专利名称：：用于诱导治疗应答的组合物的制作方法用于诱导治疗应答的组合物发明领域本发明涉及组合物，其用于将特定细胞吸引到体内某一部位并用于刺激被吸引的细胞和局部的常住细胞以达到期望的治疗。更具体地，本发明涉及组合物，其用于(l)使体内受损或受伤的组织部位的细胞和组织再生，或者(2)诱导对癌的细胞免疫应答。将该组合物沉积在受损的组织部位或肿瘤部位可有效地吸引必需的细胞，在组织修复的情况下，使细胞和组织再生，从而在受损的组织区域内促进准正常功能和血液流动，或者，在癌症免疫疗法的情况下，影响肿瘤组织的破坏。本发明也提供了一种用于将组合物沉积到体内一预期部位的设备。发明背景恶化、坏死及继发的功能损失或纤维化，例如，本文通称为"组织损害"或"组织损伤"，可能由疾病或伤害引起。例如，心肌坏死和成纤维细胞增殖可能由冠状动脉闭塞造成的局部缺血引起。此外，中风造成的局部缺血可引起大脑恶化和坏死。组织损伤也可以是多种疾病的一部分，包括糖尿病、多发性硬化、硬化、肾衰竭等。损伤也可以由外科手术或机体伤害造成的组织中断引起。机体提供了组织修复机理，涉及到凝血过程和免疫系统的成分之间的相互作用。组织修复过程通常分为三阶段:(l)发炎；(2)增殖；和(3)重塑。尽管这些阶段被定义为不同的事件，但是它们作为一个连续统一体出现，并且从一个阶段移到另一阶段的组织修复点是人为的。然而，内源性组织修复机理在一些组织损害中不存在或不足以影响组织的完全恢复。例如，在中枢神经系统中对轴突的伤害引起永久性损害，其中，用于恢复组织功能的神经元不能再生。I型糖尿病、肝硬化、充血性心力衰竭、骨骼肌萎縮、帕金森病、脊髓损伤为可引起组织功能损失的其它实例。来自疾病伤害或遗传缺陷的要害器官组织的死亡可导致器官功能全部或局部丧失，并且功能丧失经常是不可修复和不可逆的。局部缺血事件为相当多的组织损害的另一原因。导致组织损害的局部缺血事件引起心肌梗塞、中风、骨骼肌梗塞和其它病症。当前的治疗方法均不能治愈这些症状或促进受伤的，例如，坏死的、丧失的或纤维化的非功能组织再生。因此，强烈需要可促进组织再生的机理。特别是希望提供可重建组织的组合物和方法，其可与未受损的组织结合以促进在受损的组织区域内或附近的血液流动，并许可组织的准正常功能。也需要用于治疗癌症的改进的组合物和方法。癌症可以出现在机体的许多组织和器官中，并通常涉及原发性肿瘤，其可以释放通过血管或淋巴系统转移性的细胞。当肿瘤一旦形成时，除去肿瘤需要在不杀害患者的前提下破坏或移走所有的恶性细胞。当前，典型地通过手术切除、化疗、放疗或免疫疗法来治疗原发性肿瘤和转移。手术治疗经常由于不易接近器官内的一些肿瘤块而受阻，如脑、肝、肺和胰腺。也很难根除每个癌细胞，这是由于外科手术不能移走每个转移，并且可杀死癌细胞的治疗对正常细胞也是有害的。如果少数癌细胞残留的话，它们可以增殖使疾病复发(resergence)，并且不象正常细胞，它们可能对用于对抗它们的治疗剂发生抗药性。因此，外科手术、化疗或放疗都不能对疾病复发提供持久的免疫性。刺激免疫系统以识别和破坏癌细胞提供了一种损伤性较小但更有效长期的癌症治疗方法。动物实验提供了对肿瘤的免疫应答证据，并已表明T淋巴细胞为肿瘤免疫性的介体。基于对免疫应答更好的理解，对抗原表达和T细胞活化所涉及的分子的理解进展已提供了新的免疫治疗策略。尽管在许多动物肿瘤系统中癌的免疫疗法已显示了具有前景的结果，但免疫疗法的临床试验的成功结果不一至夂(Janeway，C.eta/.,Immunobiology:7T^7m画"e/wi/eaMZ)^ose，5thEdition,GarlandSciencePublishing,2001)。肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL)通常被视为免疫活性宿主对提呈可识别的肿瘤抗原的肿瘤细胞的细胞毒性剂。然而，肿瘤细胞已发展了许多策略以预防宿主的免疫识别。因此，需要一种机理，其可在原发性恶性肿瘤或转移部位促进肿瘤抗原识别，并形成对肿瘤细胞的细胞毒性应答。也需要促进细胞毒性细胞对肿瘤的渗透。特别是需要促进不能通过外科手术或放疗治疗的远处肿瘤块的这些现象。发明概述一方面，本发明包括用于诱导细胞应答的组合物，其包括可有效地将一个或多个预期的细胞吸引到组织部位的第一试剂；可有效地刺激所述细胞的活性的第二试剂；以及可有效地影响所述细胞的存活的第三试剂。在一种实施例中，组合物用于促进细胞和/或组织再生，并且所述第一试剂可有效地将一个或多个干细胞、祖细胞和辅佐细胞(accessorycells)吸引到组织部位。在另一种实施例中，所述组合物用于诱导对肿瘤的免疫应答，并且所述第一试剂可有效地吸引一个或多个选自T-淋巴细胞、巨噬细胞、分叶核白细胞、抗原提呈细胞和自然杀伤细胞的细胞。在一种实施例中，所述第二试剂可有效地刺激选自增殖和分化的活性。在多种实施例中，用于诱导治疗应答的组织为骨骼肌、肝、胰腺、脑、心肌、中枢神经系统或肿瘤组织。在一种实施例中，所述组织为心肌组织(cardiactissue),所述第一试剂可吸引选自循环血单核细胞、循环血管生成细胞或循环动脉生成细胞的细胞；所述第二试剂可刺激从所述细胞中释放因子，以促进血管生成和/或动脉生成;所述第三试剂可影响位于心肌组织中的循环血单核细胞衍生的巨噬细胞的存活。在一种实施例中，所述第一试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子(Fraktalkines)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a、MIP-l-卩、N-法呢基肽(N-famesylpeptides).补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子(3(TGF-p)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF-l)或巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)。在另一种实施例中，所述第二试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、肿瘤坏死因子(TNF)-a、TNF-p、活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-ouMIP-l-(3、N-法呢基肽(N-farnesylpeptides)补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子|3(TGF-p)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群剌激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF-1)、巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)和脂多糖。在其它实施例中，所述第三试剂选自GM-CSF、G画CSF、CSF-1和M-CSF。在另一种实施例中，所述组合物设计成可诱导肿瘤的治疗应答。在该实施例中，所述第一试剂选自IL-8、MIG、IL-12、MCP-1、-2、-3、-4、-5、MIP-la、MIP-1J3、MIP-1y禾qRANTES。所述第二试剂选自GM-CSF和IL-12。所述第三试剂选自MIG、血小板因子4、MCP-1、-2、-3和MIP-ly。这些试剂从该组合物中同时释放，或者在另一种实施例中连续释放。含有多种试剂的储药库可以由聚合物形成，包括可生物降解的和非生物降解的。在其它实施例中，该储药库含有一个耙向配体，如与储药库的外表面连接的细胞粘附分子。所述储药库组合物可以被制成一种例如选自乳剂、凝胶、糊状或液体的剂型。在另一方面，本发明含有一种用于在特定的组织部位诱导治疗应答的方法，其通过在所选的组织部位内或附近沉积如上所述的包括一个或多个储药库的组合物，该储药库含有一种或多种可有效地诱导预期应答的治疗剂。简言之，所述储药库包含一种或多种试剂，该试剂可有效地(i)将一个或多个选自祖细胞、辅佐细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞、分叶核白细胞、抗原提呈细胞或自然杀伤细胞的干细胞吸引到组织部位；(ii)刺激被吸引的一个或多个细胞，使其具有一种选自增殖和分化的活性;(iii)影响组织中被吸引的一个或多个细胞的存活。在一种实施例中，所述组织为心肌组织，并且所述沉积可有效地促进动脉生成和/或血管生成。在另一种实施例中，所述组织为肿瘤块，所述沉积可有效地将细胞毒性细胞吸引到肿瘤。另一方面，本发明包括一种用于促进细胞和/或组织再生的方法。该方法包括在所选的组织部位内或附近沉积含有一种或多种治疗剂的一个或多个储药库，该治疗剂可有效地(i)将一个或多个干细胞、祖细胞和辅佐细胞吸引到组织部位；(ii)直接刺激局部和被吸引的细胞以及细胞外基质成分,从局部和被吸引的细胞中释放可促进细胞和/或组织再生的生物试剂；以及(iii)影响所述组织中被吸引的和局部再生细胞的存活。在一种实施例中,在组织部位沉积的储药库含有一种或多种生物试剂。在另一种实施例中，给药组合物以再生受损的实质组织。组织的一种实例为心肌组织,例如，在那里促进动脉生成和/或血管生成。在一种用于再生心肌的实施例中，在储药库中包含的生物试剂包括(i)第一试剂，可有效地吸引选自循环血单核细胞、循环血管生成细胞和循环动脉生成细胞的细胞；(ii)第二试剂，可有效地剌激释放促进血管生成和/或动脉生成的因子；以及(iii)第三试剂，可有效地影响在心肌组织中存在的循环血单核细胞衍生的巨噬细胞的存活。在一种实施例中，所述第一试剂为肽，可有效地吸引祖细胞、干细胞，并优选辅佐细胞。所述第一试剂可以为巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a、MIP-1-P、N-法呢基肽(N-famesylpeptides)补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子(3(TGF-卩)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群剌激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群剌激因子-l(CSF-l)或巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF),及其功能相当的片段。在一种实施例中，所述第二试剂可有效地刺激被吸引的细胞和/或局部再生细胞。第二试剂的实例包含巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、肿瘤坏死因子(TNF)-a、TNF-卩、活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a、MIP-l-p、N-法呢基肽(N-farnesylpeptides)C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子卩(TGF-P)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群剌激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF-l)、巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)、脂多糖，及其功能相当的片段。在一种实施例中，所述第三生物试剂选自GM-CSF、G-CSF、CSF-1、M-CSF，及其功能相当的片段。在储药库中包含的生物试剂的其它实例包括成纤维细胞生长因子(FGF、FGF-1、FGF-2)、TGF-a、类胰岛素生长因子(IGF-1)、血管生成素-1、血管生成素-2、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF构成物如VEGF-2、VEGF165禾nVEGF121、血小板衍生生长因子(PDGF)-A、PDGF-B、PDGF-BB、内皮促有丝分裂生长因子，及其功能相当的片段。预期采用该方法治疗的组织包括，例如，骨骼肌、肝、胰腺、脑、心肌和中枢神经系统。在一种实施例中，所述储药库具有连接到该储药库外表面的生物配体。配体的实例包含细胞粘附分子。在另一种实施例中，所述储药库由可生物降解的聚合物或非生物降解的聚合物制成。在另一种实施例中，所述储药库包括成泡类脂，或者被制成一种选自乳剂、凝胶、糊状和液体的剂型。在一些实施例中，所述储药库可以沉积到组织间隙,它们在那里具有可动性。在另一方面，本发明包含一种用于促进细胞和/或组织再生的组合物，其包括可有效地将一个或多个干细胞、祖细胞和辅佐细胞吸引到所述组织的第一试剂；；可有效地刺激所述细胞和/或局部再生的细胞的活性的第二试剂；以及可有效地影响所述细胞的存活的第三试剂。在一种实施例中,试剂从组合物中同时释放。在另一种实施例中,试剂从组合物中连续释放在另一实施例中,试剂被包裹在球形储药库中。在一些实施例中，所述储药库可以具有一个附着于外表面的生物配体。配体的实例为细胞粘附分子。在另一方面，本发明包含有一种用于将免疫细胞吸引到一个部位以促进破坏癌细胞的组合物。该方法包括在所选的部位内或附近沉积含有一种或多种治疗剂的一个或多个储药库，该治疗剂可有效地(i)将一个或多个淋巴细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞(包括树突状细胞)、炎性细胞、自然杀伤细胞、祖细胞和辅佐细胞吸引到组织部位；(ii)直接刺激局部和被吸引的细胞以及细胞外基质成分，并从所述局部和被吸引的细胞中释放可促进对癌细胞的细胞毒性的生物试剂；以及(iii)影响所述组织中被吸引的和局部再生细胞的存活，并促进对癌细胞的免疫原应答。