用于治疗和诊断癌症的组合物和方法

专利名称：：用于治疗和诊断癌症的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本发明提供与实体瘤干细胞相关的基因表达特征和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新干细胞癌标记。
背景技术：
：乳腺癌是大多数工业化国家最普遍的女性恶性肿瘤，据估计大约10％的女性人口在其一生中受到影响。尽管由于早期诊断和提高的治疗方法的原因其死亡率没有随着其发生率升高而升高，但其仍然是一个造成中年妇女死亡的主要原因。尽管对乳腺癌进行更早期的诊断，但大约有1-5％新近被诊断具有乳腺癌的妇女在诊断时具有长距离的转移。此外，接近50％最初被诊断具有局部疾病的患者最终复发并转移。85％的这些复发发生在最初显现所述疾病之后的第一个五年内。大多数具有转移的乳腺癌的患者只涉及一或两个器官系统。随着时间进程疾病进一步发展，通常开始涉及多个位点。事实上，在尸体解剖时可在几乎所有身体器官中发现转移。观察到的最普遍的转移涉及位点是在皮肤和胸腔壁的软组织中以及腋部及上锁骨区域的局部区域复发区。最普遍的远距离转移位点是骨(30-40％的远距离转移)，接着是肺和肝。转移的乳腺癌通常被认为是不治之症。然而，目前可获得的治疗通常可延长无病状态和总体的存活率以及提高生命质量。显现远距离转移后的平均存活时间大约为3年。尽管在理解导致癌症(例如，乳腺癌)的遗传变化上已取得巨大进步，但用于从头的人癌细胞的可靠肿瘤测定法的缺少已阻碍了理解这些突变在细胞水平的作用的能力。同样，缺少实体瘤干细胞的已鉴定的癌症标记也阻碍了用于癌症患者(例如乳腺癌患者)的诊断和治疗方法的发展。同样，需要的是可靠的肿瘤测定法以及对实体肿瘤干细胞的癌标记的鉴定。发明简述本发明涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本发明提供了与实体瘤干细胞相关的基因表达特征和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新干细胞癌标记。在一些实施方案中，本发明提供了检测实体瘤干细胞的方法，其包括a)提供来自受试者的组织样品，和b)在确定实体瘤干细胞在组织样品中存在或不存在的条件下在组织样品中检测至少一种表4-8中的干细胞癌症标记(例如，1、2、3、4、5、10，……等)。在特定的实施方案中，所述检测包括确定至少一种干细胞癌症标记的存在(或不存在)或其表达水平。在其它实施方案中，所述检测包括检测至少一种干细胞癌标记的mRNA表达。在特定的实施方案中，所述检测包括将干细胞癌标记mRNA暴露于与所述干细胞癌标记mRNA互补的核酸探针。在某些实施方案中，检测包括检测至少一种干细胞癌标记的多肽表达。在其它实施方案中，检测包括将干细胞癌标记多肽暴露于抗体和检测所述抗体与所述干细胞癌多肽的结合，所述抗体特异性针对所述干细胞癌标记多肽。在其它实施方案中，受试者包括人受试者。在另外的实施方案中，所述组织样品包括肿瘤组织。在一些实施方案中，所述肿癌组织样品是手术后肿瘤组织样品(例如，肿瘤活检组织)。在其它实施方案中，所述方法进一步包括c)为受试者提供预后。在一些实施方案中，至少一种干细胞癌标记来自表8。在优选的实施方案中，至少一种干细胞癌标记包含Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在特定的实施方案中，本发明提供了用于减小实体瘤(例如，在研究药物筛选或治疗应用中)大小的方法，所述方法包括将实体瘤细胞与生物学(例如治疗上)有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种针对显示于表4-8中的至少一种干细胞癌标记的因子。在一些实施方案中，所述生物学有效量是足以使实体瘤中实体瘤干细胞死亡或增殖受到抑制的量。在其它实施方案中，所述生物学有效量是干扰实体瘤干细胞的存活途径(例如，notch相关基因)或自我更新途径(例如，WNT途径)的量。可根据本发明从中分离或富集实体瘤干细胞的实体瘤示例包括但不限于，肉瘤和癌例如，但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴血管瘤、淋巴血管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒膜癌、精原细胞癌、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜细胞瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。本发明可用于肉瘤和上皮癌，例如卵巢癌和乳腺癌。在另外的实施方案中，至少一种因子是抗体、肽或小分子。在其它实施方案中，所述抗体、肽、反义、siRNA或小分子针对至少一种干细胞癌标记的细胞外结构域。在一些实施方案中，所述至少一种干细胞癌标记选自Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在其它的实施方案中，本发明提供用于减少实体瘤大小的方法，其包括将实体瘤的细胞与生物学(例如，治疗上)有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种调节至少一种显示于表4-8的干细胞癌标记的活性的因子。在一些实施方案中，本发明提供了杀死或抑制实体瘤干细胞增殖的方法，所述方法包括将所述实体瘤干细胞与生物学有效量的组合物接触，所述组合物包含至少一种靶向至少一种显示于表4-8的干细胞癌标记的因子。在某些实施方案中，所述方法进一步包括鉴定在所述接触后所述实体瘤干细胞的死亡和生长抑制。在另外的实施方案中，所述细胞死亡是由细胞凋亡引起的。在其它实施方案中，所述生物学有效量是干扰所述实体瘤干细胞的存活途径(例如，notch相关基因)或自我更新途径(例如，WNT途径)的量。在其它实施方案中，至少一种干细胞癌标记选自Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1、mllt3、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC和(TCF4)。在特定的实施方案中，所述实体瘤干细胞表达细胞表面标记CD44、ESA或B38.1。在其它实施方案中，所述实体瘤干细胞不表达至少一种选自CD2、CD3、CD10、CD14、CD16、CD31、CD45、CD64和CD140b(参见，例如，美国专利公开号US20040037815A1和US20020119565，两者在此引用作为参考)的LINEAGE标记。在其它实施方案中，本发明提供用于选择性靶向实体瘤干细胞的方法，其包括(a)鉴定至少一个存在于实体瘤干细胞上的来自表4-8的干细胞癌标记；和(b)获得选择性地结合或调节至少一种所述干细胞癌标记的因子或成套因子。在一些实施方案中，所述因子在遗传上修饰实体瘤干细胞。在特定的实施方案中，所述因子包含双特异性缀合物。在其它实施方案中，所述因子包含腺病毒载体。在一些实施方案中，本发明提供用于在动物中形成肿瘤的方法，其包括将纯化的实体瘤干细胞(例如，细胞剂量)导入动物中，其中(a)所述实体瘤干细胞来源于实体瘤；和(b)基于至少一个表4-8中的干细胞癌标记存在的情况下，相对于未分级分离的肿瘤细胞所述实体瘤干细胞被富集了至少2倍。在其它实施方案中，所述动物是无免疫应答的动物。在某些实施方案中，所述动物是无免疫应答的哺乳动物例如小鼠(例如，裸鼠、SCID小鼠、NOD/SCID小鼠、Beige/SCID小鼠和微珠蛋白缺陷型NOD/SCID小鼠)。在特定的实施方案中，细胞剂量中的细胞数目是从大约100个细胞至大约5×105细胞。在某些实施方案中，本发明提供了用于在受试者中检测实体瘤干细胞的试剂盒，其包含a)能够在来自受试者的组织或细胞样品中特异性检测至少一个来自表4-8的干细胞癌标记的试剂，和任选地，b)使用该试剂检测组织样品中实体瘤干细胞存在或不存在的说明书。在其它实施方案中，所述试剂包含与来自至少一种干细胞癌标记的mRNA互补的核酸探针。在其它实施方案中，所述试剂包含抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明提供了筛选化合物的方法，其包括a)提供i)实体瘤干细胞；和ii)一种或多种受试化合物和b)将所述实体瘤干细胞与受试化合物接触；和c)相对于受试化合物不存在的情况下，在所述受试化合物存在的情况下，检测至少一种显示于表4-8的干细胞癌标记的表达变化。在特定的实施方案中，所述检测包括确定至少一种干细胞癌标记的表达水平。在特定的实施方案中，所述检测包括检测至少一种干细胞癌标记的mRNA表达。在一些实施方案中，所述检测包括检测所述至少一种干细胞癌标记的多肽表达。在另外的实施方案中，所述实体瘤干细胞是在体外的。在其它实施方案中，所述实体瘤干细胞是在体内的。在其它实施方案中，所述受试化合物包括药物(例如，小分子、抗体、抗体-毒素缀合物，siRNA等)。在一些实施方案中，本发明提供了包含至少两种因子(例如，小分子、抗体、抗体-毒素缀合物，siRNA等)的组合物，其中各因子调节至少一个显示于表4-8中的干细胞癌标记的活性。在另外的实施方案中，所述组合物包含至少三种因子。在特定的实施方案中，本发明提供了区分致瘤性和非致瘤性癌细胞的方法，其包括检测癌细胞中β连环蛋白的存在，确定β连环蛋白在癌细胞中定位主要在细胞核或主要在细胞质中。在一些实施方案中，所述方法进一步包括确定癌细胞为致瘤性癌细胞，如果β连环蛋白主要定位在核中，或确定癌细胞为非致瘤性的，如果β连环蛋白主要定位在细胞质中。在某些实施方案中，本发明提供了区别致瘤性和非致瘤性癌细胞的方法，其包括a)提供i)癌细胞，和ii)包含经塑造结合β连环蛋白的因子的组合物；和b)在β连环蛋白在癌细胞中的定位能被确定主要存在于细胞核或主要存在于细胞质的情况下，将所述癌细胞与组合物接触，和c)在所述β连环蛋白主要定位于细胞核时确定所述癌细胞为致瘤性的，或在β连环蛋白主要定位于细胞质时，所述癌细胞被确定为非致瘤性的。附图描述图1表示致瘤性细胞的分离。图2表示致瘤性和非致瘤性乳腺癌细胞的DNA含量。图3表示来自CD24+注射位点(a)的组织学，(20x物镜放大倍率)只显示正常小鼠组织，而CD24-/low注射位点(b)，(40x物镜放大倍率)包含恶性肿瘤细胞。(c)表示在小鼠中在CD44+CD24-1/lowLineage-注射位点但不在CD44+CD24+Lineage-注射位点的肿瘤。用Papanicolaou染色对T3细胞染色并进行显微观察(100x物镜)。非致瘤性(c)和致瘤性(d)群体都包含具有致瘤性表型(具有大细胞核和显著核仁)的细胞。图4显示产生自CD44+CD24-/lowLineage-细胞的肿瘤的表型多样性。图5显示Wnt(左版面)和Frizzled(右版面)的表达。图6显示正常肿瘤成纤维细胞和内皮细胞的分离。图7显示用腺病毒载体感染乳腺癌干细胞。图8显示β连环蛋白的亚细胞定位。图9显示癌细胞内β连环蛋白信号传导的抑制。发明总述本发明涉及用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本发明提供了与实体瘤干细胞相关的基因表达特征和用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新标记物。可被靶向的(例如，用于诊断和治疗目的)合适的标记物是由如表4-8中显示的在实体瘤干细胞中差异表达的基因编码的基因和肽。可检测(例如，定量)差异表达的基因和由其编码的肽以确定实体瘤干细胞的存在和确定和筛选适合于减少任何存在的实体瘤干细胞的增殖(或杀死)、干扰其自我更新途径或干扰其存活途径的分子。显示于这些表中的差异表达的基因和由其编码的肽也用于产生靶向一个或多个这些标记物的治疗剂(例如，以抑制或促进所述标记的活性)。为鉴定实体瘤干细胞标记，就差异表达对来自5个患者的细胞、来自6个患者的AML干细胞和非致瘤性癌细胞、正常造血干细胞(HSC5)、正常造血细胞、正常结肠上皮细胞和正常乳腺上皮细胞进行分析。本发明也提供了在一个或多个提供于表4-8的标记物上与其它细胞差异表达的实体瘤干细胞。所述实体瘤干细胞可以是人或其它动物的。所述表达可以达到更高的程度或更低的程度。其它细胞可选自正常的细胞、造血干细胞、急性髓样白血病(AML)干细胞或任何其它种类的细胞。本发明提供了选择细胞群体的方法，所述方法产生纯化的实体瘤干细胞群(例如，从患者中，其中选择或检验优选地用于所述患者的治疗试剂)。本发明也提供了选择纯化的非实体瘤干细胞的肿瘤细胞群例如非致瘤性(NTG)肿瘤细胞方法。本发明提供了产生针对所选细胞的抗体的方法。本发明提供了使用选择的细胞的诊断方法。本发明也提供了治疗方法，其中所述治疗针对实体瘤干细胞(例如，直接或间接针对此处鉴定的一个干细胞癌标记)。因此，本发明提供了使用针对给定的途径中的特异性基因的选择方法、诊断方法和治疗法选择细胞、诊断疾病、进行研究和治疗实体瘤的方法。包括一个或多个下列基因和基因产物Bmi-1、eed、easyhi、easyh2、mf2、yy1、smarcA3、smarcA5、smarcD3、smarcE1和mllt3，以及显示于表4-8中的基因和基因产物。和正常的细胞和非致瘤性癌细胞相比，如此处显示的，许多这些基因在实体瘤干细胞中差异地表达。本发明提供了实体瘤干细胞功能和各种分离自实体瘤的细胞群体的细胞功能的体内和体外测定法。本发明提供了使用各种分离自实体瘤(例如针对实体瘤干细胞富集的细胞群体)的各种细胞群体鉴定影响实体瘤细胞增殖的因子的方法。通过本发明的方法，可在实体瘤中表征表型不均一的细胞群体。特别地，可在肿瘤中鉴定、分离和表征表型上明显不同的细胞群体，所述细胞群体具有干细胞的广泛增殖和产生所有其它肿瘤细胞类型的能力的特点。实体瘤干细胞是在治疗后能够重新建立肿瘤的致瘤性细胞。因此本发明提供了使诊断或治疗剂选择性靶向实体瘤干细胞的方法。本发明也提供了选择性靶向实体瘤干细胞(例如，针对一个此处公开的实体瘤干细胞癌标记)的因子，例如生物分子。