专利名称：具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有有效成分的有限起始释放及随后线性变化延长释放的皮下植入物。
背景技术：
使用含有控释药物的植入物的优点在本领域是众所周知的。许多治疗制剂能迅速地被人或哺乳类生物体代谢并排出体内，因此需要频繁给药来保持足够的治疗浓度。
一些控释植入物属于“基质”类型。换句话说，有效成分被分散于由多孔或无孔类型的聚合物原料组成的基质中，其为固体或半固体，并对有效成分为可渗透的或不渗透的。
基质装置是生物可降解的，即能慢慢的侵蚀，或者它们是不可降解的；在这种情况下，有效成分通过基质的壁或孔扩散。
控制释放植入物的例子可以用皮下植入物来代表。
这种植入物的特殊用途是用于肽的施用。
例如USP 4,768,628描述了含有肽和基于乳酸的聚合物或乳酸-乙醇酸共聚物的组合物。
这些组合物通过以下方法制备。将肽和(共)聚合物溶解于相同或不同的溶剂，然后混合两种溶液。随后在低温下除去溶剂，挤出所得粉末。
如后继申请US 5,366,734所述，本发明所述的组合物同样可用于制备皮下植入物。
该类型植入物的释放机制为以下方式。乳酸-乙醇酸共聚物和肽不相容，因此有效成分通过不相容的聚合物扩散。当在37℃下将这些植入物置于缓冲含水溶液中时，水透过并扩散到植入物中并分布在聚合物和肽之间，部分与肽水合。
描述于USP 5,366,734中的，该类植入物中肽的第一个释放阶段，是由聚合物的膨胀导致的扩散阶段。
当聚合物膨胀时，形成了水合肽的通道，肽从此向外扩散。
当聚合物停止膨胀时，有效成分不再释放。
第二个阶段由聚合物的降解产生。在该阶段中形成了基质结构中的孔和裂隙，允许仍然在基质中的水合肽的释放。
用这些类型的植入物获得的最长释放时间大约是3个月。
在上述的专利中描述的皮下植入物组合物的基本特性在于肽在该聚合物基质中的颗粒密度分布均一。
在国际专利申请WO98/09613中，描述了一种用于制备能够释放由肽组成的有效成分的皮下植入物的方法。
该方法含有下列步骤-研磨基于乳酸-乙醇酸的共聚物；-用肽的水合泥浆处理共聚物(在实施例中描述了用一种肽盐水溶液处理共聚物的方法来代替用多肽泥浆处理)，并按比例混合以获得均一混合物；-在不超过25℃的温度下干燥所得混合物；-在70-110℃下挤出该混合物，得到用作皮下植入物的小圆柱体。
上述先前申请中的皮下植入物组合物，其特征在于由于使用了有效成分的溶液，肽呈现一种均一的分布密度。
即使市售的皮下植入物也具有释放这类有效成分不超过3个月的缺陷。
描述于WO00/33809的皮下植入物相对于前述含有作为有效成分分散在聚乳酸-乙醇酸基质中的肽的皮下植入物，有效地改进在于可以在6个月内能释放上述的有效成分。
这些植入物与以前使用的植入物的不同在于肽颗粒的尺寸极其不均匀，在1和63微米之间不等。
这些植入物由特别设计了以下步骤的方法制备
-将具有在上述范围内变化的不均一尺寸的颗粒形式的肽、与粉状聚乳酸-乙醇酸(PLGA)干燥混合；-使用合适的溶剂将上述步骤所得的混合物湿法制粒；-干燥制粒产物，以获得到0.1至3％之间的最小含水量的残渣；-挤出上述步骤所得的混合物；-将挤出物剪切为适于皮下植入物的尺寸。
与前述专利中描述的皮下植入物的区别还在于它们表现为基本上为三相而不是两相释放曲线，如以下方式所描述纯粹通过扩散释放，通过膨胀扩散和通过聚合物降解释放。
因此，该方式允许延长的释放时间。事实上，当这些植入物被置入含水介质中时，水通过聚合物基质扩散达到最接近表面的肽颗粒，并随后达到更内部的区域。
植入物在约6周内基本上保持不变并且在该期限内释放约30％的肽。
这种单纯扩散阶段的期限主要决定于肽颗粒大小的不均匀度水平且速度主要由PLGA基质中所含颗粒来决定。
由于有效成分存在颗粒大小的差异，在第一个溶出阶段后有充足量的肽保留下来，以便能在随后的阶段中释放，也就是通过扩散，膨胀，或者通过聚合物的降解释放。
前述所有类型的皮下植入物，具有主要由以下这一事实导致的缺陷，即一旦皮下植入物给药至人体，会释放高总量的有效成分(一些情况下无疑大于允许的每日最大剂量)。
由此产生有效成分的立即溶解；这种现象，在随后的几天不会消失而是有时以标量级数(scalar progression)增长，称为起始“突释(burst)”。因此，在这种情况下，可以验证从该系统中释放的药物量，即使与施用的皮下植入物含有的有效成分总量相比较低，但是如果该起始突释接近或超过该类型药物的最高允许日剂量，那么在一些情况下被认为是危险的。
此外，即使上述缺陷不存在于某些有效成分和某些病理中，不立即释放有效成份而是使其以更加渐进的方式释放也是有用的。需要提供一种符合上述需求的皮下植入物-t＝0时不允许有效成分立即释放；-经核(i)和包衣(ii)通过扩散释放有效成分，并且有效成分通过扩散的最终释放率低于未包衣植入物，从而降低置入植入物的前几天发生的起始突释；-通过纯粹扩散释放之后，剩余量的有效成分和由此导致的释放率在有效成分释放的第二阶段较高；-可以限制由核(i)的降解引起的第二突释。
