专利名称：具有结肠定位释药功能的口服药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有结肠定位释药功能的口服药物，除特别适用于以硝基咪唑类抗生素作为有效药物成分的结肠定位释药，也可适用于含有其它有效药物成分的结肠定位释药。
背景技术：
甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奥硝唑(Ornidazole)、塞克硝唑(Secnidazole)等硝基咪唑类抗生素衍生物，通过分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡，可具有良好的抗厌氧菌和抗原生质(如滴虫等)感染作用，抗菌谱较广，已广泛用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾滴虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病，尤其结肠炎、手术前预防感染和手术后厌氧菌的治疗。常用的口服制剂有片剂、胶囊剂、颗粒剂等，规格多为0.25g。由于其易经胃肠道吸收，服药期间患者会出现胃部不适、恶心、头痛、嗜睡等症状；同时在进行结肠部位疾病治疗时，由于到达结肠部位药物量很少，导致治疗效果不佳，且全身毒副作用较大。
在用于治疗结肠部位的局部疾病，为降低甚至避免药物因口服吸收而引起的全身毒副作用，或是为降低甚至避免药物在胃肠道的降解，提高生物利用度，可以采用已有报道和使用的口服结肠定位释药技术。根据胃肠道和结肠的生理病理特征，目前的结肠定位释药系统主要可分为三类(1)利用时滞效应设计的释药系统口服药物经胃、小肠到达结肠的时间约6小时，即所谓的时滞，利用适当的包衣技术控制药物包衣层在时滞时间范围内不会完全溶解，到达结肠后衣层溶解完毕，药物开始释放，该释药系统为时滞型释药系统。由于小肠的排空时间较为恒定，有研究报道约为(3±1)h；但由于胃的排空时间受食物、年龄、个人生理病理特征等因素影响明显，个体差异大，因此采用时滞型释药系统需进行个体化给药，难以为工业化生产所用。
(2)利用胃肠道pH值差异设计的pH依赖释药系统根据胃肠道pH值变化的生理特征，即通常胃的pH值为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，结肠为6.5～7.5，采用在结肠pH环境下溶解的高分子材料经包衣技术而成。该释药系统的结肠定位释药可靠性较高。如公开号为CN1364462A和CN1398587A的中国专利文献分别提供了替硝唑结肠定位肠溶片和甲硝唑结肠定位缓释制剂。但由于结肠炎，尤其溃疡性结肠炎患者，其结肠处的pH值可能较正常时降低1-2个pH单位，因此采用pH依赖型结肠定位释药治疗结肠炎时，其释药性能不稳定，甚至可能出现不释药而导致治疗失败。
(3)利用结肠菌群产生的特异酶设计的触发释药系统利用结肠菌群产生的特异偶氮还原酶、多糖酶、各种糖苷酶等，作用于包衣材料或阻滞剂，使高分子材料降解而释放药物。由于硝基咪唑类抗生素抗菌谱广，一旦进入结肠释药，将作用于菌群，酶产生减少，致使释药不完全。
发明内容
鉴于上述情况，为进一步提高其结肠定位的可靠性，使药物到达病灶部位迅速释放，发挥治疗作用，以提高疗效、减小毒副作用，本发明将提供一种综合利用时滞效应和胃肠道pH值差异的结肠定位释药型药物。
本发明所说结肠定位释药型药物中的有效药物成分，除特别适用于上述的包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑在内的硝基咪唑类衍生物抗生素外，也适用于其他或还含有其他类型有效药物成分的结肠定位释药型药物。
本发明具有结肠定位释药功能的口服药物，是以有效药物成分与药物中允许接受的辅助成分共同组成药芯，其外包覆有由亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料中的至少一种构成的内包衣层，最外层包覆有肠溶型高分子材料的外包衣层。
在上述的具有结肠定位释药功能的口服药物中，所说药芯中使用的药物中允许接受的辅助成分至少包含有崩解剂和填充剂，其他辅助性成分还可以有粘合剂、润滑剂等。例如其中的崩解剂可以为羟丙基的摩尔取代度(molar substitution，MS)为0.2-0.4的低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉、微晶纤维素中的至少一种；其中以低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠为优选。崩解剂的量一般可以为药芯重量的1％～15％，优选为4％～8％。
所说的填充剂可以为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、糖粉、部分预胶化淀粉、聚乙二醇、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；其中可优选乳糖、微晶纤维素、部分预胶化淀粉和淀粉等。填充剂的用量一般可为药物药芯量的10％～80％，优选25％～50％。
还可以使用的其他辅助成分中，所说的粘合剂可以为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、糖浆、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素等中的至少一种；其中可优选聚乙烯吡咯烷酮。粘合剂用量的一般浓度可为5％～10％，优选为5％。
所说的润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油(如氢化花生油、氢化棉子油、氢化椰子油等)、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等中的至少一种；其中可优选硬脂酸镁。润滑剂的用量一般可以为药芯重量的0.1％～3％，优选为0.3％～1.0％。