在优选的实施方案中，被靶向的干细胞癌标记是自我更新或细胞存活途径的部分。这样的标记的一个示例是Bmi-1，经显示所述标记是维持成熟的自我更新的造血干细胞所需的(参见，例如，Park等人，Nature，2003May15；423(6937)302-5，此处引用作为参考)。在某些实施方案中，本发明提供了用于筛选抗癌剂、用于检验抗癌治疗法、用于开发靶向新途径的药物、用于鉴定新抗癌治疗靶、用于在病理样品中鉴定和诊断恶性肿瘤细胞、用于检验和测定实体瘤干细胞药物敏感性、用于预测药物敏感性的特异性因子的测量和用于筛查患者(例如，作为乳腺造影法的辅助方法)的方法。根据下列详细的描述，本发明的其它特征、目的和有利方面将变得明显。在theUniversityofMichigan的校务委员会的公开的PCT专利申请WO02/12447和theUniversityofMichigan的校务委员会的PCT专利申请PCT/US02/39191中提供了另外的指导，两份申请在此引用作为参考。定义为有助于理解本发明，下面定义许多术语和短语如此处所用的，术语“抗体”以最广义的意思使用并明确地包括单克隆抗体(包括全长单克隆抗体)、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)和抗体片段，只要其表现想要的生物学活性(例如，能够结合上述的干细胞癌标记)。可将抗体缀合至其它分子(例如，毒素)中。如此处所用的，术语“抗体片段”是指完整抗体的部分。抗体片段的示例包括但不限于线性抗体、单链抗体分子、Fc或Fc’肽、Fab和Fab片段和由抗体片段形成的多特异性抗体。如此处所用的，“人源化”形式的非人(例如，鼠)抗体是含有来源于非人免疫球蛋白的最小序列或不含有来源于非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在极大的程度上，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的超变区的残基由来自非人物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物的具有想要的特异性、亲和力和能力的超可变区的残基取代。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv架构区(FR)残基被相应的非人残基取代。此外，人源化的抗体可包含在受体抗体或在供体抗体中未发现的残基。通常进行这些修饰以进一步改进抗体功能。通常，人源化抗体基本上包含所有至少一个和通常两个可变区，其中所有或基本上所有的超可变环对应于非人免疫球蛋白的超可变环，并且所有或基本上所有FR残基是人免疫球蛋白序列的FR残基。人源化抗体也可包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区(Fc)。用于产生人源化抗体的方法的示例描述于授予Winter等人的美国专利5,225,539中(此处引用作为参考)。在富集的细胞群体中的“富集”，可在表型上基于分级分离的细胞群中增加的具有特定标记(例如，如表4-8中所显示的)的细胞数目(和未经分级分离的细胞群中具有标记的细胞数目相比)进行定义。然而，术语“富集”优选地可根据作为在受试小鼠中在有限的稀释频率下形成肿瘤的最小细胞数目的致瘤性功能在功能上进行定义。例如，如果500个肿瘤干细胞在63％的受试动物中形成肿瘤，但需要5000个未经分级分离的肿瘤细胞在63％的受试动物中形成肿瘤，那么就致瘤性活性而言该实体瘤干细胞群体被富集10倍。本发明的干细胞癌标记可用于产生富集的癌干细胞群体。在优选的实施方案中，相对于未经分级分离的肿瘤细胞，干细胞群体被富集至少1.4倍(例如，1.4倍、1.5倍、2倍、5倍……20倍)。关于细胞的“分离”，是指从其天然环境(例如实体瘤)中取出并被分离或分开的细胞，并且至少大约30％、50％、75％和最优选地大约90％地不含其它细胞，所述其它细胞是和被分离的细胞一起天然存在的但缺少被分离的细胞所基于分离的标记的细胞。本发明的干细胞癌标记可用于产生分离的癌干细胞群体。如此处所用的，术语“受体结合结构域”是指任何针对受体的天然配体，包括细胞粘着分子，或任何这种保持至少相应天然配体的定性的受体结合能力的该天然配体区域或衍生物。如此处所用的，术语“抗体-免疫粘附素嵌合体”包括组合至少一个具有至少一个抗体的结合结构域和至少一个免疫粘附素的分子。示例包括但不限于描述于Berg等人，PNAS(USA)884723-4727(1991)和Charnow等人，J.Immunol.，1534268(1994)的双特异性CD4-IgG嵌合体，此处引用两者作为参考。如此处所用，术语“癌症”和“癌性的”是指或描述哺乳动物中的生理学状况，其特征通常在于不受调控的细胞生长。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病。这些癌症更特定的示例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺部腺癌、肺部鳞状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌，子宫内膜或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、肝癌、前列腺癌、阴门癌、甲状腺癌、肝癌和各种类型的头和颈癌。此处所用的术语“表位”是指与特定抗体接触的抗原部分。当用蛋白或蛋白片段免疫宿主动物时，蛋白的许多区域可诱导特异性结合所述蛋白上的给定区域或三维结构的抗体产生；这些区域或结构称作“抗原决定簇”。抗原决定簇可与完整的抗原(即，用于引起免疫应答的“免疫原”)竞争与抗体的结合。术语“特异性结合”或“特异性地结合”在用于指抗体和蛋白或肽的相互作用时表示依赖于所述蛋白的特定结构(即，抗原决定簇或表位)存在的相互作用；换句话说，抗体识别和结合至特定的蛋白结构而不是蛋白整体。例如，如果抗体对表位“A”是特异性的，那么在含有标记“A”和所述抗体的反应物中含有表位A(或游离的未标记A)的蛋白的存在将减少结合所述抗体的标记A的量。如此处所用的，当术语“非特异性结合”和“背景结合”用于指抗体和蛋白或肽的相互作用时是指不依赖于特定结构(即，抗体结合蛋白总体而不是特定的结构例如表位)的相互作用。如此处所用的，术语“受试者”是指任何动物(例如，哺乳动物)，包括但不限于，人、非人灵长类、啮齿类动物等，其是特定处理的受体。通常，术语“受试者”和“患者”在此处指人受试者时可交换使用。如此处所用的，术语“怀疑患有癌症的受试者”是指呈现一种或多种癌症症状标志(例如，明显的团或块)或正经历癌症筛查(例如，在常规身体检查中)的受试者。怀疑患有癌症的受试者也可以具有一个或多个风险因子。怀疑患有癌症的受试者通常未经历过癌症检查。然而，“怀疑患有癌症的受试者”包括接受过最初诊断但其癌症阶段仍未知的个体。所述术语进一步包括曾经患过癌症的人(例如，处于好转的个体)。如此处所用的，术语“处于癌症风险的受试者”是指具有一个或多个发展特定癌症的风险因素的受试者。风险因素包括但不限于性别、年龄、遗传诱因、环境暴露、以前的癌症事件、预先存在的非癌症疾病和生活方式。如此处所用的，术语“表征受试者中的癌症”是指鉴定受试者中癌症样品的一个或多个特征，包括但不限于良性的、癌前期的或癌性组织的存在、癌症的阶段和受试者的预后。癌症可通过鉴定一个或多个癌标记基因的表达来进行表征，包括但不限于此处公开的癌标记。如此处所用的，术语“干细胞癌标记”是指基因或由所述基因表达的肽，所述基因的表达水平，单独的或与其它基因一起的，与致瘤性癌细胞的存在相关。所述相关性可涉及所述基因的增加的或减少的表达(例如，增加的或减少的mRNA或由所述基因编码的肽的水平)。如此处所用的，术语“特异性检测表达水平的试剂”是指用于检测一个或多个基因(例如，包括但不限于本发明的癌标记)的表达的试剂。合适试剂的示例包括但不限于能够特异性与目的基因杂交的核酸探针、aptamers、能够特异性扩增目的基因的PCR引物和能够特异性结合由目的基因表达的蛋白的抗体。其它非限定性示例可在下面的描述和实施例中找到。如此处所用的，术语“检测相对于非癌性对照的减少的或增加的表达”是指相对于非癌性对照样品中的水平测量基因的表达水平(例如，mRNA或蛋白的水平)。可通过使用任何合适的方法测量基因表达，其包括但不限于此处描述的方法。如此处所用的，术语“相对于所述受试化合物不存在的情况下，在所述受试化合物存在的情况下检测细胞样品中基因表达的变化”是指相对于所述受试化合物不存在时，在受试化合物存在的情况下测量表达的改变水平(例如，增加或减少)。可通过使用任何合适的方法测量基因表达。如此处所用的，术语“使用所述试剂盒检测所述受试者中癌症的使用说明书”包括用于在来自受试者的样品中检测和表征癌症的试剂盒中所包含的试剂的使用说明书。如此处所用的，术语“提供预后”是指提供有关癌症(例如，由本发明诊断方法确定的癌症)的存在对受试者未来健康的影响(例如，预期的发病率、死亡率、患癌症的可能性和转移的风险)的信息。如此处所用的，术语“术后肿瘤组织”是指从受试者(例如，在手术期间)中取出的癌性组织(例如，活检组织)。如此处所用的，术语“经诊断患有癌症的受试者”是指经检验并发现具癌性细胞的受试者。可使用任何合适的方法诊断癌症，所述方法包括但不限于，生物活检、X射线、血检和本发明的诊断方法。如此处所用的，术语“活检组织”是指从受试者中取出的组织样品，所述组织样品用以确定样品是否含有癌组织。在一些实施方案中，因为怀疑受试者患有癌症因而获取活检组织。然后检测活检组织以确定存在或不存在癌症。如此处所用的，术语“基因转移系统”是指任何递送包含核酸序列的组合物至细胞或组织的手段。例如，基因转移系统包括但不限于载体(例如，逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒和其它基于核酸的递送系统)、裸核酸显微注射、基于聚合物的递送系统(例如基于脂质体和金属颗粒的系统)、biolistic注射等。如此处所用的，术语“病毒基因转移系统”是指包含有助于递送样品至想要的细胞或组织中的病毒元件(例如，完整的病毒、经修饰的病毒和病毒组分例如核酸或蛋白)的基因转移系统。如此处所用的，术语“腺病毒基因转移系统”是指包含属于腺病毒科的完整或经改变的病毒的基因转移系统。如此处所用的，术语“位点特异性重组靶序列”是指为重组因子和重组发生的位点提供识别序列的核酸序列。如此处所用的，术语“核酸分子”是指任何含有核酸的分子，其包括但不限于，DNA或RNA。所述术语包括包含任何已知的DNA和RNA的碱基类似物的序列，其包括但不限于，4-乙酰胞嘧啶、8-羟基-N6-甲基腺苷、吖丙啶基胞嘧啶、假异胞嘧啶、5-(羧基羟基甲基)尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-羧基甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧基甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、次黄嘌呤核苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基腺嘌呤、1-甲基假尿嘧啶、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基次黄嘌呤核苷、2，2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-甲基腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-mannosylqueosine、5′-甲氧基羰基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸甲基酯、尿嘧啶-5-氧乙酸、oxybutoxosine、假尿嘧啶、queosine、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、N-尿嘧啶-5-氧乙酸甲基酯、尿嘧啶-5-氧乙酸、假尿嘧啶、queosine、2-硫胞嘧啶和2，6-二氨基嘌呤。术语“基因”是指包含用于产生多肽、前体或RNA(例如，rRNA、tRNA)所必需的编码序列的核酸(例如，DNA)序列。多肽可由全长编码序列或所述编码序列的任何部分编码，只要全长或片段的想要的活性或功能特征(例如，酶活性、配体结合性、信号传导、免疫原性等)得以保留。所述术语也包括结构基因的编码区和与编码区5’和3’两个末端相邻的序列，所述序列距离任一端大约为1kb或更长，这样所述基因就相应于全长mRNA的长度。位于编码区5’并存在于mRNA上的序列被称作5’非翻译序列。位于3’或编码区下游并存在于mRNA上的序列称作3’非翻译序列。术语“基因”包括cDNA和基因组形式的基因。基因的基因组形式或克隆包含由称作“内含子”或“间隔区”或“间隔序列”的非编码序列打断的编码区。内含子是转录成核RNA(hnRNA)的基因片段；内含子可含有调控元件例如增强子；内含子被从细胞核或初级转录物中除去或“拼接掉”；因此内含子在信使RNA(mRNA)转录物中不存在。在翻译过程中mRNA的功能是确定新生多肽的序列或氨基酸顺序。如此处所用的，术语“异源基因”是指不是以其天然环境存在的基因。例如，异源基因包括导入到另一物种中的来自一个物种的基因。异源基因也包括生物体所固有的但以一些方式(例如，经突变、加入多个拷贝、连接至非天然调控序列等)改变的基因。异源基因与内源基因的区别在于异源基因序列通常被连接到DNA序列上，所述DNA序列不是与染色体中的基因天然连接的或与在自然界中未发现的染色体的部分(例如，在基因非正常表达的基因座上表达的基因)相连。如此处所用的，术语“基因表达”是指通过基因的“转录”(例如，通过RNA聚合酶的酶促作用)将编码在基因中的遗传信息转变成RNA(例如，mRNA、rRNA、tRNA或snRNA)和通过mRNA的“翻译”将编码蛋白的基因转变成蛋白的过程。在所述过程中的许多阶段可调节基因的表达。