专利名称：新他汀类小分子化学药-1的制作方法
技术领域：
本发明是一新型的他汀类小分子化学药发明背景脂质异常是导致动脉粥样硬化和冠心病的重要危险因素。近年来由此造成的心脑血管疾病的发病率和死亡率均呈上升趋势。他汀类药物，即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑止剂(HMG-CoA-RI)是二十世纪末期人类的重大发现之一。它对心血脑管疾病具有良好的的防治作用。
遗憾的是，我国虽然是最早使用他汀类药物(红曲)来防治心血管疾病的国家，但是他汀类药物作为现代小分子化学药，它的发现者不是我国。因为化学新药的研究与开发是一个耗资大，周期长，风险高的系统工程。美国FDA 2002年统计资料显示一个新药的平均开发费用大约是八亿美元左右。目前对发展中国家的我国来说，利用已知的化学药作基础，对其进行分子和功能的改进，是开发我国拥有自有知识产权化学药的最佳选择。
本发明就是在上述条件指导下开发出的新型分子他汀类药物。
发明概述本发明是一新型的用于降低血脂的他汀类小分子化学药。即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑止剂(HMG-CoA-RI)。其分子结构如下所示。
官能团R1可以是氢，甲基，乙基；R2可以是氢，甲基，乙基；R′可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基；R″可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。M是金属离子如锂，钠，钾，钙等。本发明中所描述的新他汀类药物的使用量与原药相比较低。
详细说明对于所有的他汀类小分子药，关键生物活性部分是手性的开环β-羟基羧酸。现在市场销售的普伐他汀和洛伐他汀，均为无活性的内酯药。两者都需要经肝脏羟化成开环的β-羟基羧酸等活性抑制物而发挥药理作用。
无活性的内酯在到达肝脏进行酶催化水解羟化开环反应以前，会有一部分被高酸性(低pH值)的胃酸分解，在肝脏进行酶催化水解羟化开环反应的同时，一部分内酯会被代谢掉。这就降低了这些他汀类小分子药的生物利用度(Bioavailability)。因此需要服用药物的剂量比较高。近来一系列研究成果发现，高剂量的他汀类物质会造成肾脏和肝脏肌肉的损害，甚至于造成死亡。因此尽可能的提高他汀类药物的生物利用度，减低药物的用量，是一重要医学研究课题和急需解决的问题。本发明所描述的新型他汀类药物，就是一种更易于转化成活性开环β-羟基羧酸的他汀类药物的衍生物。它们是医药领域的一个重大发现。它们能利用人类胃部内高酸性(低pH值)的条件，进行化学催化而转化成开环的β-羟基羧酸活性药物。因为药物在到达肝脏前已是活性抑制物，因此这类新型他汀类药物不仅降低了肝脏的负荷，而且减低了必需在肝脏内转化的量，从而减少了因代谢作用而造成的损失。本发明药提高了此类他汀类药物的生物利用度，降低了用药量，减少和降低了可能因服用原他汀类药物而造成的肝脏和肾脏的损伤，和甚至于造成死亡的危险。
本发明所描述的新型他汀类药物的分子结构如下 此类分子以相应的内酯为起始原料制备而成。分子中的官能团定意如下R1可以是氢，甲基，乙基。
R2可以是氢，甲基，乙基。
R′可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。
R″可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。
M是金属离子如锂，钠，钾，钙等。
此类分子的合成反应包括两步。第一步反应是将内酯分子中的间二羟基转化为六员环的缩酮，同时内酯分子中的羧基被转化为相应的开环酯。适合此步反应的试剂可以是相应的酮，或是相应的2，2-双烷氧基丙烷。2，2-双烷氧基丙烷中的烷氧基是C1-C3的烷氧基，比如2，2-二甲氧基丙烷，2，2-二乙氧基丙烷，2-甲氧基-2-乙氧基丙烷，2，2-二丙氧基丙烷，等等。也可以使用相应的酮作为起始物，如丙酮，甲乙酮，戊酮，等等，而反应所需相应的醇就是甲醇，乙醇，丙醇，等等。
此反应中所使用的催化剂可以是非亲核性的有机强酸，如对甲苯磺酸，甲磺酸，等等；或是无机酸如硫酸，磷酸，等等；或是酸性离子交换树脂，等等。
本步反应可以直接使用相应的试剂作反应的溶剂，如2，2-二甲氧基丙烷，等等。也可以使用诸如甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷等有机物作为反应溶剂。在此条件下，试剂和反应起始物内酯之间的比率一般来说是1∶1到2∶1之间。
此步反应的温度一般来说是-20℃到60℃之间，大多数情况下是0℃到30℃之间。反应一般来说是在惰性汽体的保护下进行。反应使用的催化剂的量为0.1mol％到100mol％，一般来说是介于1mol％到5mol％之间。
第二步反应是碱催化下的水解。此步水解反应需要至少一个当量的碱，一般来说需要介于1到1.5个当量之间。反应温度介于-20℃到60℃之间，一般来说介于0℃到30℃之间。反应试剂可以是水，醇如甲醇和乙醇，甲苯，或丙酮等。也可以是水和其它有机溶剂的组合。在使用组合溶液时，有时反应需要相催化剂。
