专利名称：青蒿素及青蒿素衍生物口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本专利涉及抗疟疾药物青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片及其制备方法，尤其是青蒿琥酯口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
青蒿素是从中药菊科植物黄花蒿中提取和分离出来的一个具有具有过氧基团的倍半萜内酯化合物。青蒿素衍生物是由青蒿素半合成的，例如蒿甲醚、二氢青蒿素、青蒿琥脂。临床上主要用于恶性疟、间日疟的治疗和凶险性疟疾抢救。主要通过改变疟原虫膜系结构来影响疟原虫红细胞内期超微结构。其作用机制可能主要是干扰表膜-线粒体的功能作用于食物泡膜阻断营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，从而迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，最终导致疟原虫损失大量胞质而死亡。
近年来，研究表明，青蒿素以及其衍生物还有免疫调节作用，用来红斑狼疮等免疫疾病，抗肿瘤作用，抗血吸虫作用等。
随着WHO对抗疟工作的日渐重视及青蒿素以及青蒿素衍生物临床疗效的确切，青蒿素以及青蒿素衍生物得到越来越多的国际认同以及WHO的推荐，市场需求有上升的趋势，现在大概以每年20-30％的幅度增长。
目前仅有上青蒿素以及青蒿素衍生物只有注射剂和片剂上市，为了提高病人的顺应性，特别为了方便老人和婴孩给药；在急性疟疾发作时，便于患者自救，有必要提供一种顺应好的快捷方便的新剂型。本发明提供了一种青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片，在口腔内迅速崩解，口感良好，服用方便。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种服药方便、口感良好和稳定性好青蒿素和青蒿素衍生物的口腔崩解片以及其制备方法。用来治疗疟疾、吸血虫等疾病。
本发明的口腔崩解片，主要由有效剂量的药理活性物质和不影响活性物质的惰性辅料组成，药理活性物质包括青蒿素以及青蒿素衍生物以及它们的混合物，辅料至少包括填充剂和崩解剂，另外还包括粘合剂、润滑剂、矫味剂、酸味剂等。青蒿素衍生物选自青蒿琥酯、青蒿素、蒿甲醚、二氢青蒿素或者它们的混合物，优选青蒿琥酯。
崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，或它们的混合物，优选微晶纤维素和低取代羟丙甲基纤维素的混合物。微晶纤维素与低取代羟丙甲基纤维素比例为1∶1-5∶1，优选比例为1∶1-3∶1。崩解剂的用量为片重5-50％；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等药学中可以接受的润滑剂，优选硬脂酸；填充剂为片重的10-60％，选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或者其它糖类和多元醇类、或者它们的混合物，优选甘露醇。甜味剂选自糖精，甜菊甙、阿司巴坦等药剂学中可以接受的甜味剂或它们的混合物；酸味剂选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等药剂学中可以接受的酸味剂或者它们的混合物。
本发明的口腔崩解片在口腔内崩解的时限小于60秒，进一步优选的时限小于30秒。
本发明具体通过以下措施和方法来实现。
本发明的口腔崩解片各主要成分的重量百分比主药 5-70％糖类或者多元醇 10-80％崩解剂(微晶纤维素与低取代羟丙甲基纤维素) 5-50％甜味剂 适量酸味剂 适量润滑剂 适量香精 适量制备方法方法1直接压片将糖类或者多元醇类喷雾干燥，过筛分级，得流动性好，可以直接压片的辅料。将主药、直接压片糖类或多元醇、崩解剂、甜味剂、酸味剂、香精、润滑剂，等混合均匀、压片。
方法2湿法制粒压片将药物和辅料粉碎、过100目筛、混合均匀，用适当的湿润剂和粘合剂制粒，烘干，整粒，外加适量的崩解剂、润滑剂、助流剂等，最后压片。
崩解时间的考察自愿者将片剂置于舌尖，用秒表直到完全崩解的时间。
硬度采用片剂四用测定仪考察片剂的硬度。
以下实施例不限于此。
具体实施例方式
实施例1处方(按1000片计)单位g 50mg/片
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、糖精、柠檬酸、低取代羟丙基甲基纤维素过100目，用75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羟丙基甲基纤维以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，压片。
实施例2处方(按1000片计)单位g，100mg/片
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、糖精、柠檬酸、低取代羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羟丙基甲基纤维以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，压片。
实施例3处方(按1000片计)单位g，25mg/片
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、糖精、柠檬酸、低取代羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羟丙基甲基纤维以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，压片。
实施例4处方(按1000片计)单位g，20mg/片
工艺将青蒿琥脂、甘露醇、糖精、柠檬酸、低取代羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入75％的乙醇适量，40目筛制粒，50℃烘干，30目整粒，外加入2％的低取代羟丙基甲基纤维以及1％的硬脂酸、0.5％的滑石粉以及0.1％的薄荷香精，压片。
权利要求
1.一种口腔崩解片，由有效剂量的药理活性物质和不影响活性物质的惰性辅料组成，药理活性物质包括青蒿素以及青蒿素衍生物以及它们的混合物，辅料至少包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、酸味剂、粘合剂中的填充剂和崩解剂。
2.根据权利要求1所述的青蒿素衍生物为青蒿琥酯、青蒿素、蒿甲醚、二氢青蒿素。
3.根据权利要求2所述的青蒿素衍生物为青蒿琥酯。
4.根据权利要求2所述主药为片重5-70％。
5.根据权利要求1所述的崩解剂选自微晶纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，或它们的混合物，优选微晶纤维素和低取代羟丙甲基纤维素的混合物。
6.根据权利要求5所述，微晶纤维素与低取代羟丙甲基纤维素比例为1∶1-5∶1。
7.根据权利要求6所述的微晶纤维素与低取代羟丙甲基纤维素比例优选为1∶1-3∶1。
8.根据权利要求5所述崩解剂的用量为片重5-50％。
9.根据权利要求8所述崩解剂用量的最优范围10-30％。
10.根据权利要求1所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙等。
11.根据权利要求10所述，润滑剂优选硬脂酸。
12.根据权利要求1所述的填充剂选自葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、或者其它糖类和多元醇类、或者它们的混合物，优选甘露醇。
13根据权利要求12所述，甘露醇为片重的10-80％，优选范围为15-60％。
14.根据权利要求1所述的甜味剂，选自糖精、甜菊甙、阿司巴坦等药剂学中可以接受的甜味剂或其混合物。
15.根据权利要求1所述的酸味剂选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸等药剂学中可以接受的酸味剂或其混合物。
16.根据权利要求1所述的口腔崩解片在口腔内崩解的时限小于60秒。
17.根据权利要求16所述的口腔崩解片在口腔内崩解的时限小于30秒。
18.一种制备根据权利要求1所述的口腔崩解片的方法，其特征是将青蒿素或青蒿素衍生物，优选青蒿琥酯，与填充剂、崩解剂、粘合剂、矫味剂、酸味剂混合均匀，采用湿法制粒压片或者直接压片而得。
全文摘要
本发明涉及抗疟疾药物青蒿素和青蒿素衍生物口腔崩解片及其制备方法，尤其是青蒿琥酯口腔崩解片及其制备方法，为患者提供一种服药方便、口感良好和稳定性好青蒿素类药物的口腔崩解片。
文档编号A61P33/06GK1768755SQ20041009274
公开日2006年5月10日 申请日期2004年11月7日 优先权日2004年11月7日
发明者王显著, 张彦 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司, 桂林南药股份有限公司