“上调”或“激活”是指增加基因表达产物(例如，RNA或蛋白)的产量的调节，而“下调”或“抑制”是指减少产物的调节。参与上调或下调的分子(例如，转录因子)通常分别称为“激活剂”和“抑制剂”。除了包含内含子外，基因组形式的基因也可包含位于存在于RNA转录物上的序列的5’和3’末端的序列。这些序列称作“侧翼”序列或区域(这些侧翼序列位于存在于mRNA转录物上的非翻译序列的5’或3’)。所述5’侧翼区域可包含调控序列例如控制或影响基因转录的启动子和增强子。所述3’侧翼区域可包含指导转录终止、转录后切割和聚腺苷酸化的序列。术语“siRNAs”是指短干涉RNAs。在一些实施例中，siRNA包含大约18-25个核苷酸长的双螺旋或双链区域；通常siRNAs在各链的3’末端包含大约2至4个未配对的核苷酸。siRNA的双螺旋或双链区域的至少一条链与靶RNA分子基本上同源或基本上互补。与靶RNA分子互补的链是“反义链”；与所述靶RNA分子同源的链是“有义链”，并且也与siRNA反义链互补。siRNAs也可包含额外的序列；这类序列的非限定性示例包括连接序列或环以及茎和其它折叠结构。siRNAs似乎在无脊椎或脊椎动物中在引发RNA干涉中和在植物的转录后基因沉默过程中引发序列特异性RNA降解中发挥至关重要的中间物的作用。术语“RNA干涉”或“RNAi”是指通过siRNAs沉默或减少基因表达。在动物和植物中，其是由siRNA启动的序列特异性、转录后基因沉默的过程，所述siRNA在其双螺旋区域与被沉默的基因序列同源。所述基因对生物体来说可以是内源的或外源的，以整合入染色体内的形式存在或存在于未整合入基因组内的感染性载体中。所述基因的表达被完全或部分地抑制。也可考虑用RNA来抑制靶RNA的功能；靶RNA的功能可以是完全的或部分的。如此处所用的，术语“核酸分子编码”、“DNA序列编码”和“DNA编码”是指沿着脱氧核糖核酸链的脱氧核糖核苷酸的顺序或序列。这些脱氧核糖核苷酸的顺序决定沿多肽(蛋白)链的氨基酸顺序。因此，DNA序列编码氨基酸序列。如此处所用的，术语“具有编码基因的核苷酸序列的寡核苷酸”和“具有编码基因的核苷酸序列的多核苷酸”表示包含基因的编码区域的核酸序列或换句话说编码基因产物的核酸序列。所述编码区可以cDNA、基因组DNA或RNA形式存在。当以DNA形式存在时，寡核苷酸或多核苷酸可以是单链的(即，有义链)或双链的。如果需要允许正确的转录起始和/或正确加工初级RNA转录物，可将合适的控制元件例如增强子/启动子、拼接连接物、聚腺苷酸化信号等与基因的编码区紧密相连。可选择地，用于本发明的表达载体的编码区可包含内源增强子/启动子、拼接连接物、间隔序列、聚腺苷酸化信号等或内源和外源控制元件的组合。如此处所用的，当术语“部分”表示核苷酸序列(如在“给定的核苷酸序列的部分”中)时是指该序列的片段。所述片段在大小上可在4个核苷酸至完整的核苷酸序列减去一个核苷酸(10个核苷酸、20、30、40、50、100、200等)的范围内变化。如此处所用的，术语“以有效的组合”、“以有效的顺序”和“有效地连接”是指以产生能够指导给定的基因转录和/或想要的蛋白分子合成的核酸分子的方式连接核酸序列。所述术语也指以产生功能性蛋白的方式连接氨基酸序列。当术语“分离”用于核酸时，如在“分离的寡核苷酸”或“分离的多核苷酸”中，是指从至少一个组分或杂质中鉴定和分离的核酸序列，所述组分或杂质通常与所述核酸序列在其天然来源中结合。分离的核酸就这样存在或以不同于其在自然界中被发现的形式存在。相反地，未分离的核酸是例如以其天然存在的状态被发现的DNA和RNA的核酸。例如，在宿主细胞染色体上发现给定的DNA序列(例如，基因)与相邻基因接近；RNA序列，例如编码特定蛋白的特定mRNA序列，以与大量其它编码大量蛋白的mRNAs混合的形式发现于细胞中。然而，分离的编码给定蛋白的核酸包括(通过示例的方式)这样的在细胞中通常表达所述给定蛋白的核酸，其中所述核酸存在于不同于天然细胞的染色体位置的染色体位置上，或侧翼连接不同于天然发现的核酸序列的核酸序列。所述分离的核酸、寡核苷酸或多核苷酸可以单链或双链的形式存在。当使用分离的核酸、寡核苷酸或多核苷酸表达蛋白时，所述寡核苷酸或多核苷酸至少包含有义链或编码链(即，所述寡核苷酸或多核苷酸可以是单链)，还可同时包含有义和反义链(即，所述寡核苷酸或多核苷酸可以是双链)。“氨基酸序列”和术语例如“多肽”或“蛋白”并不表示将氨基酸序列限定于与例举的蛋白分子相关的完全的、天然的氨基酸序列。如此处所用的，术语“天然蛋白”是指蛋白不含有由载体序列编码的氨基酸残基；即，所述天然的蛋白只包含发现于以其天然形式产生的蛋白中的氨基酸。天然蛋白可由重组手段产生或从天然存在的来源分离。如此处所用的，当术语“部分”表示蛋白(如在“给定的蛋白的部分”中)时是指该蛋白的片段。所述片段在大小上可在4个氨基酸残基至完整氨基酸序列减去一个氨基酸的范围内变化。术语“Southern印迹法”是指对DNA进行分析，根据大小在琼脂或丙烯酰胺凝胶上分离DNA，接着将DNA从凝胶转移至固体支持物例如硝酸纤维素或尼龙膜上。然后用标记的探针探测固定的DNA以检测与所用的探针互补的DNA种类。在电泳之前可用限制性酶切割所述DNA。电泳后，在转移至固体支持物上之前或期间可对所述DNA部分脱嘌呤和变性。Southern印迹是分子生物学家的标准工具(J.Sambrook等人，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborPress，NY，pp9.31-9.58)。如此处所用的，术语“Northern印迹法”是指对RNA的分析，在琼脂糖凝胶上进行RNA电泳，根据大小分离RNA，接着将RNA从凝胶转移至固体支持物例如硝酸纤维素或尼龙膜上。然后用标记的探针探测固定的RNA以检测与所用的探针互补的RNA种类。Norhhern印迹是分子生物学家的标准工具(J.Sambrook，等人，同上，pp7.39-7.52)。术语“Western印迹”是指对固定在支持物例如硝酸纤维素或膜上的蛋白(或多肽)的分析。在丙烯酰胺凝胶上跑蛋白以分离所述蛋白，接着将所述蛋白从凝胶转移至固体支持物例如硝酸纤维素或尼龙膜上。然后将固定的蛋白暴露于对目的抗原具有反应性的抗体中。可通过各种方法，包括使用放射性标记的抗体检测抗体的结合。如此处所用的，术语“转基因”是指外源基因，所述外源基因通过例如将所述外源基因导入新受精的卵中或早期胚胎中从而被置入生物体中。术语“外源基因”是指任何通过实验操作被导入动物基因组中的核酸(例如，基因序列)并且可包括发现于该动物中的基因序列，只要所述导入的基因不位于与天然发生的基因所处的位置相同的位置上。如此处所用的，术语“载体”是指将DNA片段从一个细胞转移至另一个细胞的核酸分子。术语“载体(vehicle)”有时与“载体”交换使用。载体通常来源于质粒、噬菌体或植物或动物病毒。如此处所用的，术语“表达载体”是指包含想要的编码序列和合适的核酸序列的重组DNA分子，所述合适的核酸序列是在特定的宿主生物体中表达有效连接的编码序列所必需的。在原核生物中进行表达所必需的核酸序列通常包括启动子、操纵子(任选的)和核糖体结合位点，经常还有其它序列。已知真核生物细胞使用启动子、增强子和终止和聚腺苷酸化信号。术语“过量表达”和语法上的同意词，是指表示表达水平比在对照或非转基因动物的给定的组织中观察到的水平高(或大)大约1.5倍的mRNA水平。使用本领域技术人员已知的许多技术中的任一种技术测量mRNA的水平，所述技术包括但不限于Norhern印迹分析。在Northern印迹法中包括合适的对照以控制RNA(来自各接受分析的组织)上样量的差异(例如，28SrRNA的量，存在于各样品中的丰富的RNA转录物(在所有组织中以基本上相同的量存在)可用作规范化或标准化在Northern印迹上观察到的mRNA特异性信号的方法)。对存在于在大小上对应于正确拼接的转基因RNA的条带上的mRNA量进行定量；其它少数种类与转基因探针杂交的RNA在所述转基因mRNA表达的定量中不予考虑。如此处所用的，术语“体外”是指人工环境和在人工环境内发生的过程或反应。体外环境可由(但不限于)试管和细胞培养物组成。术语“体内”是指天然的环境(例如，动物或细胞)和在天然环境中发生的过程或反应。术语“受试化合物”和“候选化合物”是指任何用于治疗或预防疾病、病症、不适或身体功能病症(例如癌症)的化学实体、药物、药等。受试化合物包括已知的和潜在的治疗化合物。通过使用本发明的筛选方法进行筛选可确定受试化合物。在一些本发明的实施方案中，受试化合物包括反义化合物。如此处所用的，以其最广义的意义使用术语“样品”。在一种意义上，其表示包括获自任何来源的材料或培养物和生物学和环境样品。生物学样品可获自动物(包括人)，并包括液体、固体、组织和气体。生物学样品包括血液产品，例如血浆、血清等。环境样品包括环境材料例如表面物质、土壤、水、晶体和工业样品。但是这些示例并不解释为限制应用于本发明的样品类型。发明详述本发明提供了用于治疗、表征和诊断癌症的组合物和方法。特别地，本发明提供了与实体瘤干细胞相关的基因表达特征以及用于诊断、表征和治疗实体瘤干细胞的新标记。1.干细胞和实体瘤干细胞普通癌症产生于包含进行增殖的细胞的大亚群的组织中，所述细胞负责补充短寿的成熟细胞。在这些器官中，细胞成熟是按层次安排进行的，其中极少数干细胞群产生成熟细胞并通过称作自我更新1-11的过程使其自身永生化。由于其稀有性，应当分离干细胞以研究其生物学、分子和生物化学特征。尽管其可能产生大多数组织，但干细胞只在少数组织中得以严格地鉴定和纯化。产生淋巴造血系统的干细胞，称作造血干细胞(HSCs)，已从小鼠和人中分离出来并且是被最佳表征的干细胞。随着含有HSCs的组织广泛地用于骨髓移植以在骨髓移除(myeloablative)方案12后再生造血淋巴(hematolymphoid)系统，已证实了其在癌症治疗中的功效。从患者中预先分离HSCs可导致用于自体移植的无癌群体。理解发生癌症的组织的细胞生物学和特别是存在于这些组织中的干细胞为癌症生物学提供了新知识。干细胞生物学的几个方面与癌症相关。首先，正常细胞和癌细胞都进行自我更新，并且显现的证据表明相似的分子机制都调控正常干细胞和其恶性对应物的自我更新。其次，在正常干细胞中很可能积累导致癌症的突变。最后，肿瘤可能包含具有无限增殖潜能的驱动肿瘤生长和转移18-26的“癌干细胞”群。HSCs是研究最多和了解最详细的体细胞干细胞群1。血细胞生成是受到严格调控的过程，其中造血干细胞最终产生淋巴造血干细胞系统，其由形成的血液组分例如红细胞、血小板、粒细胞、巨噬细胞和B以及T淋巴细胞组成。这些细胞分别地对氧合、预防出血、免疫性和感染性来说是很重要的。在成人中，HSCs具有两个基本特征。第一，HSCs需要自我更新以保持干细胞库；HSCs的总数在严格的遗传调控27之下。第二，其必须进行分化以在正常的条件下保持恒定的成熟细胞库和响应于应激例如出血或感染而产生增加数目的特定谱系。在造血系统中，多能细胞组成了0.05％的小鼠骨髓细胞并且其自我更新的能力是不同的。有三种不同的多能细胞群长期自我更新的HSCs，短期自我更新的HSCs和不具有可检测的自我更新潜能7，28的多能祖细胞。这些群体形成了层次，其中长期HSCs产生短期HSCs，所述短期HSCs接着产生多能祖细胞[图.1中7]。随着HSCs从长期自我更新库成熟为多能祖细胞，其变得更具有丝分裂活性但失去了自我更新能力。只有长期HSCs能够在动物的一生中产生成熟造血细胞，而短期HsCs和多能祖细胞只能重建少于8周7的经致死性放射的小鼠。尽管已对小鼠和人HSCs的表型和功能性特征进行了详细表征2，但我们对基本的干细胞特性，自我更新的理解仍然很少25，29，30。在大多数情况下，当暴露于在长期培养31中可诱导强烈增殖的生长因子的组合中时，HSCs进行分化。尽管已在确定在有限时间培养中保持HSC活性的培养条件方面[例如参见Miller和Graves32]取得新进展，但已证明确定促进具有可移植的HSC活性的祖细胞的显著和长期扩增的组织培养条件是极其困难的。组织或肿瘤的维持通过细胞的增殖和死亡33的平衡来决定。在正常的组织中，干细胞数目在严格的遗传调控之下，所述遗传调控使干细胞的数目在器官27，34，35中维持恒定。相反地，癌细胞已逃避了该动态平衡调控并且在肿瘤内具有自我更新能力的细胞数目不断增加，最终导致肿瘤的生长。如所预期的，许多驱动肿瘤增长的突变调节细胞增殖或存活。例如，通过增强癌基因Bcl-2的表达防止凋亡促进了淋巴瘤的发育并且也在体内导致增加的HSCs数目，表明细胞死亡在调节HSC的动态平衡中起作用。事实上，小鼠中实验性急性髓样白血病的发展需要至少3个和可能4个独立的事件以阻止几个内部触发和外部诱导的骨髓细胞38程序化细胞死亡途径。原癌基因例如驱动肿瘤细胞增殖的c-myb和c-myc也是HSCs发育39-42所必需的。因为癌细胞和正常细胞都具有自我更新的能力，因此不奇怪，经典的与癌症相关的大量基因也可调节正常干细胞发育[参见综述25，43]。通过发现针对人造血干细胞(CD34+Lin-CD38-)高度富集的细胞表现出增加的响应体外44Shh刺激的自我更新，已证明Shh信号传导(和其它生长因子一起)也涉及自我更新的调控。几种其它涉及肿瘤发生的基因已显示对干细胞功能具有重要作用。例如，tal-1/SCL(在某些情况下涉及人急性白血病)缺陷小鼠缺少胚胎血细胞生成45，暗示着其为内部的或外部的启动血细胞生成的必需事件、维持最早确定的血细胞，或决定形成胚胎HSCs45，46的下游血细胞所必需。Hox家族成员也涉及人白血病。增强的HoxB4的表达可影响干细胞功能47，48。p53肿瘤抑制基因的一个主要靶是p21cip1。来自p21cip1缺陷小鼠的骨髓具有减少的系列重建经致死性辐射的受体的能力。系列转移上的失败可由干细胞库的枯竭、端粒的丢失或可移植能力的丢失49造成。在小鼠中，与c-myc合作诱导淋巴瘤50，51的bmi-1基因是用来维持成熟HSCs和白血病细胞所需的。因此，许多参与干细胞命运决定的基因也参与恶性肿瘤的转化。两个在小鼠和人中都涉及肿瘤发生的其它信号传导途径，即Wnt/β-连环蛋白和Notch途径，可在正常和癌干细胞的自我更新中都起着中心作用。首先在果蝇中鉴定了Notch受体家族并且已证明其参与发育和分化52。