在上述具有结肠定位释药功能的口服药物中，所说的内包衣层亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料，可以采用目前已有报道和使用的甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、天然或合成橡胶、多糖及如壳聚糖．海藻酸盐等其衍生物中的至少一种；其中可优选羟丙甲纤维素、卡波普。该包衣层成分的用量可控制在包衣液总量的1.0％-50.0％，其中优选为2％-20％。
所说的最外层肠溶型高分子材料包衣层，可以选用如甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚体类成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)中的至少一种。其中所说的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚体类成分可以包括如甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂I号)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(50/50)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂II号)、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯(35/65)共聚物(商品名聚丙烯酸树脂III号)、Rohm公司Eudragit药用树脂系列的如Eudragit L、Eudragit S等中的至少一种，其中可优选甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚体(I号、II号丙烯酸树脂)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)。肠溶型高分子材料的用量一般可为包衣液总重量的1.0％-50.0％，其中优选为2％-20％。
此外，在上述的包衣层材料中，还可以按常规方式使用包括主要用于内包衣层的致孔剂、以及主要在外层肠溶包衣层中使用的增塑剂、润滑剂、遮光剂等在内的其他辅料成分。例如，所说的致孔剂可以为包括蔗糖、山梨醇、甘露糖醇的多糖类成分，包括明胶等聚合氨基酸类成分、聚乙烯醇类、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、包括羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素等水溶性成膜材料在内的水溶性成膜材料中的至少一种。其中可优选聚乙二醇类和/或水溶性成膜材料。致孔剂的用量一般可为包衣液重量的0％-30％，优选为0％-10％。对聚乙烯醇、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等类成分一般情况下无需有过多的限制性要求。
所说的增塑剂一般可以选择甘油、丙二醇、聚乙二醇类、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二甲酸二丁酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三丁酯、三甘油醋酸酯、蓖麻油等成分中的至少一种。其中可优选邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇类、枸橼酸三乙酯等。增塑剂的用量一般可为包衣液总重量的0％-30％，其中优选为0％-20％。
所说的润滑剂可以为常用的滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶等成分中的至少一种。可优选滑石粉、硬脂酸镁等。润滑剂的用量一般可为包衣液总重量的0％-30％，优选为0％-20％。
所说的遮光剂可采用最为常用二氧化钛(钛白粉)，用量一般可为包衣液总重量的2％-30％，优选为2.5％-15％。
制备包衣所用的溶媒可以按常规方式，选择如水、乙醇、丙酮、异丙醇、醋酸乙酯等常用溶媒中的至少一种，其中可优选乙醇-水混合溶液。包衣制备工艺可采用包括喷雾包衣、锅包衣、各种自动化包衣、或压制包衣等常规方式。
本发明的上述具有结肠定位释药功能的口服药物，由以有效药物成分与药物中允许接受的辅助成分共同组成药芯、包覆于其外的由亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料中的至少一种构成的内包衣层、以及包覆于最外层的肠溶型高分子材料的外包衣层所组成。由前述的定位释药机理和过程可知，根据所希望的释药部位，可以适当调整本发明上述药物中的包衣层厚度，以达到满意和最佳的释药效果。试验结果显示，其中以采用使所说的内包衣层的重量为药芯重量的2.0％～50.0％，优选可以为2％～25％；和/或最外包衣层的重量为药芯重量的1.0％～50.0％，优选可以为2％～25％时，能具有最为理想的结肠定位快速释药功能。
本发明的上述药物，是根据综合利用时滞效应和胃肠道pH值的差异而设计的。其结肠定位释药物系统的独特性在于，先将如硝基咪唑类抗生素等有效药物成分与适当的辅料成分制备成在结肠介质中可快速释药的如片芯(素片)、丸芯、颗粒、胶囊等药芯，再选择亲水凝胶或吸水膨胀型成膜高分子材料或二者混合组成的包衣膜，以确保药物到达作用部位释放；继之再采用肠溶成膜高分子材料进行包衣，以确保药物在胃中不释药。该药物经口服后，在胃内pH环境下不会崩解和释药；在进入小肠在肠道pH环境下，肠溶衣膜逐渐溶解，通过调节亲水凝胶层或膨胀材料形成的膨胀层的厚度，使凝胶层在小肠段能始终包裹片芯(素片)、丸芯、颗粒、胶囊，使药物不在小肠释放；进入结肠后，凝胶层溶蚀完毕，片芯(素片)、丸芯、颗粒或胶囊中药物快速释放，浓集于结肠部位发挥作用，以提高治疗效果，并降低如硝基咪唑类抗生素等可对胃产生的刺激性和/或全身的毒副作用，避免细菌耐药性的产生。与单一pH依赖型结肠定位给药系统相比，该系统结肠定位或靶向性更高，可选择的包衣材料更多，适用性更广。对本发明上述结肠定位释药药物的体外释放度测定的试验结果显示，在0.1mol/L盐酸溶液中不崩解、不释药；在pH6.0磷酸盐缓冲液中2～4小时外层肠溶衣膜逐渐溶解，中层吸水形成凝胶层，不释药；之后在1小时内释药完全。
