吡唑并二氮杂萘衍生物的制作方法

专利名称：吡唑并二氮杂萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterase；以下称为“PDE”)IV作用的新的缩合二氮杂萘衍生物或其药学上可接受的盐以及包含该衍生物或其药学上可接收的盐的作为有效成分的药物组合物。
背景技术：
PDE是水解细胞内环AMP(cAMP)和细胞内环GMP(cGMP)的酶，并且广泛地分布于生物体内的各种组织和器官中。迄今为止，按照其性能已知将PDE分为类型I～VII这7类同功酶，其中，已知PDE IV是一种主要存在于气道平滑肌细胞和喹中性粒细胞、嗜酸性细胞，淋巴细胞等中的炎症细胞，是能选择性地分解cAMP的酶。
另外，还已知气道平滑肌细胞中cAMP升高会导致气道平滑肌舒张；另一方面，炎症细胞中cAMP升高会抑制炎症细胞的活化，包括例如抑制从嗜酸性白细胞中游离细胞毒性的蛋白质。
因此，如果主要存在于气道平滑肌和炎症细胞的PDE IV受到所说的同功酶的选择性抑制剂抑制时，将会引起这些细胞中cAMP上升。结果，预计出现气道平滑肌舒张引起的支气管扩张作用和抑制炎症细胞活化引起的抗炎症作用，例如，从Barnette的文献综述(参照非专利文献1)发现，这种PDE IV抑制剂可以期待成为优异的抗哮喘剂或慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，也称为COPD)的治疗剂。
到目前为止，作为PDE IV抑制剂已知茶碱——一种黄嘌呤衍生物，咯利普兰——一种儿茶酚衍生物等。由于茶碱对同功酶没有选择性，它们能抑制各种组织的PDE，因而不仅具有所要的支气管扩张作用，而且还额外地对心脏、中枢神经系统等具有作用。另外，虽然观察到咯利普兰对PDE IV具有选择性，然而由于咯利普兰的吸收将性，它能容易地转移到中枢神经系统，具有催吐等对中枢性神经系统的副作用这样的缺点。此外，在过去的10年中，许多的制药公司将抑制PDE IV作为治疗哮喘的焦点，在文献综述中提出了PDE IV同功酶的生物学研究和该抑制剂的相关的结构活性。其中，指出了作为典型的有效物质是咯利普兰这种在临床上有效的选择性PDE IV抑制剂，通常由于其会导致恶心和呕吐，所以限制了其临床应用(参照非专利文献2)。另外，近年来还已知PDE IV抑制剂显现出抑制CYP2D6、CYP3A4等药物代谢酶等各种副作用，所以希望开发出不会影响药物代谢酶的PDE IV抑制剂。
基于这些情况，本发明的课题在于开发将支气管平滑肌和炎症细胞以外的其它组织、器官中的不良的副作用抑制到最小值，开发出哮喘效果和COPD预防、治疗效果优异的药物，从而尝试着开发出各种PDE IV抑制剂。
例如，在以提高对PDE IV的选择性的抑制剂为目标时，提出了二氮杂萘衍生物(例如，参照专利文献1)、儿茶酚二醚衍生物(例如，参照专利文献2)和2，3-二取代的吡啶衍生物(例如，参照专利文献3)等各种化合物。此外，在以开发可以作为抗哮喘剂，还可以作为更宽范围的疾病的预防、治疗剂为目标时，提出了显示出PDE IV抑制作用的具有二氮杂萘骨架的化合物(例如，参照专利文献4、专利文献5、专利文献6、专利文献7、专利文献8、专利文献9和专利文献10)。
另一方面，作为在二氮杂萘上缩合杂环的化合物公开了具有抗炎作用、免疫调节作用、镇痛作用和解热作用的化合物(例如，参照专利文献11、专利文献12)以及具有抗炎作用、免疫调节作用、支气管扩张作用和生发作用的化合物(例如，专利文献13、专利文献14)，但是在它们中都没有公开PDV IV抑制作用。
专利文献1特表平10-226647号公报专利文献2特表2001-527508号公报
专利文献3特开2001-354655号公报专利文献4特开平7-10875号公报专利文献5WO96/06843A专利文献6特开平11-106385号公报专利文献7特开2002-138089号公报专利文献8WO99/02527A专利文献9WO99/38867A专利文献10WO01/42244A专利文献11特开平5-132484号公报专利文献12特开平6-100561号公报专利文献13特开平5-194515号公报专利文献14特许第3016905号公报非专利文献1PROGRESS IN DRUG RESEARCH，美国，Vol.53，1999年，P193-229非专利文献2JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY，美国，Vol.41，1999年，P2268-2277发明内容开发出的上述化合物可以解决上述课题，也就是将支气管平滑肌和炎症细胞以外的其它组织、器官所不适合的副作用抑制到最小，抗哮喘效果和COPD预防、治疗效果优异，但是仍然不够，所以希望出现显示出更高的PDE IV抑制作用且安全性优异的抗哮喘剂和COPD预防、治疗剂。
为了解决上述问题，本发明人对各种化合物进行了深入的研究。结果，发现在WO01/42244号A中公开的具有二氮杂萘骨架的化合物的二氮杂萘环的特定位置上，缩合咪唑环形成吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮衍生物，该衍生物与现有的PDE IV抑制剂相比显示出优异的药理作用，此外可以确认显示药理效果的用量和抑制药物代谢酶的用量差别很大，所以在安全性方面也比现有的PDE IV抑制剂优异，至此，完成本发明。
如下所示，本发明涉及一种在吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮衍生物的1位上也可以具有取代基，以及在3位上具有插入1～3个亚甲基的可以具有取代基的苯基、吡啶基、1-氧代吡啶基和噻吩基的化合物，本发明的实施方案如下所示。
1)通式(1) (式中，A表示被选自羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰氧基、氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羧基低级亚烷基、低级烷氧基羰基低级亚烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基和酰脲基的取代基所取代的苯基、吡啶基、1-氧代吡啶基或噻吩基，R1是氢或选自羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷氧基、氨基、羧基和低级烷氧基羰基的取代基，R2是氢或低级烷基，m是1～3的整数)所示的化合物或其医药上所允许的盐。
2)A为苯基的上述1)所记载的化合物或其医药上所允许的盐。
3)A为吡啶基或1-氧代吡啶基的上述1)所记载的化合物或其医药上所允许的盐。
4)选自3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-氟代苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-羧甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮和3-苄基-5-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮的化合物或其医药上所允许的盐。
5)含有上述1)～4)任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分的医药组合物。
6)含有上述1)～4)任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分的磷酸二酯酶IV抑制剂。
7)含有上述1)～4)任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分，用于预防和/或治疗与磷酸二酯酶IV直接或间接相关的疾病的药剂。
8)含有上述1)～4)任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分，用于预防和/或治疗选自包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘的支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺病、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的气道疾病的药剂。
9)含有上述1)～4)任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分的抗哮喘剂。
作为与上述磷酸二酯酶IV直接或间接相关的疾病除了上述气道疾病以外，例如，可以列举以下疾病。
(1)炎症，包括特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、溃疡性大肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食管炎、肌炎、脑炎、重症肌无力、多发性硬化症、神经炎、肝炎、痂状组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、烫伤等；(2)全身性或局部关节病，包括骨膝关节炎、痛风性关节炎、类风湿性关节炎、恶性风湿病、银屑性关节炎等；(3)与器官移植等有关的炎症，包括再灌注损伤、移植-宿主反应等；(4)与尿道有关的疾病，包括尿崩症、尿道炎、尿失禁，膀胱炎、膀胱过敏、膀胱神经增生、尿毒症、输尿管疾病、尿频、尿闭等；(5)与肿瘤坏死因子(例如TNFα等)和其它细胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6等)有关的疾病，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒性休克、格兰氏阴性菌性败血症、中毒性休克综合症，肾炎、肝炎、感染(由细菌和病毒引起的)、循环系统衰竭(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、脑中风)等；(6)增殖性疾病，包括恶性肿瘤、白血病、增殖性皮肤病(角化病和各种皮炎)，结缔组织病等；(7)与神经功能异常有关的疾病，包括与神经变性性疾病例如早老性痴呆症和帕金森氏症有关的学习、记忆和识别障碍、多发性单侧硬化症、老年性痴呆症、肌萎缩性单侧硬化症、急性脱髓鞘神经炎，肌肉萎缩等；(8)与精神功能异常有关的疾病，包括躁狂抑郁性精神病、精神分裂症、焦虑、恐慌等；(9)需要保护神经或细胞的疾病，包括心动停止、脊髓损伤、间歇性瘸行，缺血性疾病(包括心绞痛，心肌梗塞、脑中风，头部损伤等)等；(10)以糖尿病为代表的内分泌疾病，包括糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经功能症、淀粉样病变、胰腺炎、甲状腺炎、肥胖、前列腺肥大等；(11)自免疫疾病，包括全身性红斑狼疮，萎缩性胃炎、甲状腺疾病、肾小球肾炎、睾丸炎、肾上腺疾病、溶血性贫血、卵巢炎等；(12)心血管疾病，包括高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌炎、外生性心外膜炎、心内膜炎、心瓣炎等；(13)血管和血液系统疾病，包括血管炎、动脉瘤、血管内膜炎，栓性血管炎、肉芽肿病、脑血管血管炎、动脉硬化、血管周炎、白血球减少、血小板减少、结节病等；(14)与免疫过敏反应有关的疾病，包括接触性皮炎、血清病、药物过敏、肺出血肾炎综合症、淋巴瘤、风湿性发烧、艾滋病，过敏性休克等；以及(15)其它疾病，包括青光眼、阵发性麻痹、阳痿、伴随着疼痛(挫伤、头痛等)的疾病、颈肩臂综合症、肾病、肾衰竭、肝脏衰竭、肥胖、女性不育症、脱毛症等。
本发明可以提供PDE IV抑制剂。本发明化合物对PDE IV显示出优异的抑制作用，通过抑制主要存在于支气管平滑肌细胞和炎症性细胞的PDE IV，可以升高该细胞中的cAMP，可以在舒张支气管平滑肌的同时抑制炎症细胞活化。此外，本发明化合物与现有的PDE IV抑制剂相比，确认显示药理效果的用量和药物代谢酶抑制用量有较大的差异，所以本发明可以提供药理效果优异、安全性高的抗哮喘剂和COPD预防、治疗剂。
本发明的其它目的、特征、优点及其观点可以通过以下记载使本领域技术人员明白。但是，包含以下内容和具体的实施例等内容的本说明书的内容应当理解为本发明优选的方案，只是用于说明本发明的。在本说明书公开的本发明的意图和范围内，可以进行各种变化和/或改变(或修饰)，通过以下的记载和本说明书的其它部分的知识可以容易使本领域技术人员明白。本说明书引用的所有的专利文献和参考文献是基于说明的目的而引用的，它们作为本说明书的一部分，应当解释为其内容是包含在本说明书的内容中的。
实施发明的最佳方式本发明提供一种具有PDE IV抑制活性、在1位也可以具有取代基、以及在3位具有插入1～3个亚甲基的也可以被取代的苯基、吡啶基、1-氧代吡啶基和噻吩基的吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮衍生物化合物(1)及其盐，含有其有效量的医药组合物，提供具有优异的效果的药物。
对于上述通式(1)所示的化合物的定义，如下详细说明。
上述的“卤素”是氟原子、氯原子或溴原子。
上述“低级烷基”是碳原子数1～4的烷基，具体地是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
上述“低级烷氧基”是碳原子数1～4的烷氧基，具体地是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
上述“低级烷基羰基氧基”是碳原子数2～5的烷基羰基氧基，具体地是乙酰氧基、乙基羰基氧基、丙基羰基氧基、异丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、异丁基羰基氧基、仲丁基羰基氧基或叔丁基羰基氧基。
上述“低级烷氧基羰基”是碳原子数2～5的烷氧基羰基，具体地是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
上述“羧基低级亚烷基”是羧基和碳原子数1～4的直链亚烷基组合形成的羧基亚烷基，具体地是羧基亚甲基、羧基亚乙基、羧基三亚甲基或羧基四亚甲基。
上述“低级烷氧基羰基低级亚烷基”是碳原子数2～5的烷氧羰基和碳原子数1～4的直链亚烷基组合形成的烷氧基羰基亚烷基，具体地是甲氧基羰基亚甲基、乙氧基羰基亚甲基、丙氧基羰基亚甲基、异丙氧基羰基亚甲基、正丁氧基羰基亚甲基、异丁氧基羰基亚甲基、仲丁氧基羰基亚甲基、叔丁氧基羰基亚甲基、甲氧基羰基亚乙基、乙氧基羰基亚乙基、丙氧基羰基亚乙基、异丙氧基羰基亚乙基、正丁氧基羰基亚乙基、异丁氧基羰基亚乙基、仲丁氧基羰基亚乙基、叔丁氧基羰基亚乙基、甲氧基羰基三亚甲基、乙氧基羰基三亚甲基、丙氧基羰基三亚甲基、异丙氧基羰基三亚甲基、正丁氧基羰基三亚甲基、异丁氧基羰基三亚甲基、仲丁氧基羰基三亚甲基、叔丁氧基羰基三亚甲基，甲氧基羰基四亚甲基、乙氧基羰基四亚甲基、丙氧基羰基四亚甲基、异丙氧基羰基四亚甲基、正丁氧基羰基四亚甲基、异丁氧基羰基四亚甲基、仲丁氧基羰基四亚甲基、叔丁氧基羰基四亚甲基。
上述“低级烷基磺酰基”是碳原子数1～4的烷基磺酰基，具体地是甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基或叔丁基磺酰基。
上述“低级烷基磺酰基氨基”是碳原子数1～4的烷基磺酰基氨基，具体地是甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、仲丁基磺酰基氨基或叔丁基磺酰基氨基。
作为本发明的具体化合物可以例示以下化合物。
5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，1-甲基-5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-[2-(吡啶基-3-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-(吡啶-3-基)甲基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-硝基苯基)-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-氨基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(3-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(2-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(2-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(3-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-噻吩基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，
3-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-氰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-氟代苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-甲基磺酰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(3-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(2-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(2-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(3-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-羧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(3-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-羧基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-乙酰氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-甲磺酰基氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-[2-(2-脲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-羧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，