在美丽线虫(Celegans)中，Notch在生殖细胞自我更新53中发挥作用。在神经发育过程中，通过胚胎神经嵴干细胞10，短暂的Notch活化启动了从神经发生到胶质生成的不可逆转换。使用Notch配体Jagged-1或Delta对培养体系中HSCs的Notch激活短暂地增加了可在体外和体内观察到的原始祖细胞的活性，暗示着Notch活性促进祖细胞多能性或HSC自我更新54，55的维持。尽管Notch途径在发育中发挥中心作用并且小鼠int-3癌基因是截短的Notch456，但在人癌从头形成中Notch的作用是复杂的并且了解较少。各种Notch信号传导途径的成员在上皮细胞来源的癌中表达，通过染色体易位产生的Notch活性在某些情况下参与白血病57-61。微阵列分析已显示肿瘤细胞58，59通常过量表达Notch途径的成员。一些乳腺癌细胞系62表达截短的Notch4mRNA。Notch1的过量表达导致小细胞肺癌细胞系的生长受到抑制，而Notch1信号的抑制可诱导白血病细胞系进行凋亡52，54，63。Miele和同事的工作显示Notch-1信号传导的激活在Ras转化的人细胞64中维持致瘤性表型。其也发现在癌的从头形成中，具有激活Ras的突变的细胞也表现增加的Notch-1和Notch-4的表达。Wnt/β-连环蛋白信号传导也在正常干细胞的自我更新和恶性转化65-67中发挥中枢作用。Wnt途径首先参与MMTV诱导的乳腺癌，其中由于原病毒的插入引起的Wnt-1的表达下调导致乳腺肿瘤68，69。随后，已显示Wnt蛋白在模式形成中发挥中心作用。Wnt-1属于高度疏水的分泌蛋白大家族，所述蛋白通过与其相关受体、Frizzled和低密度脂蛋白受体相关蛋白家族的成员结合导致β连环蛋白43，58，65，70，71的激活来发挥作用。在受体激活不存在时，β连环蛋白以被由AdenomatousPolyposisColi(APC)、Axin和糖原合酶激酶-3β蛋白58，67，72-74构成的复合体降解为特征66，75。Wnt蛋白在骨髓中表达，在体外由Wnt蛋白或由组成型活性的β连环蛋白的表达激活的Wnt/β连环蛋白信号传导扩展了早祖先细胞和在组织培养中和在体内25，67，72富集的正常的可移植的造血干细胞的库。通过Axin(β连环蛋白信号传导的抑制剂)的异位表达对Wnt/β连环蛋白的抑制导致了在体外和体内都抑制了干细胞的增殖。其它研究表明Wnt/β连环蛋白途径介导干细胞或祖细胞在其它组织73，74，76，77中自我更新。β连环蛋白的水平在具有更高增殖潜能的角质细胞中比在具有较低增殖能力的角质细胞中更高。如其正常的造血干细胞对应物一样，增强的经激活的β连环蛋白的表达增强了表皮干细胞自我更新的能力和减少了其分化的能力。不能表达TCF-4(所述TCF-4是一个当与β连环蛋白结合时被激活的转录因子)的小鼠迅速耗尽了其未分化的隐窝上皮祖细胞，进一步暗示Wnt信号通路参与上皮干细胞43，76的自我更新中。由蛋白降解途径失活(最常用的是通过APC的突变)造成的结肠癌中β连环蛋白的激活是很普遍的43，58，66，75。某些Wnt基因的表达在一些其它上皮癌细胞中的提高暗示β连环蛋白的激活对在这些癌细胞65，78-83中的配体激活产生应答。有证据表明Wnt/β连环蛋白途径的组成型激活可为癌细胞提供干细胞/祖细胞的表型。在结肠癌细胞系中β连环蛋白/TCF-4的抑制诱导了细胞周期抑制剂p21cip-1的表达和诱导细胞停止增殖和获得更具分化的表型83。原癌基因c-myc的增强表达抑制了p21cip-1的表达并允许结肠癌细胞在β连环蛋白/TCF-4信号传导被阻止时增殖，在细胞增殖和分化的调控中连接Wnt信号传导与c-myc。尽管许多研究已涉及乳腺癌中的Wnt/β连环蛋白途径，但β连环蛋白的突变激活在该疾病中是非常稀有的并且没有研究明确地将该途径与人乳腺癌84-89相联系。基因如Notch、Wnt、c-myc和Shh在HSCs和可能的来自多个组织的干细胞的自我更新调控上发挥的作用暗示着在许多类型的正常体细胞干细胞和癌干细胞之间存在共同的自我更新途径。鉴定这些途径发挥功能的分子机制和确定所述途径是否相互作用以调控正常干细胞和癌细胞的自我更新是非常重要的。Wnt途径参与正常干细胞的自我更新，Wnt的突变激活诱导小鼠中的乳腺癌。该途径通过从一些患者分离的人乳腺癌干细胞在肿瘤形成中发挥作用。此外，证据显示不同的乳腺癌细胞群体形成肿瘤的能力不同。有趣地，Wnt/Frizzled/β-连环蛋白途径的成员的表达通过不同的癌细胞群体进行异源表达，所述途径的特定成员的表达可能与形成肿瘤的能力相关。不同的癌细胞和肿瘤细胞群体驱动乳腺癌细胞的增殖。在许多患者的癌细胞中观察到经激活的β-连环蛋白。包含具有该途径组成型活性的癌细胞的肿瘤与不具有组成型激活的β-连环蛋白的肿瘤的表现不同。II.人乳腺癌的异种移植模型尽管细胞系在我们对癌细胞的分子和生物化学变化的理解上已导致获得重大的进展，但其在鉴定有效的癌症治疗物的用途上仍是有限的90，91。细胞系在预测对从头形成的肿瘤90，91的药效上是有缺陷的。几个因素可能解释该缺陷。癌细胞系选自癌细胞的亚群，所述癌细胞特定地适应于在组织培养中生长，这些细胞系的生物学和功能特性可发生重大改变92-95。此外，只来自少数乳腺癌肿瘤的癌细胞建立了细胞系或异种移植肿瘤96-97。这些细胞系的表型和功能性特征相对于其在体内94的特征可以发生重大改变。例如，正常造血和白血病的组织培养细胞的标记表达在组织培养中可迅速发生变化并且通常不能反映其起源92，94，95，98的原始干细胞的特征。即使在设计用来使培养中的正常干细胞增殖的条件下，所述条件通常以阻止培养中的干细胞重演已在体内存在的细胞群体分层的方式促进自我更新或分化。总的说来，这些观察暗示癌细胞系的生物学特征可与其起源的癌细胞显著不同。这可能至少部分地解释为什么细胞系在临床上是较差的药效预测者。因此，缺乏在体外或体内长期持续培养原代人乳腺癌细胞的有效方法已经严重地限制了我们了解该疾病的生物学的能力。最有效的异种移植模型报道了将乳腺癌肿瘤碎片移植入卵巢中而不是乳房中，在接近60-75％的时间99内在SCID小鼠体内形成脂肪垫。在该模型中不可能进行分开的细胞移植，并且分离自胸膜渗出物质的癌细胞只在大约10％的时间90内在免疫缺陷小鼠中形成肿瘤。本发明(参见下面的实施例1)提供了异种移植模型，其中通过在严重免疫缺陷小鼠的乳腺中注射肿瘤能够从原代乳腺肿瘤建立肿瘤。本发明的这些异种移植使得可以进行生物学和分子检验以表征克隆发生性乳腺癌细胞以及其它细胞种类。重要的是，根据本发明发育的异种移植肿瘤包含发现于人肿瘤中的表型各异的癌细胞类型，所述癌细胞类型起源于所述人肿瘤，并且不同的癌细胞群体在其形成肿瘤100的能力上显著不同。根据本发明(参见，例如实施例1)的有效的异种移植模型的发展，已第一次可靠地使得获自患者的分离的实体瘤细胞形成肿瘤。重要的是，其使得能够在个体患者癌细胞中常规地分析生物化学途径和进行分子操作，所述操作通过从头的人实体瘤癌细胞使人们了解有关肿瘤形成的特定遗传途径的细胞后果。III.实体瘤干细胞癌标记本发明提供了其表达在实体瘤干细胞中被特异性改变(例如，上调或下调)的标记。这些标记在各种癌症(例如，乳腺癌)的诊断和表征以及改变(例如，治疗性靶向)中找到了用途。下面提供的实施例4描述了用于鉴定实体瘤癌标记的方法。下面在表4-8中提供了优选的癌标记和Notch4。尽管这些表提供了基因名字，但要注意本发明涉及所述核酸序列和其编码的肽以及所述核酸和肽的片段在本发明的治疗和诊断方法以及组合物中的用途。表4UPTG和UPNTG中相比上调的S100A8，KRT18，CEACAM6，IFITM2，HLA-C，S100P，S100A9，H2BFT，HLA-C，FXYD3，S100A10，KRT19，TUBB，HLA-DPA1，CEACAM5，LCN2，FTH1，RPS26，IFITM2，S100A7，CAP，HUMMHCW1A，HLA-DRB3，CD63，S100A6，HSPB1，HLA-B，MGLL，PTS，HLA-A，RA13，DAF，UBC，HLA-A，KDELR3，SERF2，CTSB，CEACAM6，PDLIM1，SHC1，GOLPH2，GABARAP，AQP3，COL3A1，AHCYL1，FXYD3，ITM2B，BF，RBMS1，DUSP1，PSAP，ARHGD1B，ENO1，ATP6V0E，MUC1，RARRES1，CD81，TRIM44，ASS，CD59，PRG1，HLA-E，TXNIP，INHBA，CSTB，H2AFO，HLA-DRB4，RAB31，P4HB，LOC92689，B2M，CSNK2B，MGST3，DKFZp56411922，C4B，UCP2，FN1，COL1A2，LOC51186，LTF，TIMP1，NPC2，TSPAN-1，COL1A2，SLP1，CIB1，IQGAP1，SPARC，FN1，CCN1，SPTBN1，H2AFO，BTN3A3，FN1，SEPX1，GFPT1，ANXA11，CD74，RAB25，APP，PSEN1，IF127，FHL2，CPB1，BACE2，PSMD8，LGALS1，PLAT，EIF3S4，ANXA2P2，PILB，IF130，ATP6V0E，LOH11CR2A，LBP，HLA-DRB1，MIC2，OPN3，SVIL，FDFT1，PTG1S，ORMDL2，PIG7，ERBB3，GSN，FN1，GOT2，BCL6，WBSCR21，ANXA1，CLU，PIK3R3，TNFSF10，NBL1，PEX11B，CDKN1A，SAS，RIC-8，RABAC1，ADD3，ARPC5，GUK1，NQO1，FER1L3，PPAP2A，TSPAN-3，PLOD2，TGM2，LOC51760，TST，TM9SF1，LGALS3BP，CI4orf1，D2S448，OPTN，GPX1，MBC2，PTGES，DPYSL2，PEN-2，DAG1，GM2A，DKFZP564G2022，FAT，SLC21A11，ACADVL，ABLIM1，HLA-DPB1，COPA，PPP1R7，DAF，SSBP2，TES，MUC16，PPL，MGC10765，SECTM1，C3，NNMT，ARF3，SEPW1，H1F2，SERPINB1，KIAA0746，RDGBB，ELF3，TUBB4，VCAM1，FOXO1A，EGFL6，ATP1A1，PLS3，LMNA，TGFB1，DD96，GLRX，PROSC，IL1R1，SERPINB2，KRT7，RGS16，TNFAIP1，SYNGR2，PAFAH1B3，GP1，C6orf37，ATF3，HLA-DMA，FLJ22418，DCN，FOXO3A，HLA-DQB1，CPD，DF，HTAT1P2，MUC5B，CTSB，PBEF，H11，CAPNS1，Z391G，MAGED2，TNFSF13，HLA-DRB3，H2BFQ，SGK，P4HA2，VPS28，NDUFB8，PON3，ENSA，EDF1，SERPINB6，FDPS，RGS3，CREB3，PRNP，YWHAB，A2M，HLA-DQB1，PDGFRA，CLMN，INHBB，SURF1，NFIL3，S100A11，HPGD，CLDN7，DAB2，NT5C2，PLXNB2，GSTP1，AP2B1，COL3A1，HRMT1L1，SRPR，RNASE6PL，ANXA8，PROML1，C1S，GALNT6，BAT3，BC-2，GLS，CD14，FYCO1，SQSTM1，CSPG2，DEFB1，BAT3，GALNT2，SPARC，WT1，DUSP6，MONDOA，MACF1，ATP2C1，THBS2，CD53，PGM3，HLA-DRB6，COL1A1，SCAP2，KIAA0436，CYR61，TNFSF13，SLC6A14，CUGBP2，LAMP1，CCL22，CLU，CD163，ANXA3，MBLL39，IL4R，SERPINB1，CNP，TUBB4，FLJ20265，MAFB，EFEMP1，DPP7，SYNE-2，PLSCR1，PDE4DIP，P2Y5，RAGA，SIAT1，N4WBP5，SPUVE，BPAG1，DEPP，BASP1，CTSB，HLA-E，KIAA0308，GAS1，ABR，ABCA1，GRN，WDR1，PM5，CYFIP2，SGP28，FLRT2，ACACA，LUM，FLJ21432，FEM1C，RIN2，PCDH7，SLC7A7，FLJ21347，SOX9，MB，S100A8，DAP，MVP，SPP1，TM9SF1，DOC1，COL5A2，RNF24，GLB1，GRN，HLA-DRB5，ENPP2，CSGlcA-T，KIAA0937，H2BFT，JUP，KYNU，APOL6，GM2A，C1orf24，SYNGR3，COL6A1，CRYM，LXN，FARP1，p100，ANK1，NPC1，RBPMS，VLDLR，ARHC，UBE1，HDLBP，LYZ，DCN，PLAB，SERPINE2，EGLN3，FSTL1，LAPTM5，TRIM29，ACTN4，MUC1，SH3GLB1，B1K，ZNF91，CLIC4，NARF，LIM，SLC1A1，KIAA0746，APOC1，TYROBP，FLNB，EMP1，UBE2L6，KRT6B，MAN2A1，GCN5L1，APEH，F-LAN-1，PRKCZ，CD163，HLA-DQA1，KIAA1668，MUC5B，LAR1，BCL2L13，CXX1，MPZL1，NR3C1，AHR，FLJ12389，ATP6V0C，MD-1，H2BFA，HSPC023，OSBPL8，ZNF36，TRJM14，UGTREL1，CTSL，COL5A1，PDGFC，UBE2N，SF1，ARHGEF10，SH3GLB1，HLA-G，KIAA0084，HT012，SULF1，TTC1，UBAP1，PGLS，M6PR，TEM7，NPR2L，GRN，EXT2，DCN，HLA-DMB，HLA-DQB1，NAGK，MMP19，LBP，ATP10B，CLN3，SP100，CSPG2，VIM，IGFBP3，ANK1，DUSP3，STAT3，CED-6，KIAA0196，SOX9，NKX3-1，TGFBR2，CAV1，TREM1，PTD009，GPX2，LAPTM5，HSPC022，SSA1，ABS，CPD，DXS9928E，DUSP6，PGBD5，CNN3，PIP5K1B，FLJ13840，CLDN4，ABCA3，BPAG1，CAPZB，PPIB，ACTA2，CDHI1，FLJl0815，HLA-DPA1，FLJ20539，MUC4，CAV2，ACAA2，CEACAM1，GALNT10，MYO10，C9orf9，PAM，C6orf29，MGC5244，RetSDR2，ATP2B4，DHCR7，GP，LOXL2，M1R，DCTD，BCKDK，RTP801，KIF1B，ENTPD3，PAFAH1B1，LGMN，UBE2L3，PTPRH，RPS6KA2，ALDH1A2，FHL1，GALT，AP1M2，MAF，C4BPA，POLR2J，KIAA0790，TM4SF3，HPGD，THY1，NCALD，PAD12，KIAA0557，SMARCA1，CD83，AZGP1，SMARCA1，MRPS11，RAGD，P1GB，FYN，TM7SF1，HLA-E，BRE，PLA2G4C，NOS1，ID3，HLA-DQB1，SSSCA1，PPP1R14B，HLA-DPA1，ANK1，PRKCH，CALU，PEF，DOK5，COL9A2，ATP2C1，DPH2L1，MUC5B，LOC113146，NDN，PIG3，HLA-DRA，GPS2，CX3CL1，CIQB，TGFBR3，APOC1，BIN1，CBR3，TGIF，EFEMP2，SCDGF-B，TUBB-5，MAP4K4，CCL3，CCR1，RNF10，RGL，CD1C，FBLN1，GW112，ALTE，ALP，PLAC1，ISG20，PTE1，NPD009，LOC55893，AP3B1，PRKAR2B，KRT9，COPZ2，LYN，FLJ21478，DKFZP566C243，NUMA1，ANAPC5，FLJ10134，ADPRTL1，ITGAM，PIP，FLJ22559，IF116，TMPRSS4，HA1K1，PCSK7，ANK1，FCER1G，IMPA2，HLA-DQA1，IFNAR2，NEO1，PRKCQ，SMARCD3，CECR1，FLJ11286，TBC1D1，MS4A6A，C1orf16，LRRN1，MRPL23，PUM1，SMA3，PDE4B，SLC22A4，MMP2，ICA1，SLC22A1L，RRP22，GBA，TMEM8，DUSP2，TREX1，SLC6A8，C3AR1，BSCL2，ARFGAP3，TRIM2，SERPINB8，TNFRSF6，LDB1，CCND2，RGS2，MEIS1，HRIHFB2122，IF，PIP373C6，UPK1B，WDR10，CG1-49，PSMB8，RARRES1，SLC16A1，DPYD，DNPEP，FLJ20254，COL5A1，FLJ11017，CCR5，MX2，PIAS1，CAPG，CDC42EP3，IL1RL1LG，SCGB2A1，RNH，INPP4B，B3GALT4，PLAU，DFNA5，KIAA0852，CRIP2，TIP-1，ZNF142，HSD17B2，MYO1B，PCOLCE，FLJ22169，APOE，DAB2，CXCR4，NAG，SNCAIP，GBP1，ASRGL1，SLC6A8，REC8，SLC7A11，CPE，MPZL1，TDO2，GALNT12，CDKN2A，KIAA1395，LGALS8，FLNC，NPR2L，GRB10，MGC15523，PTPRC，CAPN9，IFI16，NBL1，CRYL1，PSMC2，IGF1，BIN1，HNOEL-iso，DKFZp566O084，FGB，GPNMB，TLR5，FLJ20686，UROS，CX3CR1，HCA112，PRKCB1，BDKRB2，CLTB，KIAA0652，KIAA1668，DCN，HLA-DQB1，C6orf9，CPR8，TIMP2，PSMB10，LTBP2，FLJ20452，HTATIP，LAMA4，GLUL，SH3BP2，HES2，KIAA1115，KDR，PROCR，TNFSF10，FGFR1，ELF4，F8A，BAG1，COL5A1，THY1，H2BFG，TOSO，KRT15，A1F1，LY75，KRT17，CEACAM1，GAK，AGTR1，ASB8，KIAA0792，CDKN1C，C1R，PTGS1，TM4SF6，XT3，HLA-B，DKFZP434B044，ALDH1A3，N1D2，U2AF1RS2，H2BFL，FUT3，PVALB，ITPR3，PODXL，QPRT，PTRF，PSMC4，ACATE2，MAP2K3，ATP2B4，CEACAM1，CALB2，TTR，TRIM38，JM5，FLJ21135，FLJ23221，FLJ20452，GATA6，RABL4，KIAA1199，1GFBP7，MGC14376，CITED2，CASP4，ME1S2，PHLDA1，OXA1L，IL1RL1，FL1I，EFEMP1，PYGL，LMO4，GPR3，G1P3，APOE，ZNF193，AP1S2，PTGDS，TEM7，LOC51279，SLA，BTG1，INE2，W1T-1，LBH，CXCL1，RAB31，POMZP3，COL6A3，EXTL3，MGC4309，LOC114990，KYNU，NAB1，CYP2J2，SMURF1，BRAF，HLA-DQA1，CAV1，K1AA0779，CHKL，SEC6，CG11，FLJ20920，CG1-49，E1F3S10，P4HB，GYG，DYRK2，DKK1，MAF，TRIM22，CENTA2，FLJ20113，NR3C1，CYP1B1，HSD11B2，RRP46，FOLR1，HHLA1，THY28，H3FB，FOS，GAA，FLJ13171，RHOBTB3，ZNF32，HOXA5，CFLAR，PAX6，K1AA0076，CTSS，ALOX15B，PCOLN3，P3，AKR1B1，LOXL1，H1F3，B1N1，GMDS，FLJ10631，S1AT4A，PIM1，LRMP，SL1，TFPT，RAGD，DSCR1L1，SETMAR，K1AA0657，GPRC5B，TIMM22，ARHGEF6，H2BFA，PPFIBP2，SALL2，FLJ21820，ABCD1，CPA3，SNX7，CUTL1，PALMD，ERCC1，MSTP9，PTPN3，GAL3ST-4，C6orf9，PTPRT，RGC32，AD-017，CRELD1，FLJ10097，RNASE1，S100A4，RORC，CMAR，USF2，FLJ13544，CASP3，SMUG1，RAF1，MYL9，GFR，PDGFRA，DPP4，ARL7，SLC3A2，RHD，FGL2，RBMS1，EGFR，PRO1580，FCGR3A，PTENP1，H4FH，MSCP，CSGlcA-T，ADAMTS5，TNFAIP6，PRKCDBP，PRKG1，CAPN1，OAS1，H2BFH，SCHIP1，FLJ21736，BMP1，IQGAP2，KRT5，LMO2，HIC，PLAGL1，AQP6，ZNF42，PHLDA1，YBX2，INPP1，CHST6，MGC4171，PL6，SPPL2B，EPHA2，CRYAB，MST1，ZNF211，MD-2，CRI1，KIAA0057，PACE4，LOC93349，RALGPS1A，LAMB3，HLX1，R1N3，SERPINB5，PLD1，DLC1，PIPOX，PTHR2，UBE2G2，CH13L2，KIAA1111，TGFB2，PLAUR，ID1，ALOX5，IGF1，REPS2，CDH2，BCHE，SNFT，FLJ11286，MAPRE2，MAOA，SERPING1，PTGER3，KIAA0602，PGM3，MATN2，DNASE1L1，PGD，FZD2，PPAP2C，GOLGA1，ADAT1，TEX13B，MGP，FLJ20084，ART1，EV12A，SART2，RFXANK，FBLN5，DPYSL3，ZNF187，RBMS1，MLN，NRXN3，WASF3，DSC3，PPAP2A，EEF1A2，UBE2H，GABRQ，TFEB，MGC3123，GFPT2，W1G1，FBLN1，PTPRF，MEPE，SLC6A8，IL1B，GAC1，EPHX1，C11orf9，OSF-2，FLJ10111，SRPX，DAPK1，RBM10，MBD4，MECP2，ILVBL，KIAA0375，JAM3，PRSS25，KIAA0913，TNFRSF6，CSRP2，CCL4，C20orf19，CA2，SLC7A8，BNC，PHEMX，ADAMTS1，XRCC1，PEMT，H2AFA，NEU1，OPTN，NRP1，TPM1，WISP3，GPX6，MRPL2，HP，BIKE，PLXN3，FACL5，MGC15419，FLJ11506，GLS，MAPK7，KIAA1053，CDH3，CST3，KIAA0752，ROR1，TAP2，SBLF，AKAP13，USP21，PP35，ELOVL1，CYBA，KHSRP，MRC1，FLJ12057，H2AFN，MSN，TPM1，SLC16A3，ADD1，IL1RAPL1，SPTAN1，FLJ10847，SNA12，FLJ12986，GSPT2，FLJ10450，MAN1C1，MEF2A，VEGFC，RANBP3，MGC17330，SCD，F5，PIK3CD，SELPLG，LOX，VAX2，MSF，RANGAP1，B1KE，ARHGEF7，FLJ20300，MYLK，GMPR2，CENTD2，PPP1R9A，ANG，DNAJB2，IDH3G，ODAG，ADPRTL3，COG7，KIAA0429，NEDD4L，ALEX2，ATP6IP2，PTGES，MAN1B1，CYP3A43，AP3S2，DEFA6，PTGER3，FCGBP，CPSF1，NNMT，HAMP，CG1-38，BAZ2A，HLA-DRA，SP110，CA5B，UBE1L，BTN3A2，K1AA0842，T1A-2，PTGER4，PTGDS，MARCO，EPB41L1，IL13RA2，CXCL6，APOA1，NPAS2，ETV5，HFL3，EPB41L3，CH13L1，SSB1，EV12B，KIAA1608，MEIS3，FLJ13385，NQO1，BGN，MOX2，dJ222E131，GMFG，TBC1D2，SK1P，RABGGTA，MRPL28，FLJ21034，CRY2，SLC4A2，MGC20727，HAP1，CYBB，GR1T，PTN，FUT2，CDSN，STAF65(gamma)，BENE，ENPP2，PAK4，CUBN，ICSBP1，NPAS2，FLJ23516，FLJ23537，AADAC，MFAP2，ERCC4，STK13，MCAM，GPR65，CYP17，FLJ20373，TNS，TRA1，NPY，PTPLA，PNLIPRP1，RBMS1，TM7SF2，MKL1，NCF2，AP4M1，ITGB4，SLC11A1，PSCDBP，NFE2L3，ELAC2，CBFA2T1，S100A12，PACE4，K1AA1395，HLA-G，EDN1，FLJ20730，IGLJ3，UNC93B1，RPL29，R1L，TCF8，RYR3，TCFL4，MCRS1，HML2，FLJ10357，FLJ22405，FLJ20627，HFE，DKFZp564K142，ATP10D，SLC12A4，P311，FLJ13055，ADCY9，EYA1，ACO2，C1AS1，EHD3，ZFPM2，MGC11279，MALT1，NDUFS8，IL10RB，TCF3，HLALS，DKFZp761K1423，DDX8，G0S2，SLC16A3，CCL18，ZDHHC4，FKBP1A，HRH1，GSA7，PTPRM，HBP17，APPBP2，TNRC15，JM1，PSME3，HFL2，BCL11B，SCARA3，APEG1，LHFP，IGF1，PDGFRL，MUC13，IGF1，NXF2，HRMT1L3，ARHD，KIAA0582，KIAA0977，FCN1，LAMP3，DNAJC6，ALDH3B1，TNXB，MAPK3，FLJ13491，APOA1，RBP4，OAS3，CLTB，GP2，M1D1，FGR，D1SC1，PP1044，PSAP，CHODL，FLJ22173，TPD52L2，DD5，PSIP1，HSPB7，EMP3，KRT6A，C5R1，ENO2，PF4，SYN1，PLSCR3，HMGCS2，BCAR3，LOC51693，ANGPTL2，TAHCCP1，LOC51063，KIAA0561，GJB3，CPVL，PCBD，CGI-96，PK1A，NR3C1，GAS7，FBN1，MPV17，SLC21A3，ARHGAP6，FMO1，CSPG2，FLJ22531，STX7，SCN1B，TETRAN，FGF23，CLECSF12，CDKN1C，HF1，GSTT1，VILL，BLAME，ROD1，TAPBP-R，HLA-G，HT017，CHP，SLC25A10，LST1，FLJ11196，VAMP2，NR0B2，CSNK2A1，SLIT3，MAPK7，CXCL2，GYG2，PGS1，CDYL，VNN2，CLN5，NPAS2，MLL，TRPM4，LYPLA3，MYO7A，PSMB1，PAFAH2，PITX1，GRB10，TIMELESS，APOBEC3G，KIAA0819，GALNT10，PTPRO，NMB，FLJ12298，RAMP1，OR2F1，HPGD，CALB1，CCR7，KIAA1614，SLC2A3，OLFM1，DKFZP564G202，FEZ1，AKR1C3，ACADS，CALB1，PIK4CB，FOXA2，FLJ20581，RRAS，BHLHB3，HUNK，MLLT3，RBMS2，KIAA0620，SLC29A2，SIRT5，SLC27A2，FLJ21458，DTR，ACTN1，KIAA0429，SLC21A9，FLJ10211，LOC63920，FLJ12377，ARPC4，TSSC4，MEF2D，RPL10，NOV，CG1-72，FAIM2，TBX2，GABR，C1orf24，MGC2615，NR1H3，FLJ14675，AQP5，ZNFN1A3，SSPN，SIGLEC7，COL5A2，HLA-DOB，SLC12A3，Apg4B，HERC3，HEM1，EB12，ZNF323，FLJ20950，FASTK，C6orf32，LILRB2，SPP2，DHPS，UBE2B，MET，ST14，EGR3，SIGLEC5，SAMHD1，PGCP，PTPNS1，SPARCL1，FLJ22160，RANBP2，1L15RA，OXT，FLJ21168，PTPN14，BAIAP3，TPM4，NCR3，TEK，H2BFE，SLC34A2，SLC26A2，KIAA0870，MET，SENP3，PTGER4，CGI-48，PDGFB，CD86，GTF2H4，KIAA0053，PTX3，BIMLEC，CAMK4，PROS1，AOX1，KIAA0931，COL4A1，USF2，PLINP-1，TM6S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，MGC20460，YR-29，SCDGF-B，KCNJ15，CLLD8，ZDHHC5，MGC10724，MGC33215，DKFZp547E052，DEFB118，MGC24039，KIAA1046，FLJ10936，ACMSD，B2M，TGM7，MGC3165，TRPM8，WHIP，LZK1，L0C90990，IRTA2，KIAA1560，NXF2，KIAA1317，DXYS155E，FLJ31958，HSPC154，H19，BAP29，PRKRA，PLAC3，LOC58486，FABP4，LOC130617，JAM3，LOC57019，TF，USP24，FLJ20222，FLJ20354，KIAA1836，MGC3040，SAC2，BARHL1，DSCAML1，STK35，KIAA1337，KIAA1276，LOC115557，FLJ14600，ROCK1，FLJ38359，MGC33215，ATP9B，UBE3B，C7orf3，PRKWNK4，DKFZp434J0617，MAPK1，PRKCE，KIAA2028，GBTS1，KIAA0716，DMRTC2，FLJ10998，FLJ32069，LOC115330，FANCA，DGCR14，KIAA1337，FLJ23577，FLJ22761，FLJ35155，FLJ22329，FLJ14427，FLJ20557，FLJ20321，ROCK1，PPP2R2C，BCoR，FLJ00058，LAMA1，FLJ20898，FLJ31606，PCDHB4，DKFZp547M109，CLASP2，KCNQ5，LOC51240，FKSG79，OAZIN，FLJ13576，MGC4473，LACRT，NAG73，HSA251708，HSJ001348，TRA@，DKFZP434A236，MNAB，HAP1，MGC24995，DKFZP566C134，KIAA1501，MGC13090，C8orf13，GGTL3，FLJ35757，CRYPTIC，C14orf35，KIAA2015，FLJ12303，LOC92033，FLJ20171，FLJ31340，TMPRSS2，RIP60，ZNF272，FLJ20641，RP4-622L5，CENTA2，C20orf64，HHLA2，DPM1，PRKCL2，GNG2，andRTN4IP1.表7A未传代致瘤性细胞和HSC中相比上调的基因KRT19，C3，GOLPH2，CRIP1，PTGIS，BF，RA13，CA12，S100A8，PPL，TUBB，CXADR，NNMT，ITGB5，COL3A1，FN1，CIS，CD14，EFEMP1，COL1A2，GJA1，FLJ20151，LGALS3，TACSTD2，LGALS1，FN1，MUC16，COL1A2，KRT7，RARRES1，DSP，ID4，HRASLS3，S100A11，CYR61，SLPI，C4A，LGMN，S100A9，SERPINB2，MAFB，COBL，WT1，TGFB1，SPUVE，CD24，DKFZp564A176，ANXA2P2，S100A10，ROR1，EGFL6，FN1，MUC1，ALDH1A3，PARVA，CDH3，FN1，TIMP1，MGP，AGR2，KRT18，DC12，CH13L1，CD24，FLJ20273，ID3，H11，HLA-DQA1，ANXA2，SERP1NA3，RAB31，ANXA2，RAB31，EMS1，FERIL3，KIAA1199，CX3CR1，FLJ11619，KLK11，CD24，TIMP2，CCND1，LOC51760，FLRT2，HP，GPRC5B，IL13RA2，APOE，GAS1，PPIC，MAPK13，KIAA0882，APM2，PLAT，MYL9，MYO6，COL3A1，ANXA2，RAB31，IGHG3，PMP22，FAT，S100A8，MARCO，PTPRK，PTPRF，CD163，DF，C4B，COL1A1，IGKC，TFF1，TGM2，CTSL，ITGB5，GALNAC4S-6ST，1F，RARRES2，ADAM9，VCAM1，CD9，ID4，APOC1，PDEF，VIL2，GRIA2，RIG，MET，GNG12，CD163，FLJ22662，CAV1，PRG4，CDH11，IF127，TM4SFI，NNMT，DUSP4，THBS2，COL6A1，FGFR2，TNXB，A2M，UPK1B，BCHE，IF130，MAF，KIAA0752，TPD52L1，KRT8，FXYD3，CKAP4，ALDH1A2，ANXA8，BCMP1，ALDH8A1，ASS，EFEMP1，LTF，FLJ20151，TIA-2，SELENBP1，CTSH，GPR64，TJP1，RARRES1，SYN47，PDGFRA，PRSS11，AQP1，COL5A2，EPHA2，ITSN1，SULF1，PTPN3，LGALS2，OGN，CTSB，IER3，FMO1，SNCAIP，PPAP2A，MGC2376，GATA6，ILIR1，CD1C，MEIS2，TACC2，C1R，AQP3，LR8，SLC7A8，S100A6，ATIP1，MIG2，TNXB，MAOB，DCAMKL1，DPP7，ANXA3，RBP4，ziziminl，CH13L1，FARP1，CLMN，BNC，HCA112，CSPG2，CD24，EMS1，CEBPD，IL13RA1，RIL，COL4A5，KDELR3，CAP2，MAF，TFP12，DOC1，CSPG2，LG12，Z391G，CYP1B1，CAV1，ALP，ERBB2，LAMA4，CSPG2，LOC113146，LAMP3，ARGBP2，MNDA，DKFZp56411922，CAV2，MARCKS，TPM2，LOC92689，GFPT1，N33，SECTM1，WFDC2，CLU，ROR1，TST，EFS2，GUK1，C1QB，CPE，CRYAB，TSTA3，CALB2，EGFR-RS，PPAP2A，PTPRG，SAT，TFAP2C，C2，RCP，SULF1，SFN，LAMB1，IL13RA1，PHT2，BMPR1A，L1M，FLNC，N33，ST5，CSRP2，FLJ23091，PAPSS2，IGSF4，TNFRSF6，STEAP，BACE2，SERPINB7，CALU，PDXK，PPIC，TACC2，CLDN4，GPNMB，RIN2，KIAA0599，LUM，KIAA0790，CARD10，MVP，PDGFRL，RRAS2，KIAA1078，AKAP12，ARHE，RNASE6，BLAME，TM4SF1，TIA-2，KIAA0869，MPZL1，NID2，DDR1，DUSP4，LAMA5，SGCE，UBD，LGALS3BP，ENPP2，SGSH，COPE，KRT5，SEMA3C，IGKC，COX5B，ELOVL1，S100A14，APEG1，ALOX5，TM4SF6，LMNA，DSTN，RAB20，DNAJB2，TYROBP，UPK1B，KDR，P4HB，FLJ11856，Clorf34，ADM，NR2F2，PLXNB2，ITPR3，S100B，SOX9，DCN，EPS8，EFA6R，ZFPM2，PPFIBP2，SERPINF1，NQO1，NMA，AADAC，COL6A2，SERPINE1，MT1X，MGC3047，NCKAP1，DDR1，TLE1，EPN3，TBX3，CDS1，HSPB1，DPP4，CTSB，NEO1，TMEM8，NF1B，FKBP2，TNFRSF11B，FGR，FMOD，P4HA2，TNFRSF12A，ERBB3，NQO1，LAMC1，PRO1489，IGFBP3，MYOIC，KIAA1026，SLC6A8，PDE4A，HML2，FLJ21562，C8FW，MS4A6A，KCNK1，C3AR1，AK1，MT2A，KLK10，KIAA0429，IGSF3，ARNT2，DCN，C12orf5，CD24，C4.4A，SFN，CRABP2，VIL2，CLECSF6，HCK，SIX2，TSSC3，CCR7，GFPT2，TUBB-5，ENAH，SLC16A4，C11orf9，FLJ20761，SAR1，GPC1，MYO1D，RGS16，DCN，MT1L，PCDHA12，SGSH，RHBDL2，GLUL，CKMT1，NPAS2，EMP2，DAB2，DSCR1L1，MATN2，BLVRB，PLAB，MT1G，WIT-1，OASIS，PPP1R3C，NQO1，AMOTL2，TNNT1，AZGP1，PARG1，SLC7A7，COL5A2，NEDD4L，DCN，SERPINA1，DFNA5，SAMHD1，IQGAP1，THBD，DPYS，ADAMTS5，MGC10848，NEBL，RA12，TUFT1，KCNJ15，LIF，CD151，DAF，IL1R2，NRXN3，HK3，FCN1，CXCL1，CALD1，PCDH7，C1orf13，TRD@，NF1B，VEGFC，CCL22，CD63，CTSZ，KYNU，ADFP，HRH1，CTGF，GRIK2，ANG，KIAA0790，SNK，CST3，SDR1，KIAA0703，MGC35048，ANXA9，YAP1，ADH1B，CLDN1，TIP-1，COL18A1，DOK5，GPRC5C，IGSF4，ABCA8，KDELR3，PPAP2C，KIAA0440，IGF2R，VLDLR，OSBPL10，SLC12A8，NPD009，RPL37A，MAPT，FARP1，LAMP1，DAB2，KRT17，SSH-3，ABCA3，PHLDA1，FBXL2，LOC114990，LOX，ALDH3B1，RIG，SDC4，CGI-38，ZFP36L1，FOLR2，DLG5，PFC，BGN，DSC3，WARS，FLJ21610，MGC2494，PCOLCE，FCER1G，FGF13，MD-2，UGCG，BAG3，MAOA，CAPN2，CCR1，TRIM2，CLU，NR2F6，KIAA1598，GPR65，TRD@，PPARD，HSPA6，KIAA0436，DPI，GRN，ABCA1，CD59，ITGA3，NT5E，SLIT3，CDC42BPB，ZNF144，LTBP2，FER1L3，PCOLCE2，FST，CSTA，CLECSF6，HOMER-3，LDB2，SLC34A2，TEAD3，PMM1，EFEMP2，HN1，FLJ20539，TPM1，CXCL6，MPZL1，DKFZP434B044，GS3955，CHST6，RPL5，IL1RL1，RIS1，SN，CDKNIA，PIGPC1，SLC4A2，SMARCA1，GBP2，RNASE4，EFNA1，MCP，DPP4，HSPA1A，LRP10，GRN，SLC39A1，PFN2，BC-2，WNT2，FLJ23186，TPM1，SIAT4A，RNASE1，PLS3，TIMM17A，DDR1，FLJ20366，EFNB2，PSPHL，MEOX2，KIAA0429，SDC2，MGC10796，SERPINB5，CAST，MYO6，CRIM1，TFP12，NCF2，FLJ22531，LISCH7，SLC7A11，MGC11242，PKNOX2，RARRES1，FBP1，CLIC4，CAST，C5R1，SPR，BCL6，RIPX，GRN，KIAA0934，HSPB2，SPARCL1，CTSB，S100A11P，IGF1，BCAR3，ASTN，RRAS2，FLJ21562，KIAA0992，FHL2，HLA-DOB，LAMB1，MAP4K4，EFEMP2，KIAA1029，PP1057，SLC7A8，TLR7，MMP15，WDR1，GHR，TJP1，PCDHGC3，MMP19，ARHD，R1L，NOL3，WNT5A，RAB17，F-LAN-1，IGF1，BMPR1A，TL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SSH-3，SMARCD3，PDLIM1，IL27w，CGI-135，COX5B，LOXL2，CRK，GOLGB1，PSMD4，MAGED1，CDC42EP1，HSPC171，SEC13L1，KIAA0265，PSEN2，XLKD1，STAB1，FLJ21079，FBLN1，INSM1，FLJ10252，MPDU1，MGC3067，FLJ11181，TPARL，TULIP1，DUSP8，UBXD2，CPD，HSPA4，FLJ11807，GPR1，CTNND1，TNFAIP2，MAGED1，MMP9，CKAP1，UGCGL1，SMP1，FLJ22678，BZRP，COX8，BDKRB1，HOXC4，，H19，NMES1，SMOC2，PIGPC1，TEM8，PTGFRN，FLJ23091，IGKC，ALS2CR9，IMUP，MIG-6，MAL2，SPUVE，YAP1，CXCL16，MYO5B，KIAA1244，PARVA，SYNE-1，FGG，AGR2，KIAA1500，RERG，NTN4，TMPRSS3，ARHU，RHPN2，GLIS2，UGCG，SULF2.