专利名称：溶液药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有难溶于水的碱性药物的溶液药用组合物，具体地说是含有4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺作为活性成分、其溶解性和稳定性得到提高的溶液状态的药用组合物。
背景技术：
(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称为莫沙必利)是选择性的5-羟色胺4受体激动剂，显示了良好的消化道运动促进作用(美国专利公报第4870074号公报)。特别是其柠檬酸盐·2水合物以改善伴随慢性胃炎的消化器官症状为目的已在实际中使用，含有2.5mg或5mg(莫沙必利为1.72mg或3.44mg)柠檬酸莫沙必利(无水物)的片剂在市场上有售。另外，莫沙必利(或其盐)对回流性食管炎、胃切除术后综合征、其他消化器官症状的治疗也有效。但是由于莫沙必利或其盐难溶于水，因此还没有含有莫沙必利或其盐的溶液制剂。
为了将莫沙必利这类在水中难溶的碱性药物溶解于水溶液中制成溶液制剂，通常使用以下办法通过添加无机酸或者有机酸提高溶解度，或者是添加表面活性剂等。为了将莫沙必利按药效浓度调剂在溶剂中或者是制成制剂，需要考虑溶液保存条件的变动等因素，研究至少保持目标浓度以上的溶解度的方法(溶剂的选择、浓度的选择、酸的选择、表面活性剂的选择等)。另外，考虑到注射剂的pH值对给药部位的刺激性等，优选pH值在2以上。作为药品制剂不仅仅要求溶解性，也要求药物在溶液中有更高的稳定性。但是，还没有能够同时满足这样的溶解度和适当pH值的、含有莫沙必利(或其盐)的稳定性高的溶液制剂。
发明内容
本发明的课题在于提供一种含有莫沙必利的作为注射剂、口服剂有用的溶液药用组合物，即，溶解度和pH值均在所需范围内且稳定性高的溶液组合物。
在此之前，莫沙必利溶解于N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等不可药用的有机溶剂中，而在水中难溶，因此认为制成可药用的溶液制剂是很困难的。本发明者们为了得到莫沙必利或其生理学上可接受的盐的溶液制剂，进行了深入研究，对各种可药用的溶剂进行了探讨，意外地发现莫沙必利或其盐可很好地溶于丙二醇。但是，又发现将莫沙必利溶解于丙二醇时，莫沙必利不稳定，在保存过程中大量分解。因此，本发明者们进行了更进一步的研究，结果发现如果是含有特定范围的丙二醇和莫沙必利所不溶的水的水系溶剂，则能够得到莫沙必利充分溶解且几乎不发生分解的两方面效果都具备的溶液制剂。本发明者们通过进一步将pH值调节到特定范围内，大幅度改变了莫沙必利的溶解性、稳定性，使得制造到目前为止都无法制造的小容量(10ml以下)的注射剂或口服液剂成为了可能，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下发明(1)含有以下成分的溶液药用组合物(a)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称为化合物A)或其生理学上可接受的盐、(b)约10w/v％～约92w/v％的丙二醇、和(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水；(2)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其pH值为约2～约5.5。
(3)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其中所述成分(b)为约10w/v％～约75w/v％的丙二醇。
(4)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其中所述成分(a)为一定量的化合物A或其生理学上可接受的盐，所述一定量是换算成化合物A时，化合物A的浓度达到约1mg/ml～约12mg/ml的量。
(5)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，该组合物还含有(d)酸性物质。
(6)如上述(5)项所述的溶液药用组合物，其中所述酸性物质(d)为盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乳酸、醋酸、酒石酸和柠檬酸中的至少一种。
(7)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，化合物A为外消旋体。
(8)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，化合物A的生理学上可接受的盐为柠檬酸盐。
(9)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，成分(a)为化合物A的柠檬酸盐2水合物。
(10)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其pH值为约2.5～约4.5，含有以下成分(a)换算成化合物A时浓度达到约1mg/ml～约10mg/ml的量的化合物A或其生理学上可接受的盐、(b)约20w/v％～约75w/v％的丙二醇、(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水、和(d)至少一种选自甲磺酸、柠檬酸和盐酸的酸性物质。