在US6,022,544中描述了一种缓释植入物的包衣，其由不溶性聚合物组成，其中提到的有PLGA且其中聚乙二醇作为在不溶性聚合物中形成孔的必不可少的成分存在并因此可控制有效成分的释放。US 6,319,512描述了一种包被的皮下植入物，其中包衣含有在形成核之前形成的聚合物膜，其中所述的膜含有分子量为2000至6000Da的聚乳酸及分子量为20,000至100,000Da的基于聚乳酸-乙醇酸共聚物的混合物，并且乳酸/乙醇酸的摩尔比在60∶40和40∶60之间。
发明概述本申请现已出乎意料地发现一种克服了现有技术中皮下植入物缺陷的皮下植入物，其中有效成分分散于PLGA中。
本发明因此提供皮下植入物，其含有-含有至少一种分散于基本由聚乳酸-乙醇酸(PLGA)组成的聚合物基质中的有效成分的核(i)；-含有作为主要成分的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)的膜形式的包衣(ii)。
使用本发明的皮下植入物，药物的立即溶解事实上可被降低至无有效成分释放。
第一阶段的扩散率较低，因此降低了起始突释。
附图简述
图1A显示由Zeiss光学显微镜(型号为Stemi 2000-C)放大(150倍)的实施例1包衣皮下植入物之一的横截面图。
图1B显示本发明包衣皮下植入物的有效成分体外释放的特征，其是按照实施例1描述的方法制备(并与相同的未包衣皮下植入物相比较)，其中y-轴表示有效成分的释放总量(mg)，x-轴表示天数。
图2A显示由上述光学显微镜放大(300倍)的实施例2包衣皮下植入物之一的横截面照片。
图2B显示本发明包衣皮下植入物的有效成分体外释放特征图，其是按照实施例2描述的方法制备并与相同的未包衣皮下植入物相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图3A显示由上述光学显微镜放大(150倍)的实施例3包衣皮下植入物之一的横截面图。
图3B显示本发明包衣皮下植入物的有效成分体外释放的特征，其是按照实施例3描述的方法制备并与相同的未包衣皮下植入物相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图4A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例4(包衣厚度140μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图4B显示实施例4包衣皮下植入物的有效成分体的外释分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图5A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例5(包衣厚度120μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图5B显示实施例5包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图5C显示实施例5包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图与实施例4获得产物的释放分布图相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图6A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例6(包衣厚度8μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图6B显示实施例6圆柱形包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图6C显示实施例6包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图与实施例4获得产物的释放分布图相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图7A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例7(包衣厚度200μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图7B显示实施例7包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图7C显示实施例7包衣皮下植入物的有效成分体外的释放分布图与实施例4获得产物的释放分布图相比较，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图7D显示实施例4和实施例7(包衣厚度120μm)公开的包衣皮下植入物的前14天体外释放分布图。
