疗动脉粥样硬化的组合物和方法，尤其是所涉及的治疗动脉粥样硬化的方法和基质组合物可以解决与疾病有关的许多不同问题，实质上减轻了症状甚至某种程度地治愈了疾病。本发明是使用生物活性左旋氨基酸(L-式)来达到目的的。
在美国和西欧，心血管病和与其有联系的病，机能障碍及并发症是伤残和死亡的主要原因。明显属于病生理方面的一种特殊疾病是动脉粥样硬化一般认为这是导致死亡率和键康费用开支增加的原因。在过去的每五年中美国每年单纯死于冠状动脉疾病的人数就超过了550，000。此外，每年因动脉粥样硬化的并发症-心肌梗塞住院治疗的人数也超过了680，000，而且数目还在稳步上升。近些年来，在美国死于动脉粥样硬化的人数已超过了死于癌症，外伤和传染病人数的总和。
1983年，在美国直接用于处理冠心病患者的健康方面的费用超过了80亿美元。同时期这个国家单用于冠心病中动脉粥样硬化的总的费用超过600亿美元，并且1987年预计将到达960亿美元。这些费用甚至还未反映出那些用于处理许多不同的非心脏病情况的花费，这些疾病也是由动脉粥样硬化引起的。
动脉粥样硬化的疾病特征是脂肪物质(主要是胆固醇)在动脉血管内层沉积并继而纤维化，造成斑垢在动脉壁表面沉积并变性。普遍存在的动脉脂肪斑垢是动脉粥样硬化的早期损害(即使在儿童中也常发现此种症状)，斑垢是一种稠厚脂肪，是由巨噬细胞(白血球)和一些光滑肌肉纤维所组成的脂类皮脂腺囊。斑垢纤维化表示动脉粥样硬化后期发展变化，它使得结缔组织基质和含有可变量的细胞内和细胞外脂类气住了血管内膜的光滑肌肉细胞。这种位于动脉腔表面的通常被光滑肌肉或结缔组织的稠密纤维帽所覆盖。在纤维帽底下，损伤是由巨噬细胞、其它白血球和光滑肌肉细胞所组成的高细胞体，在这大量细胞聚集部位的深部是胆固醇结晶，坏死的碎片和钙化物质的区域。
如果疾病继续发展，将引起动脉血管腔狭窄和阻塞，导致血流减小或闭塞，继而造成主要脏器或解剖部位，如脑，心脏，肠或四肢局部的缺血或梗塞。其结果是丧失功能，丧失细胞物质，致使采用急救药和/或外科手术，并可造成伤残甚或死亡。另外，脂类(胆固醇)，炎性白血球，结缔组织以及钙化物质浸润肌肉层，严重地削弱了动脉血管壁，致使血管壁某些部位变软和/或变脆，形成部分膨胀(血管瘤)和破裂，而导致器官，肢体出血甚至威胁生命。
而动脉粥样硬化的起因还未完全搞清，根据许多研究人员和临床医生的临床观察经验推论这种失调与血浆胆固醇和脂类含量有关。通常治疗动脉血管粥样硬化的较好方式包括药物治疗，规定饮食，改变行动方式并进行运动锻炼以控制和减少血浆胆固醇水平。
通常用于降低血浆胆固醇水平的药物包括安妥明，二甲苯氧庚酸，右旋甲状腺素钠，降胆宁，丙丁酚，烟酸和降胆敏。一般说来这些药物仅是针对病因进行治疗而对动脉血管粥样硬化的结果不起作用。并且对使斑垢沉积逆转和使动脉血管壁内的变性逆转方面没有作用。这些药剂还有许多其它缺点，如有害的付作用(高血压，心律不齐，胃肠道不适，头痛，过敏等等)，禁忌症(心脏病，肝脏病或肾脏病，妊娠等等)，需要终身认真服药，病人始终如一地做到是困难的，耐久性常改变，而且药物费用高。
一旦病情发展到持续症状及危及心脏功能的显著阶段，下一步疗法通常采取动脉分流术移植来修复和/或取代病变动脉。虽然冠状动脉分流术在美国已成为许多普通心血管外科手术中的一种，但很明显外科手术没有解决病理问题，因为在病情发展上它没有起到阻止或扭转作用，而仅是可能在必要时通过将动脉分流短暂地克服最危急的病变动脉。进一步来讲，病人勉强接受的外科手术伴有发病率和死亡率的明显风险。的确，正当手术进行的时候，病情可能继续在发展，并且手术后本身的静脉或动脉常越过病损害的动脉，其引起动脉粥样硬化的速率反而比原来的病变动脉更快。另外，由国家心脏，肺和血液研究所(NHLBI)主办的冠状动脉外科研究得出的结论是用外科手术治疗病人和用药物治疗病人之间在生存率或发展成心肌梗塞率方面总的来讲没有统计学意义。
作为冠状分流外科手术的另一方法是采用一些药物和方法来治疗动脉粥样硬化所造成的结果，而不是治疗病因。这些疗法包括带有乙二胺四乙酸EDTA的螯合作用疗法和皮转移腔的冠状血管成形术(PTCA)。然而，EDTA疗法仍处于实验中，它们的效益和不良作用还不完全清楚并有待进一步认识。PTCA疗法由于有害性限制了应用，它有时会产生致死性并发症。高级实验动脉内激光射束斑雾状汽化器的应用受到限制，因为它需要开腔手术以接近病变脉管。
现在出乎意料地发现非肠道服用含有一些生物活性氨基酸混合物的溶液可显著地降低血浆胆固醇水平(浓度)和阻止并使动脉斑沉积和与动脉粥样硬化有关的血管变性发生逆转。
由于种种医学上的原因，在过去三十至四十年中非肠道静脉使用了一些氨基酸溶液。
对于整个非肠道营养物(TPN)或静脉内营养过度，现已有广泛适用的技术来解决患者的营养和代谢问题，这类患者不能或不应该通过消化道来摄取和吸收足够的最佳营养基质。的确，由本发明者创造的这项技术已成功地用于支持婴儿和一个十五岁以上儿童的正常发育和成长。
目前，在美国有许多标准TNP溶液可在市场上买到，它包括下列商品名的TPN溶液TRAVOSOL(Travenol实验室出品)，EREAM INE(Mc Gaw实验室生产)。AM INO SYN(Abbott实验室生产)和NO-VAM INE(Cutter Medical，Divisian of Miles实验室)。这些标准静脉内营养液是营养均衡的，将它们配成能提供一般病人需要的含有热量，蛋白质(氨基酸)，维生素，矿物质，水和微量元素的营养液。这些溶液中的成份可按一定的比例使用，并可在疗程中根据病人的特殊需要由医生和药剂师配成特制的专用溶液，为了满足病人特殊的营养需要，必需脂肪酸和增加的卡路里也可以脂质形式作为大豆或葵花子油的强化乳剂由静脉分别给病人使用。对于患有肾病，肝病或严重症状的患者，专用的氨基酸静脉配剂也可在市场买到，它是通过加辅助剂来处理这些情况。例如，美国专利No.3，832，456介绍了氨基酸作为营养物应用，美国专利No.3，950，529介绍了肝病患者使用的氨基酸。