5-苯基-3-(3-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-氨基苯基)-3-苄基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-氟代苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮。
在说明书中，“本发明的化合物”除了是其盐以外，还可以是其水合物和其溶剂化物，以及从化合物分子中存在的官能团衍生出的前药，本发明化合物的前药包含通过在生物体内代谢，例如通过水解、氧化、还原和酯转移作用等转换为通式(1)的化合物等，例如，还以包含酯、醚、酰胺、醇、胺衍生物的形式使用。本发明化合物优选对PDEIV有极其特异的抑制活性的物质。
本发明化合物有存在2种以上的互变异构体的情况，或者有具有1个～多个不对称碳原子的情况，由此，存在(R)体、(S)体等光学异构体、消旋体、对映体等。本发明包含所有的这些异构体的分离体或者混合物。作为上述互变异构体的具体例子，例如可以列举下述通式(1-a)(式中，A、m和R1与前述相同)所示的化合物和下述通式(1-b)(式中，A、m和R1与前述相同)所示的化合物。

此外，本发明化合物还可以单独分离出其水合物、乙醇等溶剂化物和各种结晶物质。
本发明还包含上述通式(1)所示的二氮杂萘衍生物的医药上所允许的盐，作为这种盐可以列举医学上或药学上可以使用的无毒性或低毒性的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱的盐，具体地可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐等，以及碱金属盐(例如钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐)和乙二胺盐等。
本发明化合物可以通过各种方法制造，通式(1)的化合物例如根据下述制造工序及其变化方法制造。
制造工序(I)也就是，通过使通式(2)(式中，A、m和R1与前述相同)所示的化合物和通式(3)(式中，R2和前述相同)所示的化合物、其水合物或其盐反应，可以制造通式(1)所示的本发明化合物。本反应可以在存在或不存在溶剂下进行，在溶剂存在下进行反应时，可以使用不影响反应的常用溶剂，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、丙酸、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二苯基甲酰胺、环丁砜等，优选列举乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸等。另外，反应温度为0℃～200℃左右，优选为室温～160℃左右。此外，A中的苯基、吡啶基、1-氧代吡啶基或噻吩基的取代基是羟基、乙酰氧基、氨基、羧基、羧基低级亚烷基和低级烷基磺酰基氨基的化合物时，可以通过水解、氧化或还原等本领域普通技术人员所可以使用的各种方法，从通式(1)所示的化合物制造。另外，在为R1是羟基、氨基或羧基的化合物时，也可以通过本领域普通技术人员所可以使用的各种方法，从通式(1)所示的化合物制造。
在上述制造工序(I)中，通式(2)所示的化合物可以根据下述制造工序(II)及其改变方法制造。
制造工序(II)也就是，通过使通式(4)(式中，R1与前述相同)所示的化合物和通式(5)(式中，A、m和前述相同)所示的化合物和多磷酸反应，可以制造通式(2)所示的化合物。
此外，通式(2)所示的化合物可以根据下述制造工序(III)及其改变方法制造。

也就是，在氢化钠的存在下，使通式(4)(式中，R1和前述相同)所示的化合物和通式(6)(式中，A、m和前述相同)所示的化合物反应，得到通式(7)所示的化合物，然后，在作为氰化物的氰化锂、氰化钠或氢化钾，作为碱的三乙胺，作为冠醚的15-冠-5-醚、12-冠-4-醚或18-冠-6-醚的存在下，在甲苯等溶剂中反应，可以制造通式(2)所示的化合物。
此外，在通式(6)中m＝1时，上述制造工序(III)也可以在过剩当量的氢化钠(优选2～3当量)存在下，反应，不经过通式(7)所示的化合物，而直接由通式(4)所示的化合物制造通式(2)所示的化合物。
在制造工序(II)和(III)中，通式(4)所示的化合物可以根据公知的方法(特开昭61-246183号或者J.Med.Chem.，31，2108(1988))及其改变方法制造。
此外，通式(4)所示的化合物可以根据下述制造工序(IV)及其改变方法制造。
制造工序(IV)也就是，根据公知方法(特开平5-194515号)的改变方法，可以从通式(8)经过通式(9)得到通式(10)(式中，R1和前述相同)所示的化合物，此外，可以与氢氧化碱金属、氢氧化碱土金属，例如氢氧化钾反应，制造通式(4)所示的化合物。
在上述制造工序(IV)中，通式(8)所示的化合物可以根据公知的方法(WO01/42244A)及其改变方法制造。
本发明化合物可以用作PDE IV抑制剂，也可以用作与PDE IV直接或间接相关的疾病的预防或治疗剂，特别是用作与增强PDE IV活性亢进相关的疾病的预防或治疗剂。本发明的化合物具体地是可以用作预防或治疗下述疾病的药物(1)气道疾病，例如支气管哮喘(包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘)、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺病、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等；(2)炎症，例如特应性皮炎、结膜炎、荨麻疹、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、胃肠溃疡、食管炎、肌炎、脑炎、重症肌无力、多发性硬化症、神经炎、肝炎、痂状组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、烫伤等；(3)全身性或局部关节病，例如变形性膝关节炎、痛风性关节炎、风湿性关节炎、恶性风湿病、银屑性关节炎等；(4)与器官移植等有关的炎症，包括再灌注损伤、移植-宿主反应等；(5)与尿道有关的疾病，包括尿崩症、尿道炎、尿失禁，膀胱炎、膀胱过敏、膀胱神经增生、尿毒症、输尿管疾病、尿频、尿闭等；(6)与肿瘤坏死因子(TNF)(例如TNFα等)和其它细胞因子(例如IL-1、IL-4、IL-6等)有关的疾病，例如牛皮癣、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、败血症、败血症性休克、内毒性休克、格兰氏阴性杆菌性败血症、中毒性休克综合症，肾炎、肝炎、感染(由细菌和病毒引起的)、循环系统衰竭(心力衰竭、动脉粥样硬化、心肌梗塞、脑中风)等；(7)增殖性疾病，例如恶性肿瘤、白血病、增殖性皮肤病(角化病和各种皮炎)，结缔组织病等；(8)与神经功能异常有关的疾病，例如与神经退行性疾病和帕金森氏症有关的学习、记忆和识别障碍、多发性单侧硬化症、老年性痴呆症、肌萎缩单侧硬化症、急性脱髓鞘神经炎，肌肉萎缩等；(9)与心智功能异常有关的疾病，例如躁狂抑郁性精神病、精神分裂症、焦虑、恐慌等；(10)需要保护神经或细胞的疾病，包括心动停止、脊髓损伤、间歇性瘸行，局部缺血病(包括心绞痛，心肌梗塞、脑中风，头部损伤等)等；(11)以糖尿病为代表的内分泌疾病，例如糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经功能症、淀粉样病变、胰腺炎、甲状腺炎、肥胖、前列腺肥大等；(12)自免疫疾病，包括全身性红斑狼疮(SLE)，萎缩性胃炎、甲状腺疾病、肾小球肾炎、睾丸炎、肾上腺疾病、溶血性贫血、卵巢炎等；(13)心血管疾病，例如高血压、心绞痛、心力衰竭、心肌炎、外生性心外膜炎、心内膜炎、心瓣炎等；(14)血管和血液系统疾病，例如血管炎、动脉瘤、血管内膜炎，栓性血管炎、肉芽肿病、脑血管血管炎、动脉粥样硬化、血管周炎、白血球减少、血小板减少、结节病等；(15)与免疫过敏反应有关的疾病，例如接触性皮炎、血清病、药物过敏、肺出血肾炎综合症、淋巴瘤、风湿性发烧、艾滋病，过敏性休克等；以及(16)其它疾病，包括青光眼、阵发性麻痹、阳痿、伴随着疼痛(挫伤、头痛等)的疾病、颈肩臂综合症、肾病、肾衰竭、肝脏衰竭、肥胖、女子不育症、脱毛症等。已知上述疾病是与PDE IV直接或间接相关的。
特别是本发明的可以用作i)气道疾病，包括支气管哮喘(包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘)、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺病、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)等；(ii)炎症，包括特应性皮炎、结膜炎，荨麻疹、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、疤痕疙瘩形成、鼻炎、虹膜睫状体炎、牙龈炎、牙周炎、牙槽炎、胃炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、消化道溃疡、食管炎、肌炎、脑炎(例如重症肌无力、多发性硬化症和神经炎)、肝炎，痂状组织形成、肾炎(包括增殖性肾炎)、腹膜炎、胸膜炎、巩膜炎、硬皮病、烫伤等的预防或治疗剂，尤其是可以用作支气管哮喘和COPD的预防或治疗剂。
另外，本发明化合物与现有的PDE IV抑制剂相比，确认对CYP2D6、CYP3A4等的药物代谢酶的抑制作用极弱。也就是，如后述的试验例所述，现有的PDE IV抑制剂显示出抗哮喘作用等的药理效果用量和抑制药物代谢酶用量的差较小，或者说，比显示药药理效果的用量更少的用量可以抑制药物代谢酶等，所以有限制临床使用的担忧，但是本发明化合物的药物代谢酶抑制用量远远高于其显示药药理效果的用量，在安全方面特别有利。
如此，本发明包括含有上述通式(1)所示的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分的医药组合物、PDE IV抑制剂、抗哮喘剂和COPD预防、治疗剂。
也就是，如前所述，PDE IV主要存在于生物体内的气道平滑肌和炎症细胞中，本发明的化合物通过抑制这些细胞中的PDE IV可以发挥出气量平滑肌舒张导致的支气管扩张作用同时抑制炎症细胞的活化而引起的抗炎作用，对改善哮喘和COPD产生的各种不良反应、症状非常有效。
这里，对作为本发明化合物的1种用途的抗哮喘作用进行更详细地说明。
也就是，已知如果吸入成为哮喘患者病因的抗原，则会引起瞬时型哮喘反应、延迟型哮喘反应、气管过敏性反应等一系列反应。
首先，从刚吸入抗原之后就开始反应的瞬时型哮喘反应是由于抗原抗体反应从肥大细胞释放出的组胺、白三烯等化学传递物质引起的典型的气道平滑肌收缩反应。其次，观测到的延迟型哮喘反应在抗原吸收后4～24小时后产生，其病况是炎症细胞向肺组织浸润，观察到气道粘膜浮肿等。然后，观察到的气道过敏性反应是在吸入抗原1～14天后产生的气道反应性的亢奋状态，即使极轻度的刺激气道也会收缩，成为出现重度气道闭塞的症状。
如此，可以在刚吸入抗原之后观察到哮喘的各种反应和症状，但是基于PDE IV抑制作用，本发明化合物通过支气管扩张作用和抗炎症作用，可以对这些各阶段的反应和症状发挥出优异的抑制作用和改善作用。
作为本发明治疗对象的疾病可以列举上述疾病，特别是可以列举伴随着支气管、气道区域中的呼吸功能障碍、炎症的疾病，具体地可以列举支气管哮喘(包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘)、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺病(pneumonic disease)、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和其它支气管、气道炎症等。
对于具有上述疾病的患者，本发明化合物可以单独，优选添加药学上所允许的添加剂形成的制剂的形式给药。其给药途径除了采用经口给予和注射以外，还可以采用吸入和经皮等局部给药的途径。上述的制剂在经过任何的给药途径时，可以适当使用选自公知的制剂添加剂的成分(以下，也称作“制剂成分”)。具体的公知的制剂添加剂可以根据给药途径和制剂用途，例如，从(1)医药品体添加剂手册，丸善(株)，(1989)；(2)医药品添加剂字典，第1版，(株)药事日报社(1994)；(3)医药品添加剂字典增补，第1版，(株)药事日报社(1995)和(4)药剂学，改订第5版，(株)南江堂(1997)中所记载的成分中适当选择。
例如，在经口给予给药时，作为上述添加剂可以是能构成经口给予剂的制剂成分且能实现本发明目的的任何添加剂。通常可以选择赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂等公知的制剂成分。作为具体的经口给予剂可以列举片剂、胶囊剂、颗剂、细粒剂、散剂、糖浆、干糖浆等。另外，在该经口给予剂中还包括控释制剂(例如，速放性制剂、缓释性制剂)，该控释制剂可以控制使用公知的制剂成分、作为有效成分含有的本发明化合物在体内的释放速度。
上述经口给予剂还包含肠溶剂，而且还有优选肠溶剂的情况。作为这种肠溶剂可以列举在制剂皮中含有纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物等肠溶性包衣剂的胶囊剂等。
另外，在注射时，作为上述添加剂使用能构成水性注射剂或非水性注射剂的制剂成分，通常可以使用溶解剂、溶解助剂、悬浊剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等公知的制剂成分，还可以是构成用于在给药时溶解或悬浮使用的粉末注射剂的公知的制剂成分。
此外，吸入和经皮等局部给药时，上述添加剂可以使用溶解助剂、稳定剂、缓冲剂、悬浊剂、乳化剂、保存剂等公知的制剂成分。作为具体的吸入剂可以列举气雾剂。作为产生气雾的方法可以是在同一密封容器中填充医药有效成分和碳氟化物选择物等喷射剂，进行喷雾型的气雾产生方法；也可以是使用医药有效成分和填充到其它容器中的二氧化碳或氮气等压缩气体的喷雾器或雾化器型的气雾产生方法。另外，作为具体的经皮吸收剂可以列举软膏剂、贴剂和糊剂等。
为了使用上述制剂成分得到所希望的经口给予剂、注射剂、吸入剂或经皮吸收剂，可以采用公知的制造方法，例如，第十四改正日本药局方(日局XIV)记载的制造方法或者对其进行适当修改的制造方法。
上述本发明的制剂的给药对象是哺乳动物、特别是人类。其给药量换算为本发明化合物的量时，作为经口给予剂使用时通常是0.1～1,000mg/天左右，优选为0.1～500mg/天左右。另外，作为注射剂使用时通常为0.01～200mg/天左右，优选为0.05～100mg/天左右。此外，作为局部给药剂使用时，通常为0.01～200mg/天左右，优选为0.05～100mg/天左右。在具体确定上述给药途径和给药量时，要考虑患者的状态(普通的状态、病状、是否有无并发症等)、年龄、性别、体重等，确定其途径和最佳量。
实施例等下面，记载本发明的试验例和制剂例对本发明进行更详细地说明，但是本发明并不是通过它们进行限定。所有的这些例子等除了详细地记载的以外，也可以是使用标准技术获得的，或者是可以使用标准技术获得的，也可以是本领域技术人员所公知常用的。
试验例下面是对通式(1)所示的本发明化合物的药效和安全性相关的药理试验的方法、结果的例示、说明。
试验例1PDE IV抑制作用<方法>
PDE IV的活性按照Nicholson等人的方法[Br.J.Pharmacol.，97，889，(1989)]测定。
PDE IV同功酶是由U937培养细胞通过使用离予交换色谱分离出来的。PDE IV同功酶是通过添加乙二醇，把最终的浓度调节到30％，然后在-20℃下储藏，在使用时稀释，使用cAMP作为底物测定酶活性。
把[3H]-cAMP(962GBq/mmol；Amersham公司制造)25μl(100,000cpm)与25μl PDE IV同功酶一起加入到下述组成的培养缓冲液中，把总量调节到250μl。将试验化合物溶于DMSO中，把最终浓度调节到1％(2.5μl/试管)来调制的。
培养缓冲液的组成(pH7.5)Tris-HCl(50mM)，氯化镁(6mM)，二硫苏糖醇(2.5mM)，5-核苷酸酶(4μg/ml)，牛血清白蛋白(0.23mg/ml)和cAMP(1μM)把上述试验化合物的溶液和缓冲液的混合物在30℃下培养20分钟，加入1ml阴离子交换树脂浆液(AG1-X8，200-400目，氯离子型；Bio-Rad公司制造)，通过吸附未反应的底物，而淬灭反应。
在反应停止后，在800×g下离心分离10分钟，用小瓶以250μl的份量收集上清液，加入5ml ACS-II(Amersham公司制造的闪烁剂)。使用液体闪烁剂计数仪测定[3H]-腺苷的放射活性，并作为PDE IV的活性。
计算对试验化合物的控制的抑制％，通过Probit方法求得50％抑制浓度(IC50)值，结果如表1所示。另外，把现有技术中已知作为PDEIV抑制剂的咯利普兰((-)-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮)用作本试验中的对照化合物。
表1

<结论>
如表1所示，可以肯定，本发明的实施例化合物显示出优异的对PDE IV抑制作用。
试验例2对抗原诱发的瞬时哮喘反应的抑制作用(抗哮喘作用)<方法>
(1)对豚鼠的自动致敏通过腹膜内给药方式给予含有作为抗原的卵清蛋白(1mg)和含有5×109个作为佐剂的灭活的百日咳搏代杆菌死细胞的生理盐水(0.5ml)，使雄性Hartley系豚鼠致敏。
在致敏11-13天后，向豚鼠的腹旁区域皮内给予0.05ml溶于生理盐水的卵清蛋白溶液(1mg/ml)，依据皮肤反应来核查致敏的建立，只把在5-10分钟后发生显著的变红反应的豚鼠用于下一步的气道阻力测试。
(2)在自动致敏的豚鼠中测定气道阻力按照Konzett-Rossler方法(Arch.Exp.Path.，Pharmakol.，195，71(1940))的方法，使用上述步骤(1)中自动致敏的豚鼠(1组3只)来测定豚鼠的气道压力。
