龙血竭油剂，含有该油剂的软胶囊及其制备方法

专利名称：龙血竭油剂，含有该油剂的软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及龙血竭的油剂和软胶囊，具体的，本发明涉及龙血竭超细粉末的油剂和软胶囊，以及它们的制备方法。本发明的龙血竭油剂和软胶囊剂可用作药品或功能性食品，所述的油剂和软胶囊对凝血系统具有明显的双向调节作用，既可活血化瘀又有收敛止血作用，不会引起出血倾向，具有更高的抗血小板活性，因此可用于治疗和/或预防血栓形成，防止血栓的形成和延展，具有明显的活血化淤、通脉及增加脑血流量作用。
背景技术：
龙血竭为龙舌兰科龙血树属植物剑叶龙血树(DracaenaCochinchinensis(Lour.)S.C.Chen)含脂木质部经提取加工制成的树脂，已正式列了卫生部部颁标准。为不规则块状，红棕色至黑棕色，有光泽；在甲醇、乙醇或稀碱溶液中溶解，在水、乙醚和稀酸中不溶。血竭是著名的南药，在我国的应用历史有1500多年。我国药学鼻祖李时珍在《本草纲目》中推崇它是“活血圣药”。它具有独特的活血、止血双向调节作用，并可以定痛、生肌、增强人体免疫力、保健养颜。龙血竭可单独用药，市场上已有龙血竭含片、龙血竭滴丸，龙血竭硬胶囊等，例如云南西双版纳雨林制药有限责任公司将龙血竭单独制药，制成血竭硬胶囊(批号为国药准字Z53021514号)，该胶囊的内容物是龙血竭粉末，颗粒较粗，嚼之有碳粒感，用于活血化淤，定痛止血、敛疮生肌。其它制剂也具有类似功能。龙血竭也常常与其它中药联合制剂，也具有类似的活血化淤，通窍止痛等功能。例如云南省个旧市药业有限公司的专利申请03117771.9公开了由龙血竭、三七粉及微量冰片制成的复合制剂，用于心血淤阻所致胸痹心痛，胸闷刺痛等冠心病、心绞痛等症候，疗效明显优于复方丹参。但是，不管龙血竭是单独用药还是与其它药物联合用药，其生物利用度都较低，效果也差。
这是因为龙血竭的主要活性成分是黄酮类化合物，此类成分是亲脂性的，故龙血竭难溶于水，口服使用时生物利用度较低。本发明人经过大量试验，发现将龙血竭均匀分散于油中制成油剂时，可大大提高其生物利用度。更进一步地，本发明人还发现将龙血竭以超细粉末的形式用药时，可进一步提高其生物利用度，从而可以减少其使用量。为了方便使用，可直接使用油剂，或将所述的油剂制成软胶囊。
本发明的油剂或软胶囊对凝血系统具有明显的双向调节作用，不会引起出血倾向，具有更高的抗血小板活性，可用于治疗和/或预防血栓形成。

发明内容
本发明的目的是提供一种龙血竭油剂和/或软胶囊制剂，所述制剂使用方便，具有明显的双向调节作用，用于治疗和/或预防血栓形成，所述油剂和/或软胶囊含有龙血竭粉末和可食用油。
更具体地，本发明油剂中所含的龙血竭粉末为超细粉末，其大小大约在600-2000目，优选大约800-1300目，更优选在1000目左右，以便于人体吸收。
本发明油剂中所含的可食用油可以是可食用油或其它对人体无害以及对龙血竭的作用无相反影响的油类，如食用油、矿物油等，优选食用油，例如玉米油、花生油、大豆油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油等，或者是它们之中任意二种或多种的混合物，优选玉米油。