图8A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例8(包衣厚度50μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图8B显示与实施例8未包衣的皮下植入物相比较包衣皮下植入物中有效成分的体外释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图9A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例10(包衣厚度100μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图9B显示实施例10包衣的皮下植入物的有效成分体外的释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图10A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例11(包衣厚度150μm)包衣皮下植入物之一的横截面图。
图10B显示实施例11包衣的皮下植入物的有效成分体外的释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图11显示实施例13包衣皮下植入物分别与实施例12和10(包衣厚度150μm)皮下植入物相比较有效成分的体外释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图12A显示由上述光学显微镜放大(75倍)的实施例15包衣皮下植入物之一的横截面图。
图12B显示包衣皮下植入物与实施例14包衣的皮下植入物相比较有效成分的体外释放分布图，其中y-轴，x-轴具有前述意义。
图13显示实施例16的包衣皮下植入物与实施例15包衣的皮下植入物相比较有效成分的体外释放分布图。
图14显示用于制备本发明皮下植入物的圆柱形共挤出器的截面图。
发明详述本发明的包衣皮下植入物优选具有含有下列有效成分的核，有效成份选自肽、能够增强骨密度的有效成分、止痛-麻醉剂有效成份、用于更年期和避孕的激素治疗的由类固醇激素组成的有效成分。
与WO00/33809公开的皮下植入物相应，优选包衣植入物的核(i)含有肽，更优选所述的肽选自阿伏瑞林(avorelin)，曲普瑞林(triptorelin)，戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprorelin)。
其核中含有分散于PLGA基质的其他有效成分的包衣皮下植入物，举例如下A)核中含有至少一种与PLGA联合的增强骨密度的有效成分。
包衣皮下植入物的核(A)中的有效成分可呈现为不均一尺寸或者可具有更均一的颗粒大小。
B)核中含有与聚乳酸-乙醇酸(PLGA)联合的止痛-麻醉有效成分。
C)核中含有分散于基本上由聚乳酸-乙醇酸(PLGA)组成的基质中的类固醇激素，其用于更年期和避孕的激素治疗。
上述的核(A)、(B)和(C)可通过包含下述步骤的方法制备I)干燥混合有效成分；II)可能地将步骤(I)所得混合物制粒，并干燥所得颗粒；III)挤出由步骤(I)或(II)得到的混合物，切割挤出物从而得到尺寸适合于制备皮下植入物的小圆柱体。
核(A)中含有的可增强骨密度的有效成分优选可药用的二膦酸及其盐，维生素D或其类似物及性激素。
式(I)的二膦酸及其可药用的相关盐
其中，M1、M2、M3和M4为单价阳离子和/或H，其中所述的单价阳离子选自碱金属，或脂肪族或环脂肪族胺阳离子，并且所述阳离子更优选为Na+，我们引用了其中R1和R2具有表1给定义的实例表1
尤其优选的是含有依替膦酸二钠，阿仑膦酸二钠和帕米膦酸二钠的核(A)。
优选核(A)含有骨化三醇(calcitriol)作为维生素D类似物。
核(A)中两者都用的“性激素”选自由雌激素和孕酮组成的类型，对于后者来说，优选使用促成雄性性征的孕酮。
本发明的核(A)优选包含类固醇类雌激素，其选自以下类型雌二醇、戊酸雌二醇、17-环戊丙酸雌二醇、雌酮、硫酸雌酮，或包含非类固醇类雌激素，例如己烯雌酚、p-p′-DDT、二苯基-A。
相同的核(A)或(C)优选含有选自由炔诺酮、异炔诺酮(norethinodrel)、炔诺孕酮、去氧孕烯、肟炔诺酮的雄性孕酮。
包含在核(B)中的“具有麻醉止痛活性的药物”优选吗啡和吗喃，即化学结构和活性类似于吗啡的化合物，即μ受体激动剂，但同样包括具有吗啡样活性的化合物，也就是说是μ受体激动剂但化学结构不同，例如那些属于苯基哌啶类的化合物。(Goodman & Gilman′s《The pharmacologicalbasis of therapeutics)》第九版第23章第521-555页)。
在苯基哌啶受体激动剂类中，本发明包衣皮下植入物的核(B)优选含有至少下列一种有效成分，它不选自包括度冷丁，芬太尼和相关的药学可接受盐芬太尼同源物，例如舒芬太尼、阿芬太尼(alfentanyl)、洛芬太尼(lofentamyl)、卡芬太尼(carfentanyl)、雷米芬太尼(remifentanyl)及他们可药用的盐。
根据本发明特别优选的实施方式，本发明的核具体含有芬太尼柠檬酸盐作为有效成分。
本发明皮下植入物的核(C)含有的类固醇激素优选为上述用于治疗更年期和避孕的类固醇类雌激素和孕酮。
包衣皮下植入物的核(C)优选含有醋酸甲羟孕酮(merdoxyprogesterone)作为有效成份。
本发明的皮下植入物优选可具有按照US 4,768,628、US 5,633,734、WO98/09613、WO00/33809中描述的方法制备，或按上述制备核(A)、(B)或(C)的方法制备的核(i)。