(11)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其pH值为约3～约4，含有以下成分(a)换算成化合物A时浓度达到约1.5mg/ml～约5.5mg/ml的量的化合物A(外消旋体)的柠檬酸盐2水合物、(b)约25w/v％～约55w/v％的丙二醇、(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水、和(d)至少一种选自甲磺酸、柠檬酸和盐酸的酸性物质。
(12)如上述(1)项所述的溶液药用组合物，其剂型为注射剂或口服剂。
(13)含有下述成分的用时调配制剂(i)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的含有药物的粉末状或粒状物、以及(ii)含有丙二醇和水的药物溶解液。
(14)一种商业包装，该包装包括如上述(1)项所述的溶液药用组合物和关于该组合物的说明书，该说明书和/或该包装上记载有该组合物用于或是应当用于特定的疾病。
(15)一种商业包装，该包装包括如上述(13)项所述的用时调配制剂和关于该制剂的说明书，该说明书和/或该包装上记载有该制剂用于或是应当用于特定的疾病。
(16)一种方法，该方法包括将有效量的如上述(1)项所述的溶液药用组合物给予患者，以促进消化道运动功能、改善胃切除后遗症或者预防或治疗胃食管回流病(GERD)。
(17)上述(1)项所述的溶液药用组合物在促进消化道运动功能、改善胃切除后遗症或者预防或治疗胃食管回流病(GERD)方面的应用。
(18)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的溶液药用组合物的制造方法，该方法包括以下步骤(i)将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解于含有水和丙二醇的混合溶剂，上述水的量少于形成溶液药用组合物所必需的水的量，上述丙二醇的量为在最终组合物中其浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量；以及(ii)向步骤(i)中得到的混合液中添加水，形成组合物。
(19)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的溶液药用组合物的制造方法，该方法包括以下步骤(i’)将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解于丙二醇，所述丙二醇的量为在最终组合物中其浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量；以及(ii’)向步骤(’)中得到的溶液中添加形成溶液药用组合物所必需的量的水，形成组合物。
(20)如上述(18)～(19)的任一项中所述方法，该方法包括以下步骤根据需要添加酸性物质和/或制成制剂所必需的添加剂，将pH值调整到约2～约5.5。
(21)可通过上述(18)～(20)的任一项中所述方法得到的溶液药用组合物。
(22)改善化合物A或其生理学上可接受的盐在水系溶剂中的溶解性和稳定性的方法，该方法包括将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解在含有一定量丙二醇的水系溶剂中，所述丙二醇的量为在最终组合物中的浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量。
(23)一种改善了化合物A的溶解性和稳定性的溶液药用组合物，该组合物可通过如上述(22)项所述方法得到。
附图简述
图1所示为本发明涉及的化合物A在水中的溶解性与pH值之间的关系。
图2所示为本发明组合物(含有1.71mg/ml化合物A的组合物)的稳定性试验结果。
图3所示为本发明组合物(含有5.15mg/ml化合物A的组合物)的稳定性试验结果。
具体实施例方式
以下对本发明作更详细的说明。
(a)化合物A或其生理学上可接受的盐本发明涉及的化合物A，即4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺为如下式表示的化合物，作为选择性的5-羟色胺4受体激动剂，具有良好的消化道运动促进作用 本发明涉及的化合物A可以是外消旋体，也可以是单一旋光体，优选外消旋体。
另外，化合物A可以是游离态，也可以是其生理学上可接受的盐。作为盐优选酸加成盐。例如有机酸的加成盐有甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等；无机酸的加成盐可以是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。其中特别优选柠檬酸盐。而且，化合物A或其生理学上可接受的盐可以是溶剂合物，也可是水合物或非水合物。优选柠檬酸盐的水合物，即优选柠檬酸盐·2水合物。
上述化合物A或其生理学上可接受的盐，可以通过如美国专利第4870074号公报中记载的方法或以此为基础的方法来制得。
本发明的溶液药用组合物含有换算成化合物A时为约1mg/ml～约12mg/ml、优选为约1mg/ml～约10mg/ml、更优选为约1.5mg/ml～约5.5mg/ml的化合物A或其生理学上可接受的盐。
根据本发明，只要是如下所示的溶剂(和pH值)，该溶剂就能够溶解比目标浓度更多量的化合物A或其生理学上可接受的盐。因此，上述化合物A的浓度并非饱和浓度，而是适合于溶液药用组合物所需条件的浓度。本发明组合物中的溶剂基本上由下述的丙二醇和水构成。
(b)丙二醇和(c)水本发明涉及的溶剂为丙二醇和水的混合溶剂。如下面的实施例所示，丙二醇可以溶解化合物A，但溶解后在保存过程中会产生大量的分解物(比较例2)。然而，将化合物A不溶解的水(比较例1)混合到丙二醇中，所形成的水系溶剂是能够满足化合物A溶解性和稳定性的溶剂。