也就是，在致敏后的第13天，把豚鼠禁食过夜，第二天通过腹膜内给予由生理盐水稀释的戊巴比妥溶液(30mg/1.2ml/kg)来麻醉。以仰卧姿式把豚鼠固定，把它们的气管切开，然后把一个4-端口套管的一个端口插入其中。在剩下的3个端口中，把2个端口与人工呼吸器(型号683，Harvard公司制造)连接。通过人工呼吸器以60次/分钟的速率，以10ml/kg/次通气量，进行人工呼吸。使剩下的一个端口通过与控制箱(RY-111S，日本光电)连接的气流阻滞管(TV-241T，日本光电(株)制造)和分压传感器(TP-602T，日本光电(株)制造)，与呼吸扩大器(AR-601G，日本光电(株)制造)连接。
另外，由插入左颈动脉中的导管，使用血压测量仪[AP641G，日本电气(株)]通过血压传感器[TP-300T，日本光电(株)制造]来监测血压，心率是通过血压脉冲波诱导到心电图仪[AT601G，日本电气(株)]，把心率记录在热量记录仪[WT-685G，日本电气(株)]上。
在气道压力变稳定后，以1ml/kg的剂量通过在豚鼠的右颈静脉上插的导管给豚鼠1mg/ml溶于生理盐水的卵清蛋白溶液。通过测定给予抗原前，给予后的1、2、3、4、5、11、15和20分钟时气道压力的振幅，求得气道压力-时间曲线下的面积(AUC)，进一步按照下列方程计算气道阻力上升率(％)

把试验化合物悬浮于0.5％的CMC-Na中，在给予抗原前60分钟，通过经口方式以0.03～20mg/2ml/kg的剂量用经口给予用探测器服用。对照组只给予等量的0.5％CMC-Na溶液。另外，在给予抗原前30分钟进行戊巴比妥麻醉和气管切开手术。
按照下式求得各个试验化合物给予组相对对照组的气道阻力上升抑制率，通过probit法求得ED50值，结果如表2所示。另外，把咯利普兰、SB207499(cis-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-羧酸，J.Med.Chem.，41，821，(1998)等中记载)和Roflumilast[3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟代甲氧基)苯甲酰胺]用作本试验的对照化合物。

表2

<结论>
如表2中所示，已经确定，本发明的化合物对抗原诱发的瞬时型哮喘反应具有优良的抑制作用。
试验例3对半乳糖胺和脂多糖(LPS)诱发的TNF-α产生抑制作用<方法>
以0.1～10mg/kg的用量经口给予C3H/HeN系小鼠悬浮于0.5％CMC-Na的试验化合物，在1小时后，静脉给予800mg/kg的半乳糖胺和5μg/kg的LPS，引起TNFα产生的诱导。半乳糖胺和LPS给予1小时后的血清中的TNFα量通过ELISA测定，求得ED50，如表3所示。另外，使用Roflumilast和SB207499作为本试验的对照化合物。
表3

<结论>
如表3中所示，已经确定，实施例9和实施例33的化合物对产生的TNFα具有良好的抑制作用。
试验例4药物代谢酶抑制作用对CYP2D6和CYP3A4的抑制作用可以分别使用CYP2D6/AMMC高通量抑制剂筛选器(high throughput inhibitor screening kit)和CYP3A4/BFC高通量抑制剂筛选器(都是BDバイオサイエンス公司制造)测定。也就是，将NADPH产生体系、辅助因子和试验化合物分别注入到96孔板中，分别添加作为荧光底物的AMMC(CYP2D6)和BFC(CYP3A4)，然后分别添加CYP2D6表达系的微粒体和CYP3A4表达系的微粒体，在37℃下培养30分钟后，分别测定荧光(CYP2D6激发波长390nm，荧光波长460nm；CYP3A4激发波长409nm，荧光波长538nm)，可以测定对CYP2D6和CYP3A4的酶抑制作用，如表4所示。另外，使用Roflumilast作为本试验的对照物质。
表4

<结论>
如表4中所示，已经确定，实施例9和实施例33的化合物具有更弱的药物代谢酶(CYP2D6和CYP3A4)抑制作用。
试验例5肺嗜酸性细胞浸润抑制作用<方法>
使用喷雾器(アトムメデイカル(株)制造)，间隔1周使Hartley系豚鼠吸入10分钟用生理盐水制备的1％OVA(卵清蛋白)，共2次，从而致敏。在最后致敏的1周后，以0.03～3mg/2ml/kg的用量经口给予试验化合物的悬浊液，在1小时后，使用喷雾器吸入5分钟用生理盐水制备的2％OVA，进行抗原暴露。另外，为了防止过敏性休克致死，在抗原暴露前30分钟，在腹腔内投予10mg/kg吡拉明。抗原吸入暴露的24小时后，回收支气管肺泡洗涤液(BALF)，测定嗜酸性细胞数。
表5

<结论>
如表5中所示，已经确定，实施例9和实施例33的化合物对肺嗜酸性细胞的浸润，具有比Roflumilast更强的抑制作用。
试验例6肺中性白细胞浸润抑制作用<方法>
以0.03～3mg/2ml/kg的用量对Hartley系豚鼠经口给予试验化合物的悬浊液，在1小时后，使用喷雾器吸入30分钟0.1mg/ml用生理盐水制备的LPS(脂多糖)。LPS吸入24小时后，回收支气管肺泡洗涤液(BALF)，测定肺中性白细胞数量。
表6

<结论>
如表6中所示，已经确定，实施例9和实施例33的化合物对肺中性白细胞的浸润，具有比Roflumilast更强的抑制作用。
实施例7毒性试验(小鼠给药1周)<方法>
对1组7只的ICR小鼠，经口给予作为试验化合物的本发明实施例9的化合物，在1周内，观察一般状态和测定体重。另外，试验化合物悬浮于0.5％CMC-Na中，以100和300mg/10ml/kg的用量强制经口给药。
<结论>
任何的用量都没有发现死亡例，而且也没有发现抑制体重增加。另外，对于其它的指标也没有发现异常。
实施例8毒性试验(大鼠给药2周)<方法>
对1组6只的大鼠，经口给予作为试验化合物的本发明实施例9和实施例33的化合物，在2周内，观察一般状态和测定体重。另外，试验化合物悬浮于0.5％CMC-Na，以1，5和25mg/5ml/kg的用量强制经口给药。
<结论>
任何的用量都没有发现死亡例，而且也没有发现显著地抑制体重增加。另外，对于其它的指标也没有发现明显的异常。
试验例9狗的催吐作用<方法>
以1mg/2ml/kg的用量，经口给予beagle犬悬浮于0.5％CMC-Na的试验化合物，观察是否显示出呕吐症状。
<结果>
在将实施例9和实施例33的化合物经口给药到beagle犬时，在1mg/kg时，未确认有呕吐症状。另一方面，在经口给予Roflumilast时，在1mg/kg时，由于3例中有2例确认有呕吐症状，所以可以确认实施例9和实施例33的化合物具有比Roflumilast更弱的催吐作用。
合成例以下，记载与上述通式(2)所示的化合物相关的合成例1～28。
合成例14-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)将根据WO01/42244A合成的3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(17.14g，96mmol)在氢氧化钠水溶液(2N，100ml)中加热回流1小时。冷却后，用浓硫酸调节为pH4～5，过滤析出物，水洗，用己烷洗涤，干燥，得到3-(吡啶-4-基)丙酸(10.15g，70％)的晶体。
1H NMR(DMSO-dC)δ2.59(2H，t，J＝7.6Hz)，2.83(2H，t，J＝7.6Hz)，7.25-7.27(2H，app-d，J＝5.9Hz)，8.44-8.46(2H，app-d，J＝5.9Hz)，12.21(1H，br)(2)将根据特开昭61-246183号合成的4-羟基-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2.0g，8.4mmol)、3-(吡啶-4-基)丙酸(19.03g，126mmol，15eq.)和多磷酸(约100ml)混合，在150℃下加热搅拌过夜。在搅拌时，经常边冷却，边将混合物注入到水中，形成溶液。用氯仿洗涤3次，在洗涤的水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并经常用氯仿萃取，重复该操作，直到水层的pH为3～3.5。仅收集中和时收集的有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。得到的残渣用闪蒸塔色谱(flash column chromatograph)精制，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.59g，51％)的晶体。mp 206-208℃1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(2H，t，J＝7.6Hz)，7.20-7.27(3H，m)，7.23-7.25(2H，app-d，J＝4.3Hz)，7.47-7.62(3H，m)，8.47-8.49(2H app-d，J＝4.9Hz)，8.52-8.58(2H，m)合成例24-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)将3-(吡啶-3-基)丙烯酸(10.0g，67mmol)、10％钯-活性炭(1g)、甲醇(100ml)和乙醇(100ml)的混合物在氢气氛下，搅拌过夜。将反应液过滤后，浓缩溶剂，干燥，得到3-(吡啶-3-基)丙酸(10.2g，定量的)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.52(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，7.27-7.31(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.63-7.67(1H，app-dt，J＝7.9Hz，1.7Hz)，8.38-8.40(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.44-8.45(1H，app-d，J＝1.7Hz)
(2)使用根据特开昭61-246183号合成的4-羟基-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(402mg，1.7mmol)、3-(吡啶-3-基)丙酸(3.81g，25.2mmol，15eq.)和多磷酸(10ml)，与合成例1同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(283mg，45％)。mp 219-220℃1H NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.37(4H，m)，7.50-7.61(3H，m)，7.75-7.78(1H，app-d，J＝7.6Hz)，8.46-8.58(4H，m)合成例34-羟基-3-[1-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)将2-(吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(13.2g，75.6mmol)的乙醇(100ml)悬浊液中，加入0.5mol氢氧化钾/乙醇溶液(150ml)。充分搅拌后，过滤氯化钾，将滤液浓缩干燥，得到2-(吡啶-3-基)乙酸(10.6g，定量的)。
(2)使用根据特开昭61-246183号合成的4-羟基-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(712mg，3.0mmol)、2-(吡啶-3-基)乙酸(8.23g，60mmol，20eq.)和多磷酸(10ml)，与合成例1同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(203mg，19％)。mp 186-188℃1H NMR(CDCl3)δ4.67(2H，s)，7.21-7.29(3H，m)，7.53-7.74(5H，m)，8.52-8.55(2H，app-d，J＝7.9Hz)，8.57-8.59(2H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)合成例44-羟基-1-(3-硝基苯基)-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
(1)在根据WO01/42244A合成的2-(3-硝基苯基氨基)烟酸甲酯(5.00g，18.3mmol)中，加入1，2-二氯乙烷(90ml)，加热到80℃，成为溶液。用约30分钟，缓慢滴加氯代甲酸三氯甲酯(别名双光气6.7ml，54.9mmol)。3小时后，加入活性炭(150mg)，加热回流30分钟。过滤后，蒸馏除去溶剂，减压干燥，得到含有1-(3-硝基苯基)-2H-吡啶并[2，3-d][3，1]噁嗪-2，4(1H)二酮的混合物(5.32g，定量的)的晶体。mp 209-212℃(dec.)1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.38(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.70-7.74(1H，app-td，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.75-7.81(1H，app-dt，J＝0.7Hz，7.9Hz)，8.27-8.28(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.39-8.43(1H，app-ddd，J＝1.7Hz，2.0Hz，7.9Hz)，8.51-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，8.50-8.58(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)(2)在冰冷下，在丙二酸二乙酯(2.99g，18.7mmol)的二甲基乙酰胺(28ml)溶液中，加入氢化钠(约60％，933mg，23.3mmol)，搅拌直到产生氢结束为止，成为溶液。在冰冷下，在含有1-(3-硝基苯基)-2H-吡啶并[2，3-d][3，1]噁嗪-2，4-(1H)二酮的混合物(5.32g)中加入预先制备的溶液后，在150℃下搅拌3小时。冷却到室温后，加入醋酸乙酯、放置，过滤所得的沉淀物，用醋酸乙酯洗涤。将过滤的残渣溶解于水中，用盐酸使pH为酸性，过滤所得的析出物，水洗、干燥，得到3-乙氧基羰基-4-羟基-1-(3-硝基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(4.42g，从(1)开始的2工序的收率为66％)的晶体。mp 309-312℃(dec.)1H NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.3Hz)，4.49(2H，q，J＝7.3Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.60-7.64(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，2.0Hz，7.9Hz)，7.69-7.75(1H，app-t，J＝7.9Hz)，8.16-8.18(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.33-8.37(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，2.0Hz，7.9Hz)，8.51(1H，s)，8.52-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.0Hz).14.55(1H，s)
(3)在3-乙氧基羰基-4-羟基-1-(3-硝基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(4.42g，12.4mmol)中加入氢氧化钾(2.44g，43.4mmol)的水溶液(18ml)，加热回流过夜。加入活性炭(150mg)，回流10分钟，过滤。用盐酸将所得的溶液调节到pH1的酸性，过滤析出物，水洗、干燥，得到4-羟基-1-(3-硝基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(3.52g，定量的)的晶体。mp 293-295℃(dec.)。
1H NMR(DMSO-d6)δ5.97(1H，s)，7.28-7.33(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.78-7.81(2H，m)，8.20-8.33(3H，m)，8.40-8.43(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)，12.01(1H，brs)(4)将4-羟基-1-(3-硝基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2.5g，8.83mmol)、合成例1-(1)制造的3-(吡啶-4-基)丙酸(19.87g，131mmol，15eq.)和多磷酸(约100ml)混合，与合成例1进行同样的操作，得到4-羟基-1-(3-硝基苯基)-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.98g，54％)。mp174-177℃。