但是，没有人提出过非肠道给药的生物活性氨基酸溶液可用来治疗动脉粥样硬化，尤其是用来扭转与该病相连的有害并发症。
因此，本发明的目的是提供一种制备用来治疗动脉粥样硬化的氨基酸配方方法，该配方不仅能降低血浆胆固醇水平(浓度)(导致发病原因)，而且可抑制，扭转甚至一定程度地治愈斑沉着和变性动脉(结果)和与该病相连的继发性并发症。
本发明也提供了一种制备用来治疗动脉粥样硬化的氨基酸配方方法，该配方不产生一般药物治疗的许多付作用并能有效地减少甚至消灭大多数动脉粥样硬化患者所采用的外科手术或其它手术治疗方法。
本发明提供了制备用于治疗动脉粥样硬化的配方，该病以下面所述为特征脂肪物质沉着于动脉内层并纤维化导致斑沉着及动脉壁变性。本发明配方的具体优点在于它们即可明显地降低血浆胆固醇水平，又可抑制，扭转甚至一定程度地治愈与动脉粥样硬化相关的动脉斑沉着和血管壁变性。
特别本发明提供了制备抗动脉粥样硬化制剂方法，该试剂能降低血浆胆固醇水平并扭转与动脉粥样硬化相关的动脉斑沉着和血管变性，它含有生物活性氨基酸，并由下述步骤配成(A)组合下列物质3%至10%异亮氨酸3%至10%亮氨酸约2.5%至约7.5%赖氨酸约2.5%至7.5%蛋氨酸约3%至约10%苯丙氨酸约1%至约4%苏氨酸约1%至约3%色氨酸约3%至约10%缬氨酸约2%至约20%丙氨酸约7%至约20%精氨酸约1%至约4%组氨酸约0%至约4%脯氨酸约0%至约8%丝氨酸约0%至约1%酪氨酸约0%至约10%甘氨酸约0%至约6%谷氨酸约0%至约6%天门冬氨酸约0%至约1%半光氨酸其重量百分比是指占整个所述生物活性氨基酸的重量百分比，所说氨基酸最好是选自乙酸盐，氯化物和盐酸盐的结晶;
(B)平衡用于所述的盐中的离子。
(C)加入非毒性有机化合物以调节药剂的PH在人血PH允许的范围内。
本发明还提供了制备用于非肠道给药的抗动脉粥样硬化药剂的水溶液的方法。
根据总体构思，本发明的配方至少部分包含一种活性抗动脉粥样硬化药剂，该药剂另外含有生物活性(L-型)氨基酸的组合物。该氨基酸配方最好至少含有精氨酸和支链氨基酸，异亮氨酸，亮氨酸和缬氨酸，其中精氨酸最好以占整个氨基酸重量的最大重量百分比存在于混合物中。更好的配方还包括赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，和组氨酸。最好的配方包括丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，甘氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸和半光氨酸。
本方法的配方根据患者的特殊需要还包括其它氨基酸，其它营养物或添加剂，如维生素，矿物质，电解质，碳水化合物，抗生素，抗凝血剂等。
本方法的组合物最好以水溶液形式通过一个中央静脉导管非肠道给药，因为合适的水溶液有高渗性。最好每日将定量的水溶液通过一个静脉输注泵从静脉连续恒定地输入给药。
用于治疗动脉粥样硬化患者且含有其它组合物的本方法产品主要优点包括如下血浆胆固醇水平能更快地降低并且下降幅度比任何先有药物治疗所达到的更大;动脉粥样硬化斑消退的程度和范围比先前曾显示的更大;扭转动脉粥样硬化斑需要的治疗时间与斑从原始到长成的时间相比相对短的;在医嘱的剂量范围内给药时，所有溶液成份都是可忽略不计毒性和付反应的生物活性营养物;将本发明组合物与其它药物和外科手术比较从付出的代价与有效性和效益比率看，在治疗动脉粥样硬化方面前者比后两者更有利;这种疗法可对门诊病人开始并进行完全;该方法治疗并针对的是动脉粥样硬化的基本病理生理，是通过最初的和生化的途径来达到治疗目的的，而不是通过药理或通过仅涉及动脉粥样硬化并发症的外科手术途径来治疗的。
本发明的这些和其它特征和优点可通过下面的详细描述和带有参照图的实施例使那些熟知本领域的人很快理解。
图1表示的是患者日常血浆总胆固醇浓度，这些患者是按实施例2描述的方法进行治疗，显示的反应结果通过改变注入剂的组成得到。
根据所述，本方法提供了治疗动脉粥样硬化的底物组合物，前面提到的动脉粥样硬化是以脂肪物质，初始胆固醇作为斑继而纤维化沉着在动脉内层上为特征的疾病。根据所述，动脉粥样硬化被认为是至少部分是与血浆胆固醇和脂类水平有关的。
本发明的组合物和方法可降低血浆胆固醇水平(促进原因)及通过扭转动脉斑沉着和血管壁变性(结果)从而分别抑制，减缓以至一定程度的治愈此病，在解决许多与该病有关的问题，情况和继发症等方面是特别有效的。
根据总体构思，本发明的组合物含有生物底物，该生物底物至少部分地包括一种抗动脉粥样硬化制剂。这里使用的抗动脉粥样硬化制剂具有降低血浆胆固醇水平和抑制及扭转动脉斑沉着和动脉壁的变性作用。具体来说，活性抗动脉粥样硬化制剂是生物活性氨基酸的，尤其是L-型氨基酸。
生物活性氨基酸通常分为必需的和非必需的。必需氨基酸指那些不能在体内合成且必须从食物中摄取足够量的氨基酸。非必需氨基酸是指那些可用其它底物在体内生物合成的氨基酸。通常分为必需的氨基酸有异亮氨酸，亮氨酸，和赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，和缬氨酸。非必需氨基酸有丙氨酸，精氨酸，组氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，甘氨酸，谷氨酸，天门冬氨酸，半光氨酸。精氨酸和组氨酸被认为是半必需的在于它们对于婴儿是必需的并对肾患者一定程度上也是必需的。