虽然如此，水系溶剂中的丙二醇只要保持在高浓度的状态下、溶解性就能够维持，但却无法充分满足保存稳定性。即，对于丙二醇的合适浓度范围需要一定的制约。因此，在溶液组合物的pH值不产生刺激的范围内，如果向酸性方向进行一定程度调整的话，就能够大幅度地抑制分解物的生成，而且意外地发现能够解除上述制约。由此，发现了丙二醇的合适的浓度范围。
具体地说，相对于溶液药用组合物总量，丙二醇的混合量为约10w/v％以上，通常为约10w/v％～约92w/v％，优选为约10w/v％～约75w/v％，更优选为约20w/v％～约75w/v％，最优选为约25w/v％～约55w/v％。
另外，也可以混合使用不会对丙二醇的效果产生不良影响的量的其他溶剂，例如乙醇等，来部分代替上述丙二醇。其混合比例没有特别限定，相对于溶液组合物总量为约10w/v％以下。
组合物中，除去化合物A、丙二醇、下述的根据需要添加的酸性物质本身或各添加剂本身以外，其余的为水，其量为形成溶液药用组合物所必需的量。关于水的量，所谓的“形成溶液药用组合物所必需的量”是指在所需溶液药用组合物的调制步骤中所使用的水的总量，是以下几种水的合计总量在将化合物A溶解于丙二醇中时，将丙二醇调配为水溶液所用的水量；添加酸性物质时，将其制成水溶液所用的水量；调整最终的溶液药用组合物总量时所添加的剩余水量等。
本说明书中，将“形成溶液药用组合物所必需的量”用语也简单地说成“形成组合物的量”、“形成组合物所必需的量”或者“用于形成组合物的量”等。
因此，例如当溶液药用组合物为含有约50w/v％丙二醇、5mg/ml化合物A的注射剂时，组合物中含有的水为约50w/v％。
当向其中混合乙醇等其他溶剂时，由于这些溶剂是代替丙二醇的一部分，因此几乎不影响水的量，从全体组合物的量来看，活性成分化合物A的量、后述用于调整pH值的酸性物质的添加量仅是很微量的一部分。
(d)酸性物质本发明的溶液药用组合物并不是必须添加酸性物质。即，只要化合物A或其生理学上可接受的盐在含有丙二醇和水的溶液中的pH值为约2～约5.5，就不必添加酸性物质。当pH值偏离上述范围时，添加酸性物质，将pH值调整到前述范围。上述范围优选为约2.5～约5，更优选为约2.5～约4.5，最优选为约3～约4。但是，对于即使不添加酸性物质pH值也在上述范围内的情况，为了调整到要求的pH值，还是建议添加酸性物质。这样的酸性物质只要是能够将该溶液药用组合物的pH值调整到上述范围的物质即可，没有特别限定，可以使用无机酸和有机酸。具体地说，可以是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸等无机酸；甲磺酸、乳酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸等有机酸。优选盐酸、磷酸、柠檬酸、甲磺酸，更优选盐酸。
溶液药用组合物的制备方法本发明的溶液药用组合物的制备方法没有特别限定，可以通过通常方法，例如以下的方法进行制备。
将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解于丙二醇时，采用以下方法溶解于由丙二醇和一定量的水形成的丙二醇水溶液中的方法，所述一定量的水是少于形成溶液药用组合物所必需的量的水；或者是将化合物A或其生理学上可接受的盐直接溶解在丙二醇中，其后添加少于形成溶液药用组合物所必需的量的一定量的水的方法。
也就是说，在一定量的水中加入预定量的丙二醇，混合得到水溶液，在该水溶液中加入化合物A或其生理学上可接受的盐，搅拌使其溶解。此时，在化合物A或其生理学上可接受的盐在混合液中还呈白色混浊状态时，添加适当量的上述酸性物质、调到要求的pH值，使化合物A或其生理学上可接受的盐溶解。另外，即便是在添加酸性物质前化合物A或其生理学上可接受的盐已经溶解，也建议根据需要添加酸性物质，调节到适当的pH值。其后，加入水，调整组合物的容量，调配本发明的溶液药用组合物。即，在调配上述组合物时，优选使用少量的水与丙二醇混合，在最后添加水将其调整到一定容量。
或者，首先将化合物A或其生理学上可接受的盐添加到丙二醇中，搅拌、溶解。此时根据需要也可以加热。其后，添加一定量的水进行混合。酸性物质的添加同上。之后，添加水，调整组合物的容量，制备本发明的溶液药用组合物。
或者，在上述丙二醇水溶液中混合过剩的酸，使其成为比所需pH更呈酸性的溶液，将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解在其中，其后利用氢氧化钠等适当的碱性物质将水溶液的pH值调到所需范围内。
发明的特征和优选实施方式本发明的特征之一在于选择含有丙二醇和水的混合物作为溶剂，其中丙二醇可以溶解化合物A或其生理学上可接受的盐，但在保存条件下会促进化合物A分解，具有利弊两个方面，而所述水实际上不溶解化合物A或其生理学上可接受的盐，通过这样的溶剂选择，在保持丙二醇的溶解性能的同时，又能抑制化合物A的分解。
本发明的其他特征在于通过将溶液的pH值保持在约2～约5.5，在抑制化合物A分解的同时，能够将丙二醇的合适浓度范围大幅度地扩大。
本发明更进一步的特征在于通过丙二醇和水的组合，不是将化合物A或其生理学上可接受的盐在接近饱和的状态下溶解，而是在比饱和浓度低很多的浓度下溶解，因此抑制了伴随着保存条件的变化等会发生的化合物A的析出，并且大幅度抑制了化合物A的分解。
本发明的优选实施方式为上述(2)～(12)项所述的组合物。
其中，更优选的实施方式为上述(10)项所述的组合物，最优选的实施方式为上述(11)项所述的组合物。