本发明的上述结肠定位释药物可以适用的剂型包括有常用的片剂、小片、小丸、颗粒、软胶囊和硬胶囊等。以包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑或塞克硝唑等硝基咪唑类抗生素为有效药物成分的本发明结肠定位释药物为例，其单位片芯、丸芯、颗粒、胶囊内容物中的有效成分含量一般可以为10mg～1000mg，其中以100mg～500mg为优选。
以下结合由附图所示的具体实施方式
作为实施例，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。各例药物均为可主要用于结肠炎症、结肠手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗而以硝基咪唑类衍生物抗生素作为有效药物成分的结肠定位释药物。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
图1是本发明的奥硝唑结肠定位释药片的体外释放曲线。
图2是本发明的甲硝唑结肠定位释药小丸体外释放曲线。
具体实施例方式
实施例1硝基咪唑类抗生素结肠定位释药片片芯由250mg的有效成分、乳糖、部分预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁，经湿法制粒或直接压片而成片芯。溶出度试验，该片芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸盐缓冲液中1h内药物均可完全溶解。
选用低粘度羟丙甲纤维素为水凝胶包衣高分子材料，PEG6000为致孔剂，配制成含羟丙甲纤维素2％的溶液，进行包衣，增重为片芯的5.0％；再选择I号肠溶丙烯酸树脂为肠溶高分子材料、柠檬酸三乙酯为增塑剂、钛白粉为遮光剂等配制成含I号肠溶丙烯酸树脂为7％的溶液，进行包衣，增重为片芯的10.0％。
体外释放度测定结果显示，按此方法制备的甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑结肠定位释药片在pH等于1的介质中2小时以上均不释药，在pH5.0、6.0、6.5、6.8磷酸盐缓冲液中4小时不释药，在第5小时内药物释放完全。其中奥硝唑结肠定位释药片的体外释放度测定结果分别如表1和图1所示。
表1奥硝唑结肠定位释药片的体外释放度测定结果释药量(％)介质 时间1 2 3 4 5 6 Mean±SD0.1mol/L盐酸溶液 ＞2h 衣膜完好，片芯不崩解PH6.8的磷酸盐缓冲液 2h～4h 肠溶衣膜逐渐溶解，亲水凝胶吸水形成凝胶层，片芯不崩解pH6.8磷酸盐缓冲液4h 15min 10.2 16.5 11.5 8.5 18.7 13.713.2±3.9后30min 40.8 43.5 38.7 39.6 46.5 48.242.9±3.845min 79.78283.6 78.4 74.2 80.679.8±3.360min 96.5 95.4 97.5 98.6 95.4 97.896.9±1.3实施例2 硝基咪唑类抗生素结肠定位释药小片片芯的成型辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁等，经制粒、压片工艺制成直径约3mm的小片。溶出度试验，该片芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸盐缓冲液中1h内药物均可完全溶解。
采用实施例1的包衣高分子材料进行包衣，当亲水凝胶层增重为7.0％，肠溶包衣层增重为14.0％时，体外释放曲线同实施例1。
实施例3 硝基咪唑类抗生素结肠定位释药小丸或颗粒丸芯由有效成分、部分预胶化淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮，经挤出机(转速为20r/min，筛孔为0.8～1.2mm)挤出，将挤出物置转速为950r/min的滚圆机内滚5min，成球湿丸于50℃干燥4h，得丸芯，每袋含有效成分500mg。丸芯溶出度试验，该丸芯在水、pH6.0或pH7.5磷酸盐缓冲液中1h内药物均可完全溶解。
选用甲基纤维素和卡波普为水凝胶包衣高分子材料，羟丙基纤维素为致孔剂，配制成含卡波普5.0％的溶液，进行包衣，增重为丸芯的10.0％；再选择邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)为肠溶高分子材料、柠檬酸三乙酯为增塑剂、钛白粉为遮光剂等配制成含邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)为5.0％的溶液，进行包衣，增重为丸芯的18.0％。
体外释放度测定结果显示，按此方法制备的甲硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑结肠定位释药小丸在pH等于1的介质中2小时以上均不释药，在pH5.0、6.0、6.5、6.8磷酸盐缓冲液中4小时不释药，在第5小时内药物释放完全。甲硝唑结肠定位释药片的体外释放度测定结果分别如表2和图2所示。