这些生物活性氨基酸有右旋D-型和左旋L-型。L-型被认为比D-型有更高的生物活性，因此，最好将L-型用于抗动脉粥样硬化制剂。
本发明的底物组合物置于水溶液，然后作为治疗剂非肠道给药于患者。当采取这种给药时，本发明的组合物确实降低了血浆胆固醇水平及扭转了动脉斑沉着和血管壁变性。
抗动脉粥样硬化制剂最好是至少含有精氨酸，异亮氨酸，亮氨酸和缬氨酸的混合物，其中精氨酸最好占混合物中整个生物活性氨基酸重量的最大重量百分比。这些氨基酸最好至少占氨基酸重的25%，但用于短暂的输注周期时，可以是唯一的活性成份。该混合物还包括各种其它氨基酸。最好所有上面提到的氨基酸存在于混合物中从而使所有氨基酸与营养平衡液中的其它成份一起使用。所有这些成份都是TPN溶液一部分，但出乎意料地是增加支链氨基酸和精氨酸浓度，通常伴随着氨基酸混合物中组氨酸量的减少，结果导致血浆胆固醇水平及时地(约一星期)显著(通常40%至60%)降低。另一要注意的是TPN溶液中简单氨基酸的减少，尤其指丙氨酸和甘氨酸，特别是甘氨酸。
含在较好氨基酸混合物中的氨基酸及其占混合物中整个氨基酸重量的大约重量百分比范围列于下面表Ⅰ中。
表Ⅰ氨基酸 大约重量% 氨基酸 大约重量%异亮氨酸 3-10 丙氨酸 2-20亮氨酸 3-10 组氨酸 1-4赖氨酸 2.5-7.5 脯氨酸 0-10蛋氨酸 2.5-7.5 丝氨酸 0-8苯丙氨酸 3-10 酪氨酸 0-1苏氨酸 1-4 甘氨酸 0-10色氨酸 1-3 谷氨酸 0-6缬氨酸 3-10 天门冬氨酸 0-6精氨酸 7-20 半胱氨酸 0-1应注意的是上面列出的非必需氨基酸作为本发明广义上的任意成份在对动脉粥样硬化恢复上比其它种类氨基酸作用要小，对于丙氨酸和没有支链的氨基酸说来也是同样。可是当病人治疗需数月时间时，从营养观点讲，这些氨基酸是重要的。根据以上所述，这些氨基酸加入的比上表所列多或少都不会影响或改变该溶液的性质和优点，因此，不影响本发明的实施。这样，含在更好氨基酸混合物中的下列氨基酸及其占混合物中整个氨基酸重量的大约重量百分比范围列于下面表Ⅱ。
表Ⅱ氨基酸 近似重量百分比 氨基酸 近似重量百分比异亮氨酸 4-10 丙氨酸 7-16亮氨酸 5-10 组氨酸 1.5-3.5赖氨酸 4.5-6.5 脯氨酸 4.5-3.5蛋氨酸 3.5-5.5 丝氨酸 2.5-8.5苯丙氨酸 4.5-7.5 酪氨酸 0-1苏氨酸 2-3.5 甘氨酸 3-8色氨酸 1-2.5 谷氨酸 3.5-5.5缬氨酸 4-9 天门冬氨酸 2-4精氨酸 9-18 半胱氨酸 0-1上述氨基酸混合物最好通过把结晶形式的氨基酸(通常是乙酸盐，氯化物或盐酸盐)混合起来的方法进行制备。盐中所用各离子应达到平衡以避免患者体内的酸碱平衡被打破，常采用约80%的乙酸盐、20%的氯化物和盐酸盐。本发明溶液的PH值一般可以在约5.0至约7.8范围内，但是最好调节成和血液的PH值相同，即约7.39;调节时可采用加入一种适宜的无毒性有机化合物的方法。选用结晶形式的氨基酸是因为其纯度高，并且由结晶形式的氨基酸可以精确地重新生成相应的氨基酸。再者，以结晶形式的氨基酸制成的溶液可以直接在体内被同化，每天需在体内先经过生物作用。上述氨基酸混合物也可以这样配制，采用市售的肠胃外使用的营养(TPN)液，在其中加入氨基酸，最好是加入结晶形式的氨基酸，即得到本发明的溶液。可选用的TPN液包括商标为“Travasol”的一类TPN液。
此外，本发明组合物中可以含有其它一些基本的营养素，如维生素、矿物质、电解质、碳水化合物、抗菌素、抗凝剂等具有营养、抗菌、抗凝作用的成份，以及其它一些为本技术领域：
的熟炼人员所了解的生物支持物质。但是最佳组合物取决于病人的具体情况，这在几乎所有的生物学应用领域内都是一样的;也就是说，实际应用的氨基酸混合物可根据如下一些一般能决定给药的组合物和剂量的因素进行调整，例如，具体患者对所用组合物的反应;具体患者对单一以及混合成份的耐受性;疾病发展阶段及患病程度;疾病所损害的主要器官(一个或多个器官)或系统(一个或多个系统);被疾病和/或其并发症损害的主要生物机能，患者的伴发性营养不良、临床综合症的存在、性质及强度;恢复阶段以及在为了减轻疾病和/或其并发症的病征和症状而采取手术或其它方法之后的阶段;患者的年龄、性别以及一般状况;其它伴发性疾病的产生(糖尿病、家族性高脂血等);以及其它本技术领域：
熟练人员所了解的因素。
上述因素都与患者使用或耐受本发明组合物中的氨基酸混合物及其它成份的能力有关系。换言之，由于一个或多个上列因素，对每个患者，在治疗的不同阶段，都可能需要对一些具体成份作某种调整。例如，一个有糖尿病的患者也许不能耐受和没有糖尿病的患者一样多的糖形式的产热成份。再例如，已知患者肾或肝衰竭的人的氨基酸需求和没有这些症状的人不同。再举例，与营养良好的人相比，营养不良的人可能需要更多的和不同的氨基酸以及其它营养素。本领域的熟练技术人员能够认识到这些特殊需要，也能据此对本发明的组合物进行调整。
还可以根据血液或尿的氨基酸分布情况对氨基酸的混合物进行另一些调整。这些分布图能反映出身体对每种具体氨基酸的利用情况;根据这些分布图，能够确定体内缺乏那一种氨基酸，或者。那种氨基酸过量，因而能通过调整上述氨基酸混合物予以补偿。这种氨基酸分布图一经过确定本领域的熟练技术人员就能据其作出所需要的调整。通过血和尿分析来确定患者身体利用氨基酸的情况，并根据分析结果对氨基酸分布进行调整。我们发现，抗动脉粥样硬化的效果在很大程度上依赖于在治疗中使用的支链的氨基酸以及精氨酸的量。到目前为止，作为一种重要氨基酸的精氨酸的特殊意义一直被人们所忽视，而在本发明的实践中却意外地显露了出来精氨酸是一种有重要贡献的氨基酸。