在一种实施例中，储药库含有的生物试剂可实现以下功能(i)将淋巴细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞(包括树突状细胞)和炎性细胞，包括来自血流、淋巴管和附近组织的多形核(polymoronuclear)白细胞化学吸引进入肿瘤块的中央区域；(ii)通过抗原提呈细胞刺激肿瘤抗原提呈到淋巴细胞，以形成直接对抗机体内所有肿瘤细胞的系统性细胞免疫应答(以细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞的形式)，包括存在于接收到组合物的肿瘤细胞以及机体的其它肿瘤块中的肿瘤细胞；以及(iii)增强被吸引的和局部原有的细胞的存活，以促进对癌细胞的免役原应答，包括促使细胞毒性和自然杀伤TIL运输到肿瘤块，从而引起肿瘤细胞破坏。在一种实施例中，通过在储药库中包含的一种或多种化学吸引剂实现对细胞的化学吸引，化学吸引剂选自IL-8、MIG、IL-12、MCP-1、-2、隱3、隱4、-5、MIP-la、MIP-ip、MIP-ly和RANTES。在另一种实施例中，所述储药库包括一种选自GM-CSF或IL-12的刺激剂。在另一实施例中，在所述储药库中用于促进被吸引细胞的存活并用于促进对肿瘤的免役治疗应答的第三试剂为选自MIG、血小板因子4、MCP-1、-2、-3或MIP-lY的一种或多种试剂。另一方面，本发明也包括一种用于传送组合物的设备，特别是传递如上所述的组合物。所述设备包括一个导管轴，其具有从中延伸并终止于端口处的内腔；一个至少局部柔性的远端域，一个至少局部坚硬的近端；一个单轨部分，其设置成靠近导管轴远端并具有导丝接合部;一个用户界面，具有的远端和近端，在界面远端被刚性连接到导管轴近端；以及一个外壳，其被连接到界面的近端，用于容纳可移动的活塞。在一种实施例中，所述设备还可以包括一个针，其至少部分设置在未展开状态的导管轴中，并可以从展开状态的导管轴展开。所述针可以为直的或弯曲的。在另一种实施例中，导丝接合部还包括一个腔内铺砌(endoluminalpaving)设备，用于沿管壁或体腔沉积组合物。在该实施例中，腔内铺砌设备具有伸长的柔性杯，其具有的中心腔用于从导管轴端口接收组合物。此外，在该实施例中，导管轴端口设置成邻近腔内铺砌设备并将组合物传送到腔内铺砌设备。腔内铺砌设备可以包含至少一个上孔和一个下孔，用于将导丝通过杯引入。优选地，该腔内铺砌设备使用螺旋形导丝。所述设备也可以包括一个组分管，至少部分延伸通过轴远端域。所述组分管可以包括一个热塑性弹性体和金属丝编织物。在一种实施例中，所述组分管与针的近端接触。在另一种实施例中，所述组分管粘附到针的近端。导管轴近端还可以包括一个加固的轴部，与用户界面远端的接触。所述设备还可以包括至少一个附管，其至少部分通过轴近端区域延伸。在一种实施例中，所述设备含有至少两个附管，以赋予导管轴的近端区域结构支撑或稳定性。所述远端域和近端区域可以在过渡区连在一起。在一种实施例中，该过渡区由熔化的加热成型的热塑性弹性体形成，横跨近和远端域。在另一种实施例中，过渡区含有一个接头，连接在所述组分管的远端和至少一个附管的近端。所述药物传送设备还可以包括至少一个气球，设置在单轨部分的远端上。在一种实施例中，至少一个气球包括至少两个设置在单轨部分的相对侧上的气球。在另一种实施例中，至少一个所述至少一个气球当膨胀时具有双锥形。所述设备还可以在导管轴中包括一个或多个通道，其用于引入并除去流体，尤其是来往于气球的流体。在另一方面，本发明含有一种用于传送组合物的传送设备，其包括(i)导管轴，其具有从中延伸到端口的内腔，一个至少局部柔性的远端域,至少局部刚性的近端，其设置在末端和近区域之间的过渡区，以及在近端的加固轴部，(ii)一个单轨部分，设置成邻近导管轴的远端并具有导丝接合部,(iii)一个用户界面，其具有远端和近端，并在界面远端被刚性连接到导管轴近端，以及(iv)—个用于容纳可移动的活塞的连接到界面近端的外壳。所述设备含有一个至少部分延伸通过近轴区域并在过渡区终止的组分管。所述设备含有至少一个附管，其至少部分延伸通过导管轴的近端区域。结合附图，通过阅读本发明的下述详细说明，将会更加充分地理解本发明的这些和其它目的和特征。图1为由于沉积根据本发明的组合物而引起细胞水平上的组织再生过程的全景图；图2为在组合物中使用的一种可效仿的储药库的表面和横截面斜视详图；图3为一种可效仿的储药库沉积设备的平面图；图4为图3中设备的导管轴的平面详图；图5A-5C为导管轴远端部分的详图，显示了单轨部分中的导丝接合(图5A)和用于穿透组织的针尖(图5B、5C);图6A-6B为通过图5C中的线6A-6A和6B-6B的横向横截面图；图7A-7B显示了气球形导管的实施例，其具有双锥形气球外形(图7A)和两个球形气球(图7B);图7C-7D为气球形导管的实施例图，显示了提供血管中穿透组织的针的双锥形气球(图7C)和两个球形气球(图7D)的位置；图8A-8B为图4中A区域的针被縮回(图8A)以及从导管轴伸出(图8B)的横截面图；图9A为图4中B区域的横截面图；图9B为通过图9A中线F-F的横截面图；图9C-9D为类似于图9B的横截面图，但设备中带有双锥形气球(如图7A所述)或带有两个球形气球(如图7B所述)；图10为图4中D区域的纵向横截面；图11为图4中C区域的纵向横截面；图12为图4中E区域的纵向横截面；图13说明了使用设备将储药库制剂的大丸药沉积到局部缺血部位处的心肌内；图14A-14C显示了一种供选的实施例，其中，螺旋形导丝用于使设备前进以及定位用于穿透组织的针；图15为设备的用户界面的顶视全图；图16A和16B为图15所示的用户界面的侧视图(图16A)和斜视图(图16B);图17A-17B为用户界面的斜视图，显示了在其取出位置的近端(图17A)和在其取出位置并旋转9(T;以及图18A-18D为用于沿体内的管或腔壁沉积组合物的腔内铺砌设备的多种视图。发明详述I.定义本文所用的"组织"指体内或体外的一个完整器官、一个器官碎片，或两个或多个细胞。本文所用的"实质组织"指特定的功能组织，其不同于特定的器官。例如，心脏的实质组织为心肌，由心肌纤维及其血管系统组成。此外,肝的实质组织主要由肝细胞组成。"恶化"指细胞和组织中响应于多种损伤的可逆变化。这些损伤包含暴露到有害试剂(化学的和生物的)和包含压力和极冷极热的物理因素中。长时间地或强烈地暴露于上述损伤可引起细胞死亡和坏死。"坏死"指细胞死亡后细胞中的形态学变化。因此，"坏死的组织"包括形态学上坏死的细胞。本文所用的"组织损害"指多种损伤对组织的一种或多种影响；这些影响包含实质组织细胞恶化、细胞死亡、坏死、组织缺失和成纤维细胞的或神经胶质的疤痕。本文所用的"干细胞"通常指一种特定的细胞类型，其具有自我更新并生成特定的细胞类型的特殊能力。尽管机体的大多数细胞，如心肌细胞或皮肤细胞，执行特定功能，而干细胞直到接收到分化为特定细胞的信号才执行功能。干细胞可以进行自身复制，并且也可以演化成具有特征形态和特定功能的成熟细胞。典型地，干细胞在它们达到其完全分化之前产生中间的细胞类型。该中间细胞被称为前体或祖细胞。干细胞可以通过有丝分裂自我更新，并且也可以(通过有丝分裂)生成能够分化为成年个体中的准功能组织细胞成分的祖细胞。本文所用的干细胞包含成年干细胞，其为未分化的细胞，遍及成年个体的机体分布在多种分化组织中，包括外围血、血液和骨髓来源的造血的、基质的和间质的干细胞。例如，存在于成年骨髓中的造血干细胞可以以高度分化的浦肯野细胞神经元填充大脑皮层，其对于正常的皮层神经线路功能是重要的(附《era"a/"5We"ce，297:2256(2002))。如本文所用的，"祖细胞"指能够参与健康组织再生过程的细胞。"祖细胞"为来自干细胞有丝分裂的子细胞。这些细胞通过在分化过程(被多种试剂刺激)中承担不同任务而不同于干细胞，其产生细胞系的部分分化家族。这些细胞系最后再生出完全分化的并具有通常所述组织的实质中的特定表现型的特定细胞。例如，心肌细胞、骨骼成肌细胞、胰腺的a、J3、y细胞、肝细胞、中枢神经系统的神经元、大神经胶质、少突神经胶质，和小胶质细胞都可以来自于骨髓干细胞和局部组织来源的成年干细胞，并保留在特定器官的分化组织中。所述列表仅为举例性的，不作为限制，但是这些细胞中的每一种都具有启动组织再生的能力。祖细胞的其它实例为成年脑中的局部分化细胞，其为位于特定区域(例如，海马的齿状回和亚室区)中的神经系统成年干细胞的子体。这些部分分化的细胞迁移到脑的边远部位。在所述的边远部位，这些细胞即可变为完全分化的神经元也可变为胶质细胞的特定类型。神经元在神经回路路内发挥正常的功能。胶质细胞履行神经胶质类特有的分化功能。例如，少突神经胶质细胞生成髓鞘，其为CNS中的一种基本的细胞外基质成分，可电绝缘神经元的轴突。卫星细胞为骨骼肌纤维的组细胞，并且典型地位于分化的肌纤维表面附近。卫星细胞进入有丝分裂并融合以组成分化的多核肌纤维。通过适当的化学吸引剂，祖细胞可以被吸引到所研究的特定组织区域，以开始健康组织的再生过程。本文所用的"辅佐细胞"指涉及实质细胞再生的细胞，但其不是实质细胞、干细胞或实质细胞祖细胞；辅佐细胞合成并分泌可刺激干细胞和祖细胞生物因子，例如，骨髓基质细胞，发挥辅佐细胞的功能，产生可预防神经元凋亡的肝细胞生长因子(HGF)，以及神经细胞生长因子(NGF)、神经营养因子4(NT4)和脑衍生的神经营养因子(BDNF)，所有这些都刺激神经元祖细胞的增殖和分化，并抑制分化的神经元的凋亡；辅佐细胞合成并分泌对实质组织的功能性构架所必需的细胞外基质成分；辅佐细胞合成并分泌可修饰和再塑细胞外基质的生物试剂，以促进受损的组织再生实质；辅佐细胞的实例包括但不局限于以下(a)来自循环血单核细胞的组织巨噬细胞；(b)骨髓基质细胞，其在再生组织中其可生成间质细胞;(c)位于中枢神经系统的小胶质细胞。本文所用的"刺激"或刺激被吸引的细胞或局部再生细胞"指诱导多种与受刺激细胞有关的活性和现象。这些活性和现象包含(i)组织内的运动性增加；(ii)从一个组织到另一个组织的运动性增加(例如，从骨髓释放干细胞进入血流并随后进入远处的组织)；(iii)将细胞粘附到其它细胞、细胞外基质和细胞粘附配体;(iv)刺激DNA的复制和有丝分裂；(v)刺激细胞因子的合成和分泌；(vi)剌激趋化因子的合成和分泌；(vii)刺激细胞外基质成分的合成和分泌；(viii)抑制凋亡；(ix)预防变性试剂的影响(例如，抗氧化作用)；(x)刺激可降解细胞外基质的因子的合成和分泌(例如，通过组织巨噬细胞刺激释放基质金属蛋白酶，以便在细胞外基质中生成空间，用于再生局部缺血损伤的细动脉以及用于细胞迁移)；(xi)诱导分化细胞间细胞连接构架的可塑性；例如，己知基质细胞衍生因子l-a(SDF-la)和白细胞介素-6(IL-6)可直接作用于分化的CNS神经元，以便在对神经元毒性损害发生再生应答时引起突触连接重排；(xii)促进祖细胞和干细胞分化为功能完全的实质细胞；(xiii)调制和控制再生的实质组织中多种不同细胞类型的分化；(xiv)从被吸引的细胞释放可促进血管生成和/或动脉生成的生物试剂；(xv)促进干细胞、祖细胞、辅佐细胞或局部再生细胞的增殖；和/或(xvi)刺激因子、细胞因子的合成和分泌，所述因子可增加淋巴细胞、B细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞和癌细胞的巨噬细胞的细胞毒性应答。术语"放置在"和术语"沉积"与被"放置在"或"沉积"在特定的组织区域中的组合物一起使用，指在预期部位内或附近引入所述组合物。该组合物可以直接被放置在组织中的靶部位,或者可以被放置在耙组织部位附近的体腔中。例如，放置于心脏的组织部位包括在心包腔(壁与包裹心脏的内膜之间的空间)内沉积组合物以及在心脏组织(心肌)内或上沉积组合物。当试剂不仅可以从细胞中刺激释放有效物质，并且也可以诱导祖细胞发生有丝分裂、祖细胞分化、协调不同细胞系的分化或改造细胞外基质时，称该试剂对细胞具有"直接"影响。本文所用的"血管生成"指可引起形成新毛细血管网的内皮细胞形成。本文所用的"动脉生成"指动脉的原位生长，其通过从先前存在的小动脉结缔组织(connection)中增殖内皮和平滑肌细胞将血供应到局部缺血组织、肿瘤或发炎部位。"局部缺血组织"、"处于局部缺血的组织"指组织、肿瘤或发炎部位经历供血不足或处于供血不足。"局部缺血"或"局部缺血事件"指对特定的细胞、组织或器官供血不足。供血减少的结果是对器官或组织供氧不足(组织缺氧)。长期的组织缺氧可能引起对受影响的器官或组织的伤害。"缺氧症"实际上指在器官或组织中完全不存在氧气，如果是长时间的话，其可引起细胞、器官或组织死亡。"组织缺氧"或"含氧量低的条件"指在该条件下，细胞、器官或组织接受的供氧不充分。II.用于组织再生和癌免疫疗法的组合物一方面，本发明含有一种组合物，其适合于体内给药到一个组织部位，该部位已持续细胞变性或细胞和组织死亡或坏死、组织缺失、或坏死后成纤维细胞或神经胶质的疤痕，或者所有的这些影响，或者处于这些影响中的任何一个、任何两个或多个、或全部的危险中。更简单地说，该组合物适用于损伤后或处于损伤中的组织。所述组合物包括第一试剂，可有效地将至少一个干细胞和祖细胞吸引到组织损伤区域;第二试剂，可有效地刺激被吸引细胞的活性；和第三试剂，可有效地影响被吸引细胞的存活，并优选影响从被吸引细胞分化的细胞的存活。在一些实施例中，所述第一试剂还将吸引辅佐细胞。如以下将进一步描述的，第一、第二和第三试剂取决于组织类型和被吸引到所述部位的干细胞或祖细胞，以及任选的辅佐细胞。以上提到的所有细胞为自体同源的。所有的细胞通过正常存在于机体中的管道转移到被研究的组织部位中，其包括血液和淋巴管系统、脑脊髓液系统以及机体组织中的间隙。如上所示，组合物可广泛地用于多种损伤后或处于损伤危险中的组织，并且下面提供了专用于特定组织的组合物实例。为了全面详细地描述该组合物，结合图1提供了沉积在脑组织部位的一种组合物实例。然而，如从以下公开中所明确的，在图1中详细描述的组合物和过程为脑组织中损伤的实例，并且一般的广义概念可应用于任何受损的组织。图1说明了在脑组织部位中沉积要求保护的组合物后，一种细胞水平上的简化的组织再生过程。受损的脑组织，一般以10表示，可以为局部缺血事件的结果，如中风或紊乱，如阿莫氏(Alzheimer)疾病、多发性硬化、脑膜脑炎，或者是由于物理损伤。组合物沉积在组织部位10或该部位附近，以促进受损的或死组织的再生。