专利名称：帕洛诺司琼冻干制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的冻干制剂新剂型，尤其是盐酸帕洛诺司琼冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)化学名为2-[(S)-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷-3-基]-2，3，3a(S)，4，5，6-六氢-1H-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。化学结构为 盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Healthcare公司研制开发的5-羟色胺3受体拮抗剂，2003年9月在美国上市其注射剂(水针剂)，商品名是AloxiTM，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应。盐酸帕洛诺司琼是一种强效、高选择性的5-羟色胺3受体拮抗剂，其特点是对5-羟色胺3受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物衰期较长(大约40h)，对延迟期呕吐比现有其它5-羟色胺3受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。
到目前为止，国外上市的盐酸帕洛诺司琼注射剂仅有注射液一种剂型，但注射液存在稳定性较差的问题，不利于长期储存。而冻干制剂比水针更稳定、更易长期保存。
国内外尚未见有帕洛诺司琼粉针剂的文献报道。
发明内容
由于帕洛诺司琼或其可药用盐在注射液中稳定性较差，给生产、贮存和使用带来不便。本发明将帕洛诺司琼或其可药用盐制成注射使用的冻干制剂，能避免帕洛诺司琼或其可药用盐注射液在生产、贮存过程中稳定性较差的缺点，改善了制剂稳定性，使药品贮存期延长，产品质量得到保证。
本发明的目的是1.为帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐，尤其是盐酸盐提供一种化学性质和物理性质都稳定的冻干制剂剂型，即提供一种盐酸帕洛诺司琼冻干制剂，在该冻干制剂中帕洛诺司琼的剂量是0.25mg/支。
2.本发明的帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐冻干制剂含有盐酸帕洛诺司琼和冻干赋形剂，所含冻干赋形剂可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，冻干制剂中赋形剂与帕洛诺司琼的重量比例的范围是200∶1～60∶1。赋形剂优选乳糖。
3.本发明的帕洛诺司琼冻干制剂，尤其是帕洛诺司琼的盐酸盐，含有盐酸帕洛诺司琼和冻干赋形剂，所含冻干赋形剂可以是蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，优选乳糖。冻干制剂中赋形剂与帕洛诺司琼的重量比例的范围是200∶1～60∶1。
4.本发明还提供了盐酸帕洛诺司琼冻干制剂的制备方法在该制备方法中将盐酸帕洛诺司琼及适量冻干赋形剂配制成溶液，并用0.1M HCL调节pH至3.70～3.99，除热原、除菌，冷冻干燥制得成品。
本发明具体内容为盐酸帕洛诺司琼冻干制剂，由盐酸帕洛诺司琼及适量冻干赋形剂配制成溶液，冷冻干燥而成，每支西林瓶含帕洛诺司琼0.25mg。制备方法为冻干赋形剂加注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌除热原，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入盐酸帕洛诺司琼，溶解，用0.1M HCL调节pH至3.70～3.99，加水至配制量，0.22u混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，分装于西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签即得。
处方筛选1.溶液pH值调节配制含帕洛诺司琼0.25mg/ml溶液，定容前用0.1M HCL调节pH值为3.92，加水至刻度定容，取上述溶液1ml置于5ml西林瓶中，冷冻干燥，所得冻干制剂配制成含帕洛诺司琼0.05mg/ml水溶液，测得pH值为3.95。
2.溶液渗透压调节根据盐酸帕洛诺司琼冻干制剂的用药特点，即临用前取一支盐酸帕洛诺司琼冻干制剂用5ml灭菌注射用水溶解完全以后静脉注射使用，制备盐酸帕洛诺司琼冷冻干燥之前，需要调节溶液渗透压与血浆渗透压相等。由于赋形剂本身也是一种渗透压调节剂，所以我们可以在赋形剂用量筛选时同时进行渗透压调节。
3.赋形剂的筛选赋形剂选择的目的在于使盐酸帕洛诺司琼溶液冷冻干燥时易于成形。配制成含赋形剂的盐酸帕洛诺司琼溶液，以一定体积分装于5ml西林瓶中，使每瓶中帕洛诺司琼剂量为0.25mg，冷冻干燥，观察冻干成形情况。结果见表1
表1 赋形剂选择
上述结果显示，各组样品均具有较好的冻干成形性，并且冻干制剂复溶后所得浓度为0.05mg/ml帕洛诺司琼溶液的渗透压符合临床用药的渗透压规定。
4.针用活性炭除热原通过试验证明，针用活性炭对帕洛诺司琼有强烈吸附，导致加炭后的溶液中帕洛诺司琼的含量下降显著，由于本品中所含主药规格很小，每瓶仅含帕洛诺司琼0.25mg。因此，可以通过控制环境及试验器具、并将冻干制剂辅料用活性炭除热原，以确保成品无热原。
以下通过实施例和试验例进一步阐明本发明。
实施例1将处方量葡萄糖加适量注射用水溶解，加入适量针用活性炭，加热搅拌，过滤脱炭，在冷却到室温的精滤液中加入精确称取的盐酸帕洛诺司琼0.25g(以碱基计算)，溶解，用0.1MHCL调节pH至3.70～3.99，加水至配制量1000ml，即帕洛诺司琼浓度为0.25mg/ml，用0.22u混合纤维素酯微孔滤膜过滤除菌，按每瓶1ml分装于西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂，真空下加瓶塞，铝盖封口，贴签即得。
本发明的优点是盐酸帕洛诺司琼采用冻干制剂型比水针剂型稳定性更好。将本发明的盐酸帕洛诺司琼粉针剂进行稳定性考察。结果显示，粉针剂外观、有关物质均无明显变化，本品稳定性较好。
权利要求
1.一种帕洛诺司琼冻干制剂，其特征在于含有帕洛诺司琼或其水溶性可药用盐和冻干赋形剂。
2.权利要求1中所述的帕洛诺司琼水溶性可药用盐为盐酸盐。
3.根据权利要求2中所述的帕洛诺司琼的剂量范围是0.01～0.50mg，最佳剂量是0.25mg。
4.根据权利要求1所述，其特征在于冻干赋形剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖，或其混合物，优选乳糖。冻干制剂中赋形剂与帕洛诺司琼的重量比例的范围是200∶1～60∶1。
5.一种盐酸帕洛诺司琼冻干制剂的制备方法，其特征在于，它是将盐酸帕洛诺司琼与冻干赋形剂混合形成的水溶液去除热原和细菌，冷冻干燥制成冻干制剂。
全文摘要
本发明涉及帕洛诺司琼或其可药用盐的冻干制剂，尤其是盐酸帕洛诺司琼冻干制剂及其制备方法。该冻干制剂能避免帕洛诺司琼或其可药用盐注射液在生产、贮存过程中稳定性较差的缺点，改善了制剂稳定性，使药品贮存期延长，产品质量得到保证。
文档编号A61P1/08GK1768750SQ20041009274
公开日2006年5月10日 申请日期2004年11月7日 优先权日2004年11月7日
发明者杨翼翔, 牟才华 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司