在核(i)中使用的PLGA优选具备在50,000至150,000之间的分子量，并且乳酸和乙醇酸单体的摩尔比在50∶50至95∶5之间。
有关核(i)的措词“基本由...组成”，在本发明中的意思是聚合物基质中PLGA以高于或等于99.9％的量存在。
有关包衣的措词“含有作为主要成分的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)”，本发明中的意思是聚乳酸-乙醇酸在包衣中所含的量为60至100％，更优选为75至99.999％，其中至100％的剩余部分基本由赋形剂和/或核(i)所用相同的有效成分组成。
根据一个优选的实施方式，包衣(ii)基本由聚乳酸-乙醇酸组成，即PLGA以等于或高于99.9％的量存在。
根据另一优选实施方式，包衣由一种混合物组成，其为含量为80％的PLGA和20％的至少一种亲水性赋形剂，优选聚乙烯吡咯烷酮，D-甘露醇或其混合物。
如果与仅含聚乳酸-乙醇酸组分的包衣相比，后一类型的包衣可获得更长的时期内的相当稳定的释放率(见图11)。
根据另一优选实施方式包衣(ii)由含量75％的PLGA和25％用在核(i)中的有效成分的混合物组成。
如果与仅含PLGA的包衣相比较，后者允许更高含量的有效成分(见图7C)，此外后者的包衣才可具有更为线性的释放模式(见图7D)。
包衣(ii)中的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)的平均分子量优选在50,000至150,000之间，并且乳酸和乙醇酸单体的摩尔比优选在50∶50至95∶5之间。
甚至更优选的分子量为100,000至150,000，并且乳酸和乙醇酸单体的摩尔比在50/50至75/25之间。
本发明的皮下植入物可通过含有以下步骤的方法制备a)制备含有有效成分的核(i)；b)将核(i)浸入在适宜溶剂的PLGA溶液中，以使所述核与所述溶液保持接触1至5秒，优选1秒，所述溶剂优选自非极性溶剂，优选氯化溶剂，甚至更优选二氯甲烷；疏质子极性溶液优选自乙腈、醋酸乙酯、四氢呋喃；c)干燥由步骤(b)所得的上述核。
优选PLGA溶液在步骤(a)所用溶剂中的浓度为70至300g/l，更优选为100至200g/l。
可用下述方法制备本发明的皮下植入物，该方法由共挤出有效成分和PLGA混合物以形成带有薄膜形式的包衣的核(i)组成。
术语共挤出通常指通过单一的挤出嘴同时挤出2或多个相同或不同类型的聚合物，形成从截面观察时为具有二个或多个不同的同心层结构的挤出产物。图14显示用于制备本发明皮下植入物的共挤出器的截面简图，其中“外层流动”指用于制备本发明皮下植入物薄膜包衣(ii)的PLGA的流动，而“核流动”指由分散于构成核(i)的PLGA中的有效成分组成的混合物流动。
所述的共挤出过程特别包含以下步骤a’)将PLGA与有效成分混合；b’)可能地用最少溶剂量将源于(a’)的混合物制粒，并干燥所得颗粒；c’)与PLGA一起共挤出来至(a’)或(b’)的混合物，所述混合物用于制备核(i)，而PLGA任选地与核(i)的有效成分混合以制备薄膜形式的包衣(ii)。
薄膜形式的包衣(ii)呈现的厚度优选5至250μm，更优选10至100μm。以非限制性的说明报道了制备本发明皮下植入制剂的一些实例，并配以其件外释放分布图。
实施例1-制备含有阿伏瑞林的皮下植入物按照WO00/33809描述的方法制备含有23.5％质量/质量阿伏瑞林和76.5％质量/质量PLGA(摩尔比72/28-平均分子量115,000Da)的皮下植入物，并将其浸入PLGA(摩尔比乳酸/乙醇酸74/26-平均分子量115,000Da)的173.5g/l二氯甲烷溶液中1秒钟。紧接着用气流干燥经所述溶液处理过的植入物。最后，植入物用25KGy的伽马射线灭菌。
图1A显示由上述光学显微镜放大(150倍)的前述包衣植入物之一的横截面图。照片部分的包衣厚度约12μm图1B显示该类植入物中的有效成分与相同的未包衣皮下植入物相比较的体外释放分布图，显示了不同于包衣的皮下植入物的结果，未包衣植入物中的有效成分大量立即溶解(在第1天约0.8mg)。在后一情况下，前4个月为线性释放(R2——依照最小平方法计算得到的线性指数＝0.9957)。
实施例2-制备含有依替膦酸钠的皮下植入物剧烈混合含有25％质量/质量依替膦酸钠(含水量少于3.3％质量/质量，残余甲醇含量0.07％，干基纯度99.9％，粒径＜66μm)，和75％质量/质量的聚乳酸-乙醇酸(PLGA)(摩尔比54/46-固有粘度0.56dl/g，在25℃、c＝0.1g/dl的氯仿中测定)的皮下植入物。
在100℃挤出由此获得的粉末形式的混合物。由此将获得直径为1.5mm的挤出物剪切为长度为18mm，获得每个重量为40mg的小圆柱体(因此按照申请人与本申请同时申请的专利申请中的描述)，随后将其浸入浓度为173.5g/l的PLGA二氯甲烷溶液(乳酸/乙醇酸的摩尔比74/26-平均分子量115,000Da)中1秒钟。用该溶液处理的植入物随后在气流中干燥。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图2A显示由上述光学显微镜放大(300倍)的前述沉着物之一的横截面图。照片部分的包衣厚度约11μm。