本发明组合物最好以静注水溶液形式肠胃外给药。因此该水溶液含有作为添加在溶液中的溶质的上述组合物以及一种含水的溶剂基质。含水的溶剂基质最好是无菌的去离子水基质，其中可加入若干成份，这取决于氨基酸混合物的组成以及个别患者的具体需要。例如，如果组合物的热值不够，并且患者需要摄取更多的热量，则该含水溶剂基质可以是葡糖-水、果糖-水或转化糖-水(含等量的葡糖和果糖)，其中含有可变浓度的碳水化合物底物，这些底物是为满足患者对热量的需求而选用的。上述溶液可采用已经成形的对本领域中的熟练技术人员来说是非常熟悉的无菌、防腐和药物化学方法来配制，以保证各成份能完全溶解，同时能保持稳定性、无菌性、安全性，并保证能得到对个别患者来说是较好的制剂。
溶液中最好含有有效量的抗动脉粥样硬化剂，即氨基酸混合物，以便在用本领域的熟练技术人员熟知的营养过度法将溶液肠胃外给药后，在较短的时间内，通常是二到六个月内，(在此期间向患者体内供给维持生命所需要的营养)，能产生下列效果使血浆胆固醇明显下降，使动脉斑块沉积以及动脉壁的变性变化过程显著逆转。含水溶液中氨基酸混合物的浓度可以在从低至少每百毫升溶液中氨基酸总重量只有4克(占溶液重量的4%)直到具体氨基酸混合物在特定含水溶剂中的溶解度极限(有时高达溶液重量的20%)的范围内。溶液中氨基酸混合物的浓度最好在下述范围内，每百毫升溶液中氨基酸总重量为约7.5到约12克(占溶液重量的7.5～12%)。采用上述浓度可制得一种高渗溶液(每升800～1100毫渗量)，即这种溶液的渗透压大于血液(每升290～310毫渗量)，其意义见下面的讨论。对于上述具体的有效组合物来说，溶液中氨基酸混合物的浓度最好在每百毫升溶液约9至约11克，更好是约10至约11克氨基酸的范围内。
本发明水溶液的给药方式是肠胃外给药而非口服，因为口服有许多缺点，口服后，氨基酸受到胃、肠、胰和肝的改性消化作用;内生环对制剂中的成份产生一种缓冲作用;确定一种口服用溶液的模型，使在口服后血液中抗动脉粥样硬化活性剂的浓度达到和直接静脉滴定后产生的一样，这是困难的;难以建立和保持精确控制摄入量的方法。采用肠胃外给药方式，可以直接攻击靶组织，在有些情况下，甚至可以隔离出身体的一部分用氨基酸溶液对其进行灌注，灌注时间可以是几小时、几天或几周，而不会剧烈改变患者的正常营养模式。此外，采用肠胃外给药还能实现有控制的恒量给药，这样能保证疗效的持续性，从而能避免疗效的大起大落，而这种现象的发生在进行口服或肠内给药后的吸收和同化过程中是不可避免的。
所选用的水溶液可以是高渗的(约800至约1100毫渗量/升)，所以静脉内给药时应使这类溶液进入血流量高的大直径血管，从而达到基本上立刻稀释的效果，静注时最好将溶液导入一根中央静脉导管该导管是按照本领域的熟练技术人员知道的任何一种适宜方法，经皮插入到上腔静脉血管内的。在O′ Donnell、Clague和Dudrick的一篇文章中介绍了一种很好的导管插入法，该文题目是“Percutaneous Insertion of a Cuffed Catheter with a long Subcutaneous Tunnel for Intravenous Hyperalimentation”，发表在南方医学杂志第76卷，第11号(1983)，第1344-1348页，通过引用该文将其全部内容收编于此。
导管插入后，就可以开始用抗动脉粥样硬化水溶液进行不间断的滴注。溶液的日滴注总量，对单个患者而言，是足以达到对每公斤体重，每24小时提供约0.25～3.5克，更好是约1～2克氨基酸的量。上述溶液日用量采用市售的静注泵连续而恒定地从静脉内给入也是较理想的，这样可以使体内氨基酸水平保持稳定。
在持续的输注治疗的过程中，一般是约两个月到约八个月，最好不要让患者摄取能影响体内氨基酸平衡或代谢的其它营养作用物。患者可以喝无营养成份的液体，也可以口服治疗过程中可能需要使用的一些药剂。对于某些特殊患者，可以按照对不卧床或门诊病人的做法，使用袖珍的轻质泵以及支持溶液、滴注管和泵用的传流装置进行溶液的滴注。甚至对某些更特殊的患者，24小时一天的日滴注量在12～16小时内滴定，让患者每天脱离静注泵和滴注装置8～12小时，使他们在非滴注时间内有更大自由并能活动一下，这样做可能更好。患者脱离输注管时，为预防导管被血凝块堵塞，有必要在中心导管内注入1～2毫升每毫升约含100单位的肝素溶液，然后用无菌塞(例如Luer-lock)将其塞紧。
在输注抗动脉粥样硬化溶液的头几周内，每隔一到三天应通过血样或尿样用生物化学方法、血液学方法以及代谢方法，对患者的情况进行监测。需要时可以作出样品的血和/或尿氨基酸分布图，然后根据此图对氨基酸混合物进行调整。如果在开始这些氨基酸指标能随着上述水溶液的输注以及对溶液的初始组成进行的任何上述调整而趋稳定，就可以把监测的间隔时间延长为1～2周。
其它待监测的指标包括血清胆固醇、胆固醇酯、阿朴脂蛋白A、阿朴脂蛋白B、高密度脂蛋白(HDL)、胆固醇、甘油三酯、钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、肌酸酐、钙、无机磷、葡萄糖、脲氮、尿酸、总蛋白、白蛋白、胆血素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶(LDH)、血清谷-草转氨酶(SGOT)、血清谷-丙转氨酶(SGPT)、γ-谷酰基转移酶(GGT)、肌酸磷酸激酶(CPK)、镁、锌、铜、血液凝血酶原时间(blood prothrombin time)、部分组织凝血酶原激酶时间(partialthromboplast in time)、白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、白细胞比容、平均细胞体积、平均颗粒状血红蛋白(mean corpuscularhemoglobin)、平均颗粒状血红蛋白浓度)、白细胞分类计数以及血小板计数。这些标准试验可以单独进行。分组进行或一起进行，以保证治疗的安全性和疗效、保持体内平衡和进一步帮助临床医师针对个别患者进行溶液的调整。
