专利名称：：一种血竭分散片的制备及其应用的制作方法
技术领域：
：本项发明涉及一种速效活血化瘀的药物制剂及其制备，特别是一种以植物药为主药，加入必须的辅料制成的中药速效制剂。
背景技术：
：心脑血管疾病一直以来都是威胁人类健康的大敌，在我国随着物质生活水平的逐年提高，生活方式的改变，以及我国逐渐步入老年社会，心脑血管疾患的威胁日益严重。来自流行病学的统计资料表明我国心脑血管疾病的患病率、发病率、死亡率30年来持续上升；全国已有脑中风患者500-600万人；每年新发病人数约为18-20万；近年统计心脑血管病死亡人口占总死亡人数的60％；每年因心脑血管疾病死亡人数为200万人；每年全国心脑血管病者死亡率约200/10万，高于美、加、法、日等国。目前心脑血管疾病的治疗药物以西药为主，但是随着近年中药研制力度的提高，也出现了一些疗效确切的中药品种，如银杏叶提取物、三七皂苷等，与西药品种相比，中药具有作用缓和、副作用少，老年患者的耐受性好等优点。中医药资源是祖先赋予我们的巨大宝库，采用现代先进技术对传统医药开发符合现实和时代的要求。因此，为了更好的开发传统中药资源，采用现代技术对疗效确切、安全性好的中药品种进行剂型改革，将会产生巨大的社会和经济意义。血竭具有活血散瘀、止痛、止血、生肌敛疮等功效，主要用于外伤出血、溃疡不敛、跌打损伤、瘀滞作痛等症，为名贵中药材之一。血竭药材过去一直依赖进口，其来源为棕榈科植物麒麟竭Daemonoropsdraco果实及树干中的树脂，分布于印度洋东、西两岸毗邻热带地区。自1972年以来，随着云南、广西等地剑叶龙血树血竭资源植物的发现和开发利用，结束了我国血竭完全依赖进口的历史。国产血竭的品名为“龙血竭”，系百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaenacochinchinensis、海南龙血树Dracaenacombidiana的含脂木材经提取得到的树脂。研究表明国产龙血竭与进口血竭在药理和临床疗效上基本一致，可作为进口血竭的代用品。目前临床应用的血竭的制剂有胶囊剂、散剂和普通片剂。现代研究表明血竭的主要活性部位为乙酸乙酯可溶物，为低极性物质，如剑叶龙血素A、剑叶龙血素B。众所周知口服固体制剂进入体内后需要经过崩解、溶出，才能够吸收；对于疏水性药物，由于溶解性的原因，生物利用度往往较低，极大的降低了药物的治疗效果。目前临床常用龙血竭制剂由于生物利用度较低，其治疗效果往往有限；此外，心脑血管疾病患者的治疗一般需要药物快速起效，普通主要制剂由于溶出慢、起效慢限制了使用。因此，开发速效血竭制剂将具有广阔的应用前景。分散片(dispersibletablets)是一种综合了片剂和液体制剂的优点新型制剂，与普通片剂相比，其生物利用度得到显著提高，疗效得到增强。根据血竭的理化性质，结合分散片的制剂技术我们开发出了血竭分散片，与目前市场上的血竭制剂相比，血竭分散片具有崩解迅速，有效成分渗出快，生物利用度高，临床疗效更好等特点。
发明内容本项发明针对现有血竭制剂的不足，提供一种技术方案克服现有血竭制剂的局限性，开发出一种吸收迅速、生物利用度高的血竭分散片。血竭分散片的制备通过下述技术方案予以实现。1、取血竭或血竭提取物，进行微粉化处理。往血竭或血竭提取物当中加入适量辅料，如甘露醇、乳糖或是表面活性剂十二烷基磺酸钠；将上述主要和辅料加入球磨机或气流粉碎机粉碎1-2小时，充分粉碎后，取出药物过120-200目筛，得到微粉化血竭，备用。2、分散片处方筛选和制备工艺通过考察崩解时限、分散细度和溶出时限3个分散片质控当中关键项目，对血竭分散片制剂处方进行优选。崩解时限的测定参照《中华人民共和国药典》2000年版二部附录XA崩解时限检查法，水温20±1℃，血竭分散片崩解时限的要求为3min内完全崩解；分散细度检查取分散片2片，置水温20±1℃的100mL水中，振摇，3min内完全崩解并全部通过2号筛；溶出时限要求15min取样测定，溶出限度为标示量的75％；血竭分散片的溶出度测定参照中国药典2000版二部溶出度测定第一法，溶出介质为40％乙醇，温度36.5-37.5℃，转速100±5r/min，定时取样，每次5mL，过滤，滤液在240nm处测定吸收度，由标准曲线求出溶出度。