本发明组合物在溶液注射剂方面的应用将本发明的溶液药用组合物作为注射剂使用时，根据通常公知的方法，例如将得到的组合物进行过滤灭菌、高压蒸汽灭菌等进行灭菌后使用。另外，上述溶液药用组合物可以根据需要含有氯化钠、葡萄糖、山梨醇之类的等渗剂；苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯之类的保存剂等适当的添加剂。优选在添加酸性物质之前混合这些添加剂。
本发明的注射剂除了作为静脉注射剂使用以外，还可以作为肌肉注射剂、腹腔注射剂使用，但并不限定于此。另外，也可以将得到的注射剂与输液配合使用。
本发明组合物在口服剂方面的应用口服液剂本发明的溶液药用组合物作为口服液剂使用时，根据需要，该组合物可以含有以下各种添加剂。例如，为了抑制化合物A的苦味，可以适量含有葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇等糖类；糖精钠、天冬甜素、索麻糖精(ソ-マチン)、纽甜(neotame)等甜味剂以及柠檬酸、酒石酸、乳酸等酸味剂、L-谷氨酸或其盐等调味成分等。另外，根据需要该组合物还可以适量含有对氨基苯甲酸的甲酯、乙酯、丙酯、丁酯等防腐剂。其添加时期、配比量可以按通常的口服液剂的制造进行。
口服半固体制剂本发明的溶液药用组合物，通过添加适当载体或是通过保持或填充在容器中，可以制成外观为半固体或固体的口服制剂。例如，在上述溶液药用组合物中添加作为添加剂的明胶、琼脂、黄原胶、瓜尔胶、吉兰糖胶等凝胶化剂，经加热形成含有化合物A的均一液体，将其划分成治疗单位量后冷却或者是冷却硬化后进行划分，由此能够得到例如胶状的口服制剂(半固体剂)。根据需要，该口服制剂可以含有作为矫味剂的蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇等糖类，糖精钠、天冬甜素、索麻糖精、纽甜等甜味剂，以及柠檬酸、酒石酸、乳酸等酸味剂。并且为了提高喜好性，也可以含有薄荷醇、草莓香料、桃香料、酸乳酪香料等。除此以外，还可以含有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂。其添加时期、配比量按通常的口服半固体制剂的制造进行。此胶状制剂通过适当调整凝胶化剂的浓度、提高凝胶强度，也可以成型为片剂或胶囊剂。
用时调配制剂本发明的溶液药用组合物也可制成临使用前现调配的用时调配制剂。即，本发明也提供由含有药物的粉末状或粒状物质和药物溶解液组成的用时调配制剂。
(i)含有药物的粉末状或粒状物质含有药物的粉末状或粒状物质是含有化合物A或其生理学上可接受的盐的物质，可以含有上述溶液注射剂或口服液剂中使用的各种添加剂，填充在适当的容器中。
(ii)药物溶解液药物溶解液含有丙二醇和水。另外根据需要，还可以含有酸性物质，也可以含有上述溶液注射剂或口服液剂中使用的各种添加剂。该酸性物质的种类如上所述，各自的浓度按照以下进行调合即可，即在与上述含有药物的粉末状或粒状物质混合时，浓度达到在上述溶液药用组合物中的浓度。
实际上，在作为溶液注射剂、口服剂等使用时，在含有药物的粉末状或粒状物质中、添加必要量的上述药物溶解液，将化合物A充分混合、溶解，由此可以调配本发明的溶液组合物，进行使用。
实施例以下，用实施例、比较例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此。
在以下的实施例中，将化合物A的外消旋体定义为化合物A-a，将化合物A-a的柠檬酸盐二水合物定义为化合物A-b。
值得提一句的是，在以下的试验例2中所进行的试验，即在“60℃、保存1个月”的条件下的稳定性试验，是为了证明本发明组合物非常稳定而实施的条件苛刻的试验(Stability test under severecondition)，是比用于推测药品在常温下的保存稳定性而通常实施的加速试验(accelerated stability test)“40℃、保存6个月”更苛刻的试验。
另外，为了在极短时间内评价稳定性，也在更苛刻的“80℃、保存1周”条件下进行了稳定性试验。即，在比较例2和试验例1中进行的此稳定性试验，是比苛刻试验更加苛刻的试验(Stability testunder much severe condition)(超苛刻试验)。
比较例1(化合物A-a在水中的溶解性)使用化合物A-b，研究化合物A-a在水中的溶解性(20℃)，结果如图1所示。
如图1所示，化合物A-a在水中的溶解度在pH6.1时为0.0013mg/ml，即使在pH3.5时也才是0.38mg/ml，非常的低。
比较例2(化合物A-a在丙二醇中的溶解性和稳定性)(1)(含有1.71mg/ml化合物A-a的组合物)在玻璃烧杯中放入50g丙二醇，边搅拌边加入132mg的化合物A-b，搅拌使其溶解。在得到的混合液中，化合物A-b完全溶解。使用固定在玻璃注射器上的Durapore PVDF过滤膜(マイレツクス-GV、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤，过滤的同时将每2ml液体填充到2ml无色安瓿中，使用熔封用的燃气喷嘴将其熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)。将此安瓿放在“80℃、保存1周”的条件下，进行稳定性试验(超苛刻试验)。即，在80℃下保存1周后，用高效液相色谱法(面积百分比)测定该溶液中保存前后的总类似物质量。此总类似物质量是指化合物A-a的分解产物和化合物A-a中杂夹的副产物，也就是说是指在制造化合物A-a时生成的中间体、不纯物质等的总量。
结果，尽管保存前的总类似物质量为0.60％，但1周以后的总类似物质量却显著增加到了39.8％。