图2B显示该类植入物的有效成分与相同的未包衣皮下植入物相比较的体外释放分布图，突出了未包衣植入物存在有效成分大量立即溶解的事实(2天后约2mg)，这与包衣皮下植入物的结果不同。在后一情况下，前3周为线性释放(R2——依照最小平方法计算得到的线性指数＝0.9957)。
实施例3-制备含有曲普瑞林的皮下植入物按照WO00/33809的方法制备含有46％质量/质量曲普瑞林和54％质量/质量PLGA(摩尔比72/28-平均分子量115,000Da)的皮下植入物，将其浸入PLGA浓度为173.5g/l的二氯甲烷溶液中1秒钟(乳酸/乙醇酸的摩尔比74/26-平均分子量115,000Da)。用该溶液处理植入物后在气流中将其干燥。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图3A显示由上述光学显微镜放大(150倍)的上述包衣皮下植入物之一的横截面图，其中注明包衣厚度约为100μm。
图3B显示该类植入物有效成分与相同的未包衣皮下植入物相比较的体外释放的特征，突出了与未包衣皮下植入物相比有效成分立即溶解被显著降低的事实。在包衣的情况下，在持续11个月期间的释放中，获得相当明显的线性释放(R2——即线性指数，在最初6个月中依照最小平方法计算得出＝0.9918)。
具体而言，该图证明，通过使用该类包衣植入物，释放时间能被明显的延长。
实施例4-共挤出法制备含有阿伏瑞林的皮下植入物充分混合醋酸阿伏瑞林(核总重量的50％质量/质量)与具有以下特性的PLGA(核总重量的50％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；链的亲水端当量为每克1mg KOH。
在80℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用同类型的PLGA形成包衣。在该方法中，调节共挤出条件(即使形成包衣的材料量与相应的形成核的材料量同时通过共挤出模具)以制备3种不同的包衣厚度(50μm、120μm和140μm)。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切成18mm长，得到45mg的圆柱状包衣植入物，根据包衣厚度不同含有15、13或11mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图4A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述包衣植入物(包衣厚度为140μm)之一的横截面图。
图4B显示上述圆柱包衣植入物有效成分的体外释放分布图。
实施例5-共挤出法制备含有阿伏瑞林的皮下植入物充分混合醋酸阿伏瑞林(核总重量的50％质量/质量)与具有以下特性的PLGA(核总重量的50％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；链的亲水端当量为KOH每克1mg。
在90℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在该方法中，调节共挤出条件以制备3种不同的包衣厚度(50μm、120μm和180μm)。然后将所得的挤出物(直径1.7mm)切为18mm长，得到50mg的圆柱状植入物，根据包衣厚度不同含有22、20或17mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图5A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述皮下植入物(包衣厚度为120μm)之一的横截面图。
图5B显示上述圆柱包衣植入物有效成分的体外释放分布图。
图5C显示与实施例4植入物的相应释放分布图相比较上述圆柱皮下植入物的有效成分体外释放的分布图。实施例5植入物与实施例4公开的皮下植入物相比区别在于包衣中的PLGA分子量(及与之相关的固有粘度)不同。可观察到，包衣中的PLGA分子量高于核中的PLGA分子量导致了释放阶段的延长此外其他一切相等，不影响整个释放模式。这是一个有意义的发现，其表明可通过改变配方中的PLGA特性调节释放的分布图。
实施例6-共挤出法制备含有阿伏瑞林的皮下植入物充分混合醋酸阿伏瑞林(核总重量的50％质量/质量)与具有以下特性的PLGA(核总重量的50％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在90℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成外皮在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；
链的亲水端当量为每克1mg KOH。
在该方法中，调节共挤出条件以制备3种不同的包衣厚度(50μm、80μm和100μm)。然后将所得的挤出物(直径1.5mm)切为18mm长，得到40mg的圆柱状植入物，根据包衣厚度不同含有19、17或15mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图6A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述植入物(包衣厚度为80μm)之一的横截面图。