在该实施例中，组合物采用储药库的形式，如储药库12、14、16，其设计成含有并释放所选的治疗剂。如上面所指出的，所述储药库含有第一治疗剂，可有效地将干细胞和/或祖细胞及任选地，辅佐细胞吸引到组织部位；第二治疗剂，可有效地刺激被吸引细胞的活性；以及第三治疗剂，可有效地影响被吸引的，任选地，再生的完全分化细胞的存活。在一些实施例中，如以下将进一步描述的，同一试剂即可作为化学吸引剂，例如，作为第一治疗剂，又可作为刺激剂和/或存活增强剂。即，在一些情况下,一种单一试剂可以提供第一、第二和第三试剂的一个或多个功能。在特定的说明中，所述储药库12、14、16含有第一试剂，其作为干细胞的化学吸引剂，诸如循环骨髓来源的干细胞，如毛细管20附近的细胞18。作为对储药库释放的化学吸引剂而建立的趋化因子梯度的反应，干细胞通过毛细管内皮迁移进入附近的组织，如细胞22所示。被吸引的细胞可以包含干细胞和/或祖细胞，如单核细胞和其它能够帮助组织再生的细胞。附近的辅佐细胞，如用巨噬细胞24所表示的巨噬细胞，被趋化因子梯度吸引到组织区域，如25所示。此外，附近组织中的干细胞或来自于特定干细胞来源部位的干细胞被该梯度作用迁移到组织部位。例如，对于脑，成年的神经干细胞，如细胞26，来自于海马的齿状回或亚室区，被吸引到该区域。通过趋化因子将细胞吸引到所述储药库中的整体结果是在储药库附近沉积的干细胞和/或祖细胞的浓度增加，在一些情况下，辅佐细胞的浓度增加，如图1所示。在一些实施例中，组合物中的储药库包含表面配体，其用于与被吸引的或存在于组织部位中的细胞发生相互作用。图1说明了该特征，干细胞如细胞28、30吸引到储药库14的细胞表面。表面连接的配体具有多种功能，并可为被吸引到受损组织部位的细胞提供连接部位，以便将刺激物生物因子以功能有效的方式提呈到细胞表面受体，和/或预防生物因子变性。根据被治疗的组织和对被吸引细胞的需求而选择配体。配体的实例包含细胞粘附分子、细胞外基质成分，及其片断。以下提供了用于特定组织的配体的其它实例。沉积在组织部位的组合物中的储药库含有用于释放可有效地刺激被吸引的细胞发生作用的试剂。图1显示了从储药库16中释放的细胞因子32，诱导干细胞34分化为神经元锥体细胞36。连接到储药库14的干细胞被储药库14中的适当剌激剂诱导分化为胶质细胞38(星形细胞)。此外，刺激吸引到该区域的巨噬细胞以产生趋化因子和细胞因子，如巨噬细胞40产生细胞因子42。在剌激剂存在时，其它细胞被诱导增殖，例如，在细胞因子48的刺激下，神经系统干细胞46增殖为子细胞50、52。子细胞可以进一步分化，例如分化为神经元锥体细胞，如箭头54所示。尽管图1中未示出，所述储药库也包含一种试剂，其可有效地容许被吸引细胞的存活或延长被吸引的细胞和受损组织中再生的完全分化细胞的平均寿命。适当的试剂应根据组织类型和被吸引的细胞而改变,并且下面给出了用于多种组织的实施例。根据所述组合物的另一特征，储药库能够从最初的沉积部位移动并分散在组织空间中。在图1中说明了该特征，箭头27指示储药库12的移动。典型地，这种移动在组织中将以浓度分布、浮力和/或流体移动的结果出现。图2为图1中储药库12内A区域的详图。在该实施例中，储药库12为多孔的，如孔60所示。如以下将进一步描述的，预期组合物的其它实施例不包括用于容纳治疗剂的多孔储药库。治疗剂被包含在储药库的孔内，如细胞因子62在孔60中，但是也可以容纳在孔间的区域内，如储药库的实心区域，例如，储药库组合物的分子间的空间内。为使被吸引的细胞保留在储药库附近，细胞粘附配体，如细胞粘附肽68,能被并入储药库基质中，从而使这些肽中的一部分暴露在储药库表面上，如66所示。预期的储药库的其它实施例中，储药库表面涂有包含细胞粘附肽的组合物，肽将被露出以结合到细胞表面受体。总之,含有一种或多种治疗剂的组合物的沉积可有效地(i)将干细胞和/或祖细胞并有选择的，将辅佐细胞吸引到损伤后或处于损伤中的组织区域，(ii)刺激被吸引的细胞，例如，干细胞、祖细胞和/或辅佐细胞，和/或局部再生的细胞，以启动或参与一系列可引起组织再生的事件,以及(iii)促进该区域内被吸引的细胞和其它细胞的存活，以延长再生组织的活性和寿命。功能组织再生可容许组织的准正常功能，并且在优选的实施例中，再生的组织将与损伤区域附近的未受损的健康组织结合。所述组合物通过在瘢痕的和受损的组织区域注入活的健康组织细胞而促进组织再生。如从以上内容可理解的，所述组合物广泛地用于受损组织的再生，并且尤其是受损的实质组织。现在将通过适于特定组织再生的特定组合物来进一歩解释本发明，这些特定组织由疾病或损伤受损所导致，包含心肌、骨骼肌、肝、胰腺、中枢神经系统和肾。A.在局部缺血后的组织或处于局部缺血的组织中用于促进实质组织再生的组合物在一种实施例中，组合物包括含有一个或多个被选择的治疗剂的储药库，用于由局部缺血事件引起的受损组织再生。治疗由局部缺血引起的病症始终为一个积极探究的医药领域，尤其是在西方国家，在那里，局部缺血性心脏病始终为引起死亡率的主导因素。心肌局部缺血由可导致心肌细胞死亡的主冠状动脉突然阻塞和心脏供给区域内的血管结构突然阻塞引起。类似地，其它器官和组织的主血管阻塞会导致该组织的要害细胞死亡以及该组织维持其正常正确功能的能力严重变性。例如，大脑局部缺血，其中，流到脑部的动脉血受阻或下降到低于临界水平，可引起短暂的局部缺血发作和中风。尽管心肌缺血和大脑局部缺血为较常见的两种局部缺血形式，它也损害其它的机体组织，如眼、肾、肝、体下肢、肠、皮肤以及排斥皮瓣等。用于控制局部缺血的最新方法包括试图刺激新毛细血管网的生长以及侧副管的发育，这通过血管和动脉生成实现。血管生成典型地是指形成组成毛细血管网的新内皮线血管。动脉生成不同于血管生成，其指通过内皮和平滑肌细胞的有丝分裂，将现存的侧细动脉生长并改造为功能动脉，形成弹性薄层和连接组织的外膜层。血管平滑肌细胞层提供了血管舒縮控制以及结构的强度和完整性。将细动脉与毛细血管网对照。毛细管床是组织中进行营养和气体交换所必需的。然而，由于其直径较小，毛细管不能始终满足组织对大量血流的需要。这种需求经常仅由较大直径的动脉满足。用于刺激血管生成和动脉生成的策略集中于将必需的生物肽传送到局部缺血组织的局部区域。例如，传送基本成纤维细胞生长因子(bFGF)到受损的动脉产生变化，表明了血液流动的改善(LahamR.J.etal.,C7/".CaW/o/.22(Supp.1):16-19，(1999)。给药血管内皮生长因子(VEGF)改善了心肌的血液流动并己经被提议用于促进血管组织修复(EP-A-506477)。其它被提议的用于促进血管生成和/或动脉生成的生物因子包含胎盘生长因子(WO01/57181;WO01/56593)和集群刺激因子(WO99/17798)。现有技术中也描述了一种方法，其涉及将治疗剂装入单核细胞以刺激动脉生成(WO00/60054)。此外，在具有局部缺血肢体(Isner,J.M."W.，Lancet,348:370-374,(1996))和心肌局部缺血的病人中引起血管生成的其它方法已采用了phVEGF的动脉基因转移(Losorda，D.W."a/"a>Co"，98(25):2800-2804,(1996))。已表明通过移植心肌细胞或骨骼成肌细胞取代心脏和骨骼肌中坏死的瘢痕组织区域的策略在使部分移植细胞存活方面取得了一些成功(Leor,J."a/"C/腦/a"w,94(Supp.11):331-336，(1996);Murryea/.，C//"./"vew"98:2512-2523,(1996);Taylor&a/"MW.,4:929-933,(1998);Tomita&"/"Oc由/o",100(Supp.11):247-256，(1999);MenuscheWa/.，357:279,(2000))。然而，它们未能重组与活的健康组织共同执行功能的健康的心肌或骨骼肌以及冠状或外围动脉。这些通过细胞移植和促进血管生成和动脉生成的方法反映出在对局部缺血的治疗方法方面的早期尝试。尽管有一些令人鼓舞的发现，但是这些方法均不能将局部缺血区域的血液流动或细胞的结构完整性恢复到有意义的程度，以便在临床上改善局部缺血区域的生理性能。因此，始终迫切需要将血管生成、动脉生成和实质细胞恢复到可用于临床的显著程度。本文提供了用于促进处于局部缺血中的组织或局部缺血后的组织或含氧量低的组织中的实质组织恢复和血液循环的组合物和方法。作为治疗学特征，描述的组合物可有效地刺激血管生成、动脉生成和心肌和骨骼肌纤维再生。1.用于促进实质细胞再生、血管再生和/或动脉再生的治疗剂如上面所指出的，组合物含有一种或多种治疗剂，可有效地吸引干细胞和/或祖细胞，并有选择的吸引辅佐细胞，以刺激细胞发生作用,并影响细胞的存活。对于设计成用于治疗局部缺血组织的组合物，治疗剂更具体地选择成(i)将循环血细胞，包括骨髓细胞、干细胞和祖细胞以及单核细胞(作为辅佐细胞)吸引到局部缺血部位或处于局部缺血的组织,(ii)刺激所述细胞中的多种现象，包括有丝分裂发生、运动性、连接、分化、释放可促进血管生成、动脉生成的生物试剂，以及将骨髓和干细胞分化为心肌细胞和骨骼肌纤维，并(Ui)影响单核细胞衍生的巨噬细胞、分化的肌细胞和肌纤维、肌细胞的祖细胞、成肌细胞、平滑肌细胞以及组织中的内皮细胞的存活。众所周知，单核细胞来自于骨髓来源的骨髓祖细胞并属于单核噬菌细胞系统。这些细胞为一类白细胞，在血液中循环并能够从血流通过内皮层迁移进入组织空间，在那里它们成熟为巨噬细胞。巨噬细胞吞噬和消化入侵的微生物和外来体以及受损的和衰老的细胞。这些细胞通过分泌蛋白酶也有助于将细动脉改造成动脉，其打开细胞外基质中的通道以促进平滑肌细胞的增殖和迁移，以及容纳改造的动脉。如本文所用的，"单核细胞"指单核细胞以及显示与单核细胞相同或相似的生物作用的其它细胞。心肌细胞和骨骼成肌细胞来自于骨髓干细胞和保留在肌肉中的干细胞。它们从与成肌细胞类似并被称为卫星细胞的肌肉干细胞分化而来。卫星细胞进入有丝分裂并且几个融合在一起以形成分化肌纤维。这些细胞可以通过适当的化学吸引剂被吸引到所研究的组织区域，以开始局部缺血区域中和处于局部缺血区域中的健康肌肉组织的再生过程。因此，本发明组合物中包括的用于局部缺血组织的一类治疗剂为生物试剂，可有效地将循环血单核细胞、骨髓干细胞、骨髓来源的生肌祖细胞、前体内皮和平滑肌细胞吸引到处于危险中的组织。所述试剂可以为发信号分子，如化学吸引剂，可有效地将循环单核细胞、骨髓干细胞、骨髓和肌肉衍生的生肌祖细胞、前体内皮和平滑肌细胞吸引到组织区域并从循环中迁移到组织区域。适用的化学吸引剂包括,但不局限于，趋化因子，如巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP-l、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5)、RANTES(活化的调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a和MIP-l-P、N-法呢基肽(N-famesylpeptides)补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、干细胞因子(SCF)、肝细胞生长因子(HGF)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生的生长因子AB和BB(PDGF-AB、BB)、白血病抑制因子(LIF)，以及这些化学吸引剂的功能相等片断。也可预期作为吸引剂用于单核细胞、骨髓干细胞、骨髓和肌肉衍生的生肌袓细胞，前体内皮和平滑肌细胞的是转化生长因子P(TGF-P)、白细胞介素和集群刺激因子，如粒细胞巨噬细胞集群剌激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(g-csf:k集群刺激因子-i(csf-l)和巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF),及其功能相当的片段。除了单核细胞、骨髓干细胞、骨髓和肌肉衍生的生肌祖细胞、前体内皮和平滑肌细胞之外，还希望化学吸引剂可适合于吸引在血管生成和/或动脉生成过程中涉及的其它细胞，或者化学吸引剂可以专门选择性地吸引这些其它细胞。循环细胞也涉及血管生成、动脉生成，并且肌肉细胞发育包含其它的白细胞、血小板、骨髓来源的白细胞前体、骨髓来源的干细胞和血管内皮细胞祖细胞。血管平滑肌细胞(VSMC)从多种前体分化，包括骨髓干细胞、巨噬细胞和局部的组织间质细胞。预期作为刺激物用于平滑肌细胞和内皮细胞的为GM-CSF、G-CSF、M-CSF、SCF和血小板衍生生长因子(PDGF-BB)。表1总结了对心肌和骨骼肌细胞及其前体具有剌激作用的多种生长因子。这些因子适合作为化学吸引剂，或作为进一步增殖和分化某些细胞的试剂。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>组合物中的另一治疗剂为一种能够刺激释放可促进血管生成和/或动脉生成的生物试剂的试剂，本文称"刺激剂"。将要理解的是，该剌激剂与用于将单核细胞、干细胞和生肌祖细胞吸引到所研究组织的试剂可以为相同试剂，或不同试剂。刺激剂可有效地刺激单核细胞、干细胞或其它处于危险中的组织内或附近的血管生成和动脉生成细胞，以释放一个或多个参与血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生过程的生物化合物。除单核细胞之外，涉及血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生过程的细胞包含内皮细胞、肥大细胞、淋巴细胞、粒细胞、白细胞、血小板、骨髓来源的白细胞前体、骨髓来源的干细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞，及其前体。此外，希望剌激剂也可以通过直接作用于单核细胞、其它的辅佐细胞、干细胞以及直接作用于这些细胞的肌细胞祖细胞来影响动脉生成、血管生成和肌肉实质组织再生。如表1所示，己知所述试剂中有许多可剌激心肌和骨骼肌细胞前体细胞的增殖和分化以组成再生的心肌和骨骼肌纤维，其通过直接作用于目标物而实施其影响。在不刺激中间生物因子产生和分泌的前提下，可以再生肌肉实质。