专利名称：治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法及其质量控制方法
技术领域：
本发明涉及一种胶囊剂的制备方法及其质量控制方法，特别是涉及一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法及其质量控制方法，属医药技术领域。
背景技术：
脾虚胃弱所致消化不良，为临床常见病多发病，多属脾虚夹积，胃为水谷之海，脾气磨而消之，胃气和则饮食消化，如脾胃虚弱，运化失职，则难于腐熟水谷，若饮食不节，则易致停滞不消，形成脾虚夹积，如不及时治疗可导致诸多疾病发生，中医药治疗有优势。本发明中药胶囊剂重在以太子参、山药补益脾气治本，又以陈皮、麦芽、山楂消谷化食治标，标本兼治，临床疗效显著。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法；本发明的第二个目的在于提供一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的质量控制方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。
太子参280～290重量份 陈皮28～30重量份 山药210～220重量份麦芽210～220重量份山楂140～150重量份以上五味，取一半重量的太子参与山药粉碎成极细粉，过筛，混匀；剩余的太子参与其余陈皮等三味加水煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液低温减压浓缩至稠膏状，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，干燥，加辅料，混匀，装胶囊，即得。
本发明胶囊剂的质量控制方法为鉴别A.取胶囊物，置显微镜下观察草酸钙针晶束存在于粘液细胞中或散在，长80～240μm，针晶直径2～5μm；草酸钙簇晶存在于薄壁细胞中；B.取胶囊内容物2g，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取太子参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以4∶1∶1的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，置用展开剂预饱和15分钟的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C.取陈皮对照药材0.2g，按B项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液及上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以40∶7∶4的醋酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置波长为365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取胶囊剂装量差异项下的内容物，研细，取1g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，在水浴上加热回流4～6小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4～6次，每次10ml，合并正丁醇提取液，加水10ml洗涤，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，定量转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40∶7∶4为醋酸乙酯-甲醇-水展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长λS＝283nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
胶囊每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.30mg～0.41mg，还可以不少于0.30mg、0.35mg、0.41mg。
我们对30例脾胃虚弱证患者进行了临床治疗观察，结果表明本发明胶囊治疗脾虚胃弱证临床疗效显著，使用安全，观察中未发现毒副反应。
本发明所述的含量测定方法与《中国药典》2000年版记载的方法相比较，在以下几个方面的进行了明显改进提取方法方面《中国药典》2000年版一部收载的提取方法均采用甲醇作为提取溶液，用索氏提取的方法，制备供试品溶液。经试验，甲醇提取后的溶液再用正丁醇萃取，可除去一部分水溶性杂质，经薄层层析后，所得的图谱斑点更清晰。
提取时间方面《中国药典》2000年版一部收载“陈皮”项下的时间为“加热回流至提取液无色”、“枳实导滞丸”项下为“加热回流4小时”，为保证被测成分提取完全，取本发明胶囊，按本发明采用的含量测定方法操作，测定供试品中橙皮苷的含量，试验结果见表1。
表1
实验结果提取液均无色，橙皮苷的含量相差不大，结合回收试验，为保证被测成分提取完全，又避免提取时间过长，确订索氏提取时间为5小时。
吸附剂的选择方面《中国药典》2000年版一部收载的“枳实导滞丸”项下选择聚酰胺薄膜，由于聚酰胺薄膜吸附量少(橙皮苷对照品浓度为0.05mg)，经试验，用硅胶G薄层板(厚0.3mm)则吸附量较大(橙皮苷对照品浓度为0.2mg)，并可减少因量少而造成的误差，故选用硅胶G薄层板。
显色剂及测定波长选择方面“枳实导滞丸”项下因被测量较少，置紫外光灯(365nm)下检视荧光斑点较弱，难以定位，而采用喷1％三氯化铝的甲醇溶液，荧光增强后，放置3小时，用荧光扫描的方法测定橙皮苷的含量。但本发明因被测量较大，经试验，采用置紫外光灯(365nm)下检视定位后，直接用紫外光扫描的方法，可减少显色剂用量及放置使荧光稳定后测定引起的误差。
经对本发明胶囊3批样品进行含量测定实验，3批样品检测的平均值为0.41mg/粒，因此，若按实测值的75％计算，本品每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，还可以定为不得少于0.30mg。
下面实验例用于进一步说明本发明。
实验例1本发明胶囊30例临床观察一、病例选择(一)纳入标准与排除标准纳入标准参照卫生部《中药新药治疗脾虚证的临床研究指导原则》脾虚胃弱证。
1、胃纳减少或食欲差；2、食后腹胀，或午后腹胀；3、或有大便溏薄。
凡符合中医辨证，属脾虚胃弱证者，可纳入观察。
排除标准凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断者；合并有心血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。
(二)疗效标准1、临床痊愈临床症状消失。
2、显效临床症状改善在2级以上(由+++变化为+)；或个别症状改变在1级，而其他症状全部消失。
3、有效临床症状改善在1级以上，或个别症状有显著改善(由++变为+)。
4、无效临床症状无改善，或加重者。
(三)症状轻重程度分级，见表2表2症状轻重程度分级表
二、治疗方法本发明胶囊(消化1号胶囊)，每次2～3粒，一日3次，疗程2周三、疗效总结1、总疗效30例患者，男16例，女14例，最大年龄68岁，最小年龄23岁。经两周治疗临床痊愈17例(占56.67％)，显效9例(占30％)，有效3例(占10％)，无效1例(占3.33％)。
2、症状疗效食欲减退有效率96.67％食后腹胀有效率83.33％大便溏 有效率80％四、小结本发明胶囊治疗脾虚胃弱证临床疗效显著，使用安全，观察中未发现毒副反应。
