专利名称：一种治疗心脑血管病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物，具体地说是葛根素和黄芪的有效部位组成的药物组合物。
背景技术：
祖国医学认为，“气为血之帅，血为气之母”，气行则血行，而血液运行不畅也会影响到气的生化运行，故在治疗相关疾病时，一般主张将补气药与活血药配伍使用，以达到气血同治的效果。
黄芪是一益气固表、对心脏有保护作用、能提高机体免疫功能的传统中药。它主要含有皂苷、多糖，此外还含有氨基酸、黄酮等成分。黄芪皂苷对急梗犬心有改善心肌收缩功能，缩小心肌梗塞面积，减轻心肌损伤的作用；黄芪皂苷能有效改善心肌缺血，保护心脑血管，改善心微循环。其主要起效成分为黄芪甲苷。现有黄芪药材中黄芪甲苷含量很低，约为0.04％。现市售黄芪注射液，如成都地奥、上海福达生产的黄芪注射液等，由于工艺原因，一般采用水提多次醇沉法，而水提黄芪皂苷的提取率较低，且滤过比较困难，慢而易堵塞滤布，不易操作；醇沉时黄芪皂苷的损失也比较大，因而制剂中黄芪皂苷的含量较低。此外，现有黄芪注射液补气作用较强，而活血作用较差。
葛根素具有较好的活血化瘀作用，对改善脑血管循环、增加脑血流量有明显的效果，是治疗脑梗死的有效制剂，近年发现，本品对心血管亦有很好的扩张作用，可降低外周阻力、减少心肌耗氧量、促进侧枝循环、抑制血小板凝集，对冠心病心绞痛有较好的疗效。现有葛根素注射液具有较好的活血化瘀作用，但它无益气作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，该药物组合物既能活血化淤、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由葛根素和从黄芪中提取出的黄芪皂苷两种原料组成。
本发明药物所用原料的重量配比可以为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素0.1-20份。
本发明药物所用原料的优选配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素0.2-15份。
本发明药物所用原料的更优选配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素2-12份。
本发明药物所用原料的最佳配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素10份。
本发明药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。
本发明的药物组合物可采用一般方法将葛根素和黄芪皂苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中葛根素为可直接购买的市售商品；黄芪皂苷可以采用以下方法从黄芪中提取取黄芪药材，用乙醇提取，收集提取液，在回收乙醇后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得黄芪皂苷。
与现有技术相比，本发明的有益效果是该药物组合物含有葛根素和黄芪皂苷，它既能活血化淤、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，比单用同剂量葛根素或单用同剂量黄芪皂苷的效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。
本发明药物的疗效由以下药效学试验证明因为心脑血管疾病均可导致血液流变学的改变，所以可设计葛根素及黄芪皂苷对大鼠“兔脑粉-高分子葡聚糖”造成脑梗塞的治疗作用的药效学试验，以测定不同切变率下的全血粘度考察脑梗塞后血液流变性的改变，以红细胞蛋白任氏液粘度考察红细胞的变形能力，从而考察葛根素及黄芪皂苷对心脑血管疾病的治疗作用。
材料动物大鼠，体重250-350g，雌雄不拘。器材锥板粘度计(国产NZ-6型)、离心机、刻度离心试管、眼科剪、眼科镊及常用手术器械、0号手术丝线、血管夹等。药品及试剂葛根素及黄芪皂苷不同配比(葛根素/黄芪皂苷分别为10/0、20/1、15/1、10/1、5/1、3/1、1/1、0/10)的药物；以市售葛根素注射液、黄芪注射液为阳性药对照；兔脑粉(兔脑粉凝血活酶粉)，上海科化生化试剂实验所生产。取分样筛120-150目之间的兔脑粉，颗粒为100-120m。高分子葡聚糖分子量500万。栓塞剂的配制将25mg兔脑粉混于10％高分子葡聚糖溶液100ml中，置于37℃水浴中40分钟。然后，放于-18℃冰箱备用。快速医用ZT胶(西安化工研究所生产)。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素钠按20u/ml血剂量加入试管，40℃以下烘干备用。
试验方法1、大鼠脑梗塞模型制备大鼠乙醚麻醉，仰卧固定，皮肤剪毛消毒，颈部切开，分离左侧颈总动脑、颈内、颈外动脉。分别夹闭颈外动脉、颈总动脉近心端。在远心端处再夹一血管夹。将栓塞剂摇匀后，用0.25ml注射器按0.03ml/100g大鼠剂量刺进颈总动脉，打开远心端血管夹，将栓塞剂注入。然后，夹闭颈总动脉远心端，拔出针头，用医用胶粘合针孔。1分钟后依次放开颈总动脉远心端、近心端、颈外动脉的血管夹，恢复血流，清理创口，缝合皮肤。
葛根素/黄芪皂苷不同配比药物对脑梗塞后不同时间的血液流变学影响将大鼠分为2小时组、3天组、9天组，每组再分为给药组(葛根素/黄芪皂苷不同配比药物+动物模型组)、生理盐水组(生理盐水+动物模型组)、假手术组(对照组)，每组12只大鼠。给药组、生理盐水组均按上述方法施以手术操作，假手术组手术操作完全相同，但不注射栓塞剂，以生理盐水代替栓塞剂，注射于颈内动脉。
给药组于手术前1小时腹腔注射药物(葛根素/黄芪皂苷、阳性药)1.0mg/Kg。生理盐水组注射同量生理盐水。假手术组不注射任何药物。3天组及9天组以后每天上午给药1次，连续3天或9天。
分别在术后2小时、第3天、第9天，将大鼠麻醉(25％乌拉坦0.3ml/100g体重，腹腔注射)，右颈总动脉放血于肝素试管中，在2小时内用锥板粘度计测定不同切变率下的全血粘度。再将全血以1500rpm离心，吸去上层血浆。然后用0.25％牛血清白蛋白-任氏液漂洗红细胞三次，每次1500rpm离心10分钟。最后，在刻度试管内配制成红细胞∶蛋白任液＝6∶4的红细胞蛋白任氏液，在20秒-1切变率下测定其粘度。以红细胞蛋白任氏液粘度作为红细胞变形能力。所有实验均在25℃恒温下进行，对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表一、表二。
表一不同配比的葛根素和黄芪皂苷药物(注射)对大鼠脑梗塞后不同时间的全血粘度影响(单位mPa.s)