类似地，许多可刺激血管生成和动脉生成的试剂通过直接作用于血管内皮细胞及其祖细胞和血管平滑肌细胞及其前体而实施其影响。刺激剂可以为生物的或非生物的化合物，其刺激从巨噬细胞和其它血管由来的和动脉由来的细胞产生血管由来的和动脉由来的生物活性分子，或者其刺激干细胞分化和肌肉细胞的增殖以及存活和成肌细胞的融合。生物试剂的实例包括,但不局限于，趋化因子，如巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP-1、MCP-2，、MCP-3、MCP-4、MCP-5)、肿瘤坏死因子(TNF-a,TNF-p)、RANTES(活化的调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a和MIP-1-P,以及这些试剂的功能相等片断。也预期用作刺激剂的为白细胞介素、集群刺激因子、如粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群剌激因子-l(CSF-l)和巨噬细胞集群剌激因子(M-CSF)、血小板衍生生长因子(PDGF-AB和PDGF-BB)、基本成纤维细胞生长因子(b-FGF)，类胰岛素生长因子(IGF-1)、神经细胞生长因子(NFG),以及任何这些试剂的功能相等片断。脂多糖(LPS)为一些细菌细胞壁的衍生物，也适合于用作有效的刺激物，如缺少分子的有毒区域的LPS类似分子，其具有LPS的巨噬细胞刺激作用。也预期用作刺激剂的为血管生成素-1和-2(Ang-l和Ang-2)、肝细胞生长因子(HGF)、白三烯B4、补体活化产物C3a和C5a、白血病抑制因子(LIF)、促红细胞生成素(Epo)、5-氮胞苷和转化生长因子(TGF-卩)。除可有效地将循环单核细胞、骨髓干细胞、骨髓和肌肉来源的生肌祖细胞、前体内皮和平滑肌细胞吸引到所研究的组织并通过直接作用或通过诱导分泌生物活性试剂刺激血管生成、动脉生成和肌肉实质再生的试剂之外，组合物可以还包含一种试剂，其可有效地影响所关注的组织中的细胞存活，所述细胞参与了血管系统和肌肉实质组织的再生。例如，延长来自被吸引到组织区域的单核细胞的巨噬细胞的存活以及延长组织区域中其它血管由来的和动脉由来的细胞的存活将促进并延长释放所需的涉及血管生成和/或动脉生成的试剂。组合物也可以包含一种试剂，其可有效地增加参与血管生成和动脉生成并可分化为心肌和骨骼肌细胞的循环干细胞的数目。能够影响循环血单核细胞和位于组织中的单核细胞衍生的巨噬细胞、及其它有助于血管生成和动脉生成并增加干细胞数目的细胞存活的生物试剂包含GM-CSF、G-CSF、CSF-1、M-CSF、IGF-1、Ang-l，及功能相等的试剂及其片段。组合物也可以包含一种或多种涉及血管生成和动脉生成过程的生物试剂。这些试剂典型地从巨噬细胞和局部缺血组织中的其它细胞释放，但是也可以作为治疗学组合物的一部分。涉及血管生成和/或动脉生成的因子包含成纤维细胞生长因子(FGF、FGF-1、FGF-2),TGF-a、类胰岛素生长因子-l(IGF-l)、血管生成素-1(Ang-1)、血管生成素-2(Ang-2)、血管内皮生长因子(VEGF)、其功能相等片段、VEGF构成物如VEGF-2、VEGF165和VEGF121、血小板衍生生长因子-A(PDGF-A)和/或PDGF-B禾卩/或PDGF-BB、胎盘衍生生长因子(PIGF)以及其它内皮有丝分裂生长因子，或其功能相等片段。组合物也可以包含一种有助于将循环单核细胞、巨噬细胞或其它细胞结合到组织区域的试剂。所述试剂也可以发挥作用以将巨噬细胞与所述储药库结合或紧密连接，使巨噬细胞接近从储药库释放的试剂。在一种实施例中，组合物还包括细胞粘附分子，如ICAM、VCAM、PECAM;VE-粘附子(钙粘蛋白)；纤维结合蛋白(fibronectin)片断，如RGD和REDV;合成粘附肽，如VAPG禾口KQAGDV;细胞外基质分子和胶原的异源混合物、纤维结合蛋白、肝素、右旋糖苷、海兰、层粘连蛋白和来自动物来源的经处理的细胞外基质(ECM)。如下所述，所述试剂以多种方式与所述储药库连接，包括将所述试剂夹入或装入储药库，涂敷表面或将试剂连接到储药库外表面。2.心肌再生如从以上讨论可理解的，通过采用本文描述的组合物，可以实现治疗处于局部缺血危险中或局部缺血后的心肌组织。除由于梗塞或中风引起的局部缺血之外，心肌组织容易受到来自其它症状的损害，如发炎的、有毒的、新陈代谢的和天生的病原学的心肌症，以及充血性心力衰竭。如上所述的适合于局部缺血心肌组织的组合物的实例也可以用于治疗除局部缺血之外的症状所引起的心肌组织受损。此外，用于治疗受损心肌的组合物可以根据以下讨论设计。如上面所指出的，本发明的组合物需要具有三种功能的生物因子,化学吸引干细胞、祖细胞和辅佐细胞，刺激所述细胞以及增强所述细胞和再生心肌的分化细胞的存活。专用于治疗心肌组织的组合物将包括吸引祖细胞，其包括心肌成肌细胞(心肌细胞:i、骨髓干细胞、造血干细胞、骨髓基质细胞、存在的心肌细胞干细胞。在组织修复过程中也涉及内皮细胞、血管平滑肌细胞及其前体。因此，组合物将包含作为一个或多个所述祖细胞的化学吸引剂的至少一种因子。以上给出了化学吸引剂的许多实例。组合物还将包含至少一种用于刺激祖细胞发生作用,例如，分化和/或增殖的因子。适当的刺激因子包含但不局限于干细胞因子、类胰岛素生长因子-和-2(IGF-l、IGF-2)、转化生长因子-a、-卩(TGF-a、TGF-卩)、肝素结合表皮生长因子类生长因子(HB-EGF)和5-氮胞苷。组合物也将包含至少一种因子，其发生作用以促进祖细胞及其分化后代的存活，刺激剂的实例包括但不局限于GM-CSF、G-CSF、CSF-1、M-CS禾口IGF-1。组合物也将包含细胞粘附分子配体，其结合到干细胞(特别是VLA4)和祖细胞上的细胞表面粘合素。配体的实例为血管细胞粘附分子1(VCAM-1)。由该配体粘附确保了将干细胞定位到受损组织中的组合物沉积部位。3.骨骼肌再生在另一种实施例中,组合物设计成通过生成肌纤维而修复骨骼肌。组合物适用于受损的骨骼肌再生，例如，由于热伤害、杜兴(Duchenne，s)肌肉营养不良、物理挤压伤害、梗阻性外周疾病和其它损伤引起。涉及修复过程的祖细胞包含骨髓干细胞、造血干细胞、骨髓基质细胞、骨骼肌卫星细胞、成肌细胞、外周血细胞和肌肉祖细胞。将这些细胞吸引到骨骼肌损害部位是通过引入含有化学吸引剂的组合物而实现。吸引剂的实例包含生长因子，如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子-3(TGF-P)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生生长因子-AB(PDGF-AB)、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白三烯B4、纤维结合蛋白(Fn)片断、补体活化产物C3a和C5a、白血病抑制因子(LIF)以及活性调节的正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)。组合物也将包含至少一种剌激被吸引的细胞发生作用的因子。适合的因子包括，但不局限于，类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、神经细胞生长因子(NGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)、转化生长因子卩(TGF-P)、促红细胞生成素(EPo)、人白血病抑制因子(hLIF)和5-氮胞苷。组合物也将包含可延长祖细胞和再生实质组织的分化细胞存活的一个或多个因子。可延长骨骼肌组织中的细胞存活的因子包括，类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、血小板衍生生长因子-BB(PDGF-BB)和促红细胞生成素(EPO)。组合物也将包含细胞粘附分子配体，其结合到干细胞和祖细胞上的细胞表面粘合素。配体的实例包含血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、基底膜和纤维结合蛋白片断(Fn)。由该配体粘附确保了将干细胞定位到受损组织中的组合物沉积部位。也已知基底膜可稳定并保持如上预期的作为刺激物因子的多种细胞因子的活性，并发生作用以将这些细胞因子配体提呈到干细胞上的受体以及祖细胞的表面，以产生最适宜的4.肝中的组织再生肝为许多疾病攻击的靶。这些疾病包含易传染的、自身免疫性的和不易传染的过程，如化学毒性。传染性疾病的实例包含(i)病毒性肝炎，例如，肝炎A、B、C、D和G，以及(ii)寄生性肝炎，例如，曼氏血吸虫、埃及血吸虫和日本血吸虫。(Harrison'sPrinciplesoflntemalMedicine,Faucietal.eds.,1998,pgs1660-1725)。影响肝的非传染性疾病实例，包含自身免疫性疾病，如(i)自身免疫性肝炎和(ii)原发性胆硬化。(Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,Faucietal.eds.，1998，pgs1701-1709)。不论对肝的攻击为易传染的、自身免疫性的或不易传染的，如果保留对肝的损害不治疗，将引起瘢痕或纤维化。纤维化末期为硬化。从病理学上讲，硬化被定义为肝中大范围的纤维化，其与形成再生结有关。对于许多类型的，如果不是全部的慢性肝损害，硬化为最终的常见途径，并且典型地是累积性的。尽管在许多情况下，肝脏具有巨大的自我再生能力，可是肝损害可以抑制或废除这种再生能力。因此，本发明预期沉积组合物以影响肝组织的再生。涉及肝再生的干细胞和祖细胞包含肝细胞、骨髓细胞、肝前体细胞干细胞、肝成年干细胞、肝上皮管细胞和卵细胞。通过引入含有化学吸引剂的组合物而将这些细胞吸引到组织损伤部位。吸引剂的实例包含粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-8(IL-8)、基质细胞衍生因子(SDF-1)、千细胞因子(SCF)、硫酸多聚糖如flucoidan和以上提到的用于心肌、骨骼肌的用于吸引干细胞和祖细胞以促进血管生成和/或动脉生成的所有化学吸引剂。组合物也将包含至少一种刺激被吸引的细胞发生作用的因子。适合的因子包括，但不局限于，类胰岛素生长因子-l(IGF-I)、类胰岛素生长因子-11(IGF-II)、表皮生长因子(EGF)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、角化细胞生长因子(KGF)、激活素-B、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)、脂多聚糖(LPS)、转化生长因子-a(TGF-a)、转录因子包含用于B细胞kappa链的核因子(NFKB)、STAT3、AP-1、C/EBP和肝刺激物(HSS)。组合物也将包含可延长祖细胞和再生的肝实质组织的分化细胞的存活的一个或多个因子。可延长肝组织中细胞存活的因子包括白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)。5.胰腺中的组织再生人胰腺为一种包括外分泌和内分泌组织的腺，外分泌组织涉及消化酶的分泌并且内分泌组织涉及产生胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽。胰岛素和胰高血糖素一起发生作用以控制葡萄糖的产生和新陈代谢。内分泌胰腺包括Langerhans胰岛，其为多肽激素的集合体，产生广泛遍布腺组织的细胞并且在胰腺尾部为最多的。典型地，全部胰岛组织仅占胰质量的约1或2个百分比。胰岛组织包含至少三种功能不同的细胞类型A(或"a")细胞可以制造胰高血糖氣B(或"(3")细胞制造胰岛素,和D(或"S")细胞可以制造第三岛激素、生长抑素和分泌胰多肽的PP细胞。B细胞是三种类型的岛细胞中最为丰富的。胰岛素促进细胞尤其是肌肉细胞对葡萄糖的吸收，并预防储存在肝和肌肉中的糖原被过度损坏。糖尿病影响全世界人口的4-5%，并为最常见的新陈代谢紊乱。诊断患有糖尿病的个体数量快速增加，尤其是在发达国家，并且紊乱经常导致次要的并发症，如视网膜病、肾病、神经病和心血管疾病。II型(与胰岛素无关的)糖尿病为最常见的糖尿病形式，诊断的病例多于90%，并由胰岛素抗性、胰腺(3细胞功能紊乱或二者的共同引起。P细胞功能紊乱部分是由于对胰岛素的需求增加而(3细胞不能相应于产生和分泌足量的活性胰岛素引起。I型(胰岛素相关的)糖尿病由产生(3细胞的胰岛素的自身免疫性破坏引起，导致胰岛素缺乏。对于两种类型的糖尿病，现有的治疗方案可能需要每天给药胰岛素。这些治疗方案是不令人满的，这是由于它们不能治愈，并且大多数不足以预防其次的与糖尿病有关的并发症。取代可产生胰岛素的胰腺(3细胞的策略集中于异源的胰岛细胞和干细胞移植。来自于不同于受体的供体的所有移植需要长期给药免疫抑制剂药物，以预防移植组织排斥的移植宿主疾病，为传染性细菌和病毒感染筛选移植物供体，并对其它虚弱疾病的易患体质进行基因筛选。胰腺组织的损害可能由糖尿病引起。因此，本发明预期沉积组合物来影响胰腺组织的再生或修复。涉及受损胰腺组织再生的细胞包含卩细胞、岛干细胞、岛祖细胞和胰腺管干细胞。通过引入含有化学吸引剂的组合物而将这些细胞吸引到组织损害部位。吸引剂的实例包含血管内皮生长因子(VEGF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、白细胞介素-8(IL-8)、基质的细胞衍生因子-l(SDF-l)、干细胞因子(SCF)、flucoidan和细胞外基质(ECM)。组合物也将包含至少一种可刺激被吸引的细胞发生作用的因子。适合的因子包括,但不局限于，神经细胞生长因子(NGF)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、类胰岛素生长因子-I(IGF-I)、类胰岛素生长因子-II(IGF-II)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-P(TGF-卩)、表皮生长因子(EGF)、角化细胞生长因子(KGF)、激活素-A、extendin-4、生长激素、泌乳刺激素、胎盘催乳激素、烟碱、P动物纤维素(BTC)、白血病抑制因子(LIF)、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、胰岛因子-1(Isl-1)、胰腺十二指肠同源框-l(Pdx-l)、胰腺十二指肠同源框-4(Pdx-4)、胰腺十二指肠同源框-6(Pdx-6)、cdx-2、Nkx-6和肝细胞核因子(HNF-la)。