实验例2本发明胶囊剂标准曲线的制备1、对照品溶液的制备取橙皮苷对照品(0721-200010中国药品生物制品检定所提供)0.01083g，稀释至50ml，浓度为0.2166mg/ml。
2、方法精密吸取橙皮苷对照品溶液(0.2166mg/ml)1、2、3、4、5、6μl，分别点于同一薄层板上，按技术方案所述含量测定方法展开，扫描，所得数据以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程Y＝216.51X+44.507，r＝0.999，对照品在0.217～1.300μg范围内呈线性关系。实验例3本发明胶囊剂含量测定方法的精密度试验取实验例2橙皮苷对照品溶液，按技术方案所述含量测定方法展开后，对斑点(4μl)按实验验例2所述条件连续扫描5次，结果见表3。
表3
实验例4本发明胶囊剂含量测定方法的稳定性试验取含量测定的薄层板，每隔30分钟按实验例2所述条件扫描1次，结果见表4。
表4
结果表明，展开后的薄层板在2小时内扫描测定稳定。
实验例5本发明胶囊剂含量测定方法的重现性试验取胶囊内容物，混匀，精密称取各5份，按技术方案所述的含量测定方法，测定橙皮苷的含量，结果见表5。
表5
实验例6本发明胶囊剂含量测定方法的加样回收试验取同一胶囊5份各1g，精密称定，分别精密加入橙皮苷对照品适量，按技术方案所述的含量测定方法进行测定，结果见表6。
表6
实验例7本发明胶囊剂含量测定方法的样品含量测定取胶囊，按技术方案所述的含量测定项下方法进行测定，结果见表7。
表7
根据以上实验结果，3批样品检测的平均值为0.41mg/粒，按实测值的75％计算，本发明胶囊每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，可以定为不得少于0.30mg～0.14mg。
实施例1本发明胶囊剂的制备太子参286g陈皮29g山药214g麦芽214g山楂143g以上五味，太子参143g与山药粉碎成极细粉，过筛，混匀；剩余的太子参与其余陈皮等三味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液低温减压浓缩至稠膏状，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，干燥，加干淀粉30g，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。
实施例2本发明胶囊剂的鉴别方法A.取按实施例1制备的本发明胶囊，置显微镜下观察草酸钙针晶束存在于粘液细胞中或散在，长80～240μm，针晶直径2～5μm，草酸钙簇晶存在于薄壁细胞中；B.取按实施例1制备的本发明胶囊内容物2g，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取太子参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，置用展开剂预饱和15分钟的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C.取陈皮对照药材0.2g，按B项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液，再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液及上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以醋酸乙酯-甲醇-水(40∶7∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
实施例3本发明胶囊剂的含量测定方法取按实施例1制备的本发明胶囊装量差异项下的内容物，研细，取1g，称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，在水浴上加热回流5小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取5次，每次10ml，合并正丁醇提取液，加水10ml洗涤，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，定量转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(40∶7∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长λS＝283nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；本发明胶囊每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.30mg。
实施例4本发明胶囊剂的质量控制方法鉴别A.取按实施例1制备的本发明胶囊，置显微镜下观察草酸钙针晶束存在于粘液细胞中或散在，长80～240μm，针晶直径2～5μm，草酸钙簇晶存在于薄壁细胞中；B.取按实施例1制备的本发明胶囊内容物2g，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取太子参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶1)为展开剂，置用展开剂预饱和15分钟的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C.取陈皮对照药材0.2g，按B项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取B项下的供试品溶液及上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以醋酸乙酯-甲醇-水(40∶7∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取按实施例1制备的本发明胶囊装量差异项下的内容物，研细，取1g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，在水浴上加热回流5小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取5次，每次10ml，合并正丁醇提取液，加水10ml洗涤，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，定量转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(40∶7∶4)为展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长λS＝283nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；本发明胶囊每粒含陈皮以橙皮苷(C28H34O15)计，不得少于0.35mg。
权利要求
1.治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为太子参280～290重量份 陈皮28～30重量份 山药210～220重量份麦 芽210～220重量份 山楂140～150重量份以上五味，取一半重量的太子参与山药粉碎成极细粉，过筛，混匀，备用；剩余的太子参与其余陈皮等三味加水煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液低温减压浓缩至稠膏状，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，干燥，加辅料适量，混匀，装入胶囊，即得。