图6B显示上述圆柱植入物有效成分的体外释放分布图。
图6C显示与实施例4沉淀剂相比较上述圆柱植入物的有效成分体外释放的分布图。实施例6沉淀剂与实施例4公开的沉淀剂相比区别在于核中的PLGA分子量(及与之相关的固有粘度)不同。可观察到，核使用分子量较高的PLGA实质上导致了释放阶段的延长此外其他一切相等，不影响整个释放模式。这是一个有意义的发现，其表明可通过改变配方中的PLGA特性调节释放的分布图。
实施例7-共挤出法制备含有阿伏瑞林的皮下植物充分混合醋酸阿伏瑞林(核总重量的50％质量/质量)与具有以下特性的PLGA(核总重量的50％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；链的亲水端当量为每克1mg KOH。
在80℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用相同的含25％质量/质量阿伏瑞林的PLGA形成包衣。
在该方法中，调节共挤出条件以制备3种不同的包衣厚度(120μm、170μm和200μm)。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状包衣植入物，根据包衣厚度不同含有17、16或14mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图7A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述皮下植入物(包衣厚度为200μm)之一的横截面图。
图7B显示上述圆柱植入物有效成分的体外释放的分布图。
图7C显示与实施例4植入物相比较上述圆柱植入物的有效成分体外释放释放的分布图。实施例7植入物与实施例4公开的植入物相比区别在于在PLGA中含有25％质量/质量的有效成分。可观察到，使包衣中载有有效成分实质上导致较高的释放量(其他一切相等)。
同样可以由图7D中看出，实施例7中公开的植入物比实施例4中公开的植入物有前2周的释放模型更具线性化。这是一个有意义的发现，其提供了一种得到相当线性释放分布的新途径。
实施例8-制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有以下性质的柠檬酸芬太尼(组合物总重量的50％质量/质量)残余水含量0.1％；丙酮1300ppm；环己烷＜100ppm；甲苯＜100ppm；纯度99.6％；粒径分布1-60μm和具有以下特性的PLGA(组合物总重量的50％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；在25℃下氯仿(c＝0.5g/dl)中测量的固有粘度为0.50dl/g；Tg39.6℃。
在80℃下挤出粉末混合物。然后将所得的挤出物(直径1.5mm)切为18mm长，得到40mg的圆柱状植入物，含有相当于51.7％质量/质量的20.7mg有效成分(因此按照申请者与本申请同时提交的专利申请中的描述)。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
实施例9-共挤出法制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有与实施例8所述特性相同的柠檬酸芬太尼(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)
在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在95℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；链的亲水端当量为每克1mg KOH。
在该方法中，调节共挤出条件以制备2种不同的包衣厚度(50μm和100μm)。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状植入物，根据包衣厚度不同含有21或17mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图8A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述植入物(包衣厚度为50μm)之一的横截面图。
图8B显示与实施例8公开的植入物相比较上述圆柱包衣植入物的有效成分体外释放的分布图。
实施例10-共挤出法制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有与实施例8所述特性相同的柠檬酸芬太尼(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；Tg49.1℃。