组合物也将包括可延长干细胞、祖细胞、再生组织的分化细胞的存活的一种或多种因子。可延长胰腺组织中细胞存活的因子实例为类胰岛素生长因子-l(IGF1)、神经细胞生长因子(NGF)和白细胞介素-6(IL-6)。组合物也可以包括可以结合到干细胞和祖细胞表面的配体。这些配体预期通过增加靠近作为组合物的一部分的刺激因子的细胞数而增加再生功效。已知结合干细胞和祖细胞到细胞外基质的细胞粘附部分可促进有丝分裂发生和分化。适当的配体包括N、R、E-钙粘蛋白和其它细胞粘附分子(CAM)，包括神经细胞粘附分子(NCAM)。6中枢神经系统中的组织再生脑和脊髓组织损伤也可以由多种情形和状况引起，包括感染(如各种细菌和病毒性脑膜炎)、血管疾病(如出血性的和局部缺血性中风)、变性疾病(如多发性硬化、帕金森氏病、阿莫氏病)和物理损伤，包括脑震荡、脑裂伤以及对脊髓的压力和挤压损伤。因此，在一种实施例中，本发明预期利用该组合物再生损伤后或处于损伤中的脑和脊髓组织。特别是，该组合物将包括可有效地吸引重要细胞的第一试剂，包括但不局限于小胶质细胞、少突神经胶质、神经系统成年干细胞、神经元、骨髓(BM)细胞、辅佐细胞(AC)、平滑肌细胞(SMC)、骨髓stromal细胞(mSC)、骨髓造血干细胞(hSC)和星形胶质细胞。这些细胞中的一些可以迁移通过血脑屏障(BBB)和/或存在于脑组织中。已知吸引辅佐细胞对响应脑损伤为基本的。已知骨髓基质细胞(mSC)、骨髓造血细胞(hSC)、其它骨髓(BM)细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和单核细胞巨噬细胞进入损伤的组织区域并作为辅佐细胞(AC),生成多种细胞因子和其它生物因子，此因子直接诱导干细胞和祖细胞的有丝分裂发生，并将祖细胞分化为功能性的神经胶质和神经元。试剂可有效地吸引一个或多个上述细胞，包含肝细胞生长因子(HGF)、巨噬细胞化学吸引剂蛋白质1-1(MCP-1)、基质细胞衍生因子-la(SDF-la)、基质细胞衍生因子-13(SDF-l(3)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、白细胞介素-l(IL-l)和血小板衍生生长因子-AB(PDGF-AB)。包含在组合物中的第二试剂可刺激被吸引细胞中的多种现象，其包含(I)增殖干细胞和祖细胞，(ii)分化为功能性的实质细胞，以及(iii)产生多种可刺激增殖、分化并调节和协调再生神经胶质和神经元之间的分化的细胞因子和其它生物试剂。刺激剂的实例包括，但不局限于神经营养因子3(NT3)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经细胞生长因子(NGF)、表皮生长因子(EGF)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、Nogo蛋白质的NEPl-40抑制剂、神经营养因子4(NT4)、P-巯基乙醇(e-ME)、人白血病抑制因子(hLIF)、视黄酸(RA)、白细胞介素-l(IL-l)、白细胞介素-6(IL-6)、血小板衍生生长因子-AB(PDGF-AB)、转化生长因子-a(TGF-a)、干细胞因子(SCF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素、毛喉素、丙戊酸、肝素、类肝素、糖基化的细胞抑制剂-C和佛波醇肉豆蔻酸醋酸盐(TPA)。此外，也预期组合物包含直接作用于组织细胞外基质和血液-脑屏障上，以允许再生的神经系统实质组织的完全发育的试剂。这些试剂可以实现神经元的可塑性,其中，不同于受损组织中的那些，其通过重新连接结构中的神经元网络而实现实质组织再生。实现这些成分再生的试剂实例包含神经营养因子3(NT3)、软骨素ABC(chABC)、Nogo蛋白质结合的NEP1-40抑制剂和血管内皮生长因子A(VEGF-A)。组合物也将包含一个或多个可延长干细胞、祖细胞和/或分化的细胞存活的因子。可延长脑组织中细胞存活的因子包括，脑衍生神经营养因子(BDNF)、神经细胞生长因子(NGF)、基本成纤维细胞生长因子(bFGF)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子-AB(PDGF-AB)、糖基化的细胞抑制剂-C、(3-巯基乙醇(P-ME)、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、二甲亚砜(DMSO)、肝细胞生长因子(HGF)、神经细胞生长因子、神经营养因子4(NT4)、丁基化的羟基甲苯(BHT)和人白血病抑制因子(hLIF)。组合物也可以包含可结合到干细胞、袓细胞和其它细胞表面的配体。预期这些配体可通过增加组合物的组成部分的邻近的刺激因子的细胞数目来增加再生功效。已知干细胞和祖细胞结合到细胞外基质的细胞粘附部可促进有丝分裂发生和分化。适当的配体包含层粘连蛋白和血管细胞粘附分子1(VCAM-1)。7.肾脏的组织再生在另一种实施例中，本发明包括肾脏的组织再生。多种疾病可引起对肾实质组织的损害，如动脉粥样硬化疾病、肾静脉血栓症、肾动脉栓塞、血栓症、糖尿病性肾病、多种病原引起的血管球星性肾炎、毒性肾病和肾盂肾炎。作为损害的结果，由急性或慢性肾功能下降引起的肾衰竭为一种严重症状，其可引起肾的过滤、再吸收、内分泌和自我平衡功能大幅度或完全丧失。因此，沉积含有治疗剂的组合物可有效地吸引那些能够分化或增殖为细胞的细胞，能够提供由肾提供的部分或全部功能，并且能够产生功能性的肾细胞或再生功能性的肾,预期全部或部分如此。肾脏的干细胞能够对形成肾小管细胞起作用。己知骨髓基质的细胞(mSC)可以通过外周血从骨髓移动到由血管球性肾炎引起的损害部位并提供间质细胞结构，在再生肾时，其对于完整的肾单元功能是所需的(肾的基本功能单元)。造血干细胞可以分化为肾小球膜细胞。通过试剂如白细胞介素-ll(IL-ll)和青灰因子(steelfactor)促进分化和增殖。沉积含有化学吸引剂、同时具有可促进细胞分化和增殖的试剂，以及一种可增强干细胞、祖细胞存活的试剂的组合物吸引能够分化为形成肾组织细胞的干细胞或祖细胞，分化的细胞将引起受损的肾组织修复，tDy,例如，再生多种肾细胞，如肾小球膜细胞、足细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和内皮细胞。8.组织再生组合物和干细胞移植干细胞移植作为一种治疗方法被广泛研究，其可用于治疗多种疾病，如白血病和多发性骨髓瘤。在本发明的另一种实施例中，期望与干细胞移植一起，沉积含有用于干细胞和祖细胞的化学吸引剂、刺激细胞分化或增殖的因子、以及增强所述细胞存活的因子的组合物。在该实施例中,根据疾病和/或被治疗的组织选择因子。适合的因子选择可根据以上描述中提供的指导而确定。B.用于将免疫细胞吸引到肿瘤部位的组合物另一方面，本发明提供了组合物，其在原发性肿瘤和/或转移瘤内通过肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)促进对肿瘤细胞的细胞毒作用。所述组合物，当沉积在原发性肿瘤或转移部位时，促进肿瘤变性并且最终引起肿瘤破坏。组合物可通过其它的自然宿主有效地刺激细胞毒性的全身免疫应答，剌激的应答被指向原发性肿瘤或转移瘤中的肿瘤抗原。该组合物含有一个或多个储药库，适用于沉积在肿瘤部位，所述储药库含有(i)用于T淋巴细胞的化学吸引剂，包括细胞毒性和辅助T细胞、树枝状的和天然的杀伤细胞、它们的祖细胞和辅佐细胞，如嗜曙红细胞和破坏瘤的巨噬细胞；(ii)可刺激细胞活化以及分化和增殖的试剂；以及(iii)可有效地增强细胞存活并提供免疫性的试剂。更具体地，组合物含有一种或多种治疗剂，可有效地(i)吸引淋巴细胞(包括天然T淋巴细胞和天然杀伤淋巴细胞的所有子集)、巨噬细胞、分叶核白细胞和抗原提呈细胞(包括树突状细胞)以渗透肿瘤块以及直接进入活的和坏死的肿瘤细胞；(ii)刺激肿瘤块内的炎性应答，其将肿瘤抗原提呈至淋巴细胞，并终止于一般在机体内可用于肿瘤发作的细胞毒性和天然杀伤(NK)淋巴细胞的增殖；以及(iii)促进被吸引细胞的存活,允许将免疫宿主内的细胞毒性和天然杀伤淋巴细胞放行入肿瘤块，用于直接接近并杀死肿瘤细胞。在一种实施例中,可有效地吸引一个或多个细胞到肿瘤部位的一种或多种试剂包含GM-CSF、白细胞介素-12(IL-12)、次级淋巴组织趋化因子(SLC)、单核细胞化学吸引蛋白(MCP)、由INFy(MIG)肿瘤坏死因子(TNF)诱导的单核因子、巨噬细胞炎性蛋白(M1P)、基质细胞衍生因子-la(SDF-la)、基质细胞衍生因子-ip(SDF-lp)、RANTES和白细胞介素-1(IL-1)。优选的化学吸引试剂为包括IL-8、MIG、IL-12、MCP-1、-2、-3、-4、-5、MIP-la、MIP-1|3、MIP-ly和RANTES的化学吸引试剂。所述的第二试剂能够在被吸引的细胞中刺激多种现象，其包含(i).增殖T淋巴细胞，包括细胞毒性和辅助T细胞、树枝状的和自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞，它们的祖细胞和辅佐细胞，如嗜曙红细胞和破坏瘤的巨噬细胞及其祖细胞；(ii)分化为有功能的活化的免疫和辅佐细胞；并(iii)产生多种细胞因子和其它生物试剂，其刺激增殖、分化并调节和协调免疫系统祖细胞之间的分化，促进免疫和附属的细胞的存活以及增强免疫细胞的细胞毒性杀伤能力。刺激剂的实例包括，但不局限于，白细胞介素-l(IL-l)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-7(IL-7)、白细胞介素-12(IL-12)和GM-CSF。组合物中用于癌免疫疗法的所述第三试剂为一种能够促进被吸引的和局部细胞存活，以增强细胞毒性和天然杀伤淋巴细胞移动进入肿瘤块的试剂。对于该特征，适当的试剂包含MIG、血小板因子4、MCP-1、-2、-3禾卩MIP-ly。C.储药库如上所述的一种或多种试剂，以含有预期试剂的储药库形式，沉积在所研究的组织区域。储药库含有并释放出治疗剂，以促进干细胞、祖细胞并优选辅佐细胞的吸引和激活，以及辅佐细胞、祖细胞和完全分化组织实质细胞的存活。如将要描述的，储药库可以被设计和合成为以所需的动力学方式释放相关试剂。第一种可效仿的储药库为一种大孔储药库，包括具有互连孔的生物和化学惰性微粒。孔到微粒表面为敞着开的，用于微粒外部和内部的孔空间连通。用于形成这种大孔储药库的微粒实例例如描述在U.S.专利5，135,740中，其作为参考并入本文。这些微粒典型地在液液系统中以悬浮液聚合的形成存在。大体上,含有单体和聚合物催化剂的溶液与水不混溶。与溶液混溶但与水不混融的惰性溶剂包含在溶液中。溶液随后悬浮在水溶液中，其通常包含添加剂如表面活性剂和分散剂以促进形成悬浮液或乳剂。一旦悬浮液被确定为具有预期尺寸的离散液滴，聚合物将典型地通过采用增加温度或辐射使反应物活化而被影响。一旦完成聚合,从悬浮液中回收产生的固态微粒。微粒为固态的球形多孔结构，聚合物围绕惰性液体形成，从而形成孔网络。惰性溶剂，其作为生孔的或成孔的试剂，占据微粒的孔。生孔试剂被移走后并且内孔可用于填充治疗药，如以下描述的。大孔微粒也可以从可生物降解的或非生物降解的聚合物通过溶剂蒸发制备。对于溶剂蒸发过程，将预期的聚合物溶解在有机溶剂中并且溶液随后灌入一层具有预期微粒尺寸的氯化钠晶体(Mooney,etal.,J.Biomed.Mater.Res.37:413-420，(1997))。通常采用蒸发去除溶剂，并将生成的固态聚合物浸入水中，以滤去氯化钠，生成多孔的聚合物储药库。可供选择地，氯化钠晶体可以通过搅拌分散在聚合物溶液中，以获得氯化钠晶体的均匀分散。随后，分散物逐滴挤压到聚合物的非溶剂中，同时进行搅拌以围绕氯化钠晶体沉淀聚合物液滴。通过过滤或离心收集固态的聚合物微粒并随后浸入水中以滤去氯化钠，得到多孔的聚合物储药库。可以理解氯化钠的替代物包含任何无毒的水溶性盐或低分子量的水溶性聚合物，其可以被过滤以产生预期的孔隙率。在为支持本发明而进行的研究中,如在实施例1中所描述的，制备了聚合物储药库。从甲基丙烯酸丁酯、乙烯基乙二醇二甲基丙烯酸酯和聚乙烯醇形成平均尺寸20um的微粒。微粒孔隙率为80%。实施例3A详细描述了另一种实施例，其中，制备了可生物腐蚀的聚合物的固态球形微粒，其并含有GM-CSF。微粒可以在尺寸上有很大变化，直径为约0.0001微米-约100微米:优选约0.001微米-约40微米。微粒内的孔尺寸也可以有很大变化，最终的尺寸取决于所使用的聚合物的化学特性。典型的总孔体积为约0.01-约10cc/g，优选约0.1-约6cc/g;平均孔直径为约0.000001微米-约3.0微米，优选约0.000001微米-约1.0微米。微粒装有如上所述的一个或多个治疗剂，例如通过将所述试剂溶解在水溶液中(必要的话，缓冲到适当的pH),并通过搅拌微粒和水溶液进行混合直到所有的液体被微粒吸收以生成自由流动的粉末。微粒可以随后被冷冻干燥以移走微粒中的水相，在孔微粒中残存冻干形式的治疗剂。实施例2描述了一种研究，其中，通过将微粒和生物试剂溶液混合而将单一的生物试剂装入多孔的聚合物微粒中。溶液吸收后，微粒被冻干以移走水相，使生物试剂留在微粒孔中。实施例2也描述了制备含有生物试剂组合的储药库。实施例3描述了另一研究，其中，制备了含有一种或多种生物试剂的可生物腐蚀的聚合物球体。该可生物腐蚀的微粒由DL-丙交酯共乙交酯形成并含有一种单一试剂GM-CSF，或试剂G-CSF和RANTES的组合。可以理解，在实施例2和3中描述的制备技术可用于将任何预期的单一试剂或试剂组合物夹在多孔的或固态的微粒中。