本发明的油剂中龙血竭粉末必须有合适的稀释比，油太少时，龙血竭粉末容易沉淀，影响使用效果；油太多时会使有效成分的浓度降低。根据所使用的龙血竭粉末的粒度和/或所用油类，龙血竭粉末和可食用油的比例可以变化。通常，本发明油剂中龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.0-5.0，优选1∶2.0-4.0，更优选1∶2.2-2.5，在一个优选的实例中，龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.23。
本发明的另一目的是提供了一种使用方便的，用于治疗和/或预防血栓形成的龙血竭软胶囊。
本发明的软胶囊由内容物和胶囊壳两部分组成。所述的内容物为本发明所述油剂；所述的胶囊壳主要由明胶和甘油组成，并且需要适当控制所述明胶和甘油的重量配比。甘油的量太多，囊壳较软，容易变形；甘油的量太少，囊壳较脆，容易破裂，影响软胶囊的质量稳定性。具体的，所述的胶囊壳由明胶10重量份、甘油3-6重量份和适量水组成；优选明胶10重量份和甘油4-5份；最优选明胶10重量份和甘油4.8份。其中所述的“适量水”通常大约是混合物总体积的16-17％，本专业普通技术人员对此混合物中如何调节水的用量是清楚的。
根据本领域的常识，本发明油剂和软胶囊中还可以含有具有相同和/或不同药理效果的、具有类似粉末形式的其它中药，制成具有特定药理效果的复合制剂。这些中药粉末例如可以是三七粉、灵芝粉、人参粉等。
本发明的另一目的是提供本发明龙血竭油剂和软胶囊的制备方法。
本发明龙血竭油剂的制备方法是称取龙血竭超细粉末微粉，按比例与可食用油混合，搅拌均匀，即可制成本发明的油剂。
本发明龙血竭软胶囊的制备方法包括以下步骤(1)将甘油与适量水混合均匀，按比例溶入大约60-80℃，优选大约60-70℃的明胶，搅拌均匀，真空脱气后，制成胶囊壳的原料，保温静置待用；(2)用上述方法制备的龙血竭油剂作为内容物，将其倒入药液漏斗中，以步骤(1)的产品作为胶囊壳原料，用模具压制出软胶囊。
制备软胶囊时可使用制药领域中常用于制备软胶囊的通用设备，例如溶胶机组或压丸机组系统。
在本发明制备龙血竭油剂和软胶囊的方法中，其关键是控制龙血竭油剂中龙血竭粉末和可食用油的比例，以及控制软胶囊壳制备中明胶与甘油的比例，具体的制备工艺，例如混合、熔化、溶解、搅拌、脱气等均是制药领域的常规技术，在实际操作过程中本领域普通技术人员不需要经过创造性的劳动即可以选择出最佳工艺条件。
本发明的龙血竭油剂和软胶囊可作为药品或功能性食品。
本发明的龙血竭软胶囊每粒胶囊中含龙血竭20-400毫克和上述比例的食用油辅料。优选以口服的形式施用，但是也可以根据需要选择其它合适的施用方式，例如在用于外伤治疗时，可取内容物外敷伤口。根据施用目的，例如治疗、预防或用作功能食品，以及使用者的身体状况，疾病的严重程度等确定每日的施用量，每日的施用量可以是6-12粒，分2-4次服用。具体地，以每粒含186mg龙血竭超细粉末的软胶囊为例，在用于治疗跌打损伤、活血散淤、敛疮生肌、淤血作痛等病征的治疗时，每天口服三次，每次3-5粒；在用于妇女气血凝滞、子宫出血的治疗时，每天口服三次，每次3-5粒；在用于外伤出血、脓疮久不收口的治疗时，可取内容物适量外敷伤口(其用量取决于伤口的程度)，一日两次；同时每天口服三次，每次2粒。
很显然，根据本发明龙血竭油剂和/或软胶囊的药理作用，该油剂和/或软胶囊具有良好的保健功能，可用于制备功能食品。在用于保健功能时，其用量可适当降低。
为了证明本发明龙血竭油剂和软胶囊的药理作用，本发明人进行了大量的医学研究，例如采用Born方法(Born GVR，Aggregation ofblood platets by adenosine diphosphate and its reversal，Nature，1962，194927-9)测定龙血竭软胶囊灌胃对家兔血小板聚集功能的影响，运用Charlton和Diminno G等的方法(Charlton PA等人，Evaluationof a low molecular weight modulator of human plasminogen activatorinhibitor-1 activity，Thrombosis and Haemostasis，1996，75808-815；Diminno G，等人，Mouse antithrombotic assaya simple method for theevaluation of antithrombotic agents in vivo.，J.Pharmacol.Exp.Ther，，1983，22557)评价龙血软胶囊对电刺激大鼠颈动脉血栓形成和ADP致小鼠肺血栓突然死亡的保护作用；同时测定龙血竭软胶囊对小鼠尾尖出血时问、家兔凝血酶原时间(PT)、白陶土部分凝血活酶时间(KPTT)和小鼠凝血时间(毛细玻璃管法)的影响。结果表明，龙血竭软胶囊灌胃明显抑制ADP和PAF诱导的血小板聚集。与等剂量的血竭硬胶囊相比，龙血竭软胶囊的抗血小板作用明显增强；富含不饱和脂肪酸的食用玉米油亦表现出明显的抗血小板作用。高、中剂量的龙血竭软胶囊明显延长大鼠颈动脉闭塞时间，同时降低ADP引起的小鼠死亡数，而且与血竭硬胶囊比较，1.95g/kg龙血竭软胶囊的抗栓作用更强。龙血竭软胶囊对凝血系统的影响具体表现为明显缩短KPTT(对PT无影响)、小鼠尾尖出血时间和凝血时间(毛细玻璃管法)，对凝血系统表现出双向调节作用。本研究结果总的提示，与硬胶囊比较，由于龙血竭的超细粉碎和食用玉米油的助溶作用提高了龙血竭软胶囊生物利用度，龙血竭软胶囊具有更高的抗血小板活性和较强的防止血栓形成与延展作用对凝血系统影响的双向训节作用表明，龙血竭软胶囊不会引起明显的出血倾向。
在本发明的药理作用研究中，以西双版纳雨林制药有限责任公司提供的龙血竭硬胶囊作为对照。
药理作用的研究结果为开发血竭新剂型-龙血竭油剂和软胶囊提供了药效学试验依据。
1、实验材料1.1动物健康日本大耳白兔，休重2～2.5kg，雌雄各半；雄性SD大鼠，体重240～280g；ICR小鼠，体重18～22g，雌雄各半。均由昆明医学院实验动物中心提供(合格证号滇实动证字第2002082号、2001034号、2001035号)。
1.2供试药品和主要试剂龙血竭油剂，深红色，为含龙血竭31％的食用玉米油剂，由西双版纳雨林制药有限责任公司提供。
龙血竭软胶囊油剂，其中含有上述油剂，每粒胶囊含龙血竭186mg，由西双版纳雨林制药有限责任公司提供，批号YL2003-3-001。
龙血竭硬胶囊，每粒胶囊含龙血竭300mg，西双版纳雨林制药有限责任公司生产，批号国药准字Z53021514号。
食用玉米油为市售商品(防城港新海油脂工业有限公司生产)。
血小板活化因子(platelet activator factor，PAF)系Sigma公司产品，目录号P-9525，规格10mg/5ml，纯度约99％，用前溶于含0.25％小牛血清蛋白的Tris-NaCl缓冲液中，pH值7.2。
腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)系Fluka公司产品，规格500mg/瓶。用前溶于磷酸盐缓冲液中。
凝血酶原时间(prothrombin time，PT)及白陶土部分凝血活酶时间(kaolin partial thromboplastin time，KPTT)测定试剂盒购自上海生物技术公司，PT试剂国际敏感指数ISI值为1.22。
其他常规试剂均为国产分析纯。
1.3主要仪器LBY-NJ2型血液凝聚仪，由北京普利生精密仪器研究中心生产；SEN-7203型电刺激仪及DVM-4200型二道血流速度流量仪分别由日本Nihon Kohden和Hayashi Denki公司生产。
2、方法与结果2.1给药方法龙血竭软胶囊的给药量以油剂中所含血竭粉量计算。据龙血竭浓度折算成相应体积的软胶囊油剂灌胃给药。食用玉米油组所给油量与龙血竭软胶囊高剂量组所给油剂中含油量体积相等。
2.2统计学方法以Student t检验和x2检验行统计学处理。
试验1.龙血竭软胶囊对血小板聚集功能的影响1、富血小板血浆(platelet-rich plasma，PRP)和贫血小板血浆(platelet-poor plasma，PPP)的制备自清醒家兔颈动脉取血收集于塑料离心管中，以3.8％枸橼酸钠抗凝(血与抗凝剂休积比9∶1)。室温下1000rpm离心10min，得PRP，吸出PRP于洁净塑料管中；剩余血液再以3000rpm离心10min得PPP。PPP用于调零或调整PRP中的血小板数目，试验过程中血小板数控制在5×1011cell/L。
2、抗血小板聚集试验日本大耳白兔随机分成6组，每组4只，即等体积生理盐水组(5ml/kg)、食用玉米油组(2.2ml/kg)、0.5、0.75、1.0g/kg的龙血竭软胶囊组及1.0g/kg血竭硬胶囊组。家兔禁食不禁饮过夜后，上述各组份均按体重灌胃给药。给药前取血一次，给药后1、2、3和4h分别取血，制需PRP和PPP，按Born方法观察药物灌胃后对ADP和PAF诱导血小板聚集功能的影响。
实验结果表明，龙血竭软胶囊及血竭硬胶囊灌胃后均可明显抑制ADP和PAF诱导的血小板聚集，在血竭剂量相等情况下，软胶囊抑制血小板聚集作用显著优于硬胶囊，食用玉米油亦表现出一定的抑制ADP所诱发的血小板聚集作用，而对PAF引起的血小板聚集无明显影响。具体表现为对ADP诱导的血小板聚集，0.5、0.75、1.0g/kg龙血竭软胶囊及1.0g/kg的血竭硬胶囊均于给药后1h起效，2h达最大抑制作用，药效可持续争4h，龙血竭软胶囊呈现较好的抗血小板量效关系，且与等剂量的血竭硬胶囊相比，龙血竭软胶囊的抗血小板作用明显增强；食用玉米油虽然在灌胃后1-2h亦表现出抑制ADP诱导的血小板聚集功能作用，但其抑制率显著低于含油量相等的龙血竭软胶囊高剂量组。对PAF诱导的血小板聚集，0.5g/kg的龙血竭软胶囊于给药后1-2h具有抗血小板聚集作用，0.75及1.0g/kg的龙血竭软胶囊于灌胃后1h起效，3h达最大效应，药效可持续4h，1.0g/kg的血竭硬胶囊于给药后1h起效，抑制作用亦持续至4h；0.75和1.0/kg的龙血竭软胶囊的抗PAF作用在给药后2-4h均明显强于1.0g/kg的血竭硬胶囊。在本实验中，食用玉米油对PAF引起的血小板聚集无明显影响(表1)。
表1.龙血竭软胶囊灌胃对ADP和PAF诱导家兔血小板聚集功能的影响

n＝4，x±s.ap＜0.05，bp＜0.01与同时间点的生理盐水组比较；cp＜0.05与血竭硬胶囊组比较；dp＜0.05与食用玉米油组比较试验2.龙血竭软胶囊对电刺激大鼠颈动脉血栓形成的影响雄性SD大鼠随机分成6组，每组8只，即生理盐水组、食用玉米油组(4.3ml/kg，为软胶囊高剂量组油剂中所含食用油量)、0.65、1.3、1.95g/kg的龙血竭软胶囊组和1.95g/kg血竭硬胶囊组。按体重灌胃，1次/d，连续5d，于末次给药1h后，应用Charlton等的方法并加以改良，即用30mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉大鼠，分离左颈总动脉，测定正常血流量，然后置两根银制电极于血管两端，间距1cm，电极及血管下衬一绝缘薄膜，通以1.5mA直流电连续刺激7min.用5MHz点试超声探头替换温度仪，连续测量刺激部位远心端的血流量，排除了室温对实验结果的影响从刺激开始至血流量为零的时间间隔，代表血管栓塞时间(occlusion time，OT)，此为血栓形成时间。若60min内血管仍开放，则以60min作为记录终点。
结果显示，1.3和1.95g/kg龙血竭软胶囊灌胃后，呈剂量相关性明显延长电刺激大鼠颈动脉的血栓形成时间；1.95g/kg的龙血竭软胶囊对血管闭塞时间的延长作用明显较1.95/kg的血竭硬胶囊组增强；有兴趣的是，食用玉米油亦显著延长颈动脉的闭塞时间。1.95g/kg的龙血竭软胶囊和血竭硬胶囊的作用均明显强于食刚玉米油(表2)。
表2.龙血竭软胶囊灌胃对电刺激大鼠颈动脉血栓形成的影响

n＝8，x±s，bp＜0.01与生理盐水组比较，cp＜0.05与血竭硬胶囊组比较，dp＜0.05与食用玉米油比较试验3.龙血竭软胶囊对小鼠肺微循环血栓形成的影响雄性ICR小鼠，休重20-24g，随机分6组，每组10只，即生理盐水组(0.2ml/10g体重)、食用玉米油组(与龙血竭软胶囊高剂量组所给油剂中含有的食用玉米油相等，11ml/kg体重)、0.65、1.3、1.95g/kg的龙血竭软胶囊组和1.95g/kg血竭硬胶囊组。连续灌胃5d，1次/d，于末次给药1h后，按Diminno的方法于小鼠尾静脉注入300mg/kg的ADP(0.1ml/10g体重)注毕，观察并记录15min内动物死亡数。
结果表明，中、高剂量的龙血竭软胶囊均明显减少ADP致小鼠肺微血管栓塞的死亡数，该作用呈剂量依赖趋势，与等剂量(1.95g/kg)的血竭硬胶囊比较，龙血竭软胶囊的作用明显增强(表3)。
表3.龙血竭软胶囊灌胃对ADP致小鼠肺栓塞死亡的保护作用

ap＜0.05，bp＜0.01与生理盐水组比较cp＜0.05与血竭胶囊组比较试验4.龙血竭软胶囊对凝血系统的影响1、对凝血酶原时间(PT)和白时间(KPTT)的影响此试验参见下述文献黄正良和王凯，“红花黄色素的抗凝血作用”，中草药，1987，1824-26；和顾月芳，“血余炭粗晶凝血机理的探讨”，中药药理与临床，1987，319-22。
健康家兔，体重2-2.5kg，随机分6组，每组4只，雌雄各半。即生理盐水组(5ml/kg体重)、食用玉米油组(2.2ml/kg体重)、0.5、0.75、1.0g/kg的龙血竭软胶囊组和1.0g/kg血竭硬胶囊组。给药前自颈动脉取血1次，给药后1，2，3和4h再分别取血。同血小扳聚集试验制备PPP。按试剂盒说明书，在血液凝聚仪上测定药物对PT和KPTT的影响。
实验结果显示，龙血竭软胶囊、血竭硬胶囊和食用玉米油对PT均无明显影响；对KPTT的影响表现为，0.75g/kg的龙血竭软胶囊于给药后1-2h明显缩短KPTT，1.0g/kg的龙血竭软胶囊和血竭硬胶囊均于给药后1h起效，药效可持续4h食用玉米油对KPTT仅于给药后2h有一过性缩短作用(表4)。
表4.龙血竭软胶囊灌胃对家兔凝血酶原时间(PT)和白陶土凝血活酶时间(KPTT)的影响

n＝4，x+s，bp＜0.01与生理盐水组比较
2、龙竭软胶囊对小鼠尾尖出血时间的影响此试验参见下述文献李仪奎主编，中药药理实验方法学，上海科学技术出版社，1991，496。
雄性ICR小鼠(20～24g)分为6组，每组10只，即0.9％的生理盐水组、食用玉米油组，0.65、1.3、1.95g/kg的龙血竭软胶囊组和1.95的血竭硬胶囊组。各组均灌胃给药，1次/d，连续4d。于末次给药后1h，距尾尖0.6cm处横断。待血液自行溢出开始计时，每30s用滤纸吸去血滴1次，直至出血自然停止(滤纸无血迹)为止，记录出血时间。结果显示，高、中剂量的龙血竭软胶囊明显缩短小鼠尾尖出血时间，1.95g/kg的龙血竭软胶囊较等剂量的血竭硬胶囊的缩短出血时间作用增强.食用玉米油对出血时间无明显影响(表5)。
表5.龙血竭软胶囊灌冒对小鼠尾尖出血时间的影响

n＝10，x±s，ap＜0.05，bp＜0.01与生理盐水组比较，cp＜0.05与血竭硬胶囊组比较3.龙血竭软胶囊对小鼠凝血时间的影响(毛细玻璃管法)此试验参见下述文献公开的方法陈奇主编，中药药理研究方法学，人民卫生出版社，1995，484。
选用18-22g ICR小鼠70只，随机分成6组，灌胃给药，1次/d，连续4d。末次给药后1h，用长约10cm、内径为1mm玻璃毛细管由右眼内眦插入球后静脉丛取血，自血液流入管内开始计时，血液注满后取出，置水平位，每隔30s断毛细管一小段，直至血凝丝出现为止，从毛细管采血至出现凝血丝的时间即为凝血时间。
结果显示，1.95g/kg的龙血竭软胶囊具有较血竭硬胶囊强的缩短小鼠毛细管法凝血时间作用，食用玉米油对凝血时间无明显影响(表6)。
表6.龙血竭软胶囊灌胃对小鼠凝血时间的影响(毛细玻璃管法)

n＝10，x±s，ap＜0.05，bp＜0.01与生理盐水组比较，cp＜0.05与血竭硬胶囊组比较。
试验5.龙血竭软胶囊急性毒性试验此试验参见中华人民共和国卫生部药政管理局出版的《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》，P203-204。
龙血竭软胶囊毒性很低，测不出半数致死量(medium lethaldose，LD50)，故进行一次性灌胃的最大耐受量(maximal tolerant dose，MTD)测定，其MTD＞80ml/kg，已达到临床推荐剂量0.12ml/kg的667倍以上。
取上述ICR小鼠20只(18～22g，雌雄各半，由昆明医学院实验动物中心提供(合格证号滇实动证字第2001035号))，禁食不禁水12h后，用提供的血竭软胶囊油剂(含血竭超细粉31％的食用玉米油的油剂，批号20021226，由西双版纳雨林制药有限责任公司提供。)按0.8ml/只灌胃给药，一日内共2次(总量1.6ml/只，即80ml/kg)。给药后，观察动物所产生的毒性反应及严重程度，连续观察7天，记录动物中毒和死亡情况。
20只小鼠灌胃给药后，7天连续观察未见动物出现明显中毒反应，全部动物存活，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好(表1，2)。
表7.龙血竭软胶囊灌胃小鼠急毒最大耐受量(MTD)的测定

表8.龙血竭软胶囊灌胃对小鼠体重(g)的影响

x±s，n＝10试验结果表明，小鼠灌胃龙血竭软胶囊油剂的最大耐受量大于80ml/kg，己达临床推荐剂量0.12ml/kg的667倍，也未见明显毒性反应。提示本品灌胃的急性毒性很低。
根据龙血竭软胶囊临床推荐用药量计算小鼠MTD。
1.龙血竭软胶囊每粒含0.6ml油剂，临床推荐用药量每次4粒，一日三次，每日总量＝7.2ml；2.以成人平均体重60kg计算，相当于每日每公斤体重药量≈0.12ml·kg-1·d-1。(7.2ml÷60)；所以，本试验中龙血竭软胶囊的MTD(80ml)为临床用药量的667(80÷0.12)倍。
根据对龙血竭油剂或软胶囊进行的急性毒性试验和相关药效学试验，并与血竭硬胶囊剂型对比，可以总结出龙血竭油剂和软胶囊具有如下的药理作用和主要的临床应用A、龙血竭油剂或软胶囊具有抗血小板作用和抗栓作用龙血竭油剂或软胶囊灌胃给药明显抑制ADP和PAF诱导的血小板聚集。对ADP，与等剂最的血竭硬胶囊相比，龙血竭油剂或软胶囊的抗血小板作用明显增强；对PAF，0.75和1.0g/kg的龙血竭油剂或软胶囊的抗PAF作用在给药后2-4h均明显强于1.0g/kg的血竭硬胶囊；且含有不饱和脂肪酸的食用玉米油亦表现出明显的抑制ADP诱导的血小板聚集作用，提示龙血竭油剂或软胶囊有比血竭硬胶囊更强的抗血小板作用可能与含有不饱和脂肪酸的食用玉米油作用相关。
电刺激火鼠颈动脉所形的血栓与人体动脉血栓相似。采用血流量仪替代点式温度计来判断OT，则排除了室温的影响，其结果更精确可靠。龙血竭油剂或软胶囊高、中剂量组均明显延长颈动脉闭塞时间，并且有明显的量效关系，1.95g/kg的龙血竭油剂或软胶囊延长血管闭塞时间较血竭硬胶囊更长，表明龙血竭软胶囊有较强的防止血栓形成作用。在ADP致小鼠肺血栓模型中，高、中剂量的龙血竭油剂或软胶囊能显著降低小鼠因呼吸衰竭而死亡的的数量，而血竭硬胶囊或食用玉米油降低动物死亡数与对照组比则无统计学差异。综合这两项抗栓实验，提示与血竭硬胶囊相比，龙血竭软胶囊的抗血小板和抗血栓作用明显增强。其原因可能与龙血竭的超微粉碎技术以及植物油本身具有抑制血小板聚集、降低血粘度和延长凝血时间等有关，也可能与油剂或软胶囊中龙血竭的超微粉碎技术有利于血竭的吸收从而提高其生物利用度有关。
该实验结果揭示，龙血竭软胶囊利于防止血栓的形成和延展，具有明显的活血化淤、通脉及增加脑血流量作用。
B、龙血竭油剂或软胶囊具有缩短凝血时间和收敛止血的作用实验结果表明，龙血竭油剂或软胶囊具有较硬胶囊更显著的缩短小鼠尾尖出血时间和缩短凝血时间作用，表明龙血竭软胶囊的收敛止血作用也优于硬胶囊，该作用与其显著缩短血浆KPTT有关。
综上所述，龙血竭软油剂和胶囊具有很好的抗血小板活性和较强的抗血栓作用，更有利于防止血栓的形成和延展，具有明显的活血化淤、通脉作用。同时，还具有很好的止血、促凝作用。而且龙血竭软油剂和胶囊的上述作用均明显地优于龙血竭硬胶囊。
更有利的是，由于龙血竭几乎没有毒性，因此在使用中可以不考虑毒性问题，本研究结果为龙血竭油剂和软胶囊的开发利用，特别是临床应用提供了药效学依据。
具体实施例方式
为了进一步阐述本技术所涉产品和方法，给出了下述实施例。但是，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1制备如下具有组成的龙血竭油剂和软胶囊

1、首先称取龙血竭超细粉末微粉(1000目)100g，按比例与玉米油400g混合，搅拌均匀后即得到本发明的油剂。
2、将10g甘油与适量水混合均匀，按比例溶入大约65℃的20g明胶，搅拌均匀，真空脱气后保温静置待用；3、用步骤1得到的龙血竭油剂用作内容物，将其倒入药液漏斗中，以步骤(2)的产品作为胶囊壳，用模具压制出1000粒软胶囊，洗涤干燥后得到成品。
由此实施例制得含龙血竭25％(wt)的油剂，和每粒胶囊含龙血竭100mg的软胶囊。
实施例2按照与实施例1相同的方法，制备具有如下组成的龙血竭油剂和软胶囊。

由此实施例制得含龙血竭43％(wt)的油剂，和每粒胶囊含龙血竭180mg的软胶囊。
实施例3按照与实施例1相同的方法，制备具有如下组成的龙血竭油剂和软胶囊。

由此实施例制得含龙血竭40％(wt)的油剂，和每粒胶囊含龙血竭200mg的软胶囊。
以上已详细描述了本发明的实施方案，对本领域技术人员来说很显然可以做很多改进和变化而不会背离本发明的基本精神。所有这些变化和改进都在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种龙血竭的油剂，所述油剂含有龙血竭粉末和可食用油。
2.按照权利要求1的龙血竭油剂，其中所述龙血竭粉末为大约600-2000目的超细粉末。
3.按照权利要求2的龙血竭油剂，其中所述龙血竭粉末为大约800-1300目的超细粉末。
4.按照权利要求3的龙血竭油剂，其中所述龙血竭粉末为大约1000目的超细粉末
5.按照权利要求1-4任意一项的龙血竭油剂，所述油剂中龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.0-5.0。
6.按照权利要求5的龙血竭油剂，所述油剂中龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.0-4.0。
7.按照权利要求6的龙血竭油剂，其中龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.2-2.5。
8.按照权利要求1的龙血竭油剂，其中所述的可食用油选自玉米油、花生油、大豆油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油或它们之中任意二种或多种的混合物。
9.一种龙血竭的软胶囊，该胶囊由内容物和胶囊壳两部分组成，所述的内容物为权利要求1-8任意一项的油剂；所述的胶囊壳由明胶10重量份、甘油3-6重量份和适量水，优选由明胶10重量份、甘油4-5份和适量水，更优选由明胶10重量份、甘油4.8份和适量水制成。
10.权利要求9的龙血竭软胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤(1)称取一定粒度的龙血竭超细粉末微粉，按比例与可食用油混合，搅拌均匀，得到龙血竭粉末的油剂，室温放置待用；(2)将甘油与适量水混合均匀，按比例溶入大约60-80℃的明胶，搅拌均匀，真空脱气后，制成胶囊壳的原料，保温静置待用；(3)将步骤(1)配好的内容物倒入药液漏斗中，以步骤(2)的产品作为胶囊壳原料，用模具压出软胶囊。
全文摘要
本发明公开了含有龙血竭的油剂和软胶囊。所述油剂包括龙血竭超细粉末和可食用油，其中龙血竭粉末和可食用油的重量比为1∶2.0－5.0，优选1∶2.0－4.0，更优选1∶2.2－2.5，优选实例为1∶2.23。本发明的软胶囊由内容物和胶囊壳两部分组成。所述的内容物为本发明所述的油剂；所述的胶囊壳由明胶、甘油和适量水组成。本发明还公开了龙血竭油剂和软胶囊的制备方法。本发明的龙血竭油剂和软胶囊可作为药品或功能性食品，用于治疗和/或预防血栓形成，防止血栓的形成和延展，具有明显的活血化淤、通脉及增加脑血流量作用。与已知的龙血竭药品相比，本发明的龙血竭油剂和软胶囊提高了龙血竭的生物利用度，减少了药品的服用量。
文档编号A61P9/10GK1781531SQ20041000991
公开日2006年6月7日 申请日期2004年12月1日 优先权日2004年12月1日
发明者杨崇仁, 张颖君, 李海舟 申请人:昆明骏兴科技开发有限公司