根据上述考察项目，经过一系列的试制，筛选出了血竭分散片合适的制剂处方血竭分散片每片含血竭或血竭提取物50-600mg，其余为药用辅料包括填充剂0-200mg、崩解剂10-200mg、黏合剂0-150mg、润滑剂1-50mg、助流剂1-50mg；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉中的一种或数种的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、十二烷基磺酸钠、聚丙烯酸树脂中的一种或数种的混合物；所述黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙醇中的一种或数种混合物；所述润滑剂和助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种或数种混合物。血竭分散片优选制剂处方血竭或血竭提取物300gCMS-Na25g微晶纤维素100gL-HPC25g交联CMC-Na25g5％PVPK30100g硬脂酸镁3g微粉硅胶6g制成1000片血竭分散片的制备工艺为按照上述制剂处方，取经微粉化处理后的血竭或血竭提取物，加入微晶纤维素、交联CMC-Na、1/3处方量的CMS-Na置湿法混和制粒机中，混和2min，加入黏合剂5％PVPK30乙醇溶液，30目筛制粒，50-80℃干燥；干颗粒过20目筛整粒，往干燥颗粒当中加入硬脂酸镁和微粉硅胶，以及剩余2/3的CMS-Na，混匀，压片，包装，即得血竭分散片。血竭分散片具有崩解迅速，有效成分渗出快，生物利用度高，临床疗效更好等特点。通过比较血竭分散片与血竭的其他普通制剂的崩解时限、分散均匀度和体外溶出度，可以显示出血竭分散片的优势所在以及血竭分散片的广阔利用前景。(1)血竭分散片与血竭片、血竭胶囊剂(市售)崩解时限比较表1不同血竭制剂崩解时限比较表(2)分散均匀性比较根据分散细度检查法，比较血竭分散片和血竭普通片剂和胶囊剂的表2不同血竭制剂分散均匀度比较表(3)血竭分散片与血竭片、血竭胶囊剂溶出度比较表3不同血竭制剂平均累计溶出百分率(％)比较表上述试验数据表明血竭分散片在崩解时限、分散均匀性、溶出度方面均比普通片剂和胶囊剂显著提高。由于药物崩解、溶出是口服制剂的限速步骤，血竭分散片能够迅速崩解成细小颗粒，其吸收加快，生物利用度显著提高，疗效得到改善；同时血竭分散片遇水可快速崩解形成均匀的混悬液，服用方便，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散后服用，具有速效、高效的特点，不仅可以满足普通心脑血管疾病患者使用，而且特别适合吞服固体制剂困难的心脑血管疾患急性发作的患者使用，由此，血竭分散片将具有广阔的应用前景。对于血竭分散片的特点通过下述口服片剂进入体内后的吸收过程，可以进一步加以详细说明如上图所述，与普通片剂相比较血竭分散片具有3个显著的特点1、在血竭分散片当中所加入的崩解剂与普通片剂相比，加入的崩解剂均是崩解作用较强的崩解剂，同时所加入崩解剂的量也比较多；2、在血竭分散片的制剂过程当中，崩解剂的加入方式与普通片明显不同，分散片制剂过程当中崩解剂一般既内加又外加，即崩解剂一部分在制粒前加入，一部分在制粒后加入，分散片的这种制剂过程能够保障一次崩解和二次崩解均能迅速完成，2次崩解速度均显著优于普通片；3、血竭分散片在制剂过程之前，主药均通过微粉化处理，药物经过微粉化处理后，在二次崩解后在体内转变为药物原粉，由于经过微粉化处理，主药颗粒显著变小，表面积极大增加，溶出得到显著改善；普通片缺乏微粉化处理过程，同时血竭活性物质主要为疏水性成分，因此溶出较差。血竭分散片的生物利用度实验血竭分散片的临床疗效可以通过生物利用度试验或临床试验进行验证，由于全面的临床试验操作困难，剂型改进一般是通过生物利用度试验数据加以说明。众所周知中药由于活性物质较多，含量少；进行全面的生物利用度试验即对每个有效物质均进行生物利用度研究几乎不可能，因此只能选择其中含量相对较高的物质进行生物利用度研究。