一种供选的在微粒中夹带治疗剂的过程为，首先，在将所述试剂夹入大孔微粒前，将治疗剂加入到聚合物溶液中，如聚乙烯氧化物-聚丙烯氧化物-聚乙烯氧化物的共聚物(Pluronic),其它的水溶性聚合物,如聚乙烯吡咯垸酮(polyvinylpyrilidone)、聚乙烯醇或其它任何无毒的水溶性聚合物，包括生物聚合物，如胶原、纤维素、透明质酸盐等。治疗药-聚合物的水溶液随后留在如上所述的多孔微粒中。这种供选过程提供了围绕冻干的治疗剂涂聚合物，其可用于当被传送时预防夹杂的试剂受到酶的攻击，并允许进一步控制从多孔微粒中释放试剂。如可被理解的，这种通过选择涂敷治疗药的聚合物可以增强对试剂释放的控制。控制所述试剂的释放也通过选择多孔微粒尺寸、孔尺寸以及在微粒中装入试剂来实现。此外，也可以理解留在多孔微粒中的几种试剂之一可以涂有聚合物,以减慢该种试剂的释放。也可以理解，在夹入多孔微粒之前，多孔微粒中的一种或多种试剂可以涂有一个或多个不同的涂敷聚合物，以产生从微粒中的每一试剂的不同释放。用于本发明组合物的另一储药库为微胶囊和微粒，其中含有或分散有预期的治疗剂。微胶囊和微粒在制药和药物传送工业为公知的(例如参见Baker,R.W.,CONTROLLEDRELEASEOFBIOLOGICALLYACTIVEAGENTS,JohnWiley&Sons,NY,1987;RanadeV.andHollinger，M.,DRUGDELIVERYSYSTEMS,CRCPress,1996)。微胶囊典型地指活性试剂的储药库，其被聚合物膜外壳围绕。微粒典型地指整个系统，其中，治疗剂遍及微粒。然而，有许多制剂介于这两种定义之间，如微胶囊块，并且这种制剂也适用于本文。微胶囊和微粒可以从可生物降解的或非生物降解的聚合物制备。微胶囊可以很容易地采用多种方法形成，包括凝聚、界面聚合、溶剂蒸发和物理的封装方法(，Baker,R.W.,CONTROLLEDRELEASEOFBIOLOGICALLYACTIVEAGENTS,JohnWiley&Sons,NY,1987)。采用本领域公知的许多技术制备微粒，一种简单方式就是仅将含有分散的治疗剂的聚合物薄膜碾碎为适当的尺寸。从聚合物溶液中喷雾干燥的特定治疗剂为另一种方法。用于封装生物活性试剂的特定步骤公开在U.S.专利4,675，189和U.S.专利申请No.20010033868中，其作为参考并入本文。用于本组合物的另一传送载体为聚合物凝胶制剂。一种尤其适用于这种凝胶制剂的聚合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronic)。这些共聚物显示出相反的热凝胶行为，具有良好的药物释放特性，并具有低毒性。共聚物凝胶作为温度和聚合物浓度的函数，其中，当溶液受热时水溶液凝胶。凝胶具有室温下(25X:)低粘性，但在体温(37'C)时粘性增加。为形成组合物，所需的治疗剂与聚合物在液体中结合，优选水溶液。溶液可以通过适当的传送设备，如以下描述的导管给药到靶部位。当传送至较温暖的环境时，出现胶凝局部化并在预期部位沉积治疗剂。用于制备传送储药库的其它适当的聚合物包括,但不局限于胶原(Pieper，J.S.etal.,Biomaterials,21:1689-1699(2000));纤维素(Grassl,E.D.et.al"J.Biomed.Mater.Res.，60:607-612(2002));代茶冬青凝胶(Ramamurthi，A.etal"J.Biomed.Mater.Res.，60:196-205(2002));衍生的右旋糖苷(Letourneur,D.etal.,J.Biomed.Mater.Res.,60:94-100(2002)):肝素藻酸盐(Laham,R.etal"C/腦/加,。"，100:1865-1871(1999));藻酸盐(US专利6，238，705;6,096，344);和chochleates(US专利6,403,056)。含有所需治疗剂的储药库由这些材料制备，例如，通过制备所述试剂和聚合物的水溶液并随后采用冻干除去溶剂以产生一种储药库中生物试剂的冻干形式。冻干粉可以直接给药，或再次悬浮在任何适当的液体中，如低粘性流体、粘性凝胶或药膏或油包水或水包油乳剂。悬浮剂可以是水或非水的并根据多种因子选择，例如，在载体上制成所述储药库经过的时间以及传送到组织的时间和预期的生物试剂释放动力学。然而，另一种适当的储药库为脂质体。脂质体为球形的脂质载体，尺寸介于0.01和10微米之间，并由将含水空间装入胶囊的一个或多个脂双分子层组成。多种两性脂质被用于组成双分子层，如磷脂(例如参见U.S.专利5,013，556)。脂质分子排布成将其极性头基朝向水相并且将疏水烃尾部邻近双分子层中另一个，因此形成密布的分开含水间隔的同中心双分子脂质小叶。治疗剂可以夹在脂质体的含水间隙空间内，或脂质双分子层内,取决于所述试剂和脂质双分子层组合物的物化性质。从脂质体释放所述试剂可以根据脂双分子层成分的选择而量身定做。在本发明的一种实施例中，含有的治疗剂的所述储药库具有与所述储药库外表面连接的生物试剂。例如，在脂质体的储药库中，脂质体外表面包含组成脂质双分子层的磷脂的极性头基。磷脂的极性头基部分在脂质体形成前后可以衍生化，以包含生物试剂，如细胞粘附分子。生物试剂可以直接连接到脂质头基，或通过聚合物臂连接。两种方法,即脂质体的表面连接的分子和通过空间臂连接的分子,在现有技术中已经进行了描述(例如参见U.S.专利5,013,556;Zalipsky,S.,polyethyleneglycol-lipidconjugatesinLasic,D.andMartin,F.,Eds.STEALTHLIPOSOMS,CRCPress,1995;WO98/16202;W094/21281)。可以理解生物试剂也可以很容易地连接到如上所述的储药库的外表面。例如，微胶囊或微粒的外部聚合物外壳可以被处理，以提供某些活性聚合物部分，用于随后的反应及连接所需的治疗剂到表面。可供选择地，治疗剂可以在微胶囊或微粒的表面被涂敷。在这种方式下,一旦组合物沉积在靶组织上，治疗剂则马上露出。也将理解，制作所述储药库的生物的或合成的聚合物可以根据其化学组成被选择，或者其可以被衍生以允许储药库和生物试剂参与某种类型的物理吸引，以将治疗剂保持到表面上。在这种方式下，一旦组合物沉积在靶组织上，治疗剂则马上露出。如上所述，所述储药库含有一种或多种治疗剂，如化学吸引剂、刺激剂和/或存活增强剂。释放一种或多种试剂可以通过选择所述储药库和制备组合物而量身定做。例如，在实施例中，其中，两种试剂留在所述储药库中，所述试剂可以被制成用于同时或连续释放。如果夹于其中的治疗剂对形成胶囊外涂层的聚合物或对形成微粒基质的聚合物具有明显不同的渗透性，则从微胶囊或微粒的释放将会是连续的。来自微粒和微胶囊的连续释放也可以例如，通过制备含有不同聚合物的薄层,一种或多种治疗剂分散在多种薄层中或夹在每一薄层之间来实现。连续释放的实施例公开在例如U.S.专利5,472,708、5，260,069中。实现连续释放的另一方法为给药两种或多种储药库群体，其中，第一群体设计成以某速率释放第一试剂，并且第二和后面的群体设计成以不同的速率释放第二和后面的试剂。在聚合物储药库的情况下，通过改变聚合物组合物、聚合物厚度、微粒尺寸；或者，在脂质体储药库的情况下，通过脂质选择和载体尺寸，很容易获得不同的释放率。实施例4描述了体外从储药库中释放IL-12,该储药库包含有可生物降解的聚合物、DL-丙交酯共乙交酯。简言之，含有IL-12的储药库被放在含有缓冲盐的容器中并且释放IL-12到该盐中作为时间的函数被测定。11天后，释放出60%的IL-12。如以下将进一步描述的，在使用时，如上所述的任何储药库，例如,作为小的大丸药，沉积入、在或所需的组织部位上(参见实施例5和6)。例如，储药库的大丸药可以从放置沉积导管的管壁沉积入心肌几毫米。所描述的储药库能够在组织中通过间隙自由移动。每一储药库主要用于血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生，并当其在组织中移动时，可以促进这些过程在不同位置重复。以这种方式，采用最低限度地损伤，可以获得一种相对广泛的治疗学效果。也如以下描述的，对于在心肌中使用，用于传送所述储药库的一种选择是通过将小直径针刺破冠状动脉壁。另一种选择就是在手术过程中从包心方面直接注射入心肌。用于直接注射入心肌的一种供选途径为经皮地(通过横血管路径)通过心脏腔的心内膜。在骨骼肌中，储药库可以通过小直径的经皮针刺破被传送。所述储药库也可以在PTCA、支架或导管治疗(artherectomy)过程期间，或通过单独用于放置所述储药库的经皮步骤中被经皮传送。在一些情况下，经皮放置所述储药库是有利的，这是因为同时使用血管成像技术使定位更加精确。本发明储药库提供的另一特征为在沉积到治疗部位后的可移动性。至少部分通过制成具有的重力小于间隙体液的储药库来实现其可动性。这将允许所述储药库在组织流体中漂浮并与流体一起移动。III.使用组合物的方法A.促进组织再生的方法在另一方面，本发明含有一种方法，其用于在损伤后或处于坏死和损害的组织中促进组织再生。该方法预期用作一种主要的治疗方式，即，不联合其它药物、手术或干预性的治疗方案。然而，该方法可以和其它治疗方式一起使用。例如,包括储药库中的组合物含有一种或多种治疗剂，如上所述，在支架放置和气球血管成形术后可以被沉积，以增强血液灌注到围绕被治疗的狭窄区域的局部缺血组织。组合物也可以与在治疗冠状动脉疾病中使用的其它治疗剂联合传送，如抗血栓形成试剂。也预期在外科手术时或在任何最低限度地损伤过程或在所研究的组织内或附近期间沉积所述储药库。在一种实施例中，通过沉积在选定的组织部位含有一种或多种治疗剂的一个或多个储药库促进组织修复、血管生成和/或动脉生成来实现组织再生，该储药库可有效地(i)吸引循环血单核细胞、有助于血管生成和动脉生成的其它细胞，或干细胞及其分化组织的后代细胞；(ii)刺激释放生物试剂，其促进血管生成、动脉生成，并渗透完全分化心肌或骨骼肌纤维(肌肉细胞再生)；以及通过直接作用于单核细胞、干细胞、祖细胞和有助于血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生的其它细胞实现这些现象；以及(iii)在这种组织中影响循环血单核细胞，衍生的巨噬细胞、其它有助于血管生成和动脉生成的细胞，干细胞及其分化后代细胞的存活。例如，含有化学吸引剂如MCP-1和GM-CSF的储药库,沉积在处于局部缺血的部位或局部缺血后部位，延长了循环血单核细胞和衍生的巨噬细胞的存活,。MCP-1用于吸引循环血单核细胞到组织区域并刺激被吸引的单核细胞/衍生的巨噬细胞释放涉及血管生成和/或动脉生成的因子。吸引和剌激用于使组织巨噬细胞成熟的外周单核细胞，以及单核细胞随后迁移进入间隙空间，启动释放其直接影响形成毛细管和改造细动脉为动脉的信号因子。GM-CSF的存在增强了巨噬细胞的存活时间，延长了从恢复的巨噬细胞释放生物因子的周期。以这种方式，在围绕靶部位的组织中促进血管生成和/或动脉生成。例如，储药库含有的化学吸引剂，如干细胞因子(SCF)，其吸引循环干细胞到组织中，或G其具有增加循环干细胞数目的能力的M-CSF:沉积在处于危险中的局部缺血部位或局部缺血后部位。SCF用于吸引循环和常住干细胞到组织区域，并且GM-CSF用于增加进入区域的干细胞数目。生长因子促进干细胞分化为成肌细胞，其融合以再生心肌和骨骼肌组织。以这种方式，促进组织中围绕耙部位的肌肉细胞再生。实施例5描述了使用含有GM-CSF、MCP-1和RANTES的储药库，用于在兔局部缺血事件之后的细胞和组织再生，例如M-CSF，MCP-1和RANTES具有作为化学吸引剂的活性，用于涉及细胞再生的细胞并作为剌激物，用于分化和增殖这些细胞。作为另一实施例，所述储药库也可以被制成包含细胞粘附分子，如ICAM，以促进单核细胞或其它血管由来的和动脉由来的细胞粘附到组织区域。细胞粘附分子可以连结到一个或多个储药库的外表面，或包含在所述储药库内用于释放。粘附分子作为用于粘合素及相似物种的配体出现在巨噬细胞、纤维原细胞和平滑肌细胞的质膜上。粘附分子也吸引巨噬细胞到所述储药库并能够物理结合到所述储药库以确保巨噬细胞在所需的区域内并使巨噬细胞最大程度地暴露于从所述储药库释放的分子发信号因子。除了化学吸引剂、刺激剂和存活促进剂，储药库可以任选地含有其它涉及血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生过程的试剂。例如，预期在储药库中包含生长因子或细胞因子，以参与一系列血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生过程，或者刺激或改变该过程中的某些事件。如上面所指出的，一个或多个被夹入的治疗剂的释放动力学可以通过选择和制备所述储药库来控制。所述储药库用于吸引、保留、刺激和增强存活、增殖和分化祖细胞，包括但不局限于外周单核细胞，心肌细胞和骨骼成肌细胞，这些细胞随后释放多种涉及组织再生的发信号因子，这些因子可以包含或不包含血管生成和/或动脉生成。因为所述储药库在受控的时间内释放生物试剂，可维持所述试剂的局部浓度被，以使靶组织应答。同样，多种生物试剂具有不同的耙细胞应答，其可以不同的动力学方式被释放，在组织应答期间可达到所需试剂的有效浓度。以这种方式，涉及血管生成、动脉生成和肌肉细胞再生的多种细胞群体可以被调整和协调，以促进在处于危险的组织中形成功能性的新脉管系统、心肌和外周肌肉。例如，刺激增殖排列在新细动脉或小动脉内腔的血管内皮细胞，可以与刺激血管平滑肌细胞的增殖和运动性协调，以形成肌层，覆盖血管内皮细胞.在本发明的一种实施例中,被沉积的储药库用于吸引、剌激和促进单核细胞的存活，当刺激时，单核细胞在血管生成和/或动脉生成过程中的适当时间释放适当的因子。在另一种实施例中，所述储药库还含有试剂，其补充了从恢复的单核细胞中释放的因子浓度，用于参与和增强新细动脉的形成。在另一种实施例中，本发明预期了一种在再生肌肉组织期间再生神经的方法，沉积装有适当的治疗学的和生物试剂的储药库，希望在局部缺血后区域刺激神经生长。在治疗方法中，所述储药库可以通过多种技术沉积在组织部位。例如，采用注入针，所述储药库可以直接注入组织中或邻近靶组织的腔体内。储药库可以单独或与医疗设备如支架一起被手术植入。