专利名称：一种用于治疗痴呆症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药配制品，具体地说是特别适用于治疗痴呆症的药物组合物。
背景技术：
痴呆症主要包括有老年痴呆症和血管性痴呆症。老年性痴呆症(AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍，是一种渐进性的神经功能退化性疾病。目前治疗老年痴呆症的药物研究主要集中在脑血循环改善剂、脑能量代谢激活剂、脑神经传递功能改善剂等方面。现已上市的抗老年性痴呆症的药物品种少，价格高，且有些化学药物还存在诸多的不良反应。如临床常用的脑复康药物就有口干、食欲减退、呕吐、失眠等副作用，且明确提示肝、肾功能不全患者慎用。血管性痴呆症(VD)是由一系列脑血管因素导致脑组织损害而产生的痴呆症的总称，又称为多梗塞痴呆症。其占所有痴呆症的30％左右。血管性痴呆症是以遇事善忘，不能定向，理解错误，计算能力差等为主要特征的精神障碍性疾病。目前治疗血管性痴呆症主要采用具有降低胆固醇、保护和扩张血管、改善脑血液循环、改善脑细胞代谢等作用的药物，迄今还没有十分理想的药物。
本发明的目的就是提供一种新的用于治疗痴呆症的药物组合物，其毒副作用小、疗效好。
发明内容
本发明的目的是这样实现的本发明药物组合物是由以下重量份比的原料制成的红花油250-500份，冰片1-5份，维生素E10-30份，维生素B63-15份。
其优选配方为红花油250-400份，冰片1-3份，维生素E15-20份，维生素B65-10份。
更优选的配方为红花油390份，冰片3份，维生素E17份，维生素B65份。
本发明的药物组合物，可按照药剂学的常规方法将其制成各种剂型，如滴丸剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、片剂等。
本发明在此提供一种制备软胶囊的方法
取精制红花油，加入冰片、维生素B6，混匀，研磨，加入维生素E，搅匀，过100目筛，压制成软胶囊，定型，洗丸，烘干，即得。
本发明药物可用于治疗老年性痴呆症，血管性痴呆症。
本发明软胶囊的用法用量为口服，每日3次，每次2粒，或遵医嘱。
本发明的有益效果通过以下实验得到证实。
本发明软胶囊对大鼠行为的影响材料与方法药物及试剂实验组受试药品为本发明实施例1所制备的软胶囊，其内容物为黄色油状药液，含0.908g原药材/ml。由石家庄神威药业股份有限公司提供。对照组的受试药品为脑复康(吡拉西坦)。由天津金世制药有限公司提供。β-AP美国Sigma公司提供，恒温培养箱37℃卵育1W，临床前用生理盐水配制成5μg·μl-1浓度。
实验动物分组及造模健康雄性SD大鼠60只，体重150±17克，购自河北医科大学实验动物中心，随机分为空白组、假手术组、模型组、实验组、对照组。
除空白组外，其余各组用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(3ml/kg)，按脑立体定位图谱(AP＝2.22mm、ML＝3.0mm、DR＝2.8mm)向海马注射1μlβ-AP。假手术组只注射等量生理盐水，空白组不做处理。术后1W，进行行为学测试。测试后进行给药，均按人体每公斤给药量的15倍给药，给药3W后进行行为学测试。
行为学测定 采用大鼠跳台法，将动物放置跳台内，适应环境5min，大鼠逃到安全台上，再从安全台跳下的时间为潜伏期，5min内受电击次数为错误次数。
统计学处理测定资料以(x±s)表示，组间均数显著性检验采用t检验。
结果行为学(跳台试验)测定结果，见表1、表2。
表1行为学(潜伏期)(x±s)
组内用t检验，多组间用方差检验。△组内p＜0.01；各组治疗前与空白组比较#p＜0.01；各组治疗后与模型组比较&p＜0.01。
表2行为学(错误次数)(x±s)
组内用t检验，△组内p＜0.01；各组治疗前与空白组比较#p＜0.01；各组治疗后与模型组比较&p＜0.01。
实验表明本发明软胶囊能够延长AD大鼠的跳台潜伏期，减少错误次数，改善学习记忆力，证明本发明软胶囊对AD大鼠有治疗作用。
本发明软胶囊对血管性痴呆大鼠的影响材料与方法实验动物健康雄性SD大鼠75只，体重150±17克，购自河北医科大学实验动物中心。