综合血竭的研究资料，龙血素A(loureirinA)和龙血素B(loureirinB)为血竭中的标示性成分，含量相对较高且具有明确的生物活性，采用此2个物质进行生物利用度试验可操作性较强。血竭分散片生物利用度试验方案受试者20名健康男性志愿者，年龄23.3±0.6；体重64.3±7.2kg；受试者均接受体检证实血尿常规、肝肾功能以及心电图均无异常；试验方案在随机交叉试验中，20名志愿者随机进入血竭胶囊组和血竭分散片组。每一受试者用250ml温水送服血竭分散片3片或血竭胶囊3粒；血竭分散片和血竭胶囊的规格均为300mg，含有300mg血竭提取物，在300mg血竭提取物当中分别含有1.3mg龙血素A和1.4mg龙血素B。分别在给药前(0h)和给药后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、5h、12h、24h、48h、72h时取静脉血3.5ml，收集于肝素化试管当中，离心，取血浆置于-20℃环境待测。血药浓度测定方法采用RP-HPLC法对龙血素A和龙血素B进行测定；色谱柱C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流动相乙腈-1％冰醋酸(34.5∶65.5)流速为1.5ml/min；检测波长280nm。根据对龙血素A和龙血素B计算出的血竭分散片及血竭胶囊的药代动力学参数列于下表，NDST软件方差分析和双单侧t检验结果表明两种制剂的主要药代动力学参数具有显著性差异。表4以龙血素A和龙血素B计算得到的两种制剂的主要药代动力学参数从上表的药代参数，我们可以看到血竭分散片的吸收速度明显快于血竭胶囊，以龙血素A和龙血素B计的达峰时间(Tmax/h)依次为1.2h和1.3h，而胶囊剂的达峰时间则为2.5h、2.6h；同时血竭分散片的生物利用度明显高于血竭胶囊，以龙血素A和龙血素B计的最高血药浓度(Cmax/μg.L-1)依次为64.2和67.5，胶囊剂的对应数据则为36.2和39.6；分散片的AUC0-72/g.h.L-1为4523.1和4732.5，而胶囊剂对应的数值则为2987.2和3012.3。总之，与血竭胶囊剂相比血竭分散片的吸收速度明显加快，生物利用度显著提高。具体实施例方式例1、血竭分散片制剂处方血竭300gCMS-Na25g微晶纤维素100gL-HPC25g交联CMC-Na25g微粉硅胶6g硬脂酸镁4.5g80％乙醇适量制成1000片制法按照上述制剂处方称取血竭，置于微粒球磨机中研磨2小时，取出过120目筛子，按照处方量称取微晶纤维素、L-HPC、交联CMC-Na，2/3处方量的CMS-Na，混和均匀；以95％乙醇制软材，24目制粒，60℃烘干，整粒，加入剩余量的CMS-Na，及微粉硅胶和硬脂酸镁，压片即得。本品每片含血竭300mg，崩解时限、溶出时限及分散细度检查均合格。例2、血竭分散片制剂处方血竭提取物50g低取代-羟丙基纤维素20g微晶纤维素100g乳糖100g5％PVPK30溶液100g滑石粉6g制成1000片制法取血竭加入5倍体积的乙醇，超声提取，每次30min，提取2此，合并提取液，减压回收，得到血竭提取物；按照上述制剂处方称取血竭提取物和乳糖，置于气流粉碎机中粉碎，过200目筛，加入微晶纤维素和低取代-羟丙基纤维素，混和均匀，以5％PVPK30乙醇溶液制软材，过18目筛，60℃干燥，20目整粒，加入滑石粉，压片即得。本品每片含血竭提取物50mg，崩解时限、溶出时限及分散细度检查均合格。实施例3、血竭分散片制剂处方血竭600gCMS-Na45gPVPP90g微晶纤维素100g交联CMC-Na25g95％适量微粉硅胶10g制成1000片制法参照处方，称取血竭和交联CMC-Na，置于微粒球磨机中研磨2小时，取出过120目筛子，称取处方量的PVPP、微晶纤维素，置湿法混和制粒机中，混和2min，以95％乙醇制软材，30目筛制粒，80℃干燥；干颗粒过20目筛整粒，往干燥颗粒当中加入处方量的CMS-Na和微粉硅胶，压片，包装，即得血竭分散片。本品每片含血竭600mg，崩解时限、溶出时限及分散细度检查均合格。