所述储药库也可以通过使含有所述储药库的粘性糊状、水凝胶或其它聚合物载体基质的薄层到腔内壁邻近靶部位，或其它体腔邻近靶组织，如围绕心脏的心外膜表面的围心囊被沉积到组织部位。形成糊状或凝胶的聚合物载体可以为可生物降解的和/或作为释放生物试剂时的临时壁部分。腔内铺砌系统在例如U.S.专利No.5,328,471中被描述。以下描述了设计成用于本组合物的腔内铺砌设备的特定实施例。作为实施例,被制成糊状的储药库可以沉积在围心膜中或脑脊髓液空间屮，用于在脑梗塞或局部缺血区域诱导血管生成和动脉生成。由所述储药库建立的浓度梯度将吸引血管由来的和动脉由来的细胞从血流进入组织。可供选择地，糊状或凝胶可以应用到接近管限制区(阻塞)或健康管区域内的管壁，以实现经管壁输送到实际的或潜在的局部缺血部位所述储药库也可以采用导管被沉积，如以下更加详细地描述的那样。导管通常为本领域公知的，如能够直接灌输药物的导管和具有给药治疗药能力的气球导管为合适的。在优选的实施例中，使用了具有可刺入组织或管壁用于在间隙空间内放置所述储药库的结构的导管。例如，一种具有用于传送血管由来的因子的小针的设备描述在US6，152，141中，作为参考并入本文。以下描述了另一实例的设备。在本发明方法中使用的储药库也可以结合常规的药学组合物，用于透壁传输。在连续的导管传输的情况下，储药库将与可接受的流体载体结合,例如，与无菌水、等压盐、葡萄糖溶液等一起制备。该制剂可以含有药学可接受的辅助物质，如在药学制剂中常用的，包括缓冲剂、张力调整剂，如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠，氯化钾和氯化钙等。用于制备这些药学制剂的常用方法描述在Remington'sPHARMACEUTICALSCIENCES中(MackPublishingCo"Philadelphia,Pa.,1985)。组合物传送一段时间，足以达到所需的生理效应,即，促进围绕靶部位的组织的血管生长和重新生成肌肉细胞。一般地，被传送的生物因子总量将根据组织状况、患者特性和所需的效果而改变。对于特定的患者，由主治医师决定适当的剂量服法为好的。由于正确的剂量因人而异，取决于年龄和一般的健康状况,医师常规使用"剂量-滴定"法；即，开始时给患者服用的剂量低于产生预期的应答所需的水平，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。也将理解，除所选的生物因子之外，含有所述储药库的制剂可以包含其它试剂。例如，制剂可以包含抗凝血剂和抗血栓形成剂，如肝素,低分子量的肝素等。B.可促进细胞免疫应答的治疗癌症的方法另一方面，本发明包括一种用于促进对患者癌细胞的细胞免疫应答的方法。所述方法包括在原发性肿瘤或转移内或附近沉积含有一种或多种试剂的组合物，可有效地(i)吸引一个或多个淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、祖细胞和辅佐细胞到组织部位；(ii)刺激直接作用于局部和被吸引的细胞以及细胞外基质成分，并从所述局部和被吸引的细胞释放可促进对癌细胞的细胞毒性的生物试剂；以及(iii)影响该组织内被吸引的和局部再生细胞的存活，以促进对癌细胞的长期免疫应答。如上所述，包括含有一种或多种治疗剂的储药库的组合物通过直接注射入原发性肿瘤或通过导管进入被肿瘤细胞感染的偏远部位被沉积。组合物可以与其它用于治疗癌的化学治疗剂一起被传送。也预期在外科手术时或任何最低限度地损伤过程中，将所述储药库沉积在所研究的组织内或附近。如上所述的制剂也同样适合于该方面。实施例6描述了组合物的用途。该组合物包括可生物降解的聚合物储药库，其含有用于使鼠中肿瘤变性的IL-12。如上所述，IL-12作为淋巴细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞(包括树突状细胞)和炎性细胞的化学吸引剂。IL-12也作为这些细胞的刺激物，以促进增殖、分化、和/或抗原表达。这些活动引起最终可导致肿瘤变性的应答。IV.用于给药实例组合物的设备另一方面，本发明提供了用于在所选的组织部位沉积储药库的设备。结合图3-18描述了设备的多种实施例。图3为一种可效仿设备的平面图，用于沉积如上所述的储药库。设备110包括一个导管轴112、一个用户界面114和一个用于存储活塞116的外壳。图4详细地显示了导管轴112,其中，该轴在远端118和轴加固部120之间延伸。轴加固部邻近用户界面14(图3)并设计成预防轴在使用期间扭折，如后所述。导管轴还包括一个单轨导丝接合部122，其具有邻近的导丝口124，用于将导丝引入部分122。末梢的柔性轴部126可在弯曲管中运行，具有更强刚性的近轴部128，以允许推动和扭转末梢轴部。图5A显示了导管轴112末梢部分的详图。显示出导管轴末梢的柔性轴部126和单轨导丝接合部122。导管轴通过仅在单轨部分接合而骑在导丝130上。导丝和轴之间的有限接合通过在小口径的容器中扭转最大程度地操纵远端。轴终止于用于在组织部位中沉积储药库的针132处。在一种实施例中，如图5B和5C所示，针剌破组织在间隙空间内沉积。图5B显示了位于主体管134内的末梢柔性的导管轴部126。轴在单轨导丝部分122处与导丝130接合。针132终止于能够刺破管壁的斜针尖136处，以进入间隙空间并放置储药库。图5C显示了位于管134中的相同设备，但在图5B显示的另一位置旋转斜针132以刺破管壁。图6A-6B为通过图5C中的线6A-6A和6B-6B，显示了单轨部分122(图6A)和紧靠单轨部分的区域(图6B)的横向横截面图。在图6A中，单轨部分122设在管134中。导丝130与单轨部分接合并位于导丝内腔138中。可以看到导管轴的轴内腔140，并在轴内腔140中设有限定了针内腔142的针132，用于传送储药库。在图6B中显示了靠近单轨导丝部分的区域，其中，可以看到限定轴内腔140的末梢轴部126。针132设在轴内腔140中并限定针内腔142。在设备中处于该位置的导丝130不与导管轴接合连结。图7A-7B说明了设备的另一实施例，其中，末梢的气球用于定位导管尖，以直穿针的形式穿透组织。图7A显示出导丝130与位于设备的柔性轴部126末梢处的单轨部分122接合。气球144安装在单轨部分的末梢部，膨胀时为双锥形(如所示)。如可理解的，对气球充气使导管远端以锐角放置到管壁，允许直穿针146刺破管壁，以便在附近的组织空间内沉积储药库。图7B显示了一种供选的实施例，其中，两个球形气球148、150设在单轨部分122的相对侧。以膨胀状态显示的气球将导管远端以锐角放置到管壁，允许直穿针146刺破管壁。图7C和7D显示了分别具有设在血管中的双锥形和双球形气球的以上两种实施例。在图7C中可以理解，管壁134对气球144有限制作用，从而使针146以角a刺破管壁。图7D显示出两个球形气球148、150被管壁限制，从而使针146以角a刺破管壁。图8A为图4中区域A的横截面图。单轨部分122包括导丝内腔138和轴内腔142。具有斜端46a的针146位于轴内腔142内。导丝130设在内腔138中。图8B显示了相同的横截面图，但针146从导管轴中伸至远端118，用于在所需的组织部位放置储药库。该针以具有角a的展开状态显示。可以理解，该角度可以在很大范围内变化，取决于针本身的预制曲率以及通过设备部件如气球实现的展开角,如在图7A-7D中所讨论的。图9A为图4中区域B的横截面图。末梢的柔性导管轴部126限定了其中安装有针146的轴内腔140。组分管152靠近针146，其含有热塑性弹性体154和金属丝编织物156。组分管和针之间的界面158作为两元件的接触点，并且可以在界面设置粘接材料或其它的连接部件。图9B为通过图9A中线F-F的横截面图，其中，可以看到针146设在导管轴126的内腔140中。图9C和9D为在具有双锥形气球(图7A)或具有两个球形气球(图7B)的设备中同一位置的横截面。含有一个或多个气球的设备将具有一个或多个通道，如图9C中的通道158或图9D中的通道160、162，用于将流体典型地为血管造影术的对照介质引入气球用于充气，以及去除流体用于放气。图10为图4中区域D的纵向横截面图，在从导管的末梢柔性轴部126到更强刚性的近轴部128的过渡区164上。过渡区164由熔化的加热成型热塑性弹性体形成，横跨位于柔性末梢轴和刚性近轴之间的区域。位于柔性轴内腔中的组分管152与优选由金属如不锈钢组成的接头166连接。所述组分管和第一末端166a处的连接件在界面168处通过任何适当的部件连接，如粘接结合、焊接、焊接。例如，通过沿形成近轴128的弹性管壁170的内壁加入加固附管169而实现近轴区域128内的硬性。大体上，采用粘结或其它任何适当的部件，通过在附管上热形成热塑性的弹性体部件而将附管169和近轴部连接并固定在界面167处，允许弹性体-附管部件结构物具有弹性。附管172邻接第二末端166b处的接头。附管172设于由附管169限定的内腔中，并作为注射器的储存桶发挥作用，其填充有将被沉积到组织部位的储药库制剂。例如，附管可以填充有冻干的储药库原料或液体储药库悬浮液，用于通过活塞而移动通过组分管进入针内腔并最终进入预期的组织。图11更加详细地说明了设备的这一方面。图11为图4中区域C的纵向横截面，显示了可在附管172内移动的活塞176的位置。如以下的图15-17所述，活塞176可通过用户界面中的机械机构移动，并作为可通过附管滑动的连续金属心轴。活塞176可以由不锈钢形成，并在远端涂有聚四氟乙烯，作为润滑剂以允许活塞自由滑动。活塞通过附管滑动，并优选产生不透液密封，以实现移动储药库制剂。聚四氟乙烯涂层也作为从属套管确保不透液密封。图12为图4中区域E的纵向横截面，显示出刚好位于用户界面114(图3)末梢的轴加固部120(图4)。突出的管件178定位在用户界面中，并用于使轴变硬以更好地控制设备的定位和安放。特别是，由部件178提供的加固和变硬消除了轴在该区域由于扭转和屈曲导致的扭折。在详细描述用户界面之前，图13中提供了一种可效仿的设备，用于将储药库沉积到例如，产生局部缺血的动脉粥样硬化闭塞末梢的局部缺血部位的心肌。从图中可以看到，设备110的末梢柔性轴部分126位于左前方的下垂冠状动脉180中。设备通过位于左侧主要冠状动脉184中的冠状动脉导向管182进入。主动脉弓、内部的腔静脉和左侧的主要冠状动脉孔分别显示为186、188、190。设备由冠状导丝130引导通过动脉粥样化闭塞192到达局部缺血部位或处于局部缺血危险中的部位194。针132从设备展开并将储药库制剂的大丸药196沉积到局部缺血部位。在如上所述的设备实施例中，一个常规的直导丝(元件130)被用于将设备引导到所需的组织部位。在一种供选的实施例中，如图中14A-14C所示，螺旋形导丝被用于使设备前进并定位针以穿透组织。图14A显示了置于容器内腔中的管200和螺旋形导丝202。根据本发明这一方面，导管设备通过跟随螺旋形导丝而插入容器，如图14B所示。为便于观察，图MC省略了容器，显示了导管设备在其柔性远端通过螺旋形导丝202接合连接在单轨部分122。直穿针146从导管轴远端118延伸，如图14B所示，借助于螺旋形导丝具有一定角度以穿过管壁。可以理解，可以改变螺旋形导丝中的扭转角以改变穿过管壁的角度。现在将参照图15-17描述图4所示的用户界面120。图15显示了优选实施例的用户界面120的整体顶视图。该界面包括末梢部分220，其在突出的管件178处刚性连结到导管轴(图12)。在用户界面的相对端为近部分222，其刚性连接到附管内部(图10中的元件172)，组分管(图9A中的元件152)和针总称为"针组件"可允许用户控制针，包括从导管轴展开或延长、将所缩回轴内的收缩位置以及针的旋转。近部分222也可允许通过使滑动活塞前进而控制传送所述储药库制剂(图11的元件76)。索环224连结到用户界面的近部分，其为活塞外壳116提供了应变消除(也描述在图4中)。分别位于用户界面的近和末梢部分的有槽把手区域226、228可由用户转动以控制设备。特别是，旋转把手区域228可允许将扭转应用到导管。移动把手区域226可控制针组件和旋转针。图16A和16B为图15所示用户界面的侧视图(图16A)和斜视图(图16B)。设置在用户界面近部分222的沉积用致动器按纽230为用户可移动的，以使活塞176前进(在图中为不可见的，指图11中的元件76)。下压沉积用致动器按纽与一对辊子或滑动夹头接合，以使活塞前进并分配储药库制剂的可重复沉积物。位于用户界面末梢部分上的针组件锁定致动器按纽232为用户可移动的。下压按纽232放开近部分222，可使其相应于所述针的旋转、前进或縮回而旋转、前进或縮回。处于其完全伸开位置的按纽232，例如，当未被下压时，将近部分和针组件锁定到与末梢部分和导管轴相应的位置。针组件锁定致动器按纽232坐落于凹陷234处，以预防由于疏忽而打开组件。指针式指示器236a、236b设在末梢和近部分上，以显示针的相对旋转程度以及倾斜的末梢针部分相对于导管轴的方向。图17A-17B为图15-16中用户界面的斜视图，显示出位于取出位置(图17A)和在其取出位置旋转90。(图17B)的近部分。位于取出位置的近部分相应于针完全縮回导管轴的末梢部。在上面的图中，显示的用户界面处于针组件被伸出的位置，针被展开以便在组织部位沉积储药库制剂。针本体组件238刚性连接到近部分并在末梢部分内可滑动式地移动和旋转。如图17B中所示，近部分的旋转相应于针的旋转。旋转程度可采用指针式指示器236a、236b观看。图18A-18D说明了一种腔内铺砌设备，用于沿管壁或体腔沉积组合物。该设备含有稍微伸长的柔性杯350，具有中心腔体，用于通过供应管352接收组合物。供应管优选与柔性杯一体形成，并在孔354处终止，如图18A中所示，组合物通过该孔从供应管进入柔性杯。杯具有打开的表面，用于沿管壁沉积组合物以及关闭后部分(参见图18C)和侧壁以确保沿壁沉积。在杯中设有附加孔356、358，用于将导丝360引入和引出杯。在图18B(前视图)、18C(后视图)禾卩18D(插入到容器)中可以看到螺旋形导丝360插入杯的上孔356和下孔358。如果需要的话，可以在导丝孔356、358的交叉处设置适当的密封机构，以消除或降低在交叉处的组合物缺失。如图18D中所示，螺旋形导丝与血管内壁362刚性接触。在使用时，柔性杯作为单轨部，由用户或在近端自动控制而沿螺旋形导丝物理移动。