(2)(含有5.15mg/ml化合物A-a的组合物)同上述(1)一样，在玻璃烧杯中放入50g丙二醇，边搅拌边加入397mg的化合物A-b，搅拌使其溶解，在“80℃、保存1周”的条件下，对得到的安瓿进行稳定性试验(超苛刻试验)。
结果，尽管保存前的总类似物质量为1.86％，但1周以后的总类似物质量却显著增加到了50.3％。
实施例1(含有171mg/ml和515mg/ml化合物A-a的组合物)(1)含有1.71mg/ml化合物A-a的溶液组合物的调配在玻璃烧杯中加入在最终溶液组合物中各浓度分别为30、50、70(w/v)％的丙二醇(以下称为PG)和比形成组合物所需的量少的水，进行混合。边搅拌此溶液边加入132mg化合物A-b和根据需要加入的适量的0.1mol/L的盐酸，调整pH值到2.1～4.8，加入剩余的水，制备成50ml的无色透明溶液药用组合物。
使用固定在玻璃注射器上的Durapore PVDF过滤膜(マイレツクス-GV、0.22μm、日本ミリポア制)对所得各溶液进行过滤，过滤的同时将每2ml液体填充到2ml无色安瓿中，使用熔封用的燃气喷嘴将其熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)。制成化合物A-a的注射液。
(2)含有5.15mg/ml化合物A-a的溶液组合物的调配与上述(1)同样，在玻璃烧杯中加入在最终溶液组合物中各浓度分别为50、70、90(w/v)％的丙二醇和比形成组合物所需的量少的水，进行混合。边搅拌此溶液边加入397mg化合物A-b和根据需要加入的适量的0.1mol/L的盐酸，调节pH值到2.5～4.9，加入剩余的水，制备成50ml的无色透明溶液药用组合物。
使用固定在玻璃注射器上的Durapore PVDF过滤膜(マイレツクス-GV、0.22μm、日本ミリポア制)对所得各溶液进行过滤，过滤的同时将每2ml液体填充到2ml无色安瓿中，使用熔封用的燃气喷嘴将其熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)。制成化合物A-a的注射液。
试验例1在“80℃、保存1周”的条件下，对在上述实施例1中得到的各注射剂进行了稳定性试验(超苛刻试验)。即，在80℃下保存1周后，用高效液相色谱法(面积百分比)测定该溶液中保存前后的总类似物质量。
1周后的总类似物质量(％)如图2(实施例1(1))和图3(实施例1(2))所示。由这些结果可知，本发明的组合物是稳定的。
实施例2(含有1.62mg/ml化合物A-a的注射剂)在玻璃烧杯中加入40ml的注射用水，加入50g丙二醇，用电磁搅拌器(东洋科学产业)搅拌5分钟，混合均匀。接着，加入250mg化合物A-b，搅拌15分钟使其溶解。通过向此溶液中加入0.1mol/L的盐酸，调配成4种pH值不同(参照下述表1)的溶液。向这些溶液中加入注射用水，使总量达到100ml。使用固定在玻璃注射器上的Durapore PVDF过滤膜(マイレツクス-GV、0.22μm、日本ミリポア制)对所得各溶液进行过滤，过滤的同时将每2ml液体填充到2ml无色安瓿中，使用熔封用的燃气喷嘴将其熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)。制成注射液(参照下述表1)。
试验例2(60℃、1个月的稳定性试验)在“60℃、保存1个月”的条件下对在实施例2中得到的各注射液(2-①～2-④)实施稳定性试验(苛刻试验)。即，在60℃下保存1个月后，用高效液相色谱法(面积百分比)测定该溶液中保存前后的总类似物质量。利用注射剂的不溶性异物检查法(Foreign InsolubleMatter Test For Injection)评价“溶液状态”。结果如表1所示。
表1 本发明注射剂的稳定性(60℃、1个月)
由上述试验结果可知，无论哪种注射剂在60℃、1个月的苛刻试验中都是稳定的。
实施例3(含有1.62mg/ml化合物A-a的组合物)在比形成组合物所需的量少的水中加入丙二醇，使其最终达到如表2所示的各浓度，边搅拌该溶液边加入5.0mg化合物A-b及根据需要加入甲磺酸水溶液，调整pH值，其后添加水制备成2ml无色透明的液体药用组合物。所得各组合物的pH值如表2所示。
表2 含有1.62mg/ml化合物A-a的组合物
实施例4(含有3.25mg/ml化合物A-a的组合物)在比形成组合物所需的量少的水中加入丙二醇，使其最终达到如表3所示的各浓度，边搅拌该溶液边加入10.0mg化合物A-b及甲磺酸水溶液，调整pH值，其后添加水制备成2ml无色透明的液体药用组合物。所得各组合物的pH值如表3所示。
表3 含有3.25mg/ml化合物A-a的组合物
实施例5(含有4.87mg/ml化合物A-a的组合物)在0.8ml水中加入1g丙二醇，边搅拌该溶液边加入15.0mg化合物A-b及甲磺酸水溶液，调整pH值，其后添加水制备成2ml无色透明的溶液药用组合物。所得组合物的pH值如表4所示。
表4 含有4.87mg/ml化合物A-a的注射剂
实施例6(含有10.3mg/ml化合物A-a的组合物)在玻璃烧杯中加入5g丙二醇和159mg化合物A-b，在约60℃的加热条件下使用电磁搅拌器(东洋科学产业)搅拌3分钟使其溶解。向此溶液中加入注射用水，使其总量达到10ml。所得组合物的pH值为约4.2。
实施例7(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例1(表5)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟，使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液pH值调到3.5。其后，加入适量的注射用水，使体积总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表5 配方例1(pH 3.5)