在105℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在该方法中，调节共挤出条件以制备3种不同的包衣厚度(50μm、100μm和150μm)。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状植入物，根据包衣厚度不同含有22、19或15mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图9A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述植入物(包衣厚度为100μm)之一的横截面图。
图9B显示上述圆柱植入物有效成分的体外释放的分布图。
实施例11-共挤出法制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有与实施例8所述特性相同的柠檬酸芬太尼(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在95℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在该方法中，调节共挤出条件以制备3种不同的包衣厚度(100μm、150μm和200μm)。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状植入物，根据包衣厚度不同含有18、16或14mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图10A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述植入物(包衣厚度为150μm)之一的横截面图。
图10B显示上述圆柱皮下植入物有效成分的体外释放的分布图。
实施例12-共挤出法制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有与实施例8所述特性相同的柠檬酸芬太尼(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；
丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；Tg49.1℃。
在105℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征含有20％质量/质量聚乙烯基吡硌烷酮和80％质量/质量PLGA的混合物形成包衣，所述PLGA具有下述特征在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在该方法中，调节该共挤出条件以制备厚度为150μm的包衣。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状植入物，含有17mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
实施例13-共挤出法制备含有柠檬酸芬太尼的皮下植入物充分混合具有与实施例8所述特性相同的柠檬酸芬太尼(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；Tg49.1℃。
在105℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出含有20％质量/质量D-甘露醇和80％质量/质量PLGA的混合物形成包衣，所述PLGA具有下述特征在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在该方法中，调节该共挤出条件以制备厚度为150μm的包衣。然后将所得的挤出物(直径1.6mm)切为18mm长，得到45mg的圆柱状沉积物，含有17mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图11显示与实施例12和10(包衣厚度150μm)获得的植入物相比较上述圆柱植入物的有效成分的体外释放分布图。
实施例14-制备含有醋酸甲羟孕酮的皮下植入物充分干混合药典规格的醋酸甲羟孕酮(总重的55％质量/质量)和具有下述性质的聚乳酸-乙醇酸(总重的45％质量/质量)DL丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；Tg49.1℃。
在120℃下挤出所得混合物。所得的挤出产物直径为1.8mm，然后将其切成18mm长，从而得到每个重量为60mg并含有30mg有效成分的皮下植入物。
实施例15-共挤出法制备含有醋酸甲羟孕酮的皮下植入物充分混合药典规格的醋酸甲羟孕酮(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；Tg49.1℃。
在105℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为1.05dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比74/26；Tg49.1℃。