当杯沿单轨移动时，组合物被引入与内管壁接触的开口杯中。移动杯将一层组合物洒在管壁上，从本质上讲，是用组合物"铺砌"管壁。采用活塞移动前述储药库制剂可实现对用于铺砌的储药库组合物的供应。通过将储药库制剂持续移动并推入杯中而完成铺砌设备沿其路径的移动。从以上说明中可以看出如何实现本发明多种目的和特征。在储药库中包含的组合物被沉积在需要治疗学效果的特定组织空间中。所述储药库能够自由移动通过组织腔，以释放可将多种要害细胞吸入耙组织腔的生物试剂。为了用于组织修复和再生，储药库被设计成释放可引起干细胞、辅佐细胞和/或祖细胞归向组织腔的吸引剂，祖细胞和辅佐细胞取决于特定的组织类型。通过储药库沉积，一些干细胞(包括骨髓造血的和间质细胞)可以是并非不加选择地吸引到多种不同的组织中,例如，肝、骨骼肌和脑。祖细胞的实例包含来自局部血管的内皮细胞,包括毛细管和大动脉以及静脉，来自骨髓的内皮细胞祖细胞，来自局部组织的平滑肌细胞，循环平滑肌细胞祖细胞,来自局部组织或血液的成纤维细胞祖细胞,来自附近肌纤维的卫星细胞，来自大脑皮层特定区域的神经系统成年干细胞，邻近的成肌细胞和其它细胞。辅佐细胞，包括单核细胞巨噬细胞，从外周血中被吸引。类似的对特定组织罕见的噬菌细胞辅佐细胞可以从局部来源被吸引，例如，来自肝的Kupffer细胞和来自脑的小胶质细胞。为了用于肿瘤变性，所述储药库设计成释放引起淋巴细胞、巨噬细胞，分叶核白细胞，抗原提呈细胞和/或自然杀伤细胞还原的吸引剂。在肿瘤中存在这些细胞触发了一系列可最后导致肿瘤变性的事件。此外，所述储药库含有用于释放的生物试剂，其刺激被吸引的细胞做多种基本事情，包括引起增殖细胞外基质(ECM)原料，如胶原和弹性蛋白，以引起变性和改造ECM,合成细胞粘附介体,合成细胞间的发信号分子，分化为具有特定功能的细胞(例如，收縮性和管理肌细胞祖细胞、平滑肌细胞的收縮性、为内皮细胞、神经元和横纹肌纤维组成特定类型的细胞连接的能力)。通过定相、多模式地释放不同的生物试剂，储药库可以通过不同的细胞群来协调合成、分化活动的连续阶段。储药库还另外释放出可在临界的细胞群中影响分化模式、功能、静止和/或凋亡的生物试剂。由储药库释放适当的试剂可在将坏死的或坏死后的纤维化区域恢复到准正常功能的基本事件中促进基于细胞的控制和协调。V.实施例以下实施例说明了本文所述组合物的制备和用途，并绝非是用于限制本发明的范围。实施例1制备聚合储药库将以下成分引入反应器将12克甲基丙烯酸丁酯、8克乙烯基乙二醇二甲基丙烯酸酯、0.2克过氧化苯甲酰溶解在80克甲苯中，并将16克聚乙烯醇溶解在400克蒸馏水中。采用机械搅拌器搅拌容器中的物质，以便在水相中形成有机相悬浮物。增大搅拌速度以达到平均液滴尺寸为约20pm。然后，将混合物加热到70。C并维持该温度3小时，以完成聚合过程并形成固态的微孔储药库微粒。通过过滤收集固态微粒，并用热水清洗数次以移走悬浮剂。将微孔微粒再次悬浮在水中，并向悬浮物中注入蒸汽以从微粒中除去甲苯。除去所有的甲苯后，用水清洗微粒，过滤并干燥。分析固态微孔聚合物微球微粒的微粒尺寸和孔隙率。微孔储药库的平均微粒尺寸为25pm，且平均微粒孔隙率为80%。制备具有生物试剂的组合物将以下细胞因子和生长因子装入根据实施例1中描述的方法所制备的聚合储药库中。将冻干的白细胞介素-12(IL-12)、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、干扰素-Y(IFN-力、活性调节的正常T细胞表达和分泌的(RANTES)、次级淋巴组织趋化因子(SLC)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、粒细胞集群刺激因子(GCSF)和巨噬细胞化学吸引蛋白-l(MCP-l)装入微粒中，作为含有一种单一细胞因子或生长因子的微粒，或者作为含有至少一种细胞因子或细胞因子和生长因子组合物的微粒储药库。按如下方式将预期试剂或试剂组合装入微粒中。用无水异丙醇清洗lmg储药库微粒，过滤并真空干燥。将100吗冻干的细胞因子或生长因子溶解在缓冲盐溶液中，并用0.2pm的过滤器过滤该溶液。滤液与经清洗过滤的储药库微粒混合，并搅拌至溶液被微粒吸附。将微粒冻干以除去水相，使冻干的细胞因子或生长因子留在储药库微粒中。为了装载细胞因子组合、生长因子组合或细胞因子组合和生长因子，采用了类似的步骤。例如，将IOO吗冻干的IL-12和100吗冻干的GM-CSF溶解在缓冲盐溶液中。将溶液过滤并与经清洗干燥的聚合储药库混合，直到溶液被吸附。冻干微粒，使冻干的IL-12和GM-CSF留在微孔微粒中。实施例3制备装有GM-CSF和G-CSF以及RANTES的储药库A.具有GM-CSF的微粒将100(ig冻干的GM-CSF超声分散在lcc4%的50/50共聚物(DL-丙交酯共乙交酯)的二氯甲垸溶液中。细胞因子均匀分散后，将含有分散的细胞因子的聚合物溶液倒入过量沉淀溶剂中，如石油醚。含有分散的GM-CSF的聚合物溶液的球形液滴沉淀为含有GM-CSF的固态球形聚合物微粒。通过过滤收集固态微粒并冻干以除去残留的溶剂。B.具有G-CSF和RANTES的微粒按以下方法制备含有细胞因子组合、生长因子组合或细胞因子和生长因子组合的可生物腐蚀微球。将100昭冻干的G-CSF和100吗冻干的RANTES超声分散在4%的50/50共聚物(DL-丙交酯共乙交酯)的二氯甲垸溶液中。细胞因子均匀分散后，将含有分散的细胞因子的聚合物溶液倒入过量的沉淀溶剂中，如石油醚。含有分散的G-CSF和RANTES的聚合物溶液的球形液滴被沉淀为含有G-CSF禾QRANTES的固态球形聚合物微粒。通过过滤收集固态微粒并冻干以除去残留的溶剂。从储药库组合物中体外释放IL-12根据实施例2中描述的步骤将IL-12装入储药库微粒。测定从可生物降解的储药库中释放的IL-12,采用了在缓冲盐溶液中培育微粒并采用了专用于IL-12的酶联免疫吸附分析法分析释放的IL-12。IL-12的释放动力学显示出在ll天内释放出60%的IL-12。实施例5用于细胞和组织再生的组合物将来自新西兰白兔左前方下垂的冠状动脉的一个主要分支结扎，由于动脉末梢到动脉阻塞引起心肌梗塞。梗塞2周后，微孔储药库大丸药和含有GM-CSF、MCP-1和RANTES的可生物降解微球，如按照实施例3B所述制备的，经股动脉传送到内折区域外周。采用图3和13中描述的储药库沉积设备将微孔储药库大丸药和可生物降解微球传送到内折区域。一组动物接受含有GM-CSF、MCP-l禾nRANTES的储药库。另一组动物作为控制组，仅接受不含细胞因子或生长因子的空白储药库。作为时间的函数，通过监测死尸的血管造影照片上侧动脉尺寸和数目的增加以及血管舒张期间最大血流的增加来测定动脉应答程度。采用从被治疗的动物分离出的细胞来评价单核细胞渗入储药库区域的程度以及被吸引细胞的凋亡(存活)。此外，采用组织评价了存在从骨髓经循环进入储药库区域的多能单核细胞干细胞。实施例6从用于肿瘤变性的储药库组合物中体内释放IL-12对每只雄性和雌性BALB/c鼠皮下注射lxl0"活的CT-26细胞,一种结肠肿瘤细胞线。允许肿瘤细胞形成具有实性肿瘤形态学和微观结构的实体。每2天测定一次肿瘤体积。确定肿瘤块14天后，将动物分成两组。一组作为控制组，另一组接受单次肿瘤内注射150吗含有IL-12的储药库。每4天测定一次控制组和接受IL-12填充的储药库治疗的一组的肿瘤体积。在被治疗的动物中观察到肿瘤体积减小。尽管已根据特定实施例对本发明进行了描述，对本领域技术人员显而易见的是在不偏离本发明的前提下，可以做各种改变和修改。权利要求1.一种用于诱导细胞应答的组合物，其包括有效地将一个或多个预期细胞吸引到组织部位的第一试剂；有效地刺激这种细胞活性的第二试剂；以及有效地影响这种细胞存活的第三试剂。2.根据权利要求1的组合物，其中，所述组合物用于促进细胞和/或组织再生，并且所述第一试剂有效地将一个或多个干细胞、祖细胞和辅佐细胞吸引到所述组织部位。3.根据权利要求l或2的组合物，其中，所述第二试剂有效地刺激增殖或分化的活性。4.根据权利要求3的组合物，其中，所述组织选自骨骼肌、肝、胰腺、脑、心肌或中枢神经系统。5.根据权利要求3的组合物，其中，所述组织为心肌组织，所述第一试剂吸引选自循环血单核细胞、循环血管生成细胞或循环动脉生成细胞的细胞；所述第二试剂刺激从所述细胞中释放因子以促进血管生成和/或动脉生成；所述第三试剂影响位于心肌组织中的循环血单核细胞衍生的巨噬细胞的存活。6.根据权利要求5的组合物，其中，所述第一试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MCP-5、活性调节的、正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a、MIP-1-P、N-法呢基肽、补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子P(TGF-P)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群刺激因子-l(CSF-l)或巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)。7.根据权利要求5的组合物，其中，所述第二试剂选自巨噬细胞化学吸引蛋白(MCP)-1、MCP-2、IVICP-3、MCP-4、MCP-5、肿瘤坏死因子(TNF)-a、TNF-D、活性调节的、正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)、弗氏因子、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-l-a、MIP-l-P、N-法呢基肽、补体活化产物C5a、白三烯B4、血小板活化因子(PAF)、转化生长因子P(TGF-beta)、白细胞介素、粒细胞巨噬细胞集群刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集群刺激因子(G-CSF)、集群刺激因子-1(CSF-1)、巨噬细胞集群刺激因子(M-CSF)和脂多糖。8.根据权利要求5的组合物，其中，所述第三试剂选自GM-CSF、G-CSF、CSF-1或M-CSF。9.根据权利要求5的组合物，其中，所述第一、第二或第三试剂中的一个或多个选自成纤维细胞生长因子(FGF、FGF-1、FGF-2)、TGF-a、类胰岛素生长因子(IGF-1)、血管生成素-1、血管生成素-2、血管内皮生长因子(VEGF)、VEGF构成物，如VEGF-2、VEGF165和VEGF121、血小板衍生生长因子(PDGF)-A、PDGF-B、PDGF-BB、胎盘衍生生长因子(PIGF)或内皮有丝分裂生长因子。10.根据权利要求1的组合物，其中，所述组合物用于诱导对肿瘤的免疫应答，并且所述第一试剂可有效地吸引一个或多个选自T-淋巴细胞、巨噬细胞、分叶核白细胞、抗原提呈细胞或自然杀伤细胞的细胞。11.根据权利要求10的组合物，其中，所述第一试剂选自IL-8、MIG、IL-12、MCP-1、画2、-3、隱4、-5、MIP-1a、MIP-1P、MIP-1Y或RANTES。12.根据权利要求10或11的组合物，其中，所述第二试剂选自GM-CSF或IL-12。13.根据权利要求12的组合物，其中，所述第三试剂选自MIG、血小板因子4、MCP-1、-2、-3或MIP-lY。14.根据权利要求1、2或10中任一项的组合物，其中，所述试剂从组合物中同时释放。15.根据权利要求1、2或10中任一项的组合物，其中，所述试剂从组合物中连续释放。16.根据权利要求1、2或10中任一项的组合物，其中，所述试剂被包裹在由聚合物组成的球形储药库中。17.根据权利要求16的组合物，其中，所述储药库具有外表面，并且生物配体与所述外表面相连。18.根据权利要求17的组合物，其中，所述配体为细胞粘附分子。19.根据权利要求16的组合物，其中，所述组合物被包括在许多药物储药库中，制成选自乳剂、凝胶、糊状或液体的剂型。20.—种用于在特定的组织部位诱导治疗应答的组合物，包括一个或多个含有根据权利要求1、2或10中任一项的组合物的储药。21.—种用于制备可在特定的组织部位诱导治疗应答的药物的组合物，其包括一个或多个含有根据权利要求1、2或10中任一项的组合物的储药库。22.—种药物传送设备，用于传送根据权利要求1、2或10中任一项的组合物，其包括导管轴，其具有延伸至端口的内腔，至少局部柔性的远端域，至少局部刚性的近端，以及在近端的加固轴部；至少一个附管，其至少部分延伸通过轴近端区域；单轨部分，其设置成邻近导管轴的远端并具有导丝接合部；用户界面，其具有远端和近端，并在界面远端被刚性连接到导管轴近端；连接到界面近端的外壳，用于容纳一个可移动的活塞。23.根据权利要求22的药物传送设备，其还包括至少部分以未展开状态位于导管轴远端域的针，其从导管轴以展开状态展开。24.根据权利要求23的药物传送设备，其中，所述针选自直穿针或曲形针。25.根据权利要求22的药物传送设备，其中，所述导丝接合部还包括一个腔内铺砌设备，其用于沿管壁或体腔沉积组合物。26.根据权利要求25的药物传送设备，所述腔内铺砌设备具有一个带有中心腔的伸长的柔性杯，其用于从导管轴端口接收组合物。27.根据权利要求26的药物传送设备，所述腔内铺砌设备具有至少一个上孔和一个下孔，其用于通过杯引入导丝。全文摘要本发明描述了用于吸引特定细胞到体内某一部位并用于刺激被吸引的细胞和本地存在的细胞，以达到预期治疗目的的组合物。在一种实施例中，描述了一种用于启动并促进组织修复和再生的组合物。在另一种实施例中，描述了一种用于诱导对肿瘤细胞的细胞毒性应答的组合物。该组合物包括含有一种或多种治疗剂的储药库，其可有效地(1)将一个或多个预期细胞吸引到组织部位；(2)刺激例如增殖、分化的活性，和/或在被吸引的细胞中释放可促进预期活性的生物因子；以及(3)，延长被吸引的细胞，如果需要在本地的细胞内的存活。本发明也描述了用于在预期部位组合物给药的设备。文档编号A61K38/00GK101123977SQ200480008003公开日2008年2月13日申请日期2004年3月25日优先权日2003年3月25日发明者M·弗罗伊克斯,W·布鲁塞斯申请人:海里康公司