专利名称：含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明属于药物新的制剂技术。
背景技术：
替加氟(FT、FT-207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RHA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度达最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、结肠癌、直肠癌、等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原发性肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，对防止手术后复发、转移有一定疗效。替加氟最主要的不良反应是消化道症状和骨髓抑制，消化道的不良反应如恶心、呕吐、腹泻等可严重影响到癌症患者的用药依从性。
吉莫斯特(CDHP)和氧嗪酸钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为了提高FT的抗癌疗效，当FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的代谢途径转变成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能够有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。氧嗪酸钾的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在乳清酸核糖转移酶的催化下，产生磷酸化，这一过程被认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的作用特点是能有效的抑制ORTC，进而抑制肠道中5-FU的磷酸化。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面，只有极少部分进入血液循环、肿瘤组织及其他正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(M)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。
总之，氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾)的特点是高效低毒。尽管氟特嗪对消化道的毒副反应较轻，但仍有多数病人出现胃炎、呕吐和厌食等症状，部分病人还会出现血便等较重的消化道症状。虽然在服用氟特嗪期间大多数病人出现的恶心、呕吐和厌食等消化道症状属于较轻微的胃肠道反应，但这却在很大程度上影响了病人用药的依从性，很多患者出现服药后马上就呕吐出来的现象，这对患者的用药产生了很大的影响，为了提高患者用药的依从性，更为有效的发挥氟特嗪抗癌的效能，开发一种更好的给药方式实属必要。但氟特嗪的三种药物组分所具有强烈的苦涩味道使得氟特嗪开发成口腔崩解片发明内容本发明提供的氟特嗪口腔崩解片，它能够在病人产生较严重的呕吐和厌食症状的情况下，继续方便的服药。口腔崩解或口腔溶解的药物剂型中，对于在口腔中崩解或溶解的主药容易刺激味蕾产生极不舒服的感觉，本发明克服了氟特嗪的三种药物成分所具有的强烈苦涩味道的缺点，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不会出现患者在吞咽药物时刺激咽部产生严重的呕吐反应。在口腔中溶出的药物可以通过口腔粘膜吸收进入血液循环，更快的发挥抗瘤效果。本发明所达到的技术效果就是在很大程度上提高了癌症患者用药的依从性，这是氟特嗪的其他剂型，如普通片剂、胶囊等所无法达到的。
本发明所克服的技术难点在于有效掩盖氟特嗪三种组分所具有的强烈的苦涩味道，虽然口腔崩解的片剂和其他的剂型相比较，具有明显的优势，但药物在口腔内崩解溶出后所产生的强烈的苦涩味道使得氟特嗪开发成口腔崩解片具有较高的难度，我们通过很长时间的摸索试验，从众多的可以药用的辅料中选择出了下列辅料(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一种或两种；(2)预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、IRP-88、交联羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、苍耳胶、羧甲基纤维素钙中的一种或多种；(3)少量的矫味剂。当上述三种类型的辅料同时使用，所制备的氟特嗪的口腔崩解片不但能够在口腔内迅速崩解，而且有效的掩盖了主药强烈的苦涩味道，口感意外的好，取得了很好的效果。我们在试验中意外的发现，当制剂处方中加入环糊精或环糊精的衍生物时，口崩片的口感有了显著的提高，其中效果较好的有α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基α-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、甲基γ-环糊精或羟丙基γ-环糊精。对于矫味剂效果较好的有巧克力香精、柠檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜。
具体实施例方式
实施例(处方量为1000片用量)实施例1替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸钾2g羟丙基β-环糊精 50g甘露醇 120g羧甲基淀粉钠15g柠檬香精1g蒸馏水 适量硬脂酸镁1g制备工艺替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾过100目筛，羟丙基β-环糊精过80目筛，混合均匀后加入少量乙醇充分研磨，烘干后加入过80目筛的甘露醇、羧甲基淀粉钠和柠檬香精，混合均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥后加入处方量润滑剂混匀，压片即得。