在该方法中，调节该共挤出条件以制备厚度为150μm的包衣。然后将所得的挤出物(直径1.9mm)切为18mm长，得到60mg的圆柱状植入物，含有20mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图12A显示了由上述光学显微镜放大(75倍)的上述植入物之一的横截面图。
图12B显示与实施例14公开的未包衣皮下植入物的相应释放特征相比上述圆柱状植入物的有效成分体外释放分布图。
实施例16-共挤出法制备含有醋酸甲羟孕酮的皮下植入物充分混合药典规格的醋酸甲羟孕酮(核总重量的55％质量/质量)和具有以下特性的PLGA(核总重量的45％质量/质量)在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.56dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比56/44；Tg39.6℃。
在105℃下挤出粉末混合物形成核，同时通过共挤出用具有下述特征的PLGA形成包衣在25℃下氯仿(c＝0.1g/dl)中测量的固有粘度为0.19dl/g；丙交酯/乙交酯摩尔比51/49；链的亲水端当量为每克1mg KOH。
在该方法中，调节该共挤出条件以制备厚度为150μm的包衣。然后将所得的挤出物(直径1.9mm)切为18mm长，得到60mg的圆柱状植入物，含有20mg有效成分。最后，用25KGy的伽马射线灭菌植入物。
图13显示与实施例15公开的植入物相比上述圆柱皮下植入物的有效成分体外释放分布图。
权利要求
1.皮下植入物，其含有-核(i)，其含有至少一种分散于基本上由(PLGA)组成的聚合物基质中的有效成分；-薄膜形式的包衣(ii)，其含有PLGA作为主要成分。
2.权利要求1所述的皮下植入物，其中核(i)中的有效成分选自由以下种类肽、能够增强骨密度的有效成分、止痛-麻醉剂、用于更年期和避孕的激素治疗的类固醇激素。
3.权利要求2所述的皮下植入物，其特征为当核(i)含有肽时，所述有效成分的颗粒表现为1微米至63微米之间非常不均一的尺寸。
4.权利要求1-3任意一项所述的皮下植入物，其特征为核(i)中使用的PLGA优选分子量在50,000至150,000之间并且乳酸与乙醇酸的摩尔比在50∶50至95∶5之间。
5.权利要求1-4任意一项所述的皮下植入物，其中包衣(ii)含有75至99.999％的PLGA，并且余量至100基本上由赋形剂和/或核(i)中相同的有效成分组成。
6.根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)基本由PLGA组成。
7.根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)由80％的PLGA和余量至100％的至少一种亲水性赋形剂组成。
8.根据权利要求7的皮下植入物，其中所述亲水性赋形剂选自由聚乙烯吡咯烷酮，D-甘露醇及它们的混合物。
9.根据权利要求5的皮下植入物，其中包衣(ii)由75％的PLGA和余量至100％的与核(i)相同的有效成分组成。
10.权利要求1-9任意一项所述的皮下植入物，其特征为所述薄膜包衣(ii)由PLGA组成，其分子量在50,000至150,000之间并且乳酸与乙醇酸单体的摩尔比在50∶50至95∶5之间。
11.权利要求10所述的皮下植入物，其中所述PLGA为平均分子量在100,000至150,000之间并且所述摩尔比在50/50至75/25之间。
12.权利要求1-11任意一项所述的皮下植入物，其特征为包衣(ii)厚度为5至250μm。
13.权利要求12所述的皮下植入物，其中所述厚度为10至100μm。
14.制备权利要求1-13任意一项所述皮下植入物的方法，包括以下步骤a)制备含有有效成分的核(i)；b)将核(i)浸入在在适宜溶液中的PLGA溶液中，以便使所述核与所述溶液保持接触1至5秒，适合的溶剂选自非极性和疏质子极性溶剂；c)干燥上述步骤(b)所得的核。
15.权利要求14所述的方法，其中非极性溶剂为氯化溶剂。
16.权利要求15所述的方法，其特征为所述溶剂是二氯甲烷。
17.权利要求14所述的方法，其中非极性溶剂选自乙腈、醋酸乙酯、四氢呋喃。
18.权利要求14-17任意一项所述的方法，其中步骤(a)中使用的溶液中PLGA浓度为70至300g/l。
19.权利要求18所述的方法，其中所述浓度为100至200g/l。
20.权利要求14-19中任意一项所述的方法，其特征是所述接触时间为1秒。
21.制备根据权利要求1-13任意一项所述皮下植入物的方法，包括以下步骤a’)将PLGA与有效成分混合；b’)可能地用最少溶剂量将来自(a’)的混合物制粒，并将所得颗粒干燥；c’)将来自(a’)或(b’)的混合物与用于制备薄膜状包衣(ii)的PLGA共挤出。
全文摘要
皮下植入物，其有效成分具有有限起始释放并随后线性变化的延长释放，该植入物包括含有分散在聚乳酸－乙醇酸(PLGA)共聚物聚合物基质中的有效成分的核(i)和含有乳酸－乙醇酸共聚物的作为主要成分的薄膜包衣(ii)，及制备该植入物的相关方法。
文档编号A61K9/22GK1812771SQ200480017782
公开日2006年8月2日 申请日期2004年6月24日 优先权日2003年6月26日
发明者P·莫里亚克, P·玛丽昂 申请人:梅迪奥拉努姆制药有限公司