1H NMR(CDCl3)δ3.05(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.22(2H，app-d，J＝5.9H2)，7.27-7.31(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.60-7.64(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，1.6Hz，7.9Hz)，7.73-7.78(1H，app-t，J＝7.9Hz)，8.16-8.18(1H，app-t，J＝2.0Hz)，8.35-8.39(1H，app-ddd，J＝1.0Hz，2.3Hz，8.2Hz)，8.47-8.49(2H，app-d，J＝5.9Hz)，8.52-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.55-8.59(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)合成例54-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)在根据特开昭61-246183号合成的4-羟基-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.19g，5.0mmol)和氢化钠(约60％，200mg，5.0mmol)中加入DMF(10ml)，搅拌直到产生氢结束为止，成为溶液。然后，在加入苯基乙酰氯(0.8ml，6mmol)后，在50℃下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢纳水溶液，过滤析出物，水洗、干燥，得到1-苯基-4-苯基乙酰氧基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.34g，75％)。
mp179-180℃/DMF-H2O1H NMR(CDCl3)δ4.01(2H，s)，6.77(1H，s)，7.06(1H，dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.38-7.60(8H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.44(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)(2)在1-苯基-4-苯基乙酰氧基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.34g，3.7mmol)、三乙胺(379mg，3.7mmol)、氰化钾(491mg，7.5mmol)、18-冠-6-醚(18-crown-6)(197mg)中加入干燥的甲苯(35ml)，在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层后，继续用饱和氯化钠水溶液洗涤。收集有机层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。通过闪蒸塔色谱精制所得的残渣，得到4-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(583mg，44％)的晶体。
mp169-170℃1H NMR(CDCl3)δ4.64(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.25-7.38(7H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例64-羟基-3-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，51％)。mp233-234℃1H NMR(CDCl3)δ3.03(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64(2H，t，J＝7.3Hz)，7.12-7.26(8H，m)，7.46-7.60(3H，m)，8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)合成例74-羟基-3-[1-氧代-3-(4-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-硝基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，52％)。mp215-217℃1H NMR(CDCl3)δ3.14(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.39-7.42(2H，app-d，J＝8.2Hz)，7.47-7.62(3H，m)，8.10-8.13(2H，app-d，J＝8.6Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)合成例84-羟基-3-[1-氧代-3-(4-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-氰基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，58％)。mp248-249℃1H NMR(CDCl3)δ3.09(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.26(3H，m)，7.34-7.37(2H，app-d，J＝8.2Hz)，7.46-7.62(3H，m)，7.53-7.56(2H，app-d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.57(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)
合成例94-羟基-3-[1-氧代-3-(3-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用3-硝基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(3-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，27％)。mp164-166℃1H NMR(CDCl3)δ3.14(2H，t，J＝7.3Hz)，3.68(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.39-7.45(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.47-7.61(4H，m)，8.01-8.06(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，8.52-8.55(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56-8.58(1H，app-dd，2.0Hz，5.0Hz)合成例104-羟基-3-[1-氧代-3-(2-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2-硝基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(2-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，58％)。mp238-240℃1H NMR(CDCl3)δ3.30(2H，t，J＝7.9Hz)，3.70(2H，t，J＝7.9Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.46-7.59(4H，m)，7.91-7.93(1H，app-d，J＝7.9Hz)，8.53-8.58(2H，m)合成例114-羟基-3-[1-氧代-3-(2-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2-氰基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(2-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，52％)。mp226-227℃1H NMR(CDCl3)δ3.26(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.37(5H，m)，7.44-7.61(5H，m)，8.53-8.58(2H，m)合成例124-羟基-3-[1-氧代-3-(3-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用3-氰基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(3-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，30％)。mp219-220℃1H NMR(CDCl3)δ3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64(2H，t，J＝7.3Hz)，7.20-7.25(3H，m)，7.32-7.38(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45-7.62(6H，m)，8.52-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56-8.58(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例134-羟基-3-[1-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-甲基苯基丙酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，22％)。mp232-234℃1H NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.62(2H，t，J＝7.6Hz)，7.03-7.06(2H，app-d，J＝7.9Hz)，7.11-7.14(2H，app-d，J＝7.9Hz)，7.18-7.26(3H，m)，7.46-7.60(3H，m)，8.50-8.56(2H，m)合成例144-羟基-3-[1-氧代-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮在冰冷下，在根据特开平61-246183号合成的4-羟基-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(504mg，2.12mmol)的DMF溶液(20ml)中加入氢化钠(60％，167mg，2.0eq.)，搅拌直到产生氢结束为止(30分钟左右)，成为溶液。然后，在加入3-甲氧基苯基乙酰氯(410mg，2.22mmol，1.05eq.)后，在室温下搅拌。加入水，用盐酸调节为酸性后，过滤析出物，水洗、干燥，蒸馏除去溶剂。通过闪蒸塔色谱精制所得的残渣，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(423mg，52％)。
mp173-174℃1H NMR(CDCl3)δ3.79(3H，s)，4.62(2H，s)，6.81-6.90(3H，m)，7.18-7.29(4H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.50-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55-8.58(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例154-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(55％)。mp190-191.5℃1H NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.58(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.18-7.30(5H，m)，7.49-7.63(3H，m)，8.49-8.53(1H，app-dd，J＝1.9Hz，8.1Hz)，8.55-8.57(1H，app-dd，J＝1.9Hz，4.9Hz)合成例164-羟基-3-[1-氧代-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2-甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50％)。mp203-205℃1H NMR(CDCl3)δ3.78(3H，s)，4.61(2H，s)，6.90-6.98(2H，m)，7.12-7.15(1H，m)，7.19-7.23(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.27-7.33(3H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.51-8.54(1H，app-dd，J＝1.9Hz，7.8Hz)，8.56-8.58(1H，app-dd，J＝1.9Hz，4.9Hz)合成例174-羟基-3-[1-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2-噻吩基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(26％)。mp197-199℃1H NMR(CDCl3)δ4.86(2H，s)，6.98-7.01(2H，m)，7.19-7.30(4H，m)，7.50-7.64(3H，m)，8.51-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56-8.58(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例184-羟基-3-[1-氧代-2-(4-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-硝基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(20％)。mp 223-227℃1H NMR(CDCl3)δ4.74(2H，s)，7.21-7.26(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.26-7.29(2H，m)，7.44-7.49(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.49-7.65(3H，m)，8.17-8.22(2H，app-d，J＝8.9Hz)，8.52-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.57-8.60(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)
合成例194-羟基-3-[1-氧代-2-(3-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用3-硝基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(3-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(37％)。mp 157-161℃1H NMR(CDCl3)δ4.75(2H，s)，7.21-7.26(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.48-7.67(5H，m)，8.13-8.17(2H，m)，8.52-8.55(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.58-8.60(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)合成例204-羟基-3-[1-氧代-2-(2-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2-硝基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(41％)。mp 194-195℃1H NMR(CDCl3)δ5.02(2H，s)，7.21-7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.30-7.34(3H，m)，7.47-7.66(5H，m)，8.16-8.20(1H，dd，J＝1.3Hz，8.2Hz)，8.51-8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.58-8.60(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例214-羟基-3-[1-氧代-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2，5-二甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(56％)。mp 159-161℃1H NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，3.77(3H，s)，4.58(2H，s)，6.71-6.84(3H，m)，7.19-7.24(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.51-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.56-8.59(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例224-羟基-3-[1-氧代-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用3，4-二甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(52％)。mp 161-163℃1H NMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.87(3H，s)，4.58(2H，s)，6.85(3H，app-s)，7.19-7.23(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.50-7.65(3H，m)，8.50-8.57(2H，m)合成例234-羟基-3-[1-氧代-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用3，5-二甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(35％)。mp169.5-171℃