实施例2替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸钾 2g葡萄糖基α-环糊精 60g甘露醇120g羧甲基纤维素钙15g柠檬香精 1g蒸馏水适量硬脂酸镁 1g制备工艺同实施例1。
实施例3替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸钾 2gβ-环糊精 30g甘露醇160g羟丙基纤维素 20g阿斯巴甜 0.5g70％乙醇 适量滑石粉1g制备工艺同实施例1。
实施例4替加氟4g吉莫斯特 1.16g
氧嗪酸钾4g二甲基β-环糊精 80g乳糖50g交联羧甲基淀粉钠30g薄荷香精1.5g蒸馏水 适量硬脂酸镁0.5g制备工艺同实施例1。
实施例5替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸钾1g羟乙基β-环糊精 20g甘露醇 90g交联聚乙烯吡咯烷酮 8g橘子香精1g蒸馏水 适量硬脂酸镁1g制备工艺同实施例1。
实施例6替加氟 8g吉莫斯特2.32g氧嗪酸钾8g羟乙酸纤维素10g甘露醇 120g交联聚乙烯吡咯烷酮 28g
橘子香精1g蒸馏水 适量硬脂酸镁1g制备工艺同实施例1。
实施例7替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸钾1g羧甲基β-环糊精 40g葡萄糖 70g交联羧甲基纤维素钠 20g橘子香精1g甜蜜素 0.5g8％PVP无水乙醇溶液 适量微粉硅胶1g制备工艺同实施例1。
实施例8替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸钾2g甲基γ-环糊精 10g甘露醇 100g羧甲基纤维素钠 10g橘子香精1g蒸馏水 适量硬脂酸镁1g制备工艺
同实施例1。
实施例9替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸钾1g甘露醇 90g瓜耳胶 15g柠檬香精1g制备工艺替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾过100目筛，甘露醇、羧甲基淀粉钠和柠檬香精过80目筛，按照处方量称取，粉末直接压片即可。
实施例10替加氟 0.5g吉莫斯特0.13g氧嗪酸钾0.5g甘露醇 120g苍耳胶 20g阿斯巴甜0.5g柠檬香精1g制备工艺同实施例9。
实施例11替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸钾1g甘露醇 150g
海藻酸钠 15g羟丙基γ-环糊精 30g甜蜜素1g巧克力香精1g制备工艺同实施例9。
实施例12替加氟1g吉莫斯特 0.26g氧嗪酸钾 1g甘露醇90g预胶化淀粉55g甜蜜素0.5g柠檬香精 1g制备工艺同实施例9。
实施例13替加氟0.25g吉莫斯特 0.075g氧嗪酸钾 0.25g甘露醇90g羟丙基淀粉15g麦芽糖基-α环糊精 20g甜蜜素1g制备工艺同实施例9。
权利要求
1.一种含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾三种活性成分的药物口腔崩解剂型，其特征在于它含有下列辅料成分(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一种或两种；(2)预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、海藻酸钠、羟乙酸纤维素、IRP-88、交联羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、苍耳胶、羧甲基纤维素钙中的一种或多种；(3)矫味剂。
2.如权利要求1所述的口腔崩解剂型，其特征在于它还含有环糊精或环糊精的衍生物。
3.如权利要求1所述的矫味剂，其特征在于它是巧克力香精、柠檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜中的一种或多种。
4.如权利要求2所述的环糊精或环糊精的衍生物，其特征在于它们是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡萄糖基α-环糊精、麦芽糖基α-环糊精、二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、羧甲基β-环糊精、甲基γ-环糊精或羟丙基γ-环糊精中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的口腔崩解剂型，其特征在于它还含有润滑剂硬脂酸镁或微粉硅胶。
全文摘要
氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾)是高效低毒的抗肿瘤药物，但对多数病人仍出现胃炎、呕吐和厌食等症状，本发明提供的氟特嗪口崩片，它能够在病人产生较严重的呕吐和厌食症状的情况下，继续方便的服药。本发明克服了氟特嗪的三种药物成分所具有的强烈苦涩味道的缺点，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不会出现患者在吞咽药物时刺激咽部产生严重的呕吐反应。这在很大程度上提高了癌症患者用药的依从性，这是氟特嗪的其他剂型，如普通片剂、胶囊等所无法达到的。
文档编号A61P35/00GK1660105SQ20041007580
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月23日 优先权日2004年12月23日
发明者孙勇 申请人:鲁南制药股份有限公司