上面已详细讨论了本发明，下面再举出一些具体实例对其作进一步说明。这些实例只是说明而不是限制上述发明。
实施例1证明胆固醇是引起动脉粥样硬化的主要因素之一的尝试一直受到某种阻碍，因为单通过调整饮食和/或采用化学治疗方法并不能降低血清胆固醇水平和维持降低了的血清胆固醇水平。在一系列预先试验中，通过调整新西兰白化病兔的饮食，用几年时间培养出一种动脉粥样硬化动物模型。在一些研究中，使用几百只雄性兔和雌性兔，连续地并且符合逻辑地调整其饮食，结果培养出一批整齐的可靠的动物模型，可用于在这些白化兔身上诱发动脉粥样硬化;所诱发出来的动脉粥样硬化在分布、各个病理阶段和严重性、总体形态学和组织学特点、基本病理生理学、继发性并发症和临床表现等方面都和所观察到的以及文献上记载的人类动脉粥样硬化相似。
作为食草动物，兔子一般只能消化少量的食物中所含的胆固醇。由于兔子的肝脏不能通过生化过程清除大量的食物胆固醇，致使血浆胆固醇浓度迅速增高。血浆胆固醇浓度增高又在一定时间内造成可重现的、更高阶段的动脉粥样硬化;动脉粥样硬化的程度、外观和范围都和血浆胆固醇浓度的提高以及高胆固醇血持续时间一致。
在上述预先研究中，配制出一种导致动脉粥样硬化的食物并将其用于在另外几百只兔子身上诱发动脉粥样硬化;这些兔子用做以后的研究中的主体。在一典型研究中，40只新西兰白化病雄性兔和雌性兔都喂以一种基本实验兔食(Teklad T.D.82135);此兔食由用作为2%(重)的结晶胆固醇的载体的8%(重)花生油加强了的高纤维Purina Labchow 5326构成。在开始喂给上述实验兔食后，在十天到两周内，兔子的血浆胆固醇水平上升到1000毫克/分升以上，并在总共六周的引发动脉粥样硬化时期的其余时间内使其保持在1000和2000毫克/分升之间。
六周时间一过，将10只兔子杀死，并作尸体剖检，以描绘、记录动脉粥样硬化的宏观和显微镜下观察到的发展程度、阶段和范围，作为一个基准点。将初试组内其余30只兔子随机地分为三个研究组。第一组中有10只试验动物，对它们继续喂以上述导致动脉粥样硬化食物，持续另外六周时间。第二组的10只试验动物喂以标准试验兔(Teklad T.D.82135)食，其中不含花生油和结晶胆固醇，持续六周。对第三组的10只动物连续输注一种抗动脉粥样硬化溶液六周;输注是通过插入到上腔静脉内的中央静脉导管进行的;导管的插入方法是本领域的熟练技术人员所已知的。含有4.25%(重)的氨基酸和25%(重)的葡萄糖的抗动脉粥样硬化溶液的氨基酸组成列于下表Ⅲ(A栏)。该溶液的给予量应满足每天对每公斤体重能提供1.5克的氨基酸和35卡的热量;溶液中还加维生素、矿物质和微量元素，以制成营养平衡的混合物。
表Ⅲ氨基酸 重量% 氨基酸 重量%A B A B异亮氨酸 4.7 6.3 丙氨酸 20 15.8亮氨酸 5.9 7.4 组氨酸 4.1 3.2赖氨酸 5.9 6.3 脯氨酸 9.4 8.4蛋氨酸 5.9 5.3 丝氨酸 7.0 6.3苯丙氨酸 5.9 6.3 酪氨酸 0.5 0.4苏氨酸 3.5 3.2 甘氨酸 9.4 6.3色氨酸 2.4 2.1 谷氨酸 - 3.2缬氨酸 4.7 6.3 天冬氨酸 - 2.1精氨酸 10.0 10.5 半胱氨酸 0.7 0.6在第二个六周的研究期末，将30只兔子全部处死并解剖尸体以确定和描记动脉粥样硬化的严重性、时期及分布。在第一组兔子中，诱发出了结构复杂的动脉粥样硬化病灶;这种病灶可重复并一致地牵涉到85%～95%起源于心脏通向普通髂动脉分支的主动脉，具有在人中所观察到的动脉粥样硬化病灶的表面斑垢图案和动脉壁分布特点。有迹象表明，第一组中的几只兔子患有类似人类的心肌梗塞、脑血栓、肠局部缺血和肠梗阻，以及后肢局部缺血和血管梗塞。
第二组用标准实验兔食喂养了六周的兔子，与最初那组进食致动脉粥样硬化饮食六周后被处死的10只兔子相比，未显示出动脉粥样硬化斑垢的退化。相反，在这第二个六周期间，第二组兔子的动脉粥样硬化还略有进展。
然而，在接受上述特殊的抗动脉粥样硬化制剂静脉的第三组兔子中，动脉粥样硬化斑垢出现显著的退化。实际上，大约90%的主动脉无任何动脉粥样硬化的迹象，每隔一周测定第三组兔子的血浆和尿的氨基酸浓度，每日静脉内的氨基酸供给量从每千克体重1.5克增加到每千克体重17克并在制剂中加进谷氨酸和天冬氨酸。在表Ⅲ的B栏中给出了给予第三组兔子的制剂的最终氨基酸组成。注意在该组成中支链氨基酸增加得最多，而精氨酸稍有增加。重复这些实验，直到全部200只兔子在每三组中的研究结果都与上述结果一致为止。
这个实验表明，动脉粥样硬化斑垢无例外的退化是单独进行静脉内氨基酸处理的结果，这些研究为后来进一步进行病人实验研究奠定了基础和避免了过失。
按照年月顺序，研究该开始转入用注入最后一批40只兔子的同样配方的抗动脉粥样硬化溶液，对病人进行实验了。
实施例2一位40岁的患有严重的家族性Ⅱ型高血脂继发性全身动脉粥样硬化的患者，以前在一个脂类研究诊所中，是用给予低胆固醇/脂肪、低热量(1400卡)的饮食结合使用胆甾酪胺的方法治疗的，现在考虑用本发明的溶液治疗。用前一种方法治疗，甚至治疗了5个月后患者的血浆胆固醇水平也只能从496毫克/分升的基线降到409毫克/分升(正常血浆胆固醇水平最高为260)，并且患者未感觉到任何下述症状的减轻。患者自愿停止这种生活制度后两周内，其血浆胆固醇水平又回到490-536毫克/分升的水平。