1H NMR(CDCl3)δ3.77(6H，s)，4.58(2H，s)，6.38-6.40(1H，app-t，J＝2.3Hz)，6.45-6.46(2H，app-d，J＝2.3Hz)，7.19-7.24(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.25-7.30(3H，m)，7.52-7.63(3H，m)，8.50-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55-8.58(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例244-羟基-3-[1-氧代-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用2，4-二甲氧基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(19％)。mp 200-202℃1H NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，4.54(2H，s)，6.46-6.50(2H，m)，7.01-7.04(1H，app-d，J＝7.2Hz)，7.18-7.23(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.2Hz)，7.27-7.33(2H，m)，7.49-7.63(3H，m)，8.50-8.54(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55-8.58(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例254-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-氰基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(18％)。mp 227-230℃1H NMR(CDCl3)δ4.69(2H，s)，7.21-7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.39-7.42(2H，app-d，J＝8.2Hz)，7.50-7.68(3H，m)，7.61-7.64(2H，app-d，J＝8.2Hz)，8.51-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.57-8.59(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)
合成例264-羟基-3-[1-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-乙氧基羰基甲基苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(22％)。mp156-158℃1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.3Hz)，3.60(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.3Hz)，4.62(2H，s)，7.18-7.23(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.26-7.29(6H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.50-8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55-8.57(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)合成例274-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氟代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-氟代苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氟代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(43％)。mp 185-187℃1H NMR(CDCl3)δ4.61(2H，s)，6.70-7.62(2H，app-t，J＝8.6Hz)，7.19-7.28(5H，m)，7.52-7.65(3H，m)，8.51-8.57(2H，m)合成例284-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲基硫代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用4-甲基硫代苯基乙酰氯代替3-甲氧基苯基乙酰氯以外，与合成例14同样地操作，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲基硫代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(49％)。mp 177-182℃
1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，4.60(2H，s)，7.19-7.29(7H，m)，7.49-7.64(3H，m)，8.50-8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55-8.58(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)合成例291-(3-氰基苯基)-4-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)在根据WO01/42244A合成的2-(3-氰基苯基氨基)烟酸甲酯(507mg，2.0mmol)中加入DMF(2ml)和醋酸丁酯(2ml)，在80℃下溶解。加入叔丁氧基钾(449mg，4.0mmol)，在约130℃下搅拌过夜。在加热下，蒸馏除去溶剂，放置冷却后，将残渣溶于水，用二甲苯分液洗涤。在水层中加入盐酸，成为酸性，过滤析出物，水洗、干燥，得到含有1-(3-氰基苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮的混合物(321mg，61％)。mp 287-288(dec.)℃1H NMR(DMSO-d6)δ5.94(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝4.8Hz，7.9Hz)，7.64(1H，dt，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.71(1H，t，J＝8.1Hz)，7.84-7.86(1H，m)，7.91(1H，dt，J＝7.4Hz，1.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，8.42(1H，dd，J＝1.8Hz，4.8Hz)(2)在含有1-(3-氰基苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮的混合物(958mg，3.64mmol)的DMF(16ml)悬浊液中加入氢化钠(约60％，350mg，8.74mmol，2.4eq.)，搅拌直到产生氢结束为止。然后，加入苯基乙酰氯(563mg，3.64mmol，1.0eq.)，在室温下搅拌。加水，用盐酸调节为酸性后，过滤析出物，水洗。通过闪蒸塔色谱精制所得的析出物，得到1-(3-氰基苯基)-4-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(341mg，25％)。mp 216-218℃
1H NMR(CDCl3)δ4.60(2H，s)，7.23-7.35(6H，m)，7.52-7.60(2H，m)，7.70(1H，t，J＝7.9Hz)，7.80(1H，dt，J＝7.9Hz，1.3Hz)，8.50-8.52(1H，m)，8.54(1H，dd，J＝2.0Hz，5.6Hz)合成例304-羟基-3-(1-氧代-4-苯基丁基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮除了使用苯基丁酰氯代替苯基乙酰氯以外，与合成例5同样地操作，得到4-羟基-3-(1-氧代-4-苯基丁基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2个工序的收率，49％)。mp 200.5-201.5℃1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.10(2H，m)，2.66-2.72(2H，m)，3.34(2H，t，J＝7.6Hz)，7.12-7.29(8H，m)，7.47-7.62(3H，m)，8.52(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)合成例311-(3-氟代苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1)在根据WO01/42244A合成的2-(3-氟代苯基氨基)烟酸甲酯(4.90g，16.2mmol)的1，2-二氯乙烷(80ml)的溶液中，在80℃下，用30分钟缓慢滴加氯代甲酸三氯甲酯(别名双光气5.9ml，48.3mmol)。3小时后，加入活性炭(130mg)，加热回流30分钟。过滤后，蒸馏除去溶剂，残渣用异丙基醚洗涤后，干燥，得到1-(3-氟代苯基)-2H-吡啶并[2，3-d][3，1]噁嗪-2，4(1H)二酮(3.42g，82％)晶体。mp 164-166℃(dec.)1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.12(1H，app-td，J＝8.4Hz，2.0Hz)，7.14-7.17(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.29-7.33(1H，app-dd，J＝4.8Hz，7.7Hz)，7.51-7.59(1H，app-dt，J＝6.1Hz，8.4Hz)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.7Hz)，8.58-8.60(1H.app-dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)
(2)在丙二酸二乙酯(1.50g，9.30mmol)的二甲基乙酰胺(14ml)溶液中，加入氢化钠(约60％，467mg，11.65mmol)，搅拌直到产生氢结束为止，成为溶液。在冰冷下，将1-(3-氟代苯基)-2H-吡啶并[2，3-d][3，1]噁嗪-2，4-(1H)二酮(2.36g，9.15mmol)加入到预先制备的溶液中后，在150℃下搅拌1小时。冷却到室温后，加入醋酸乙酯、放置，过滤所得的沉淀物，用醋酸乙酯洗涤。将过滤的残渣溶解于水中，用盐酸使pH为1，过滤所得的析出物，水洗、干燥，得到3-乙氧基羰基-1-(3-氟代苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)(2.66g，88％)的晶体。mp 187-189℃(dec.)。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.03-7.07(1H，app-dq，J＝7.7Hz，1.0Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.46-7.55(1H，m)，8.47-8.50(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.54-8.56(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，14.47(1H，s)(3)在3-乙氧基羰基-1-(3-氟代苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(328mg，1.0mmol)中加入氢氧化钾(560mg，10.0mmol)的水溶液(7ml)，加热回流过夜。加入浓盐酸，调节为pH1的酸性，回流1小时，过滤沉淀物，水洗、干燥，得到1-(3-氟代苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(194.5mg，76％)晶体。mp 272℃(dec.)1H NMR(DMSO-d6)δ5.94(1H，s)，7.06-7.10(1H，m)，7.16-7.21(1H，app-dt，J＝9.9Hz，1.8Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.48-7.57(1H，m)，8.25-8.29(1H，app-dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，8.41-8.43(1H，app-dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，11.91(1H，s)实施例以下，列举实施例，对本发明进行具体地说明，但是本发明包含各种方案，并不限于这些实施例。
实施例15-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例1制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50mg，0.13mmol)的乙醇(1ml)悬浊液中，加入肼一水合物(80％，20μl，0.50mmol，3.7eq.)，加热回流过夜。使反应液为室温后，过滤析出物，干燥，得到5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(40mg，81％)。mp 267-269℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.12(2H，m)，3.26-3.33(2H，m)，7.23-7.29(4H，m)，7.31-7.36(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.41-7.56(3H，m)，8.35-8.38(1H，app-dd，J＝1.3Hz，4.3Hz)，8.43-8.45(2H，app-d，J＝5.9Hz)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14付近(1H，brs)实施例21-甲基-5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例1制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(100mg，0.27mmol)的乙醇(2ml)悬浊液中，加入甲基肼(40μl，0.75mmol，2.8eq.)，在室温下搅拌，成为溶液。确认搅拌30分钟后开始产生的析出物，之后，加热回流3小时。将反应液冷却到室温，再加入甲基肼(40μl，0.75mmol，2.8eq.)，在70℃下加热搅拌过夜。使反应液为室温后，过滤析出物，干燥，得到1-甲基-5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(94mg，92％)。mp 285-286℃1H NMR(CDCl3)δ3.11-3.17(2H，m)，3.35-3.41(2H，m)，4.36(3H，s)，7.21-7.31(5H，m)，7.48-7.65(3H，m)，8.36-8.40(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，8.44-8.48(3H，m)
实施例35-苯基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮使用合成例2制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(吡啶-3-基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50mg，0.14mmol)的乙醇(10ml)悬浊液和肼一水合物(80％，20μl，0.50mmol，3.7eq.)，与实施例1同样地操作，得到5-苯基-3-[2-(吡啶-3-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(收率78％)。
mp 322℃(dec.)1H NMR(DMSO-d6)δ3.08(2H，t，J＝8.3Hz)，7.27-7.36(4H，m)，7.44-7.55(3H，m)，7.61-7.64(1H，app-d，J＝7.6Hz)，8.36-8.41(3H，m)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)实施例45-苯基-3-(吡啶-3-基)-甲基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮使用合成例3制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(吡啶-3-基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(16mg，0.045mmol)的乙醇(5ml)悬浊液和肼一水合物(80％，10μl，0.25mmol，5.5eq.)，与实施例1同样地操作，得到5-苯基-3-(吡啶-3-基)-甲基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(收率76％)。
mp 306℃(dec.)