表二不同配比的葛根素和黄芪皂苷药物(注射)对不同时间红细胞-蛋白任氏液粘度的影响(单位mPa.s)
由表一试验结果可知，梗塞后2小时后，全血粘度各组均无明显差异。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，全血粘度上升(P＜0.01)，说明动物模型造模成功，各给药组均可不同程度地降低全血粘度，其中以葛根素/黄芪皂苷11/1、10/1、1/1、3/1效果最好(P＜0.01)，葛根素/黄芪皂苷20/1、1/1效果次之，葛根素与黄芪皂苷配比使用比单用葛根素或单用黄芪皂苷效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，血液流变学仍为异常状态，全血粘度进一步加重。各给药组与生理盐水组比，全血粘度下降，统计学处理有显著性意义，其中以葛根素/黄芪皂苷11/1、10/1、1/1、3/1效果最好(P＜0.01)，葛根素/黄芪皂苷20/1、1/1效果次之，葛根素与黄芪皂苷配比使用比单用葛根素或单用黄芪皂苷效果好，并且效果均优于葛根素注射液及黄芪注射液。
由表二试验结果可知，梗塞后2小时后，生理盐水组与给药组红细胞变形能力下降，各给药组比生理盐水组数值稍低，但效果不甚明显。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，红细胞变形能力进一步下降，各给药组中，葛根素/黄芪皂苷10/0、20/1均可在一定程度上阻止红细胞变形能力下降(P＜0.01)，葛根素/黄芪皂苷11/1、10/1、1/1、3/1与假手术组接近，效果最好(P＜0.01)。葛根素与黄芪皂苷配比使用比单用葛根素或单用黄芪皂苷效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，红细胞变形能力更进一步下降。各给药组与生理盐水组比，均可改善并阻止红细胞变形能力的下降，统计学处理有显著性意义(P＜0.01)，其中以葛根素/黄芪皂苷11/1、10/1、1/1、3/1可增强红细胞的变形能力。葛根素与黄芪皂苷配比使用比单用葛根素或单用黄芪皂苷效果好，并且效果均优于市售葛根素注射液及黄芪注射液。
综上所述，手术2小时后，大鼠已有血液流变学的异常。梗塞3-9天，血液流变学异常进一步加重，表现为全血粘度升高，红细胞变形能力下降等。葛根素与黄芪皂苷配比药物可起到改善脑梗塞后血液流变性作用，在第3天以后，则可明显地纠正异常的血液流变学变化。且效果明显好于单独使用同剂量黄芪皂甙或单独使用同剂量葛根素，也优于市售葛根素注射液及黄芪注射液。其中，效果最好的配比为葛根素∶黄芪皂甙＝10∶1。
具体实施例方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步的详细描述。
实施例一取黄芪皂苷10g，葛根素1g，植物油21g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份黄芪皂苷和0.1份葛根素的软胶囊剂型的药物组合物。
实施例二取黄芪皂苷1g，葛根素20g，溶于1000ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份黄芪皂苷和20份葛根素的粉针剂型的药物组合物。
实施例三取黄芪皂苷10g，葛根素2g，淀粉100g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份黄芪皂苷和0.2份葛根素的胶囊剂型的药物组合物。
实施例四取黄芪皂苷1g，葛根素11g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份黄芪皂苷和11份葛根素的滴丸剂型的药物组合物。
实施例五取黄芪皂苷10g，葛根素10g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份黄芪皂苷和1份葛根素的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份黄芪皂苷和1份葛根素的片剂剂型的药物组合物。
实施例六取黄芪皂苷2g，葛根素20g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份葛根素和10份黄芪皂苷的缓释片剂型的药物组合物。
实施例七取黄芪皂苷2g，葛根素10g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份黄芪皂苷和1份葛根素的注射液(含输液)剂型的药物组合物。
以上各实施例中采用的原料，葛根素市上现有销售；黄芪皂苷则可通过下述方法制得取黄芪药材，用乙醇提取，收集提取液，在回收乙醇后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40-91％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得黄芪皂苷。
权利要求
1.一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由葛根素和从黄芪中提取出的黄芪皂苷两种原料组成。
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素0.1-20份。
3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素0.2-15份。
4.根据权利要求3所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素2-12份。
5.根据权利要求4所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于所述的两种原料的重量配比为从黄芪中提取出的黄芪皂苷1份，葛根素10份。
6.根据权利要求1或2或3或4或5所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于它的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管病的药物，它由葛根素和从黄芪中提取出的黄芪皂苷两种原料组成。该药物组合物既能活血化瘀、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高，比单用同剂量葛根素或单用同剂量黄芪皂苷的效果均大大提高。
文档编号A61K31/7042GK1562057SQ200410022178
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者李文军, 陈谨, 唐灿 申请人:成都和康药业有限责任公司