表2 甲硝唑结肠定位释药小丸体外释放度测定结果释药量/％介质时间1 2 3 4 5 6Mean±SD0.1mol/L盐酸溶液 2h 衣膜完好，不释药PH6.8的磷酸盐缓冲液 4h 肠溶衣膜逐渐溶解，亲水凝胶吸水形成凝胶层，不释药PH6.8磷酸盐缓冲液4h后 15min 15.4 17.5 14.8 13.6 18.7 14.5 15.8±1.930min 45.7 48.6 46.2 44.6 49.8 45.5 46.7±2.045min 80.8 84.5 83.6 87.4 89.2 83.7 84.9±3.060min 98.5 99.4 100.4 97.5 98.5 97.4 98.6±1.1实施例4 硝基咪唑类抗生素结肠定位释药胶囊将有效成分200mg与微晶纤维素、乳糖等辅料，经湿法制粒后填入硬胶囊中；或将有效成分与PEG等辅料作用，制备成软胶囊。该胶囊壳由明胶组成。该普通胶囊溶出度试验，在水、pH6.0或pH7.5磷酸盐缓冲液中1h内药物均可完全溶解。
在胶囊壳外选用Eudragit L为肠溶包衣材料、蓖麻油为增塑剂、配制成8％的溶液，进行包衣，当包衣增重为12.0％时得到结肠定位释药胶囊，体外释药与实施例1的释药模式相同。
由上述表1和表2，以及图1和图2的试验结果可见，按本发明方式制备的包括片剂、小片、小丸、颗粒或胶囊在内的多种制剂形式的口服药物，均可以达到满意的结肠定位快速释药目的，提高了其结肠定位的可靠性，使药物到达病灶部位后能迅速释放，发挥治疗作用，有利于提高疗效和/或减小毒副作用的产生。
权利要求
1.具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是以有效药物成分与药物中允许接受的辅助成分共同组成药芯，其外包覆有由亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料中的至少一种构成的内包衣层，最外层包覆有肠溶型高分子材料的外包衣层。
2.如权利要求1所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说药芯中使用的药物中允许接受的辅助成分至少包含有崩解剂和填充剂。
3.如权利要求2所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的崩解剂为摩尔取代度为0.2-0.4的羟丙基取代纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、干淀粉、微晶纤维素中的至少一种；所说的填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、糖粉、部分预胶化淀粉、聚乙二醇、磷酸氢钙、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
4.如权利要求1所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的内包衣层亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、卡波普、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、天然或合成橡胶、多糖及其衍生物中的至少一种。
5.如权利要求1所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的最外层肠溶型高分子材料包衣层为甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚体类成分、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素、醋酸纤维素酞酸酯中的至少一种。
6.如权利要求5所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的最外层肠溶型高分子材料包衣层中的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚体类成分为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸/和甲基丙烯酸甲酯共聚物、Eudragit药用树脂系列中的至少一种。如权利要求1所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的包衣层材料中还包括有致孔剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂。
7.如权利要求1至8之一所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的内包衣层的重量为药芯重量的2.0％～50.0％。
8.如权利要求1至8之一所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的最外包衣层的重量为药芯重量的1.0％～50.0％。
9.如权利要求1至8之一所述的具有结肠定位释药功能的口服药物，其特征是所说的有效药物成分为包括甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑在内的硝基咪唑类衍生物。
全文摘要
具有结肠定位释药功能的口服药物，以有效药物成分与药物中允许接受的辅助成分共同组成药芯，其外包覆有由亲水凝胶或吸水膨胀型高分子材料中的至少一种构成的内包衣层，最外层包覆有肠溶型高分子材料的外包衣层。本发明药物可制成包括片剂、小片、小丸、颗粒、软胶囊和硬胶囊等多种常用的口服型药物制剂。通过综合利用时滞效应和胃肠道pH值的差异，能实现满意的结肠定位快速释药目的，提高了其结肠定位的可靠性，使药物到达病灶部位后能迅速释放，发挥治疗作用，提高疗效，减小毒副作用的产生。
文档编号A61K9/00GK1596878SQ20041004025
公开日2005年3月23日 申请日期2004年7月19日 优先权日2004年7月19日
发明者熊素彬, 毕岳琦, 张永红, 廖小君, 梁隆, 程志鹏 申请人:四川珍珠制药有限公司