1H NMR(DMSO-d6)δ4.38(2H，s)，7.24-7.54(7H，m)，7.70-7.73(1H，m)，8.36-8.38(1H，app-dd，J＝1.7Hz，5.0Hz)，8.40-8.42(1H，m)，8.49-8.52(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6H)，8.56-8.57(1H，app-d，J＝2.3Hz)实施例55-苯基-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例1制造的5-苯基-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(100mg，0.27mmol)溶于氯仿(80ml)中，在室温下加入间-氯代过苯甲酸(mCPBA)(70％，67mg，0.27mmol，1.0eq.)的氯仿(1ml)溶液，搅拌。1小时后，加入mCPBA(70％，31mg，0.13mmol，0.5eq.)的氯仿(1ml)溶液后，再搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌后，过滤析出物，用DMF重结晶，干燥，得到5-苯基-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(58mg，55％)。mp 285℃(dec.)/DMF1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.07(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，7.22-7.27(5H，m)，7.38-7.54(3H，m)，8.06-8.08(2H，app-d，J＝6.9Hz)，8.25-8.27(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.46-8.50(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)实施例65-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例4制造的4-羟基-1-(3-硝基苯基)-3-[1-氧代-3-(吡啶-4-基)丙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(416mg，1.0mmol)的乙醇(15ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，180μl，4.5mmol，4.5eq.)，与实施例1同样地操作，得到5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(394mg，96％)。mp 161-165℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.12(2H，m)，3.27-3.30(2H，m)，7.24-7.26(2H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，7.35-7.39(1H，app-dd，J＝4.9Hz，7.9Hz)，7.83-7.85(2H，m)，8.28-8.38(3H，m)，8.43-8.45(2H，app-dd，J＝1.7Hz，4.3Hz)，8.50-8.53(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)实施例75-(3-硝基苯基)-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在实施例6制造的5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(300mg，0.73mmol)中加入氯仿(250ml)，加热、溶解。冷却到室温，确认是溶液后，滴加mCPBA(约70％，269mg，1.09mmol，1.5eq.)的氯仿(3ml)溶液。1小时后，再追加mCPBA(约70％，90mg，0.37mmol，0.5eq.)的氯仿(1ml)溶液，搅拌1.5小时。在反应悬浊液中加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌，过滤不溶物。用DMF加热洗涤析出物，过滤、干燥，得到5-(3-硝基苯基)-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(283mg，91％)。mp 328℃(dec.)1H NMR(DMSO-d6)δ3.06(2H，t，J＝7.6Hz)，3.27(2H，t，J＝7.6Hz)，7.22-7.24(2H，app-d，J＝6.9Hz)，7.35-7.40(1H，app-dd，J＝5.3Hz，7.6Hz)，7.80-7.87(2H，m)，8.07-8.10(2H，app-d，J＝6.9Hz)，8.28-8.38(3H，m)，8.50-8.53(2H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，14.04(1H，br)实施例85-(3-氨基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在实施例6制造的5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(150mg，0.36mmol)的浓盐酸(3ml)溶液中，加入氯化锡·二水合物(450mg，3倍重量)，在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，使pH为8～9后，用氯仿萃取4次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到残渣(约110mg)。残渣用DMF重结晶，得到5-(3-氨基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(16.3mg，12％)mp 261-263℃(dec.)/DMF1H NMR(DMSO-d6)δ3.06-3.12(2H，m)，3.26-3.29(2H，m)，5.18(2H，brs)，6.34-6.38(1H，m)，6.39-6.41(1H，app-t，J＝2.0Hz)，6.61-6.65(1H，m)，7.10-7.16(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.24-7.26(2H，app-d，J＝5.9Hz)，7.30-7.34(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，8.39-8.48(4H，m)，13.97(1H，br)实施例93-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例5制造的4-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(2.33g，6.54mmol)的DMF(50ml)的悬浊液中加入肼一水合物(80％，970μl，24.21mmol，3.7eq.)，之后在100-110℃下搅拌4小时。在反应液中加入水，析出结晶，放冷后，过滤、水洗、干燥，得到3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(1.90g，82％)。mp 305-308℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(2H，s)，7.15-7.36(8H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.35(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)实施例105-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例6制造的4-羟基-3-(1-氧代-3-苯基丙基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(110mg，0.30mmol)的乙醇(6ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，44μl，1.1mmol，3.7eq.)，与实施例1同样地操作，得到5-苯基-3-(2-苯基乙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(80mg，73％)。mp 248-250℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.29(2H，m)，7.14-7.35(8H，m)，7.41-7.56(3H，m)，8.36(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，14(1H，br)实施例113-[2-(4-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例7制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(104mg，0.25mmol)的DMF(2ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，40μl，1.0mmol，4.0eq.)，与实施例9同样地操作，得到3-[2-(4-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(100mg，97％)。
mp 260-262℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.17-3.03(4H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.34(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.41-7.56(3H，m)，7.49-7.52(2H，app-d，J＝8.9Hz)，8.12-8.16(2H，app-d，J＝8.6Hz)，8.37(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14(1H，br)实施例123-[2-(4-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例8制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(270mg，0.69mmol)的DMF(5ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，102μl，2.55mmol，3.7eq.)，与实施例9同样地操作，得到3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(243mg，90％)。
mp 267-269℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.12-3.18(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，7.25-7.29(2H，m)，7.33(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.41-7.44(2H，app-d，J＝8.3Hz)，7.41-7.56(3H，m)，7.72-7.75(2H，app-d，J＝8.3Hz)，8.37(1H，dd，J＝1.3Hz，4.6Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，14(1H，br)实施例133-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例11制造的3-[2-(4-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氨杂萘-4(5H)-酮(131mg，0.32mmol)溶于DMF(4ml)和甲醇(4ml)中，加入活性炭-钯(13mg)，在氢气氛下搅拌3.5小时。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(113mg，93％)。mp＞310℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ2.82-2.89(2H，m)，3.17(2H，br)，4.84(2H，brs)，6.45-6.48(2H，app-d，J＝8.2Hz)，6.86-6.89(2H，app-d，J＝7.9Hz)，7.25-7.29(3H，m)，7.41-7.56(3H，m)，8.35(1H，br)，8.48(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，14(1H，br)实施例143-[2-(4-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例12制造的3-[2-(4-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(100mg，0.26mmol)溶于DMSO(2ml)中，加入50％硫酸(2ml)，加热回流2小时。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-[2-(4-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(107mg，定量的)。
mp 318-320℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.31(4H，m)，7.26-7.55(8H，m)，7.83-7.86(2H，app-d，J＝8.2Hz)，8.36(1H，br)，8.49(1H，d，J＝6.9Hz)，12.82(1H，br)，14(1H，br)实施例153-[2-(3-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例9制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(3-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(415mg，1.0mmol)的DMF(10ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，160μl，3.99mmol，4.0eq.)，之后，在100-110℃下搅拌7小时。在反应液中加入水，析出晶体，放冷后，过滤、水洗、干燥，得到3-[2-(3-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(389mg，94％)。
mp 245-247℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.22-3.33(4H，m)，7.26-7.28(2H，m)，7.31-7.36(1H，app-dd，J＝4.6，7.6Hz)，7.44-7.59(4H，m)，7.67-7.70(1H，app-d，J＝7.6Hz)，8.05-8.10(2H，m)，8.35-8.38(1H，m)，8.47-8.50(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，14.01(1H，s)实施例163-[2-(2-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例10制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(2-硝基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(837mg，2.0mmol)的DMF(20ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，350μl，8.74mmol，4.4eq.)，之后，在100-110℃下搅拌过夜。在反应液中加入水，析出晶体，放冷后，过滤、水洗、干燥，得到3-[2-(2-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(790mg，95％)。mp 333-335℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.32(4H，m)，7.25-7.28(2H，m)，7.31-7.36(1H，app-dd，J＝4.6，7.6Hz)，7.44-7.62(6H，m)，7.90-7.93(1H，m)，8.36-8.37(1H，m)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，14.01(1H，s)实施例173-[2-(2-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例11制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(2-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(991mg，2.51mmol)的DMF(25ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，371μl，9.26mmol，3.7eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-[2-(2-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(953mg，97％)。mp 315.5-316.5℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.5(4H，m)，7.24-7.27(2H，app-d，J＝7.9Hz)，7.31-7.63(7H，m)，7.73-7.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.36-8.38(1H，m)，8.46-8.50(1H，m)实施例183-[2-(3-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例12制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(3-氰基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(495mg，1.25mmol)的DMF(12ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，148μl，3.69mmol，3.0eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-[2-(3-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(456mg，93％)。mp 219.5-224.5℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.15(2H，m)，3.26-3.29(2H，m)，7.26-7.29(2H，m)，7.31-7.36(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.41-7.58(5H，m)，7.64-7.70(2H，m)，8.35-8.38(1H，dd，J＝1.7Hz，4.9Hz)，8.47-8.51(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，14附近(1H，br)实施例193-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例13制造的4-羟基-3-[1-氧代-3-(4-甲基苯基)丙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(362mg，0.94mmol)的DMF(10ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，150μl，3.74mmol，4.0eq.)，之后，在100-130℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，析出晶体，放冷后，过滤、水洗、干燥，得到3-[2-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(335mg，94％)。mp 264-265℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，2.99(2H，t，J＝8.6Hz)，3.23(1H，t，J＝8.6Hz)，7.06-7.13(4H，m)，7.26-7.35(3H，m)，7.42-7.55(3H，m)，8.35-8.37(1H，m)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz).13.98(1H，s)实施例20
3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例14制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50mg，0.13mmol)的DMF(1ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，20μl，0.50mmol，3.8eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(41mg，83％)。mp 234-236℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.69(3H，s)，4.32(2H，s)，6.75-6.78(1H，app-d，J＝7.8Hz)，6.88-6.93(2H，m)，7.16-7.21(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.25-7.27(2H，m)，7.30-7.35(1H，app-dd，J＝5.0Hz，7.9Hz)，7.44-7.54(3H，m)，8.35-8.36(1H，m)，8.48-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)实施例213-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例15制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(50mg，0.13mmol)的DMF(1ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，1ml，24.96mmol，192eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(44mg，89％)。mp 300-302℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.69(3H，s)，4.28(2H，s)，6.81-6.85(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.24-7.27(4H，app-d，J＝8.6Hz)，7.29-7.34(1H，app-dd，J＝5.0Hz，7.9Hz)，7.41-7.54(3H，m)，8.33-8.36(1H，app-dd，J＝1.7Hz，5.0Hz)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)