一年前患者的心肌梗塞已痊愈，但该患者仍然患有心胶痛，只行走一个街区后就发生严重的腿部痉挛和腿跛，并经常发生昏撅和四肢麻木，这与其主要动脉血流贫乏有关。一般可在手臂和腿上摸到的8个未端脉博有4个摸不到，其余4个的博动强度大约减小50%。冠状血管造影术表明，动脉粥样硬化继发性右主冠状动脉完全闭塞，伴有左前下行和环形冠状动脉弥漫收缩和血流减少。没有明显的心肌侧支循环，并且由于病情的全身性扩散程度，他不能进行冠状动脉旁路外科手术。
他的预期寿命不到两年。其血浆胆固醇浓度为540毫克/分升。他只能勉强行走，昏撅发作次数和严重程度增加，因此他已摔倒而受伤数次。其腹主动脉、髂动脉和颈动脉的磁共振图象进一步证实，这些血管的管腔有80%被动脉粥样硬化斑点所阻塞。两个下肢的多普勒超声研究显示两侧动脉血流显著减少。
将一支经皮中央静脉导管通过右锁骨下静脉插入到上腔静脉中，然后先给患者连续输注具有上面表ⅢB栏所列氨基酸组成的静注溶液。最初患者每千克体重接受1.35克氨基酸或也就是每天供给患者95克上述制剂中的氨基酸。患者每千克体重还接受35卡葡糖形式的热量，以及其每日需要的维生素、矿物质和微量元素，这些物质要采用标准的静脉内添加物。经过六个月的治疗和临床研究，逐渐获得了一些基础代谢资料。在整个研究过程中要求患者除水之外不摄入任何食物。
在对患者进行抗动脉粥样硬化输液治疗和研究的过程中，根据图1所示的血浆胆固醇水平，对最初的溶液配方进行了多次调整。
由图1可见，血浆胆固醇浓度在两天之内就从最初的508毫克/分降到450毫克/分升。在第1点上，在混合物中每日总热量从2500卡(35卡/千克)减少到2100卡(30卡/千克，因为患者活动量较小，所需没有最初估算的那么高。在治疗的第八天，血浆胆固醇水平进一步下降到370毫克/分升，但在第九天又上升到393毫克/分升。在第2点上，将支链氨基酸-赖氨酸，异亮氨酸和缬氨酸-的日剂量增加2克。在这一点上，下列氨基酸各占混合物中氨基酸总重量的近似重量百分比如下异亮氨酸7.9%;亮氨酸8.9%;赖氨酸5.9%;蛋氨酸5.0%;苯丙氨酸5.9%;苏氨酸3.0%;色氨酸;2.0%;缬氨酸7.9%;丙氨酸14.9%;精氨酸9.9%;组氨酸3.0%;脯氨酸7.9%;丝氨酸5.9%;酪氨酸0.4%;甘氨酸5.9%;谷氨酸3.0%;天冬氨酸2.0%;半胱氨酸0.6%。每千克体重每天的氨基酸用量从1.35克增加到1.45;上述制剂中的氨基酸的日给予总量为101.5克。
在开始治疗后的10天之内，血浆胆固醇水平剧烈降低到220毫克/分升，即从508毫克/分升起始水平降低了57%。在第3点、第4点和第5点上，根据血清和尿样品的生化测定结果，对各种氨基酸组分的浓度和葡萄糖卡数稍加改变。更具体地讲，在第3点上，在日供给总量的氨基酸盐中，增加1克苯丙氨酸而减少1克甘氨酸。在第4点上，增加每日葡糖的供给量到提供35卡/千克热量，因为患者活动量增加并开始减重。在第5点上，在每日供给总量的氨基酸中，将丙氨酸减少了3克，而谷氨酸和天冬氨酸各增加1.5克。
在第6点上，在静注单一的500毫升剂量的10%。豆油乳剂(以注册商标Intralipid出售)之后，血浆胆固醇水平从260毫克/分升剧烈上升到370毫克/分升。第7点和第8点表示所给葡糖形式的总热量，分别减少到34卡/千克和33卡/千克。血浆中的胆固醇在输注脂肪乳剂后至少四周时间维持在显著高于进行上述脂肪输液之前达到的血浆胆固醇最低水平的水平上。维持期过后，血浆胆固醇又降回到300毫克/分升。在第四点上，静脉输入单一的500毫升剂量的20%豆油乳剂(Intralipid)后，血清血浆胆固醇水平上升到345毫克/分升，这进一步证实甚至输入必需脂肪酸(如豆油乳剂)也对血浆胆固醇产生有害作用。在第10点上，每日葡萄糖卡数减少到30卡/千克，而脯氨酸和丝氨酸的日剂量各减少2克。因为患者感觉到精力和体重下降，所以在第11点上，将葡萄糖日供给量恢复到35卡/千克。在第12点上，将精氨酸在溶液中的浓度几乎增加一倍，同时降低组氨酸的量。血浆胆固醇从306毫克/分升明显降到245毫克/分升在这一点上的氨基酸混合物的组成列在下面的表Ⅳ中。在该点上的氨基酸用量从每千克体重每天1.45克增加到1.5克，氨基酸每日总供给量为103.5克。
表Ⅳ氨基酸 重量% 摩尔% 氨基酸 重量% 摩尔%异亮氨酸 7.7 7.8 丙氨酸 11.6 17.0亮氨酸 8.7 8.6 组氨酸 2.4 1.5赖氨酸 5.8 4.2 脯氨酸 5.8 6.6蛋氨酸 4.8 4.3 丝氨酸 3.9 4.8苯丙氨酸 6.8 5.3 酪氨酸 0.4 0.3苏氨酸 2.9 3.2 甘氨酸 4.8 8.4色氨酸 1.9 1.3 谷氨酸 4.4 3.9缬氨酸 7.7 8.6 天冬氨酸 3.4 3.3精氨酸 16.4 10.2 半胱氨酸 0.6 0.6在下一个星期，重复进行冠状血管造影术，患者的主动脉、颈动脉和髂动脉的磁共振图象，以及两个下肢的多普勒超声研究。然后终止治疗和研究，患者恢复进食含胆固醇的饮食，每日胆固醇限量为100毫克。
在六个月的治疗过程中，患者心胶痛或昏厥没有发生;以前摸不到的的四个末端脉博现在有三个能够摸到;以前能摸到的四个末端脉博力量增加50-100%;静止多普勒超声研究表明流向腿部的血液稳定增加到250-300%，而且患者能以每小时4英里的速度每天行走3-4英里而不发生腿痉挛或腿跛。
在六个月的治疗期末，磁共振图象表明腹主动脉、普通髂动脉和颈动脉粥样硬化斑垢减少40-50%。重复冠状血管造影术，显示出左前下行和环行冠状动脉广阔无阻塞，通向右冠状动脉的多重侧支动脉也是广阔无阻塞的除了其发源点的以前完全闭塞之处外。