实施例8(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例2(表6)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟，使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液pH值调到2.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表6 配方例2(pH 2.5)
实施例9(含有3.43mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例3(表7)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。然后，加入26.45g化合物A-b搅拌15分钟。向此混浊液中缓慢加入1mol/L盐酸使其溶解，将最终pH值调为3.0。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表7 配方例3(pH 3.0)
实施例10(含有5.15mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例4(表8)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入39.675g化合物A-b，搅拌15分钟使其溶解。向此混浊液中缓慢加入1mol/L盐酸使其溶解，将最终pH值调为2.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表8 配方例4(pH 2.5)
实施例11(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例5(表9)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为3.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每10ml此滤液填充到10ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表9 配方例5(pH3.5)
实施例12(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例6(表10)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用0.5mol/L甲磺酸将此溶液的pH值调为3.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表10 配方例6(pH3.5)
实施例13(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)(不添加酸性物质)按照配方例7(表11)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。所得溶液的pH值为4.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用DuraporePVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此溶液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表11 配方例7(pH 4.5)
实施例14(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例8(表12)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入1.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为2.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表12 配方例8(pH 2.5)
实施例15(含有3.43mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例9(表13)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入1.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入26.45g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为2.0。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表13 配方例9(pH 2.0)
实施例16(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例10(表14)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为4.0。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表14 配方例10(pH 4.0)