造模与分组参照刘汇波(刘汇波，叶翠飞，李斌，双侧颈总动脉结扎对大鼠学习记忆功能和海马组织形态学的影响基础医学与临床，1998)造模方法大鼠用10％水合氯醛腹腔注射麻醉(3ml/kg)，永久性结扎双侧颈总动脉。随机分为空白组、模型组、中药防治组、中药治疗组，喜得镇组。
给药方法中药防治组和喜得镇组造模同时给药，大鼠每日灌胃给予本发明软胶囊内药液2ml；喜得镇(瑞士山得士药厂和天津华津制药厂合作生产)0.5mg/kg。中药治疗组造模30天后给药，日灌胃给予本发明软胶囊内药液2ml，连续30天。
取材处理与指标测定脑组织MDA含量和SOD活性测定右侧脑组织，称重后，置微型匀浆器中，加无水乙醇0.1ml研磨，再加0.9ml生理盐水充分研磨制成匀浆，4℃离心4500rpm15min，取上清液。分别采用硫代巴比妥酸法与黄嘌呤氧化酶法。
NO、NOS的测量快速取左侧脑组织1g与生理盐水按0.1g∶1ml比例匀浆，3000rpm离心10分钟，取上清液置于-20℃冰箱待测。参照试剂盒说明书进行。
结果本发明软胶囊对血管性痴呆大鼠脑组织MAO及SOD活性的影响表3各组大鼠脑组织MAO及SOD活性比较(x±s)
各组与模型组比较#p＜0.01与治疗组比较△p＜0.05单胺氧化酶(MAO)活性随年龄增长而增加，并引起脑内儿茶酚胺含量变化，促进生理活动失调，它与学习和注意力的关系极为密切，衰老及AD患者组织中MAO活性升高，氧化分解单胺类神经递质，影响学习和注意力，是老年神经变性疾病原因之一。本发明软胶囊能够抑制MAO活性，减少单胺类神经递质的分解，促进学习记忆功能，应激敏感性增强。氧自由基(SOD)在AD的病理变化过程中起着重要作用。本发明软胶囊可清除自由基，促进细胞代谢，增强细胞活力，故可有效延缓细胞老化，阻抑细胞退化和变性，改善机体的结构和功能，提高机体生命力。
本发明软胶囊对血管性痴呆大鼠脑组织NO及NOS活性的影响，见表4。
表4
注与模型组比较@P＜0.05，&P＜0.01。
一氧化氮(NO)是一种气体物质，其结构简单而又极不稳定，易扩散，反应性强，生物半衰期短，在中枢神经中弥散于各脑区，具有调节脑血流、参与突触可塑性、神经元毒性及炎症性损害等多种作用，与学习、记忆密切相关。
本实验研究表表明模型组NO水平和NOS活性持续性增高，提示NO的神经毒性参与了VD的形成。经治疗后大脑皮层组织中的NOS的活性降低，使NO生成和释放含量明显减少，从而保护了大脑神经元，达到了治疗VD的目的。
本发明药物治疗痴呆症的临床实验研究资料与方法诊断标准西医诊断标准符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》(DSM IV)关于老年性痴呆(AD)和血管性痴呆(VD)诊断标准，进一步采用Hachinski指数表区分VD和AD，积分7分以上为血管性痴呆，4分以下为老年性痴呆。
中医诊断标准采用1990年5月中华全国中医学会老年医学会制定《老年痴呆病诊断、辩证分型及疗效评定标准》。
排除标准排除患有严重的神经系统疾病、内分泌疾病、严重代谢疾病、严重肝肾和心肺疾病、重度痴呆及临床不能配合者。
患者资料60例病人随机分为2组，实验组30例，其中VD22例，AD8例；对照组30例，其中VD19例，AD11例。经统计学分析，2组患者在年龄、性别、平均病程、文化程度、病情程度上差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。
治疗方法实验组服用本发明药物(神威药业有限公司生产)每天3次，每次2粒；对照组服用脑复康片(东北制药总厂生产，每片含吡拉西坦0.4g)每次4片，每日3次，3月为1疗程。
在观察期间，予适当对症处理，如血压过高使用降压药(钙通道阻滞剂除外)，有感染者予抗感染治疗，但均停用其他益智药及扩血管药物。
观察指标记忆、认知功能综合积分检测采用《老年痴呆病诊断、辩证分型及疗效评定标准》积分法制定表格，治疗前后分别计算患者记忆、认知功能积分变化，由专人负责进行。
智能和生活能力检测治疗前后分别进行简易精神状态检查表MMSE和日常生活自理能力表ADL20项评分，制定表格，由专人负责。
疗效评定治疗后积分较治疗前增加≥16分为显效，积分增加9～15分为有效，积分增加＜9分为无效。