除已显示出这些奇迹般的动脉粥样硬化斑点消退和流经以前受损的多重动脉的血液增加的现象以外，还有证据表明患者身体功能得到了改善。该患者能参加18穴高尔夫球比赛并以70杆打完18个洞，并能受雇于一家房屋建筑公司当木匠。自从他开始接受治疗以来已保持无症状和积极活动15个月以上。为证实动脉粥样硬化消退和动脉血流和身体功能改善的成就(如上所述，这种消退和改善已正在该病人身上明显表现出来)而继续进行了周期性观察和研究，结果表明，这种消退和改善效果是以前运用任何药疗和食疗方法所不能达到的。
以后又把对该患者进行六个月的治疗研究期间所逐渐形成的最后溶液剂输注到另外10只兔子中，这10只兔子是用其它内容都和如上所述方法的相同的方法研究的40只兔子的补加组的一部分。在该补加组的这10只兔子中证实的动脉粥样硬化退化在所研究的动物的动脉粥样硬化退化中是最有效、最一致和最完全的，并且动脉粥样硬化病的消失率为98%-99%。
实施例3根据30名已通过中央静脉饲喂导管接受了两个月到八年的肠胃外全营养供应的志愿人员的情况获得了该方法有效性的另外证据，并制成了治疗动脉粥样硬化的组合物。在将输注水溶液(aqueous solution infusate)改为输注表Ⅲ或表Ⅳ所列的氨基酸组合物后的一周之内，所有接受治疗者的血浆胆固醇水平，都在其通常胆固醇水平的基础上，不管其绝对值大小，降低了40%-60%。这些发现具有很高的显著性，因为在这些接受治疗者中所显示的血浆胆固醇水平降低的数量级很大，而且阳性反应率为100%。所有这些患者在这以前接受过长时间的、使用含有常规TPN底物的氨基酸混合物进行的静脉输液，但血浆胆固醇水平却没有任何明显的下降。而表Ⅳ的输液组合物能导致血浆胆固醇水平显著降低。
表Ⅳ所述溶液在降低血涧胆固醇效果方面的一个突出实例是，在一周之内，就使一个患者的血浆胆固醇浓度从本来就不高的83毫克/分升的基线浓度降到50毫克/分升，这说明利用具有表Ⅳ所列的氨基酸组成的水溶液使血浆胆固醇降低了40%。
这些数据表明，本发明的作用机制可能是一种积极的生化过程，而不是严格限制饮食中的胆固醇、胆固醇前体和其它脂类的结果。这些数据也证明了本发明的效果。本发明组合物和方法，如前所述和在实施例中所述，提供了一种独一无二、强有力和有效的动脉粥样硬化治疗法。最近完成的由美国卫生学会组织进行的脂类研究会诊和冠心病初级预防试验是对人类进行的、旨在最后证实降低血液胆固醇水平可减少心脏病突发和心脏病突发死亡的首次研究。然而，尽管加强饮食控制和服用降血浆胆固醇药剂，在10年研究期间，血浆胆固醇的平均水平只降低了8.6%，反应最好的患者血浆胆固醇的降低也不高于19%。然而，与一般人群相比，该研究组中的心肌梗塞的发生率也降低了19%。如果使血浆胆固醇水平降低40-60%，则心肌梗塞的发生率还可以更显著地下降，而采用本发明，象前面已经证实的那样，能够实现上述强度的血浆胆固醇水平降低。
应该指出，可以对上述组合物和方法进行在前面具体给出的实施方案以外的许多改进和调整，而并不脱离本发明的精神实质。因此，应该清楚地了解，在本说明书中描述的本发明只是说明性的，并不能限定本发明的范围。
权利要求
1.制备一种可降低血浆胆固醇水平和扭转与动脉粥样硬化有关的动脉斑垢沉积和血管壁变性情况的抗动脉粥样硬化剂的方法，此剂含有生物活性氨基酸，该方法的步骤包括(A)将占所说的生物活性氨基酸总重量的大约3%-10%重量的异亮氨酸与大约3%-10%重量的亮氨酸与大约2.5%-7.5%重量的赖氨酸与大约2.5%-7.5%重量的蛋氨酸与大约3%-10%重量的苯丙氨酸与大约1%-4%重量的苏氨酸与大约1%-3%重量的色氨酸与大约3%-10%重量的缬氨酸与大约2%-20%重量的丙氨酸与大约7%-20%重量的精氨酸与大约1%-4%重量的组氨酸与大约0%-10%重量的脯氨酸与大约0%-8%重量的丝氨酸与大约0%-1%重量的酪氨酸与大约0%-10%重量的甘氨酸与大约0%-6%重量的谷氨酸与大约0%-6%重量的天冬氨酸与大约0%-1%重量的半胱氨酸相结合，所说氨基酸最好是从醋酸盐、氯化化物盐和盐酸盐中选择出的任何一种结晶形式的盐。(B)平衡在所说盐中所使用的离子；并(C)在药剂中加入非毒性的有机化合物以调节PH值，使其在人血的PH范围之内。
2.权项1的方法，其中所说氨基酸以下列的重量相结合占所说生物活性氨基酸总重量的大约4%-10%重量的异亮氨酸与大约5%-10%重量的亮氨酸与大约4.5%-6.5%重量的赖氨酸与大约3.5%-5.5%重量的蛋氨酸与大约4.5%-7.5%重量的苯基丙氨酸与大约2%-3.5%重量的苏氨酸与大约1%-2.5%重量的色氨酸与大约4%-9%重量的缬氨酸，与大约7%-16%重量的丙氨酸与大约9%-18%重量的精氨酸与大约1.5%-3.5%重量的组氨酸与大约4.5%-8.5%重量的脯氨酸与大约2.5%-6.5%重量的丝氨酸与大约0%-1%重量的酪氨酸与大约3%-8%重量的甘氨酸与3.5%-5.5%重量的谷氨酸与大约2%-4%重量的天冬氨酸与大约0%-1%重量的半胱氨酸。
3.权项1或2的方法，其中加入的精氨酸量占所说的生物活性氨基酸总重量的重量百分比最大。
4.权项1，2或3的方法，其中所说生物活性氨基酸含有它们的左旋转形式。
5.制备一种含有活性抗动脉粥样硬化剂并用于治疗动脉粥样硬化的组合物方法，其步骤包括(A)将生物活性氨基酸中至少下列几种氨基酸异亮氨酸，亮氨酸，缬氨酸和精氨酸以有效的剂量相结合;并且(B)另加入非毒性有机化合物在人血PH值范围之内调节所说组合物的PH值;将所说组合物以水溶液的形式非肠道给药在有效期间可降低血浆胆固醇含量，扭转与动脉粥样硬化有关的动脉斑垢沉淀及血管壁变性，将精氨酸加入到所说组合物中的重量是占所说生物活性氨基酸总重量的最大百分比。
6.权项5的方法，其中赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色胺酸和组氨酸是进一步加到所说组合物中去的。