实施例17(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例11(表15)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.0kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为3.0。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表15 配方例11(pH 3.0)
实施例18(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例12(表16)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入1.0kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为2.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此滤液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表16 配方例12(pH 2.5)
实施例19(用时调配制剂)按照配方例13(表17)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂用溶解液和含有药物的粉末状或粒状物质。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟后，加入9.5ml 1mol/L盐酸，搅拌混合均匀。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用DuraporePVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每2ml此溶液填充到2ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂用的溶解液(配方例13-1)。此外，用安瓿填充熔封机(ハギノヤ机械、H-01型)将每20ml此滤液填充到20ml无色安瓿中，熔封后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂用的溶解液(配方例13-2)。
由配方例13-3及13-4的组成构成的含有药物的粉末状或粒状物质，是使用化合物A-b的粉末(无菌制品)，在被确证了可无菌填充操作用的隔离器中遵照配方例进行称量的。将它们装在玻璃小瓶中，用丁基橡胶瓶塞封口。
在将上述用时调配制剂作为注射剂使用时，用玻璃注射器量取溶解液注入到装有含有药物的粉末状或粒状物质的小瓶中，将其溶解，得到化合物A-a的溶液。
表17 配方例13
实施例20(口服液剂)按照配方例14(表18)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的口服液剂。即，在不锈钢容器中放入1.5升净化水，加入500g山梨醇、5g柠檬酸、5g L-谷氨酸钠，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌15分钟，使其溶解。再加入2.5kg丙二醇，搅拌5分钟混合均匀。其后，加入13.225g化合物A-b，搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调到3.5。然后，加入适量的净化水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。将此滤液装在100ml的玻璃瓶中，制得口服液剂(糖浆剂)。例如用计量杯量取本制剂药效量的2ml，分开服用。
表18配方例14(pH 3.5)
实施例21(含有1.72mg/ml化合物A-a的注射剂)按照配方例15(表19)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的注射剂。即，在不锈钢容器中放入2升注射用水，加入2.5kg的丙二醇，用搅拌机(Fine社制、FBL1200M型)搅拌5分钟，均匀混合。加入13.225g化合物A-b搅拌15分钟使其溶解。用1mol/L盐酸将此溶液的pH值调为3.5。其后，加入适量的注射用水，使总量达到5L。使用Durapore PVDF过滤膜(MCGL10S、0.22μm、日本ミリポア制)对此溶液进行过滤。用分注器(平泽制作所)将每10ml此滤液装入到20ml无色小瓶内，塞上胶塞(V5-F8、大协橡胶精工)，盖上易开盖，用折边机进行卷边接缝后，在高压蒸汽灭菌机(讃岐田制作所)中进行灭菌(121℃、20分钟)，得到注射剂。
表19 配方例15(pH 3.5)
实施例22(半固体制剂)按照配方例16(表20)所示配方(制备分量)，制备化合物A-a的半固体(胶状)制剂。即，在不锈钢容器中放入1升净化水，加入2.5g对羟基苯甲酸甲酯，一边搅拌10分钟一边在90℃加热溶解，之后冷却到室温。然后加入500g D-山梨醇、5g柠檬酸，搅拌10分钟溶解。接着加入2.5kg的丙二醇，搅拌5分钟均匀混合。加入15.87g化合物A-b，搅拌15分钟使其溶解。一边搅拌此溶液一边加入500g明胶，加热到80℃使其溶解。其后冷却到约50℃，加入适量的净化水，使总量达到5L。将每5ml分装到容器中，冷却后得到胶剂。
表20 配方例16
产业实用性本发明的溶液药用组合物含有高浓度的化合物A或其生理学上可接受的盐，可作为注射剂、口服剂使用。本发明的溶液药用组合物稳定性高、能够长期保存。而且由于化合物A在上述药物溶解液中的溶解度高，所以本发明的组合物可以被制成临使用前现调配的用时调配制剂。另外，在将本发明的溶液药用组合物制成注射剂、口服剂时，不需要特别的条件、装置，可以用以往的装置进行制备。并且，本发明的溶液药用组合物作为注射剂使用时，具有刺激性小的效果。