例4、血竭分散片制剂处方血竭200g预胶化淀粉150gPVPP50g甘露醇50g交联CMC-Na25g5％PVP150g硬脂酸镁10g制成1000片制法按照上述制剂处方，称取血竭和甘露醇，置于微粒球磨机中处理2小时，过120目筛，称取处方量的预胶化淀粉、交联CMC-Na、1/2处方量的PVPP，混和均匀，以5％PVP乙醇液制软材，过24目筛制粒，60℃干燥；20目筛整粒，往干颗粒当中加入剩余的PVPP和硬脂酸镁，压片，即得血竭分散片。本品每片含血竭200mg，崩解时限、溶出时限及分散细度检查均合格。例5、血竭分散片制剂处方血竭100g乳糖100g甘露醇100gPVPP35g交联CMC-Na25g1％HPMC50g滑石粉50g制成1000片制法按照上述制剂处方，称取血竭和乳糖，置于微粒球磨机中处理2小时，过120目筛，称取处方量的甘露醇、1/2处方量的PVPP，混和均匀，以1％HPMC乙醇液制软材，过24目筛制粒，60℃干燥；20目筛整粒，往干颗粒当中加入剩余的PVPP和滑石粉，压片，即得血竭分散片。本品每片含血竭100mg，崩解时限、溶出时限及分散细度检查均合格。权利要求1.一种血竭分散片，其特征为每片含血竭或血竭提取物50-600mg，其余为药用辅料包括填充剂0-200mg、崩解剂10-200mg、黏合剂0-150mg、润滑剂1-50mg、助流剂1-50mg。2.根据权利要求1所述的血竭分散片，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或几种的混合物；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、聚丙烯酸树脂中的一种或几种的混合物；所述黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、乙醇、水中的一种或几种混合物；所述润滑剂和助流剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁中的一种或几种混合物。3.根据权利要求1所述的血竭分散片，其特征在于血竭的来源为棕榈科植物麒麟竭的树脂，百合科剑叶龙血树的天然树脂，海南龙血树的天然树脂。4.根据权利要求1所述血竭分散片，所述血竭提取物指血竭以下述溶媒提取后得到的提取物，提取溶媒选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙脂以及丙酮中的一种或几种。5.根据权利要求1所述血竭分散片的制备方法，其特征在于采用如下步骤制成(1)取血竭或血竭提取物加入适量水溶性辅料，辅料选自乳糖、甘露醇、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠，进行微粉化处理，备用；(2)称取经微粉化处理后的血竭或血竭提取物加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮，混和均匀；(3)加3％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制软材，过18-22目筛子制粒；(4)50-80℃干燥，整粒；(5)向干燥颗粒当中加入硬脂酸镁、微粉硅胶和其余辅料，混匀，压片，包装，即得血竭分散片。全文摘要本项发明公开一种速效血竭制剂的制备，采用现代先进的制剂技术研制出血竭分散片。与现有血竭制剂(普通片剂、胶囊剂)相比，血竭分散片具有崩解迅速，有效成分渗出快，生物利用度高，临床疗效更好等特点；同时血竭分散片遇水可快速崩解形成均匀的混悬液，服用方便，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散后服用，具有速效、高效的特点，不仅可以满足普通心脑血管疾病患者使用，而且特别适合吞服固体制剂困难的心脑血管疾患急性发作的患者使用，作为血竭制剂的换代产品，血竭分散片将具有广阔的应用前景。文档编号A61P9/00GK1583140SQ200410046368公开日2005年2月23日申请日期2004年6月8日优先权日2004年6月8日发明者胡少勇,袁解乾申请人:胡少勇,袁解乾