2.如权利要求1所述的一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法，其特征在于该方法为太子参286重量份 陈皮29重量份 山药214重量份麦芽214重量份山楂143重量份以上五味，太子参143重量份与山药粉碎成极细粉，过筛，混匀，备用；剩余的太子参与其余陈皮等三味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液低温减压浓缩至稠膏状，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，干燥，加辅料适量，混匀，装入胶囊，即得。
3.一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于该方法含有以下鉴别方法中的一种或几种A.取胶囊物，置显微镜下观察草酸钙针晶束存在于粘液细胞中或散在，长80～240μm，针晶直径2～5μm；草酸钙簇晶存在于薄壁细胞中；B.取胶囊内容物2g，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取太子参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以4∶1∶1的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，置用展开剂预饱和15分钟的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C.取陈皮对照药材0.2g，按B项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取B项下的供试品溶液及上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以40∶7∶4的醋酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置波长为365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
4.一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于含有如下含量测定方法取胶囊剂内容物，研细，取1g，称定，置索氏提取器中，加甲醇适量使溶解，在水浴上加热回流4～6小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4～6次，每次10ml，合并正丁醇提取液，加水10ml洗涤，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，定量转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40∶7∶4为醋酸乙酯-甲醇-水展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法进行扫描，波长λS＝283nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；胶囊每粒含陈皮以橙皮苷计，不得少于0.30～0.41mg。
5.如权利要求3、4所述的一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于该方法为鉴别A.取胶囊物，置显微镜下观察草酸钙针晶束存在于粘液细胞中或散在，长80～240μm，针晶直径2～5μm；草酸钙簇晶存在于薄壁细胞中；B.取胶囊内容物2g，加甲醇20ml，超声处理15分钟，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取太子参对照药材1g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以4∶1∶1的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，置用展开剂预饱和15分钟的展开缸内，展开，取出，晾干，喷以0.2％茚三酮乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C.取陈皮对照药材0.2g，按B项下的供试品溶液制备方法制成对照药材溶液；再取橙皮苷对照品，加甲醇制成饱和溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取B项下的供试品溶液及上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板，以40∶7∶4的醋酸乙酯-甲醇-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以三氯化铝试液，置波长为365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱及对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；含量测定取胶囊剂装量差异项下的内容物，研细，取1g，称定，置索氏提取器中，加甲醇适量使溶解，在水浴上加热回流4～6小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水10ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取4～6次，每次10ml，合并正丁醇提取液，加水10ml洗涤，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，定量转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取橙皮苷对照品，称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液4μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40∶7∶4为醋酸乙酯-甲醇-水展开剂，展开，取出，晾干，照薄层色谱法进行扫描，波长λS＝283nm，λR＝370nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；胶囊每粒含陈皮以橙皮苷计，不得少于0.30～0.41mg。
6.如权利要求4或5所述的一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的质量控制方法，其特征在于胶囊每粒含陈皮以橙皮苷计是不得少于0.30mg、不得少于0.35mg或不得少于0.41mg。
全文摘要
本发明公开了一种治疗脾胃虚弱的中药胶囊剂的制备方法及其质量控制方法，本发明胶囊剂由太子参、陈皮、山药、麦芽、山楂五味原料药，先取一半重量的太子参与山药粉碎成极细粉；剩余的太子参与其余陈皮等三味加水煎煮、滤过、低温减压浓缩至稠膏状，加入上述细粉，混匀，制成颗粒，干燥，加辅料，混匀，装入胶囊制备而成。本发明胶囊剂的质量控制方法包括对陈皮、太子参的鉴别和对橙皮苷的含量测定。本发明胶囊剂临床疗效显著，并且质量控制方法能很好控制产品质量。
文档编号A61P1/00GK1718219SQ20041006913
公开日2006年1月11日 申请日期2004年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者吴少辉 申请人:吴少辉