简易精神状态检查表MMSE评分，分值较治疗前增加≥5分为显效，增加2～4分为有效，分值增加＜2或减少者为无效。
日常生活自理能力表ADL20项评分，治疗后总分下降≥6分为显效，下降≥3分为有效，下降＜3分或上升者为无效。
结果两组患者治疗前后MMSE、ADL积分比较见表5。
表5两组治疗前后MMSE、ADL积分比较(x±s)
注&组内治疗前后比较P＜0.01；与对照组差值比较△P＜0.05 △△P＜0.01结果表明，两组治疗前MMSE、ADL积分基线无明显差异(P＞0.05)，治疗后MMSE积分两组均有提高(P＜0.01)，治疗前后差值两组间有显著差异(P＜0.05)。治疗后ADL积分两组均有下降(P＜0.05)，治疗前后差值两组间有显著差异(P＜0.01)。表明两组均有改善智能障碍，提高生活能力作用，但实验组作用优于对照组。
两组综合疗效比较 见表6。
表6两组综合疗效比较(n％)
结果表明实验组和对照组都能改善患者临床症状，两组疗效比较差异无显著性(P＞005)。
临床实验研究表明，本发明药物可有效用于治疗老年性痴呆症和血管性痴呆症。
实验组在服药期间均未发生恶心、呕吐的胃肠道不良反应，对照组有13％的患者发生不同程度的胃肠道不良反应。
具体实施例方式实施例1 软胶囊药物原料及用量精制红花油390kg，冰片3kg，维生素E17kg，维生素B65kg。取精制红花油，加入冰片，维生素B6，混匀，研磨，加入维生素E，搅匀，过100目筛，压制成0.4克/粒的软胶囊，定型，洗丸，烘干。
用法用量常用量每日3次，每次2粒。
本实施例制备的软胶囊与市售的五福心脑清软胶囊(神威药业有限公司生产)在原料、配方及制备方法上均相同。但五福心脑清软胶囊的功能主治为活血散瘀，通经止痛，开窍醒神。用于瘀血阻滞所致的中风、中经络、半身不遂、口眼歪斜、胸痹心痛、脑梗塞、冠心病、心绞痛及高脂血症见上述证候者。而本实施例制备的软胶囊是用于治疗老年性痴呆症和血管性痴呆症的药物。这是所属领域的普通技术人员所预料不到的效果。
实施例2 胶囊药物原料及用量精制红花油500kg，冰片1kg，维生素E10kg，维生素B615kg。
取精制红花油，加入冰片，维生素B6，混匀，研磨，加入维生素E，搅匀，过80目筛，制成0.25克/粒的胶囊。
用法用量，常用量每日3次，每次2粒。
实施例3 滴丸药物原料及用量精制红花油25kg，冰片0.1kg，维生素E1kg，维生素B60.3kg。
取聚乙二醇6000置铝锅内，于油浴上加热置90～100℃，待全部熔融后，加入维生素B6、维生素E、红花油及冰片，搅拌至融化，转移至储液瓶中，密闭保温在80～90℃，调节滴液定量阀门，滴入10～15℃的液状石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液状石蜡，干燥。50毫克/粒。
用法用量，常用量每日3次，每次6～8粒。
实施例4～8具体制备方法依据药物制剂的常规方法进行，只是原料的用量配比有所不同，但均可达到本发明所述效果。
权利要求
1.一种用于治疗痴呆症的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成红花油250-500份，冰片1-5份，维生素E10-30份，维生素B63-15份。
2.根据权利要求1所述的用于治疗痴呆症的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成红花油250-400份，冰片1-3份，维生素E15-20份，维生素B65-10份。
3.根据权利要求1所述的用于治疗痴呆症的药物组合物，其特征在于它由以下重量份比的原料制成红花油390份，冰片3份，维生素E17份，维生素B65份。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗痴呆症的药物组合物，它是由以下重量份比的原料制成的红花油250－500份，冰片1－5份，维生素E10－30份，维生素B
文档编号A61K31/355GK1795886SQ20041009242
公开日2006年7月5日 申请日期2004年12月22日 优先权日2004年12月22日
发明者黄怀鹏 申请人:神威药业有限公司