权利要求
1.含有以下成分的溶液药用组合物(a)4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺(以下称为化合物A)或其生理学上可接受的盐、(b)约10w/v％～约92w/v％的丙二醇、和(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水；
2.权利要求1所述的溶液药用组合物，其pH值为约2～约5.5。
3.权利要求1所述的溶液药用组合物，其中所述成分(b)为约10w/v％～约75w/v％的丙二醇。
4.权利要求1所述的溶液药用组合物，其中所述成分(a)为一定量的化合物A或其生理学上可接受的盐，所述一定量是换算成化合物A时，化合物A的浓度达到约1mg/ml～约12mg/ml的量。
5.权利要求1所述的溶液药用组合物，该组合物还含有(d)酸性物质。
6.权利要求5所述的溶液药用组合物，其中所述酸性物质(d)为盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乳酸、乙酸、酒石酸和柠檬酸中的至少一种。
7.权利要求1所述的溶液药用组合物，其中所述化合物A为外消旋体。
8.权利要求1所述的溶液药用组合物，其中所述化合物A的生理学上可接受的盐为柠檬酸盐。
9.权利要求1所述的溶液药用组合物，其中所述成分(a)为化合物A的柠檬酸盐2水合物。
10.权利要求1所述的溶液药用组合物，其pH值为约2.5～约4.5，含有以下成分(a)换算成化合物A时浓度达到约1mg/ml～约10mg/ml的量的化合物A或其生理学上可接受的盐、(b)约20w/v％～约75w/v％的丙二醇、(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水、和(d)至少一种选自甲磺酸、柠檬酸和盐酸的酸性物质。
11.权利要求1所述的溶液药用组合物，其pH值为约3～约4，含有以下成分(a)换算成化合物A时浓度达到约1.5mg/ml～约5.5mg/ml的量的化合物A(外消旋体)的柠檬酸盐2水合物、(b)约25w/v％～约55w/v％的丙二醇、(c)形成溶液药用组合物所必需的量的水、和(d)至少一种选自甲磺酸、柠檬酸和盐酸的酸性物质。
12.权利要求1所述的溶液药用组合物，其剂型为注射剂或口服剂。
13.含有下述成分的用时调配制剂(i)含有化合物A或其生理学上可接受的盐的含有药物的粉末状或粒状物、以及(ii)含有丙二醇和水的药物溶解液。
14.一种商业包装，该包装包括权利要求1所述的溶液药用组合物和关于该组合物的说明书，该说明书和/或该包装上记载有该组合物用于或是应当用于特定的疾病。
15.一种商业包装，该包装包括权利要求13所述的用时调配制剂和关于该制剂的说明书，该说明书和/或该包装上记载有该制剂用于或是应当用于特定的疾病。
16.一种方法，该方法包括将有效量的权利要求1所述的溶液药用组合物给予患者，以促进消化道运动功能、改善胃切除后遗症或者预防或治疗胃食管回流病(GERD)。
17.权利要求1所述的溶液药用组合物在促进消化道运动功能、改善胃切除后遗症或者预防或治疗胃食管回流病(GERD)方面的应用。
18.含有化合物A或其生理学上可接受的盐的溶液药用组合物的制造方法，该方法包括以下步骤(i)将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解于含有水和丙二醇的混合溶剂中，该混合溶剂中水的量少于形成溶液药用组合物所必需的水的量，丙二醇的量为在最终组合物中其浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量；以及(ii)向步骤(i)所得混合液中添加水，形成组合物。
19.含有化合物A或其生理学上可接受的盐的溶液药用组合物的制造方法，该方法包括以下步骤(i’)将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解于丙二醇中，所述丙二醇的量为在最终组合物中其浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量；以及(ii’)向步骤(i’)所得溶液中添加形成溶液药用组合物所必需的量的水，形成组合物。
20.权利要求18或19中任一项所述的方法，该方法包括以下步骤根据需要添加酸性物质和/或制成制剂所必需的添加剂，将pH值调节到约2～约5.5。
21.可通过权利要求18-20中任一项所述的方法得到的溶液药用组合物。
22.改善化合物A或其生理学上可接受的盐在水系溶剂中的溶解性和稳定性的方法，该方法包括将化合物A或其生理学上可接受的盐溶解在含有一定量丙二醇的水系溶剂中，该水系溶剂中丙二醇的量为在最终组合物中其浓度达到约10w/v％～约92w/v％的量。
23.一种改善了化合物A的溶解性和稳定性的溶液药用组合物，该组合物可通过权利要求22所述的方法得到。
全文摘要
本发明涉及一种含有以下成分的溶液药用组合物(a)4－氨基－5－氯－2－乙氧基－N－[[4－(4－氟苄基)－2－吗啉基]甲基]苯甲酰胺(化合物A)或其生理学上可接受的盐、(b)丙二醇、和(c)水。通过本发明，能够提供作为注射剂、口服剂有用的含有化合物A的溶液药用组合物。即能够提供溶解度和pH值都在所需范围内、且稳定性高的溶液药用组合物。
文档编号A61P1/14GK1812794SQ20048001798
公开日2006年8月2日 申请日期2004年4月28日 优先权日2003年4月30日
发明者桧垣胜, 村上贵之 申请人:大日本住友制药株式会社