如上描述的相关分子就是我们发明的新他汀类药物。此发明中的新他汀类药物具有酸性不稳定性。故而此类他汀类药物的制剂配方中需要包含必需的缓冲剂来稳定。适合于作缓冲剂的化合物可以是有机碱，如氨基糖等；无机碱，如碳酸钠，碳酸氢钠，磷碳酸氢二钠等；有机盐，如醋酸钠等；金属氧化物，如氧化镁等；氨基酸，如精氨酸，等等。
制剂配方中的填充剂可以是乳糖，喷雾干燥无水乳糖，微晶纤维素，粉状纤维素，硫酸钙，等等。
制剂配方中的崩解剂可以是低取代羟丙基纤维素，Croscarmellose Sodium，胶化氧化硅胶体，羟甲基淀粉钠，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维钠，羧甲基淀粉钠，等等。
制剂配方中的黏合剂可以是麦芽糖糊精，预胶化淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，乙烯吡咯烷酮及乙烯基醋酸脂的共聚物(KOLLIDON VA64)，等等。
制剂配方中的润滑剂可以是微粉硅胶，硬脂酸镁，硬脂酸钙。
制剂配方一般来说是将固定比例的原料药，填充剂，润滑剂，黏合剂，崩解剂，和缓冲剂混合，碾碎均匀(一般温度控制在50℃以下)，压片成型。
以下所给出的是几个具体的制备专例，但是这并不等于本发明仅限于这几个特例，而是包括所有在本专利中定义的化学物。
实例例子实例一.缩酮开环酯的合成此步化学反应如下反应方程所示 室温氮气保护下，将100个毫摩尔的洛伐他汀悬浮于50毫升的2，2-二甲氧基丙烷内。搅拌十几分钟直到所有的洛伐他汀均匀的分布在溶液中。然后将5个毫摩尔的催化剂对甲苯磺酸加到上述反应液中。反应混合物在室温氮气保护下搅拌直到所有的洛伐他汀完全溶解在溶液中，所得到的是透明的液体。继续搅拌30分钟，然后加入50毫摩尔的碳酸氢钠，搅拌一个小时。滤掉反应混合物中的固体，减压下除去大部分溶液，剩余部分用200毫升的乙酸乙酯和100毫升的饱和盐水分离。分离出的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。蒸干乙酸乙酯后得到所需要的缩酮开环酯中间体。
实例二.缩酮开环酸钠盐的合成此步化学反应如下反应方程所示(M是钠离子)。
将100个毫摩尔的缩酮开环酯悬浮于200毫升的蒸溜水中。室温下，50％的氢氧化钠水溶液逐步加入到缩酮开环酯在水中的悬浮混合物内，直到得到均匀的溶液，且pH值为12。当pH值稳定在12，并保持一个小时后，用少许浓盐酸将pH值调节到10。产物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液浓缩得到粗产物。此粗产物悬浮在甲苯中，利用甲苯和水的共沸性将水份除去。所得到的固体产物用冷丙酮洗过后，真空干燥得到要制备的原料药。
实例三.片剂配方如下所示范的组成部分为其中之一的片剂配方。
成份所需量(毫克)原料药5.0乳糖 42.0微晶纤维素30.0粉状纤维素16.0聚乙烯吡咯烷酮0.5Croscarmellose sodium 5.0
葡糖胺 0.5硬脂酸镁 1.0片剂配方包括1.0毫克，2.5毫克，及10毫克的有效原料药。简单变化原料药和乳糖的用量，而保持总重量为100毫克即可。
权利要求书1.降低血脂的新分子他汀类药物如分子式A所示。
分子中的官能团定义如下R1可以是氢，甲基，乙基。
R2可以是氢，甲基，乙基。
R′可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。
R″可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基。
M是金属离子如锂，钠，钾，钙等。
2.对于权利要求1中所描述的降低血脂的他汀类药物分子，所提供的相关的原料药的合成方法。
3.对于权利要求1中所描述的降低血脂的他汀类药物分子，所提供的相关的片剂配方。
权利要求
1.降低血脂的新分子他汀类药物如分子式A所示. 分子中的官能团定义如下R1可以是氢，甲基，乙基.R2可以是氢，甲基，乙基.R′可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基.R″可以是甲基，乙基，丙基，异丙基，和丁基.M是金属离子如锂，钠，钾，钙等。
2.对于权利要求1中所描述的降低血脂的他汀类药物分子，所提供的相关的原料药的合成方法。
3.对于权利要求1中所描述的降低血脂的他汀类药物分子，所提供的相关的片剂配方。
全文摘要
本发明涉及他汀类化合物，公开了一种新型小分子他汀类化合物及其合成方法，以现有的他汀类化学药[包括辛伐他汀(Simvastatin)和洛伐他汀(Lovastatin)]为起始物，通过对其进行分子和功能的改进而得到的一种新型的他汀类小分子化学药。其分子结构如下所示。分子中的官能团R
文档编号A61K9/20GK1539417SQ20031010303
公开日2004年10月27日 申请日期2003年10月31日 优先权日2003年10月31日
发明者孙天明, 孙萌 申请人:孙天明, 孙萌