实施例223-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例16制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(121mg，0.31mmol)的DMF(3ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，50μl，1.25mmol，4.0eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(111mg，93％)。mp 276-277℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，4.31(2H，s)，6.78-6.85(1H，m)，6.96-7.03(2H，m)，7.14-7.34(4H，m)，7.42-7.53(3H，m)，8.33-8.35(1H，app-dd，J＝1.4Hz，4.6Hz)，8.49-8.52(1H，app-dd，J＝1.4Hz，7.6Hz)实施例233-(2-噻吩基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例17制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(30mg，0.08mmol)的DMF(1.5ml)悬浊液中加入肼-水合物(80％，30μl，0.75mmol，9.4eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(2-噻吩基甲基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(22mg，72％)。mp 282-284℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.53(3H，s)，6.90-6.99(2H，m)，7.25-7.55(7H，m)，8.39-8.52(2H，m)，14.18(1H，s)实施例243-(4-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例18制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(304mg，0.76mmol)的DMF(7.5ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，108μl，2.70mmol，3.6eq.)，之后，在100-110℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，析出晶体，放冷后过滤、水洗、干燥，得到3-(4-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(260mg，86％)。mp 254-255℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.49(2H，s)，7.24-7.27(2H，app-d，J＝8.2Hz)，7.33-7.37(1H，dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.40-7.54(5H，m)，7.57-7.60(2H，app-d，J＝8.2Hz)，8.14-8.17(2H，app-d，J＝7.9Hz)，8.37-8.38(1H，d，J＝4.9Hz)，8.50-8.52(1H，dd，J＝7.6Hz)实施例253-(3-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例19制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(3-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(568mg，1.42mmol)的DMF(14ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，203μl，5.07mmol，3.6eq.)，与实施例24同样地操作，得到3-(3-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(397mg，71％)。mp＞320℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.51(2H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.33-7.37(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.41-7.63(4H，m)，7.79-7.81(1H，d，J＝7.9Hz)，8.06-8.10(1H，m)，8.20(1H，s)，8.37-8.39(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)，8.49-8.53(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，14.2附近(1H，br)实施例263-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例20制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(2-硝基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(643mg，1.60mmol)的DMF(16ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，230μl，5.74mmol，3.6eq.)，与实施例24同样地操作，得到3-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(541mg，85％)。mp 318-320℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.69(2H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.34-7.38(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.43-7.55(5H，m)，7.63-7.68(1H，td，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.99-8.02(1H，dd，J＝1.3Hz，8.2Hz)，8.38-8.40(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.47-8.51(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14附近(1H，br)实施例273-(2，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例21制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(200mg，0.48mmol)的DMF(5ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，100μl，2.50mmol，5.2eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(2，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(162mg，82％)。mp 248-250℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.61(3H，s)，3.75(3H，s)，4.29(2H，s)，6.64-6.66(1H，app-d，J＝3.0Hz)，6.73-6.78(1H，app-dd，J＝3.0Hz，8.9Hz)，6.88-6.91(1H，app-d，J＝8.9Hz)，7.24-7.54(6H，m)，8.35-8.37(1H，m)，8.49-8.52(1H，app-dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，13.98(1H，s)实施例283-(3，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例22制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(200mg，0.48mmol)的DMF(5ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，100μl，2.50mmol，5.2eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(3，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(159mg，80％)。mp 230-232℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.68(6H，s)，4.28(2H，s)，6.83(2H，app-s)，7.03(1H，app-s)，7.25-7.55(6H，m)，8.34-8.35(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，14.08(1H，s)实施例293-(3，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例23制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(200mg，0.48mmol)的DMF(5ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，100μl，2.50mmol，5.2eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(3，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(179mg，90％)。mp 258-259℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.68(6H，s)，4.27(2H，s)，6.31-6.35(2H，m)，6.51-6.52(2H，app-d，J＝2.0Hz)，7.25-7.53(6H，m)，8.34-8.36(1H，m)，8.48-8.51(1H，m)实施例303-(2，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例24制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(100mg，0.24mmol)的DMF(2ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，50μl，1.25mmol，5.2eq.)，与实施例24同样地操作，得到3-(2，4-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(87mg，87％)。mp 266-267℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.72(3H，s)，3.78(3H，s)，4.23(2H，s)，6.39-6.43(1H，app-dd，J＝2.3Hz，8.3Hz)，6.53-6.54(1H，app-d，J＝2.3Hz)，6.95-6.98(1H，app-d，J＝8.3Hz)，7.24-7.27(2H，m)，7.29-7.34(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.40-7.54(3H，m)，8.34-8.35(1H，m)，8.48-8.51(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)实施例313-(4-氰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例25制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(265mg，0.69mmol)的DMF(7ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，82μl，2.05mmol，3.0eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(4-氰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(190mg，73％)。mp 316-318℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.36-4.54(2H，m)，7.85-7.20(10H，m)，8.30-8.55(2H，m)，14.2附近(1H，br)实施例323-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例26制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-乙氧基羰基甲基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(128mg，0.29mmol)的DMF(3ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，34μl，0.87mmol，3.0eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(115mg，91％)。mp263-264℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6测定温度80℃)δ1.16(3H，t，J＝7.3Hz)，3.56(2H，s)，4.05(2H，q，J＝7.3Hz)，4.35(2H，brs)，7.13-7.53(10H，m)，8.31-8.33(1H，dd，J＝1.3Hz，4.6Hz)，8.46-8.50(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，13.89(1H，br)实施例333-(4-氟代苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例27制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-氟代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(3.2g，8.5mmol)的DMF(50ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，1.2ml，30mmol，3.5eq.)，之后，在130℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，析出晶体，放冷后，过滤、水洗、干燥，得到3-(4-氟代苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(3.1g，98％)。mp 271-274℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(2H，s)，7.07-7.13(2H，m)，7.25-7.55(8H，m)，8.35-8.37(1H，app-dd，J＝2.0Hz，5.0Hz)，8.48-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，14.10(1H，s)实施例343-(4-甲磺酰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(1)将合成例28制造的4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲基硫代苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(201mg，0.5mmol)溶于氯仿(10ml)，在冰冷下，加入mCPBA(123mg，1.0eq.)，搅拌1小时。之后，一边确认反应进行，一边加入mCPBA(共追加285mg，1.5eq.)，再搅拌1.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，通过闪蒸塔色谱精制，得到4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(112mg，52％)。mp 260-262℃1H NMR(CDCl3)δ3.05(3H，s)，4.73(2H，s)，7.20-7.25(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.25-7.29(2H，m)，7.48-7.64(5H，m)，7.88-7.93(2H，app-d，J＝8.6Hz)，8.51-8.55(1H，dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，8.57-8.59(1H，dd，J＝2.0Hz，4.6Hz)(2)在4-羟基-3-[1-氧代-2-(4-甲磺酰基苯基)乙基]-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(101mg，0.23mmol)的DMF(2.5ml)的悬浊液中，加入肼一水合物(80％，28μl，0.87mmol，3.8eq.)，与实施例16同样地操作，得到3-(4-甲磺酰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(72mg，72％)。mp 311.5-312.5℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，4.47(2H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.32-7.37(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.40-7.55(3H，m)，7.57-7.60(2H，app-d，J＝8.2Hz)，7.82-7.85(2H，app-d，J＝8.6Hz)，8.36-8.38(1H，dd，J＝1.6Hz，4.6Hz)，8.49-8.53(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14.2附近(1H，br)实施例353-[2-(3-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例15制造的3-[2-(3-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(216mg，0.52mmol)溶于DMF(5ml)和甲醇(5ml)中，加入活性炭-钯(22mg)，在氢气氛下搅拌过夜。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的水溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-[2-(3-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(189mg，94％)。mp 229-231℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ2.86-2.89(2H，m)，3.18-3.20(2H，m)，4.96(2H，s)，6.35-6.38(2H，m)，6.46(1H，app-s)，6.87-6.93(1H，app-t，J＝7.8Hz)，7.27-7.55(6H，m)，8.34-8.38(1H，m)，8.48-8.50(1H，m)，14.00(1H，s)实施例363-[2-(2-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例16制造的3-[2-(2-硝基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(420mg，1.0mmol)溶于DMF(45ml)和甲醇(20ml)中，加入活性炭-钯(45mg)，在氢气氛下搅拌过夜。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-[2-(2-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(364mg，94％)。mp 289-291℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ2.80-2.89(2H，m)，3.09-3.15(2H，m)，5.17(2H，s)，6.44-6.49(1H，m)，6.56-6.59(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.29-7.37(3H，m)，7.42-7.56(3H，m)，8.37-8.39(1H，m)，8.50-8.54(1H，app-dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14.02(1H，s)实施例373-[2-(2-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例17制造的3-[2-(2-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(202mg，0.52mmol)溶于DMSO(20ml)中，加入50％硫酸(10ml)加热回流过夜。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-[2-(2-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(94mg，44％)。mp 302-308℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.28-3.43(4H，m)，7.26-7.55(9H，m)，7.79-7.81(1H，d，J＝7.6Hz)，8.35(1H，br)，8.48-8.50(1H，d，J＝7.3Hz)，12.9付近(1H，br)，13.9附近(1H，br)实施例383-[2-(3-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例18制造的3-[2-(3-氰基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(300mg，0.77mmol)溶于DMSO(30ml)中，加入50％硫酸(15ml)加热回流过夜。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-[2-(3-羧基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(87mg，28％)。mp 159-161℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.15(2H，m)，3.26-3.29(2H，m)，7.26-7.56(8H，m)，7.75-7.78(1H，d，J＝7.3Hz)，7.82(1H，s)，8.35-8.37(1H，d，J＝3.6Hz)，8.47-8.51(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，14附近(1H，br)实施例393-(4-羧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例31制造的3-(4-氰基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(180mg，0.48mmol)溶于DMSO(18ml)中，加入50％硫酸(10ml)，在140℃下搅拌。之后，加入水(5ml)，加热回流，再加入水(5ml)，加热回流共3小时。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(4-羧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(106mg，56％)。mp＞320℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.42(2H，s)，7.25-7.54(8H，m)，7.83-7.86(2H，app-d，J＝7.9Hz)，8.35-8.37(1H，m)，8.49-8.52(1H，dd，J＝1.3Hz，7.3Hz)，12.8附近(1H，br)，14.2附近(1H，br)实施例403-(3-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例20制造的3-(3-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(53mg，0.14mmol)溶于醋酸(2ml)中，加入47％溴化氢(1.5ml)，加热回流过夜。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(3-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(39mg，76％)。mp 276-278℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.26(2H，s)，6.54-6.58(1H，m)，6.72-6.77(2H，m)，7.02-7.08(1H，app-t，J＝7.9Hz)，7.25-7.28(2H，m)，7.30-7.35(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.9Hz)，7.41-7.55(3H，m)，8.34-8.37(1H，app-dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.48-8.52(1H，app-dd，1.6Hz，7.9Hz)，9.29(1H，s)实施例413-(4-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例21制造的3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(100mg，0.26mmol)溶于醋酸(1ml)中，加入47％溴化氢(44μl)加热回流，再加入47％溴化氢(144μl)加热回流过夜。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(4-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(92.1mg，96％)。mp 316-317℃