7.权项5或6的方法，其中丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，甘氨酸，谷氨酸，天冬氨酸与半胱氨酸是进一步加到组合物中去的。
8.权项5，6或7的方法，其中所说的生物活性氨基酸是选自它们的左旋结晶形式。
9.权项7的方法，其中所说氨基酸是以下列量加到所说溶液中去的大约占所说生物活性氨基酸总重量的3.5%-10%重量的异亮氨酸，3%-10%重量的亮氨酸，2.5%-7.5%重量的赖氨酸，2.5%-7.5%重量的蛋氨酸，3%-10%重量的苯丙氨酸，1%-4%重量的苏氨酸，1%-3%重量的色氨酸，3%-10%重量的缬氨酸，2%-20%重量的丙氨酸，7%-20%重量的精氨酸，1%-4%重量的组氨酸，0%-10%重量的脯氨酸，0%-8%重量的丝氨酸，0%-1%重量的酪氨酸，0%-10%重量的甘氨酸，0%-6%重量的谷氨酸，0%-6%重量的天冬氨酸，0%-1%重量的半胱氨酸。10、权项9的方法，其中所说的氨基酸是以下列重量加到所说溶液中的占所说生物活性氨基酸总重量的大约4%-10%重量的异亮氨酸与大约5%-10%重量的亮氨酸与大约4.5%-6.5%重量的赖氨酸与大约3.5%-5.5%重量的蛋氨酸与大约4.5%-7.5%重量的苯丙氨酸与此大约2%-3.5%重量的苏氨酸与大约1%-2.5%重量的色氨酸与大约4%-9%重量的缬氨酸与大约7%-16%重量的丙氨酸与大约9%-18%重量的精氨酸与大约1.5%-3.5%重量的组氨酸与大约4.5%-8.5%重量的脯氨酸与大约2.5%-6.5%重量的丝氨酸与大约0%-1%重量的酪氨酸与大约3%-8%重量的甘氨酸与3.5%-5.5%重量的谷氨酸与大约2%-4%重量的天冬氨酸与大约0%-1%重量的半胱氨酸。
11.权项5-9中发任何一种方法，其进一步的方法包括加入营养补充成份。
12.制备一种用于治疗动脉粥样硬化的水溶液的方法，此疾病的特征在于脂肪物质沉积在动脉血管内层并纤维化，导致斑垢沉积在血管壁上并发生变性。制备方法包括将含有从异亮氨酸，亮氨酸，缬氨酸和精氨酸中选择出的活性氨基酸以及它们的混合物的添加溶液加入到水性基质中并在人血PH值范围之内调节此溶液的PH值，所说添加溶质是以一个有效的量加入到溶液中的，有效量表示将所说溶液非肠道给药在有效期内可降低血浆胆固醇含量，扭转动脉斑垢沉积并扭转与动脉粥样硬化有关的血管变性情况。
13.权项12的水溶液，其进一步的步骤包括再在水溶液中添加赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨基酸，苏氨酸，色胺酸和组氨酸。
14.权项13的水溶液，其进一步的步骤包括再在水溶液中添加丙氨酸脯氨酸，丝氨酸，酪氨酸，甘氨酸，谷氨酸，天冬氨酸与半胱氨酸。
15.权项12，13或14水溶液，其中所说精氨酸的加入重量是占生物活性氨基酸总重量的最大重量百分比。
16.权项12-15中的任何一个方法，其中所说生物活性氨基酸含有它们的左旋形式。
17.权项12-15中的任何一个方法，其中所说生物活性氨基酸包含它们的结晶形式。
18.权项12-17中的任何一个方法，其中所说溶液含有占所说的生物活性氨基酸总重量的大约3%-10%重量的异亮氨酸与大约3%-10%重量的亮氨酸与大约2.5%-7.5%重量的赖氨酸与大约2.5%-7.5%重量的蛋氨酸与大约3%-10%重量的苯丙氨酸与大约1%-4%重量的苏氨酸与大约1%-3%重量的色氨酸与大约3%-10%重量的缬氨酸与大约2%-20%重量的丙氨酸与大约7%-20%重量的精氨酸与大约1%-4%重量的组氨酸与大约0%-10%重量的脯氨酸与大约0%-8%重量的丝氨酸与大约0%-1%重量的酪氨酸与大约0%-10%重量的甘氨酸与0%-6%重量的谷氨酸与大约0%-6%重量的天冬氨酸与大约0%-1%重量的半胱氨酸
19.权项12-18中的任何一个方法，其中所说溶液含有占所说生物活性氨基酸总重量的大约4%-10%重量的异亮氨酸与大约5%-10%重量的亮氨酸与大约4.5%-6.5%重量的赖氨酸与大约3.5%-5.5%重量的蛋氨酸与大约4.5%-7.5%重量的苯丙氨酸与大约2%-3.5%重量的苏氨酸与大约1%-2.5%重量的色氨酸与大约4%-9%重量的缬氨酸与大约7%-16%重量的丙氨酸与大约9%-18%重量的精氨酸与大约1.5%-3.5%重量的组氨酸与大约4.5%-8.5%重量的脯氨酸与大约2.5%-6.5%重量的丝氨酸与大约0%-1%重量的酪氨酸与大约3%-8%重量的甘氨酸与大约3.5%-5.5%重量的谷氨酸与大约2%-4%重量的天冬氨酸与大约0%-1%重量的半胱氨酸。
20.权项12-19中的任何一个方法，其进一步的步骤包括将营养补充成份加到添加溶质中。
21.权项12-20中的任何一个方法，其中所说溶剂包括消毒的去离子水基质。
22.权项12-21中的任何一个方法，其中所说添加溶质在所说水基质中的含量浓度是每100毫升溶液中含有至少4克的生物活性氨基酸，较好是含有7.5-12克，最好是含有9-12克。
专利摘要
本发明提供了一种制备基质组合物的方法，组合物可用以治疗动脉粥样硬化，实质上可降低血浆胆固醇，可扭转与动脉粥样硬化有关的动脉斑垢沉积及血管变性。制备方法的步骤包括将生物活性氨基酸混合在一起并在人血pH允许范围之内调节组合物的pH值。基质组合物还包括将生物活性左旋氨基酸溶液做为抗动脉粥样硬化剂。
文档编号A61K31/185GK87106235SQ87106235
公开日1988年5月18日 申请日期1987年9月10日
发明者斯坦利·J·杜德里克 申请人:杜德里克医学研究基金有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan