专利名称：一种治疗痹病的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗痹病的中药复方制剂。
背景技术：
中医痹病范畴相似于现代医学自身免疫病的风湿病范畴，诸如类风湿性关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨性关节炎，尤其以类风湿性关节炎，风湿性关节炎两病多见。西医治疗风湿病常用药物主要有(1)非甾体类药物，具有抗炎、解热、镇痛等作用。常有消化道炎症、出血或溃疡等不良反应。(2)诱导缓和剂类药物，其起效慢，疗程长，可缓解病情，但副作用较大。(3)免疫抑制剂(如糖皮质激素，简称激素)虽有强大的抗炎作用，能迅速缓解风湿病患者的症状，但不能阻断风湿病的病程进展和进行性关节破坏，而且长期应用所产生的副作用以及医源性疾病的危害并不小于风湿病本身危害，甚至比风湿病本身的危害更大。中医治疗痹证，历史悠久，积累了丰富的经验，实践证明，及时正确的中医中药治疗，绝大多数痹证患者可以治愈。因此，研制安全、有效而且便于服用的痹证新药，具有重要的实用价值。
小活络丸是经过宋代官办惠民合剂局精选的痹病良方，为《中华人民共和国药典》2000年版一部收载品种，其原药材的组成为胆南星180g、制川乌180g、制草乌180g、地龙180g、乳香(制)66g、没药(制)66g；以上六味，粉碎成细粉，过筛，混匀；每100g粉末加炼蜜120～130g制成大蜜丸，每丸重3g，一次1丸，一日2次。方中制川乌与制草乌，均为性味辛热之品，其祛风除湿，温经通络之功，可以直接针对风湿寒痹的主要病因病机，祛散外入之风寒湿邪；其较强的止痛作用，又可缓解寒痹较为剧烈的关节肢体疼痛。方中同用，为相须之药配伍，可以增强疗效，共为君药。胆南星性味苦凉，系天南星加入牛胆汁而制成。本品既存天南星燥湿、祛风、化痰、止痛之功，可助君药祛邪止痛。用为臣药。乳香、没药活血行气，消肿止痛，一则消除络中的淤滞，使气血流畅以缓解诸症；又可利用于通络止痛之特长，增强全方止痛伸筋之效。二则性能功用极为相似，共为佐药。地龙为入络通窜之良品，以通经活络见长，其与祛风除湿散寒，活血行气化痰之药共用，可避其寒凉之性，共收温通脉络之功，并引诸药直达病所，作为使药。
(1)原有的小活络丸将有毒药材(制川乌、制草乌易引起心率失常和损伤心肌)和刺激性药材乳香、没药生粉入药，不仅工艺落后而且在加工、炮制、制剂和使用中如有不慎，容易出现不良反应和中毒，临床使用中必须严格控制剂量，所以小活络丸存在一定的安全隐患。《中华人民共和国药典》2000年版一部收载的小活络丸为大蜜丸制剂，近年亦有服用按该标准生产的产品而发生中毒的报道。(2)小活络丸为大蜜丸，每日服用量为6g，服用量大；规格3g/粒，服用极不方便，患者的用药依从性差。(3)小活络丸在质量控制方面仅针对药材进行了显微鉴别，对药物的有效成分含量没有做出规定。说明该品种不论是生产工艺、质量标准和临床研究，都有进一步深入研究的必要，以确保这一古方在临床应用中的安全性和有效性，并使其工艺和质量有所提高。
发明内容
本发明的目的提供一种治疗痹病的中药复方制剂，该种中药复方制剂安全性好、毒付作用小、疗效高、服用量少、口感好、患者服药的依从性好，并且制备过程安全、能有效控制药物质量。
本发明解决其技术问题采用的技术方案为一种治疗痹病的中药复方制剂，其基本原药材的组成及配比与小活络丸相同，可由原药材用以下制备方法制得a、取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药用水煎煮1-9小时，过滤，离心得上清液；b、将a步制得的上清液浓缩至相对密度1.1-1.3×103kg/m3的浸膏；c、另将胆南星粉碎成细粉作为底料与b步制得的浸膏进行一步制粒、整粒、灭菌、制剂即得。
上述制备方法中a步的水煎煮分三次进行，每次1-3小时。
上述制备方法中的制粒采用喷雾制粒方法。
上述的药物剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂但丸剂除外的药剂学上的固体剂型。
本发明与现有技术相比，其有益效果是工艺更加合理，降低了毒性、减少了服用量，在提高疗效的同时提升了药物的安全性。药品最根本的要求为安全、有效、可控、便捷。(1)本发明中对原小活络丸中直接粉碎入药的毒性药材(制川乌、制草乌)和刺激性药材乳香、没药、地龙改用水提取的工艺方法，使制川乌、制草乌中所含的毒性成分双酯型生物碱在长时间的水提取过程中降解成为无毒成分，降低了毒性；同时使乳香、没药中的具有致呕吐作用的刺激性成分挥发油，在水提取的过程随水蒸汽去掉，减小了药物的刺激作用。因此本药物的毒、付作用成份大大降低，显著提高了药物的安全指标；并且也避免了制备过程中的中毒和不良反应，制备的安全性显著提高。(2)经过水提取以后去掉了大量原丸剂中所含的无效成分，保留有效成分，同时将胆南星细粉作为底料采用先进的一步制粒的工艺，不再使用炼蜜、大大减少辅料用量；提高了药物中有效成份的含量，每日服用剂量由原来的6克，下降为2克左右，服用更方便。(3)经过提取后的固体制剂，有效的掩盖了药物的臭味，增加了患者的依从性；同时水提取后的新制剂有效成分以溶出物的形式存在，提高了生物利用度，便于保存和药物的释放，提高了药物的疗效，在镇痛和抗炎方面均较原丸剂明显提高。(4)制备中水提取过程后，可进行薄层鉴别和总生物碱的含量测定，能方便、有效的控制药物成份含量，保证药品质量。
本发明药物的安全性和疗效由以下试验证明一、安全性试验(一)、最大给药量试验采用本发明制得的胶囊剂，经预试测不出半数致死量(LD50)，采用最大浓度(76.67％)和最大体积灌肠给药其最大剂量为30.67g/kg(约相当临床剂量的400倍)给药1次，观察7天未见任何不良反应和动物死亡，对小鼠其最大耐受量为30.76g/kg。
(二)、长期毒性试验本发明药物的胶囊剂，按原生药计大鼠灌肠4.6、2.3、0.77g/Kg(相当临床剂量的60、30、10倍)每天1次，连续26周结果其外观状态、摄食量正常体重增加与对照组一致，血液学指标(RBC、Hb、PLT、WBC、N.L)血液生化学指标(AST、ALT、ALP、TP、ALB、GLU、T-BIL、T-CHO、Crea、BuN)尸解和主要脏器(心、肝、脾、肺、肾、胰腺、胰、甲状腺、胸腺、肾上腺、前列腺、睾丸、子宫、卵巢)病理组织学检查未见有意义的毒副作用改变，可逆观察(即恢复试验)均未见异常。
三、药效学试验(一)、本发明药物对大鼠足跖肿胀的影响取SD大鼠80只(雄性)，随机分成模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物的高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)、原小活络丸的高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。实验时分别灌胃生理盐水10ml/kg、6％阿斯匹林药液10ml/kg(0.6g/kg，相当于临床用量的20倍)、15.33％、7.66％、3.83％；本发明药物的药液10ml/kg(1.53g原生药/kg、0.76g原生药/kg、0.38g原生药/kg，相当于临床用量的20倍、10倍、5倍)、15.33％、7.66％、3.83％；原小活络丸药液10ml/kg(1.53g原生药/kg、0.76g原生药/kg、0.38g原生药/kg，相当于临床用量的20倍、10倍、5倍)。采用大鼠足跖蛋清法[2]。30min后，大鼠右后足跖皮下注射10％新鲜蛋清液0.1ml，微量吸管测量法致炎前和致炎后30min、1h、2h、3h、4h、6h大鼠右后足容积。以致炎前后的足容积差值作为肿胀度，比较各组间的差异。
模型对照组大鼠足跖肿胀较明显。经阿斯匹林治疗后，对大鼠1h、2h、4h、6h足跖肿胀度有明显的抑制作用，与模型对照组比较，有显著性或极显著性差异。经本发明药物的药液治疗后，高剂量组0.5h、1h、2h、4h、6h对大鼠足跖肿胀度有明显抑制作用，与模型对照组比较，有显著性或极显著性差异；与原小活络丸相对应的剂量组比较，本发明药物中剂量组4h对大鼠足跖肿胀度的抑制作用较优，两组比较有显著性差异。结果详见表1。
表1小活络胶囊对大鼠足跖肿胀度的影响(X±SD)
注与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与小活络丸相对应的剂量组比较ΔP＜0.05。
(二)、本发明药物镇痛试验1.小鼠热板试验采用热板法[5]，给药前48h，将恒温水浴调节至55±0.5℃，热刺激金属板的底部接触水面，加热后作为热刺激。秒表记录雌性小鼠投入热板至出现舔后足的时间，共测定两次，计算平均值，作为该小鼠的基础痛阈值，挑选基础痛阈值在5-30秒内的小鼠为合格受试动物。
取合格雌性小鼠80只，随机分成模型对照组(N＝10)、阳性对照组(N＝10)、本发明药物的高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)、原小活络丸的高剂量组(N＝10)、中剂量组(N＝10)、低剂量组(N＝10)。模型对照组灌胃蒸馏水2.5ml/kg；阳性对照组腹腔注射杜冷丁注射液33mg/kg(相当于临床用量的20倍)；本发明药物的高、中、低剂量组分别灌胃15.33％、7.66％、3.83％本发明药物的药液10ml/kg(1.53g原生药/kg、0.76g原生药/kg、0.38g原生药/kg，相当于临床用量的20倍、10倍、5倍)；原小活络丸高、中、低剂量组分别灌胃15.33％、7.66％、3.83％原小活络丸药液10ml/kg(1.53g原生药/kg、0.76g原生药/kg、0.38g原生药/kg，相当于临床用量的20倍、10倍、5倍)。给药后30min、60min、90min、120min同法测量小鼠痛阈值。
阳性对照组30min、60min、90min、120min小鼠痛阈值明显增加，与模型对照组比较，有极显著性差异。本发明药物的高、中、低剂量组小鼠痛阈值明显升高，与模型对照组比较，有极显著性差异；与原小活络丸相对应的剂量组比较，无明显差异。结果详见表2。
表2本发明药物对小鼠热刺激痛阈值的影响(X±SD)
注与模型对照组比较**P＜0.01。
具体实施例方式
实施例一取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮3次，每次1.5小时，共煎煮4.5小时，过滤，离心得上清液。将上清液浓缩至相对密度1.2×103kg/m3。另取胆南星粉碎成细粉，作为底料与浸膏进行喷雾制粒、整粒、灭菌后采用现有的胶囊剂制备工艺制得本发明药物的胶囊剂。经测试1克该胶囊剂药物的有效药物含量相当于3-6克原小活络丸的有效药物含量。
实施例二取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮3次，每次1小时，共煎煮3小时，过滤，离心得上清液。将上清液浓缩至相对密度1.1×103kg/m3。另取胆南星粉碎成细粉，作为底料与浸膏进行制粒、整粒、灭菌后采用现有的颗粒剂制备工艺制得本发明药物的颗粒剂。
实施例三取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮3次，每次3小时，共煎煮9小时，过滤，离心得上清液。将上清液浓缩至相对密度1.3×103kg/m3。另取胆南星粉碎成细粉，作为底料与浸膏进行制粒、整粒、灭菌后采用现有的片剂制备工艺制得本发明药物的片剂。
实施例四取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮3次，每次2小时，共煎煮6小时，过滤，离心得上清液。将上清液浓缩至相对密度1.15×103kg/m3。另取胆南星粉碎成细粉，作为底料与浸膏进行制粒、整粒、灭菌后采用现有的软胶囊剂制备工艺制得本发明药物的软胶囊剂。
实施例五取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮6小时，过滤，离心得上清液。将上清液浓缩至相对密度1.25×103kg/m3。另取胆南星粉碎成细粉，作为底料与浸膏进行制粒、整粒、灭菌后采用现有的胶囊剂制备工艺制得本发明药物的胶囊剂。
本发明药物的基本原药材(原料)的组成与配比按原小活络丸配比相同，但去掉了原小活络丸的辅料炼蜜。其具体的重量配比为胆南星30份、制川乌30份、制草乌30份、地龙30份、乳香(制)11份、没药(制)11份。其中每味药的用量，均可左右偏差50％，也能制得疗效基本相同的本发明药物。
权利要求
1.一种治疗痹病的中药复方制剂，基本原药材的组成及配比与小活络丸相同，可由原药材用以下制备方法制得a、取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮1-9小时，过滤，离心得上清液；b、将a步制得的上清液浓缩至相对密度1.1-1.3×103kg/m3的浸膏；c、另将胆南星粉碎成细粉作为底料与b步制得的浸膏进行一步制粒、整粒、灭菌、制剂即得。
2.根据权利要求1所述的一种治疗痹病的中药复方制剂，其特征在于所述制备方法中a步的水煎煮分三次进行，每次1-3小时。
3.根据权利要求1所述的一种治疗痹病的中药复方制剂，其特征在于所述制备方法中的制粒采用喷雾制粒方法。
4.根据权利要求1所述的一种治疗痹病的中药复方制剂，其特征在于它的剂型为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂但丸剂除外的药剂学上的固体剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗痹病的中药复方制剂，基本原药材的组成及配比与小活络丸相同，可由原药材用以下制备方法制得取制川乌、制草乌、地龙、乳香、没药，用水煎煮1－9小时，过滤，离心得上清液；将该上清液浓缩至相对密度1.1－1.3×10
文档编号A61P19/02GK1676143SQ20041002219
公开日2005年10月5日 申请日期2004年4月2日 优先权日2004年4月2日
发明者李存勇, 黄衡 申请人:四川倍达尔新技术开发有限公司