1H NMR(DMSO-d6)δ4.23(2H，s)，6.63-6.67(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.11-7.14(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.25-7.34(3H，m)，7.44-7.55(3H，m)，8.34-8.36(1H，m)，8.47-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，9.22(1H，s)，14.2(1H，s)实施例423-(2-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例22制造的3-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(50mg，0.13mmol)溶于醋酸(1ml)中，加入47％溴化氢(0.5ml)加热回流，再加入47％溴化氢(1ml)和醋酸(1ml)加热回流二天。在反应液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(2-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(31mg，64％)。mp 278-280℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.30(2H，s)，6.65-6.70(1H，app-t，J＝7.9Hz)，6.79-6.82(1H，app-d，J＝8.3Hz)，6.94-7.05(2H，m)，7.24-7.27(2H，app-d，J＝8.1Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.40-7.54(3H，m)，8.34-8.36(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)实施例433-(4-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例24制造的3-(4-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(200mg，0.50mmol)溶于DMF(10ml)和甲醇(10ml)中，加入活性炭-钯(20mg)，在氢气氛下搅拌3天。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(4-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(120mg，65％)。mp 210-212℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.16(2H，s)，4.89(2H，brs)，6.44-6.47(2H，app-d，J＝8.2Hz)，6.97-7.00(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.23-7.33(3H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.32-8.35(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.46-8.50(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，14附近(1H，br)实施例443-(3-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例25制造的3-(3-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(273mg，0.69mmol)溶于DMF(14ml)和甲醇(14ml)中，加入活性炭-钯(27mg)，在氢气氛下搅拌过夜。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(3-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(220mg，87％)。mp 286.5-288.5℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.20(2H，s)，4.98(2H，s)，6.35-6.38(1H，d，J＝8.6Hz)，6.46-6.49(2H，m)，6.86-6.92(1H，t，J＝7.9Hz)，7.25-7.28(2H，d，J＝7.6Hz)，7.29-7.34(1H，dd，J＝4.9Hz，7.6Hz)，7.41-7.54(3H，m)，8.34-8.35(1H，d，J＝3.3Hz)，8.48-8.51(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，14附近(1H，brs)实施例453-(2-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例26制造的3-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(376mg，0.95mmol)溶于DMF(20ml)和甲醇(20ml)中，加入活性炭-钯(38mg)，在氢气氛下搅拌过夜。过滤，蒸馏除去甲醇，在所得的溶液中加入水。过滤析出物，干燥，得到3-(2-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(349mg，100％)。mp＞320℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.17(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.45-6.51(1H，td，J＝7.6Hz，1.3Hz)，6.57-6.61(1H，dd，J＝1.0Hz，7.9Hz)，6.87-6.93(1H，td，J＝7.6Hz，1.3Hz)，7.04-7.08(1H，dd，J＝1.3Hz，7.6Hz)，7.24-7.28(2H，m)，7.31-7.36(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.41-7.56(3H，m)，8.35-8.38(1H，dd，J＝1.7Hz，4.6Hz)，8.49-8.53(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，14附近(1H，brs)实施例463-(4-羧甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在50℃下，将实施例32制造的3-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(110mg，0.25mmol)溶于DMSO(3ml)中，在100℃下，加入50％硫酸(2ml)，加热回流1小时。在反应物中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-(4-羧甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(96mg，93％)。mp297-300℃1H NMR(DMSO-d6)δ3.49(2H，s)，4.33(2H，brs)，7.14-7.34(7H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.36(1H，br)，8.47-8.51(1H，dd，J＝1.7Hz，7.6Hz)，12.3附近(1H，br)，14.11(1H，br)实施例473-(4-乙酰氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例41制造的3-(4-羟基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(192mg，0.52mmol)溶于DMF(2ml)中，在冰冷下，加入1-乙酰基咪唑(114mg，1.04mmol，2eq.)的DMF(2ml)溶液，在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液稀释，过滤析出物，干燥后，混合物用闪蒸塔色谱精制，得到3-(4-乙酰氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(128mg，60％)。mp278-282℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，4.36(2H，s)，7.01-7.04(2H，app-d，J＝8.3Hz)，7.26-7.54(8H，m)，8.36-8.52(2H，m)，14.16(1H，s)实施例483-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例13制造的3-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(38mg，0.10mmol)溶于吡啶(2ml)中，加入甲磺酰氯(18.5mg，0.16mmol，1.6eq.)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-[2-(4-甲磺酰基氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(43mg，86％)。mp 284-285℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.96(3H，s)，3.18-3.26(4H，m)，7.15-7.53(10H，m)，8.34-8.51(2H，m)，8.82(1H，s)，13.80(1H，s)实施例493-(4-甲磺酰基氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例43制造的3-(4-氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(107mg，0.29mmol)溶于吡啶(2ml)中，加入甲磺酰氯(47mg，0.41mmol，1.4eq.)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥。通过闪蒸塔色谱精制，得到3-(4-甲磺酰基氨基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(84mg，65％)。mp 306-307℃
1H NMR(DMSO-d6)δ2.93(3H，s)，4.31(2H，s)，7.09-7.12(2H，app-d，J＝8.3Hz)，7.26-2.31(5H，m)，7.44-7.54(3H，m)，8.35-8.36(1H，m)，8.48-8.51(1H，app-dd，2.0Hz，7.9Hz)，9.60(1H，s)，14.20(1H，s)实施例505-苯基-3-[2-(2-脲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮使实施例36制造的3-[2-(2-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(38mg，0.09mmol)悬浊于醋酸(1ml)和水(1ml)的混合溶剂中，在室温下，加入氰化钾(12mg，0.15mmol，1.7eq.)，在35℃下搅拌过夜。过滤沉淀，用水洗涤后，干燥，得到5-苯基-3-[2-(2-脲基苯基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(40mg，94％)。mp 300-305℃1H NMR(DMSO-d6)δ2.91-2.98(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，5.80(2H，s)，6.87-6.92(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.16-7.19(1H，m)，7.32-7.35(2H，m)，7.38-7.42(1H，app-dd，J＝4.6Hz，7.3Hz)，7.46-7.57(3H，m)，7.93-7.96(1H，app-d，J＝8.3Hz)，8.23(1H，s)，8.42-8.43(1H，m)，8.54-8.57(1H，app-dd，1.7Hz，7.9Hz)实施例513-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将根据特开昭61-246183号或J.Med.Chem.，31，2108(1988)制造的4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.07g，4.0mmol)的DMF(4ml)悬浊液中加入氢化钠(约60％，352mg，8.8mmol，2.2eq.)，搅拌至到产生氢气结束为止。然后，加入苯基乙酰氯(0.63ml，4.8mmol，1.2eq.)，在室温下搅拌。加水，用盐酸调为酸性后，过滤析出物，水洗。析出物不进行精制，加入悬浊于DMF(8ml)的肼一水合物(80％，513μl，12.8mmol，3.2eq.)，在100-110℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(826mg，54％)。mp＞320℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(3H，s)，4.35(2H，s)，7.01-7.07(2H，app-d，J＝9.1Hz)，7.13-7.18(2H，app-d，J＝8.9Hz)，7.19-7.35(6H，m)，8.35(1H，dd，J＝1.8Hz，4.8Hz)，8.48(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，14.07(1H，br)实施例523-苄基-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例51制造的3-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(200mg，0.52mmol)溶于醋酸(2ml)中，加入47％溴化氢(1ml)，加热回流过夜。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-苄基-5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(165mg，86％)。mp＞320℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.35(2H，s)，6.84-6.87(2H，app-d，J＝8.6Hz)，6.99-7.02(2H，app-d，J＝8.6Hz)，7.15-7.35(6H，m)，8.35-8.37(1H，m)，8.47(1H，dd，J＝1.8Hz，7.7Hz)，9.57(1H，brs)，14.08(1H，br)实施例533-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例29制造的1-(3-氰基苯基)-4-羟基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(314mg，0.82mmol)的DMF(4ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，132μl，4.12mmol，4.0eq.)，在100-110℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤析出物，水洗、干燥，得到3-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(287mg，92％)。mp 285-287℃(dec.)/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(2H，s)，7.15-7.38(6H，m)，7.71(1H，dt，J＝8.2Hz，1.8Hz)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，7.91-7.95(2H，m)，8.36(1H，dd，J＝1.6Hz，4.8Hz)，8.51(1H，dd，J＝1.6Hz，7.7Hz)实施例543-苄基-5-(3-羧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮将实施例53制造的3-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(120mg，0.32mmol)溶于DMSO(15ml)中，加入50％硫酸(5ml)，加热回流2.5小时。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-苄基-5-(3-羧基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(73mg，58％)。mp 300-305℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.32-4.39(2H，m)，7.20-7.35(6H，m)，7.55(1H，dt，J＝8.4Hz，1.8Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.80(1H，t，J＝1.6Hz)，8.02(1H，dt，J＝7.7Hz，1.5Hz)，8.35(1H，br)，8.51(1H，d，J＝6.3Hz)，13.05(1H，br)，14.15(1H，br)实施例555-苯基-3-(3-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例30制造的4-羟基-3-(1-氧代-4-苯基丁基)-1-苯基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(384mg，1.0mmol)的DMF(4ml)悬浊液中加入肼一水合物(80％，160μl，4.0mmol，4.0eq.)，在100-110℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，过滤析出物，水洗、干燥，得到5-苯基-3-(3-苯基丙基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(354mg，93％)。mp 202-203.5℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ2.04(2H，app-quin.，J＝7.6Hz)，2.65(2H，t，J＝7.6Hz)，3.01(2H，t，J＝7.9Hz)，7.12-7.30(7H，m)，7.31(1H，dd，J＝4.6Hz，7.6Hz)，7.40-7.54(3H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)，8.48(1H，dd，J＝2.0Hz，7.6Hz)，14附近(1H，br)实施例563-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例4的(3)制造的4-羟基-1-(3-硝基苯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.13g，4mmol)的DMF(16ml)悬浊液中加入氢化钠(约60％，384mg，9.6mmol，2.4eq.)，搅拌直到产生氢气结束为止。然后，加入苯基乙酰氯(742mg，4.8mmol，1.2eq.)，在室温下搅拌。加入水，用盐酸调节为酸性后，过滤析出物，水洗。析出物不进行精制，加入悬浊于DMF(16ml)的肼一水合物(80％，448μl，11.2mmol，2.8eq.)，在100-110℃下搅拌过夜。在反应液中加入水，过滤析出物，干燥，得到3-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(714mg，45％)。mp 276-279℃/DMF-H2O1H NMR(DMSO-d6测定温度80℃)δ4.37(2H，s)，7.16-7.34(6H，m)，7.73-7.83(2H，m)，8.19-8.36(3H，m)，8.45-8.52(1H，m)，13.95(1H，m)实施例575-(3-氨基苯基)-3-苄基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在3-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(98mg，0.25mmol)的浓盐酸(7ml)溶液中，加入氯化锡·二水合物(500mg，5倍重量)，在室温下搅拌1小时。加入水，加入碳酸钠，使pH为8～9，用氯仿萃取8次。有机层用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到5-(3-氨基苯基)-3-苄基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(63mg，70％)。mp 277-279℃1H NMR(DMSO-d6)δ4.34(2H，s)，5.16(2H，s)，6.32-6.37(2H，m)，6.59-6.61(1H，m)，7.08-7.34(7H，m)，8.36-8.38(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)，8.44-8.48(1H，app-dd，2.0Hz，7.9Hz)，14.09(1H，brs)实施例583-苄基-5-(3-氟代苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮在合成例31的(3)得到的1-(3-氟代苯基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮(512mg，2.0mmol)的DMF(8ml)悬浊液中加入氢化钠(约60％，192mg，4.8mmol，2.4eq.)，搅拌直到产生氢气结束为止。然后，加入苯基乙酰氯(371mg，2.4mmol，1.2eq.)，在室温下搅拌。加入水，DMF层用己烷洗涤后，用盐酸调节为酸性，过滤析出物，水洗后，加入悬浊于DMF(8ml)的肼一水合物(80％，224μl，5.6mmol，2.8eq.)，在100-110℃下搅拌过夜。在反应液中加入水，过滤析出物，用水洗涤后，溶解于DMF中，加入甲醇和水。过滤析出物，用于洗涤后，干燥，得到3-苄基-5-(3-氟代苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮(330mg，45％)。mp 298-299℃/DMF-MeOH-H2O1H NMR(DMSO-d6)δ4.35(2H，s)，7.13-7.36(9H，m)，7.50-7.59(1H，m)，8.35-8.38(1H，app-dd，J＝2.0Hz，4.9Hz)，8.48-8.51(1H，app-dd，J＝2.0Hz，7.9Hz)，14.14(1H，brs)制剂例制剂例1片剂1片中的处方例(总量150mg)本发明的化合物30mg，结晶纤维素90mg，玉米淀粉28mg，硬脂酸镁2mg对上述处方根据日局XIV制剂总则记载的公知方法得到片剂。
制剂例2胶囊剂1个囊中的处方例(总量180mg)本发明的化合物50mg，乳糖100mg，玉米淀粉28mg，硬脂酸镁2mg对上述处方根据日局XIV制剂总则记载的公知方法得到胶囊剂。
制剂例3将10mg本发明的化合物溶于3ml生理盐水，用0.1N的氢氧化钠水溶液调节为pH7后，再加入生理盐水，成为5ml。注入安瓿后，加热灭菌，得到注射剂。
制剂例4在1g本发明化合物、1.2g蛋黄卵磷脂、20mgα-生育酚和33mg抗坏血酸中加入粘制水，使总量为100ml，制造喷雾用制剂。
本发明涉及PDE IV抑制剂。本发明化合物对PDE IV显示出优异的抑制作用，通过抑制主要存在于支气管平滑肌细胞和炎症性细胞的PDE IV，可以升高该细胞中的cAMP，在舒张支气管平滑肌的同时，实现抑制炎症细胞的活化。此外，本发明化合物与现有的PDE IV抑制剂相比，确认显现出药理效果用量与药物代谢酶抑制用量的差值较大，所以本发明可以提供药理效果优异，安全性高的抗哮喘剂和COPD预防、治疗剂等。
本发明除了特别记载于前述说明和实施例以外，还可以从实际中表明。根据上述教导，本发明可以进行多种的变化和变形，因此，它们也包含在本发明的权利要求的范围内。
权利要求
1.一种通式(1)所示的化合物或其医药上所允许的盐， 式中，A表示可以被选自羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羧基低级亚烷基、低级烷氧基羰基低级亚烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基和脲基的取代基所取代的苯基、吡啶基、1-氧代吡啶基或噻吩基，R1是氢或选自羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷氧基、氨基、羧基和低级烷氧基羰基的取代基，R2是氢或低级烷基，m是1～3的整数。
2.根据权利要求1所记载的化合物或其医药上所允许的盐，其中A为苯基。
3.根据权利要求1所记载的化合物或其医药上所允许的盐，其中A为吡啶基或1-氧代吡啶基。
4.选自3-苄基-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-苯基-3-[2-(1-氧代吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，5-(3-硝基苯基)-3-[2-(吡啶-4-基)乙基]-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-氟代苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-羧甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2-硝基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(2，5-二甲氧基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-(4-乙氧基羰基甲基苄基)-5-苯基-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-氰基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮，3-苄基-5-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮和3-苄基-5-(3-氟代苯基)-1H-吡唑并[4，3-c][1，8]-二氮杂萘-4(5H)-酮的化合物或其医药上所允许的盐。
5.医药组合物，含有权利要求1～4任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
6.磷酸二酯酶IV抑制剂，含有权利要求1～4任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
7.用于预防和/或治疗与磷酸二酯酶直接或间接相关的疾病的药剂，含有权利要求1～4任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
8.用于预防和/或治疗选自包括慢性支气管哮喘和特应性哮喘的支气管哮喘、急性支气管炎、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、肺病、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)的气道疾病的药剂，含有权利要求1～4任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
9.抗哮喘剂，含有权利要求1～4任一项所记载的化合物或其医药上所允许的盐作为有效成分。
全文摘要
本发明涉及抗哮喘效果和COPD预防、治疗效果优异的、安全性高的PDE IV抑制剂的开发。通式(1)(式中，A表示可以被选自羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羧基低级亚烷基、低级烷氧基羰基低级亚烷基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基和脲基的取代基所取代的苯基、吡啶基、1－氧代吡啶基或噻吩基，R
文档编号A61P11/00GK1717409SQ200380104070
公开日2006年1月4日 申请日期2003年11月5日 优先权日2002年11月6日
发明者金泽一, 青冢知士, 熊泽健太郎, 石谷幸喜, 能势卓 申请人:格勒兰制药株式会社