，BOK，OGN，CLDN1，DKFZp434G171，FAD104，KIAA1165，ShrmL，PTGFRN，AD037，OSAP，LOC51760，MS4A6A，FLJ20273，MS4A6A，FLJ23153，NAP1L，LRG，LOC55971，MGC14839，FLJ30532，UNC5H2，FLJ14299，TCEA3，CTL2，ORF1-FL49，LOC155465，ENAH，OSR-1，SBB131，DAG1，EDG3，PSK-1，MGC2615，ALS2CR9，DKFZP761L0424，TBX3，FZD4，FLJ20171，DKFZp761P0423，NGEF，TOB1，CIQG，DNAL11，MGC35048，GUK1，DKFZp586C1021，KIAA1500，LOC83468，p25，CCL26，GNG12，SAMHD1，ID4，B4GALT1，DKFZp434D0215，GJB2，FLJ14957，PRO2605，MGC13040，CHDH，ALDOA，FST，TEAD2，KIAA2028，FLRT3，FLJ31842，CDKN2B，MGC16028，IRX3，TEAD1，MGC33662，MS4A6A，SEMA6D，DKFZp434E2321，PKIB，PKIB，KIAA1671，FLJ22174，LOC128153，COTL1，SAMHD1，MGC24103，UACA，SELM，CGI-85，NAP1L，CAMK2D，C4orf7，BOC，MGC11034，DKFZP564J0863，DKFZP434H0820，PARVA，SPP2，FLJ40432，STEAP2，PDGFA，BACE2，FLJ14834，LOC55971，ANGPTL1，MF12，KIAA1337，WNT7B，IPP，DKFZp547D065，MGC39325，CTL2，SAMHD1，LNX，MGC26963，KIAA1324，MGC16212，KIAA1921，ALS2CR9，CXCL14，SPPL2A，FLJ14525，ENPP5，MGC29643，TCF21，ECGF1，PCDHB14，CFL2，GRP58，TGFBR3，DKFZp434F2322，FLJ22474，RCP，KIAA1866，MGC10974，PHLDA1，MGC12335，SYTL2，LOC51242，PCDHA10，KIAA1145，KLF15，TMEPA1，GRIA2，LOC92689，SIPL，H19，FAD104，C11orf15，MGC39329，MAFB，BCAR1，RDHL，C14orf50，DRAPC1，RORC，MYEOV，GPR92，DUSP16，GFRA3，ZD52F10，FLJ14735，LOC113026，FLJ20048，CLDN11，CDH24，TLR8，FLJ31052，C(27)-3BETA-HSD，YAP1，EMS1，GATA5，FLJ23420，FLJ10035，IL28RA，MAF，HMT-1，DERMO1，DIRC2，HSPC163，ARHU，LOC114990，MSTP043，CGN，DUSP16，ODZ2，INMT，GPR，CRBPIV，FLJ22558，KIAA1145，TCEB2，LOC55829，SEMA4B，COL12A1，MGC11034，KIAA1576，MTA3，ATP1B1，C20orf155，SDCCAG28，MGC16028，CXADR，CTSB，KIAA0146，MGC33602，CLDN12，RAB23，DKFZp434F2322，PRO2714，BTBD6，MRPS10，SNX9，IL411，DKFZP43411735，LOC91523，AFFX-HSAC07/X00351_M_at，RERG，FLJ14642，FLJ22833，MYO5B，SDCCAG28，RAB10，LBP-32，C14orf31，DLG5，FLJ22415，PCDHB16，MGC10204，C21orf63，DKFZP434K0427，NRP2，KIAA1870，TEAD2，SPTB，FLJ33516，SURF4，NPD007，PCDH20，MGC19825，MGC26818，MGC4604，KIAA1337，ESDN，FLJ23091，MacGAP，CGI-85，C8orf13，FLJ40021，MS4A7，LTB4DH，PLEKHA1，SORCS2，CRIM1，FLJ11200，HS6ST2，FLJ10697，WW45，LOC132671，DCAL1，SNX9，DKFZp761K2222，IGSF9，LOC57168，LOC90701，GPCR1，AK2，FLJ31564，KIAA0599，ANGPTL1，FBXO25，KCNK6，MRPL41，FZD8，UGCGL1，COPZ1，RBMS1，C20orf23，Cab45，TRIM7，OAZ1N，FLJ10210，SYTL2，FLJ20442，C20orf139，KIAA1394，C20orf110，MGC1314，C20orf52，CNN3，MacGAP，CAC-1，MAP1B，FLJ40021，PRIC285，RAP2B，TMPIT，KIF1B，GFRA1，DKFZp762A217，XPR1，EMILIN-2，FLJ32069，SMUG1，ARF1，NDUFB10，EHF，NT5E，CORTBP2，FLJ32194，FLJ90440，LOC147700，MGC21874，KRT19，PCDHA10，DTNA，RGC32，ULBP2，H2AFJ，CFL1，MGC2601，DKFZP566F084，SLC26A9，KIAA1404，PX19，APOA1BP，WASL，TLR7，FLJ20739，FLJ25157，FLJ22833，MGC14353，DKFZP566J2046，SNX8，BHLHB5，TAF10，FLJ14594，MRAS，FLJ14511，UBXD1，AMID，ANKRD9，ACTR3，TMEM9，DKFZp761N0624，FLJ20748，ROR2，LOC91461，TLE1，SEC14L2，BAT5，SSB1，E21G5，KIAA1357，MBC3205，FLJ11046，FLJ14681，HSPC242，DKFZp547A023，CED-6，KIAA1715，TNKS1BP1，ATP11A，EHD4，INADL，FLJ11011，KIF3B，DKFZP434K0427，FLJ32069，CSEN，DKFZp761D0614，MRPL41，PXMP4，LOC84518，LOC115265，LOC51255，ATP6V0B，N4WBP5，GGTL3，MAGI-3，MLLT4，LUC7L，EROIL，MGC13114，MGC39807，CAPNS1，TRIM47，GPR34，KIAA1200，N33，PSCD3，NSE1，BAL，C20orf24，MGC22805，KIAA1337，CDH11，LOC51248，KIAA1126，FLJ90119，PVRL2，ARHC，SSBP4，DNAJC1，E2IG5，FLJ10702，NUMBL，SET7，BR13，FLJ32069，FLJ20097，KIAA1870，C14orf31，TP531NP1，NCAG1，GSH-2，FLJ21963，KIAA0599，MPP5，SCDGF-B，AXIN2，CGI-149，CG1-97，MGC19825，DNAJA4，SMOC2，MRPL27，KIAA1542，ARHGEF5，CAMK2D，SLC21A11，FLJ37318，C20orf64，D1S155E，UNC84B，MGC26963，dJ55C23.6，GK001，CPNE4，MGC16491，FHOD2，HTPAP，KIAA2002，PRDM6，FGFR1，DKFZP564B1162，HLA-C，PRDX5，FLJ20623，FLJ20719，C14orf47，MYBBP1A，RDH13，DPP3，PCDHB18，NOL6，JAM1，LOC54516，FLJ10210，NRXN3，MRPL53，KIAA1643，MGC15523，LOC115704，BR13，GTAR，KIAA1434，MGC33510，FRABIN，UBQLNI，MGC3195，FBXO32，SMP1，FLJ10902，C1orf13，CGI-72，MGC45474，TRIM8，HM13，NFKBIE，FLJ22004，AD-003，MMP24，RBM8A，DNAJC5，C20orf169，NOR1，METL，MGC2747，FLJ14251，DKFZp451G182，KIAA1363，FLJ23393，RNF19，STK35，AMID，MGC4604，FL11，DKFZP566J2046，SNAP29，DKFZp547A023，DKFZp434F2322，SLC17A5，FLJ14117，MGC4342，SLC31A1，MGC2555，KLF2，NKD2，SEC61A1，LOC91012，MSTP028，FLJ20421，MGC40555，KIAA1554，AD-003，SURF4，GALK1，FACL6，DKFZP434D146，GPT2，BRPF3，KIAA1165，SLC30A1，FLJ20542，KIAA1255，JUB，SYNPO2，SURF4，MGC2550，LOC90507，SYNPO2，ARFGAP1，KIAA0599，DNAJB11，UBE2H，C20orf149，PHP14，FLJ23577，FLJ23654，LOC51290，DJ667H12.2，FLJ23277，LOC115098，DKFZp547O146，LACTB，FLJ90575，NEK6，Cab45，MGC13045，SRA1，DPP9，SFRP2，LOC113179，KIAA1784，C20orf149，CGI-09，GBP2，PDK4，HRMT1L1，MGC33993，MESDC2，IDS，RDGBB，RPL17，TEAD2，SEI1，C20orf58，HSPC210，KIAA1163，KIAA1223，RAB18，NFKBIA，SEPP1，B7-H3，MGC33607，CAB56184，SDCBP2，PCDH18，SPEC1，RAB18，SH120，MGC11102，MGC19825，LMLN，REN，CALM2，PPP1R14A，NDUFB9，KIAA1026，MGC20486，FLJ30803，AKIP，LTB4DH，DKFZp547A023，C20orf167，FLJ31937，FLJ20186，APXL2，CFL2，CGI-20，KIAA1437，PVRL2，KIAA1295，KIAA1912，DC-TM4F2，CDW92，RPS27L，CAMK2D，RAB18，FLJ21415，MGC10999，KIAA1896，KIAA1337，CGI-69，andSTC1.表7B未传代致瘤性细胞和HSC中相比下调的基因HSPC053，HOXA9，SPINK2，HOXA9，MPL，KIAA0125，BEX1，FLJ14054，CD69，ANGPT1，AKR1C3，LAGY，TNFSF4，HLA-DQB1，ITM2A，KIT，GUCY1B3，PLAG1，PROML1，MYCN，MLCL，LYL1，MPO，HOXA10，PCDH9，，PLCL2，HLF，SV2，LOC81691，DLK1，HLF，ERG，SOCS2，MYB，PPM1F，PRSS2，BAALC，NPR3，EREG，MMRN，IQGAP2，C17，MPHOSPH9，LOC51659，SELL，MEF2C，TEK，RAB38，FLJ10178，TRY6，NINJ2，FLJ22746，BM046，ICAM2，MLLT3，BCL11A，HMMR，NAP1L3，MPO，AREG，SATB1，LGN，FLJ10713，ERG，PAD15，IGHM，HLA-DQA1，SCHIP1，ARHGEF6，GUCY1A3，TMSNB，TYMS，TAL1，MS4A3，GMFG，FL11，LPIN1，6-Sep，C20orf42，TACC3，LOC81558，MCM5，TRAITS，IL8，CXCR4，KIAA0186，RetSDR2，RAMP，MGC2306，LGN，CDW52，HMGA2，PTGER4，NUDT11，ZNF198，PCDH9，FLJ10468，PSIP2，CRHBP，ICAM3，IL12RB2，KIF4A，DKFZp761P1010，FLJ12428，GPR56，CXCL2，PRIM1，BIRC5，PLAC8，TFPI，H3F3B，HBB，NEFH，LMO2，SV2B，ITM2A，BRRN1，MCM2，MLLT3，H2BFQ，DOCK2，UBCE71P4，ZNFN1A1，BCL11A，DDO，NRIP1，TARBP1，HBB，KIAA1750，F2RL1，NRIP1，FLJ10719，CDC25A，VRK1，DUT，PIP5K1B，NR4A2，BCL11A，BM039，HSPC022，6-Sep，TOP2A，PDE4B，GIT2，JAM2，KIAA1939，MAP4K1，RUNX3，SELP，ANKT，B4GALT6，BCE-1，HBD，PECAM1，E2F3，FLT3，PIR51，TRAP-1，TFR2，P311，HSU79274，CLDN10，DNMT3B，CDC45L，CDW52，PEL12，MGC861，C1orf29，BRCA1，HHEX，LBR，TOX，ITGA2B，FLJ11712，LOC81691，PPMIF，STAC，CRYGD，MAD2L1，KIAA0379，ITGA4，PLAGL1，TAL1，PF4，ELMO1，ITPR1，RNU2，SNTB1，RAD54L，HCGIV.9，LRMP，BRDG1，ZNF22，CABC1，TEC，NR4A1，FLJ20898，FLJ21276，FLJ10038，ITGA2B，ADA，SSBP2，RRM2，STMN1，PSIP2，DSIP1，NR3C1，RAD51，SCML2，STK17B，LCP2，MCM7，NT5M，FANCG，NR4A2，SCGF，KIAA0916，PRKCB1，STK18，PRSS21，SEMA4D，KIAA0101，DLG7，FLJ10493，KOC1，PDZ-GEF1，ASB9，SCN9A，KIAA0820，FLJ23468，PTGS2，HIS1，GABPB2，KLHL3，PRKCB1，H1FX，PDZ-GEF1，TKT，AKAP7，MST4，PER1，CKAP2，GSTM5，KIAA0582，PRKCH，AMD1，AD024，CD34，SLC27A2，FOXM1，RAGD，MEF2C，LOC51334，EDG6，HMGB2，FLJ22690，CPA3，ANP32B，GNA15，PRC1，CXCL3，SAH，CENPF，PRKACB，KIAA0092，RFC5，MAP4K1，SPN，SORL1，RPS21，ALDH1A1，VRP，TFEC，KIAA0769，SERPINB1，CTSW，KNSL1，CBFA2T3，RNF2，KIAA0711，MSH5，CCNB2，PTPN7，FLJ22794，NASP，WBSCR5，RUNX3，CDC42，NR4A2，MCM6，FLJ10719，HLA-DQB1，C11orf8，BIRC5，NSBP1，PECAM1，WSX1，CCND2，E2F1，UPF3B，LOC129080，STAT5A，KIAA0471，SCARF1，KIAA0239，CASP2，PPBP，SFRS5，MCM5，SERP1NB1，HSPC157，DKFZp564B0769，PFAS，C4S-2，BANK，H2BFA，HNRPA1，MPHOSPH9，SMCY，NUDT1，KIAA0841，MFNG，HEC，VWF，TUCAN，RAB33A，FLJ13949，HMMR，SRISNF2L，GNA11，H4FG，RTP801，DACH，KIAA0918，SYK，CKS2，SLA，HNRPDL，EHD3，SPN，TNFAIP3，MDM1，DJ434O14.3，NASP，PMSCL1，PLAGL1，RPIA，FLJ13912，FLJ20005，HERC1，CDC2，DC11，ACYP1，TALDO1，MYB，TIF1，DKFZP564D0462，IL1B，ING3，AMT，FLJ20047，GGH，PLAGL1，PRKG2，DHFR，AND-1，ATP6V0A2，CDH7，RACGAP1，ITGB3BP，RPS14，TK1，POLA，FLJ20456，6-Sep，SMC4L1，RYBP，CHAF1A，HCAP-G，EZH2，POLE2，USF2，PRO2198，BCL2，NUP98，ATP2A3，FLJ10604，AMD1，SMARCF1，IL3RA，RUNX1，FLJ12673，KIAA0084，KIAA1157，HMGA1，COX11，HDGFRP3，SS-56，POLQ，GRB10，MSH5，DDX28，RRM1，CEB1，AS3，DNMT1，TCF8，C4ST，LSM5，TRIM22，KEO4，NR2C1，KIAA0092，KIAA0332，KIAA0308，PSIP1，RNF8，NR3C1，TAF5，TTK，RBM8A，MGC12760，KIAA0056，DHFR，ZFP36L2，RASGRP2，HE110，NAB1，KIAA0170，NAP1L2，KIAA0286，ABCF2，HYA22，PRKACB，LAIR1，24432，DCK，TFDP2，MGC2217，HOXA10，KIAA1028，DKC1，C11orf2，C11orf21，SKP2，USP1，FUS2，DNAJC9，KIAA1110，GAB2，ZNEU1，M6A，DLEU1，MAC30，DUT，HNRPD，SIAHI，FLJ14280，KIAA0179，TRIP-Br2，DKFZp564B0769，TIEG，PTTG1，FANCA，ESPL1，ING1，BIN2，KIAA0721，HYAL3，CENPA，LRBA，MUTYH，CAPRI，PSMD11，FLJ11222，PDE4D，AKRIC2，BZW2，SLC27A2，ALDH5A1，BIN1，SLK，NFATC1，TFAM，MAPRE2，ABCC4，CA1，RBM15，PRSS3，PRV1，FEN1，PCNA，LOC58504，O1P5，SMC2L1，ITSN2，TOP3A，FLJ23053，TIMM8A，APOBEC3G，TRIM9，RPA1，KNSL7，C5orf6，RBM12，MAC30，UBCE71P5，CUGBP2，ARHGDIG，NRGN，SHCBP1，CGI-30，CDT1，DGKZ，RAC2，FL120272，C20orf42，SLA，MPP1，KIAA0682，DKFZP547E2110，ARHH，KIAA1172，KIAA0265，SOS2，HNRPA0，GIPC2，WASF1，MGC14258，HPRT1，KIAA0443，CD164，KIAA1466，FLJ23151，FLJ10450，DKFZP586A011，BUB1B，C20orf59，TFP1，KIAA0841，DATF1，SLC18A2，MGC14258，CBFB，UBE1L，SNRK，MGC26766，RAD52，SNCA，CHES1，KHK，LRBA，CG018，MBNL，VAV1，BIN1，HIC2，FLJ23018，HSU53209，ELA2，PTGER2，KIAA0555，CYF1P2，MBNL，CLC，AMPD2，CENTB1，PEPP2，ZFP36L2，CENPF，LEPR，C5，FLJ12888，IGLL1，TLK1，AKR1C1，IAPP，TIMELESS，DNAJC6，PRO1331，TIF1，SF3B3，RES4-25，FLJ20641，TPST2，CENTB1，DUT，CD244，EP400，ZWINT，SNCA，GJA4，AVP，MRPL16，MAN2A2，HADHSC，6-Sep，MAPK14，TAF1C，LY75，MELK，GMNN，NSMAF，BUB1，HGF，PRTN3，AK2，FLJ10335，SFRS5，ZNF215，FLJ12735，MGC5528，GABPB1，GPIBB，MYOZ3，RAB6KIFL，RFC3，OXT，SMCUL1，Nup43，PDGFC，RRP4，HTR1F，HPS4，ICAM4，STRIN，384D8-2，ANKRD6，ING4，JJAZ1，KIAA0916，FXYD6，KIAA0981，HSPC056，FLJ11294，SPAG5，HSPC047，WFDC1，ORC6L，ZAP，GAPCENA，LMNB2，MGC2603，POLQ，SFRS7，MYOM2，FLJ10156，WEE1，DPH2L1，MIRO-1，POLG2，CHEK1，SRPR，ST7，NEK9，ITM2C，JIK，PAICS，KPNB1，CGI-32，FLJ20105，PTEN，CDC7L1，FLJ13262，ATPAF2，FGFR4，STAG2，UBEIL，FLJ14007，KIAA0308，H2AFY，KIAA0451，FLJ21478，NFE2，GTL3，KATNB1，RIN3，ICAM2，CREB1，ABCB1，MGC4701，ATF1，LOC90355，FLJ10290，FLJ23392，FNBP1，SMARCE1，CES1，KIAA0419，FLJ20035，LOC51320，PRDM2，TIMM9，RAD51，PPM1B，HELLS，CHD4，MORF，TRIP13，NTSR1，LPIN1，MAPRE2，ZNF278，HYA22，CG005，NPAT，MONDOA，LAPTM4B，RRM2，C20orf1，FLJ20010，PRKRIR，SFRS3，DKFZp5471014，MCM3，PCNT2，NAP1L1，FLJ23476，MYBPC2，PA26，C6orf32，MGC13024，OPA1，RBBP4，BIN1，CAMLG，cig5，PLA2G3，KIAA0592，FLJ20094，HNRPH3，GEMIN4，FLJ13386，TKT，DKFZP434B168，PMS1，FMR2，C21orf66，C19orf2，TFP1，DKFZP564O0523，LRMP，PPP2R2B，ZNF135，ZNF198，FBL，SCGF，CEL，LRPPRC，FLJ12903，FLJ10858，KIAA1041，KIAA0800，PCDHA10，JRKL，SUPT3H，ITPR1，POT1，C16orf5，CGI-48，FLJ22002，SFRS11，SYPL，MSH6，ZNF85，DLEU2，LIPT1，RFC4，FLJ10539，LZTFL1，BM11，CSF1，COX11，UBE2C，LOC93349，ATP2A3，GPC5，F2R，RPL28，TGT，TCERG1，DDX34，LAMP2，CCNF，M96，CDC25C，LANPL，ADCYAPIR1，SLV39H1，FLJ14213，DKFZP434L0718，FLJ21269，PRAX-1，ANP32A，SRRM1，CDC6，FANCE，H2AV，C6orf48，TSN，FBXW3，CEP1，ZNF161，SF3B3，CDC23，SFRS11，CYLN2，IMPDH2，PIGL，H2AFJ，KL，TNFAIP3，MGC2306，Jade-1，CDKN3，FLJ10287，CSNK2A2，OPA1，TRAF5，RPP40，HTATIP2，ANP32A，WTAP，ESRRB，LOC51185，MRE11A，H4FJ，KIAA0097，WAS，HMGB3，MCM10，NBR2，RPL3L，LAPTM4B，FLJ23277，HSA250839，C19orf7，MGC19570，C6orf32，APEX1，KIAA1387，FHL3，CGI-49，TMPO，CGI-127，TBCID5，RBMX，SF3A3，FLJ10379，HADHSC，IGHG3，LOC254531，SFPQ，FL10154，DKFZP434H132，KPNB1，WHSC1，PRSS3，CCNB1，CYP3A7，FLJ20244，RAB6IP1，SNRPA，LOC115648，BLM，FLJ20136，SYT11，CAT，USP15，PRPS2，UBE2D2，CENTB2，SRP72，TOPBP1，SIL，MAP2K5，SPG4，RENT2，SCAP1，GP1BA，DNAJC9，TPO，ZNF261，TOP2B，PDCD1，IPW，SNX26，PTTG3，ENO2，CNR1，DDX11，CRLF3，KIAA0092，KIAA0433，NBS1，C20orf67，GP5，KIAA0101，BTBD3，GPRK6，TLK2，FLJ20856，PKDI-like，RECQL5，ARHGEF9，FLJ11210，DKFZP5641052，PLCG2，BITE，HYPH，HNRPA1，ATP11B，LIG1，KIAA1473，PTER，PPP16B，FLJ10597，KCND1，FLJ22474，MTMR4，SMC5，FLJ20288，MED6，ULK1，DNM2，ZFHX1B，LRP16，FLJ11184，RNF38，LOH11CR2A，NEDD4，AND-1，ITGA9，CDK2，PGDS，FLJ11896，FLJ13449，LOC93081，MRPS14，ANP32B，FLJ21272，KIAA0555，CDCA4，KIAA1966，FADS1，PRKCN，OGT，TRIP-Br2，KCNEIL，UQCRB，HIF1，SCA7，RAD51C，HDGFRP3，FLJ10565，HINT1，AKR1C1，PTBP2，TCF12，CG005，MPHOSPH9，KIAA0953，OSRF，C14orf94，PNN，NGLY1，LILRA2，CD79B，LANCL1，C20orf16，CCNE2，MTCP1，PPAT，KIAA0800，KIAA1039，MGC5149，FLJ22843，FLJ12610，MRPS31，C14orf2，RUFY2，NCOA61P，FBXO4，PRKAR2B，TOX，HBOA，PMPCB，LOC51275，GF11，MGC21654，TGIF2，LARS，DKFZp547P234，NR4A1，KIAA0036，PHKA2，MYST1，HSA9761，AIP1，TFAM，CDC20，CLNS1A，THY28，ZNF145，FLJ20509，FLJ10890，MAX，FLJ20312，ZNF305，C21orf45，ESPL1，ZNF292，VIP，FLJ13902，HA-1，ARTS-1，AS3，H4FI，THEA，FRAG1，DNA2L，KIAA0240，OIP2，ZNF16，GOLGIN-67，GPR44，MTHFD1，IMPA1，GNB2L1，CNGB1，SYPL，PASK，PTDSS1，FLJ11342，MRPS31，CBX8，TTF2，DYRK1A，CR2，RANBP2，FLJ20003，APOBEC3B，BCMSUNL，KIAA0725，PDE4D，PRH1，XPO1，CML2，HYA22，IDN3，KIAA0261，ZNF175，YARS，CDC6，MOAP1，GLRX，ATP2B2，PPAT，FLJ20530，ZFR，COIL，KIAA1100，PER1，PSTPIP2，TXNDC，PP2447，FLJ13197，CIAS1，JMJ，SYT11，H2AV，SPS，CUL3，FLJ23306，SNRPD1，FLJ10876，NBR2，DKFZP434F0318，SP100，NIP30，BANP，SMC2L1，GPR21，CSTF2T，HSA9761，SFPQ，EFNA2，GRB10，RPS20，KCNAB1，FLJ32069，PUM2，RPL17，FLJ20499，HGF，CCND3，CTSG，ABCC1，PIAS1，PPARBP，DC13，SPHAR，SUSP1，C14orf10，NPFF，PFKFB1，PAPOLB，H2AFY，SPRR2C，STAG3，C11orf8，D6S2654E，INVS，ANAPC1，GPHN，DKFZP564O043，TM7SF3，UBE2E1，NAP1L4，RASA1，MGC12909，DLAPH2，FA1M，UCHL1，C10orf2，NUMA1，FLJ10706，SSH3BP1，FLJ23560，2NF137，MTMR2，ZFD25，PIGN，KIAA0252，MEIS1，SSRP1，ZNF363，NUP50，FLJ10315，UNG，COL6A1，ZNF10，ILF3，DDX28，MGC4170，TSC22，MATR3，ARHGAP11A，LAG3，LOC51231，C21orf33，KIAA0376，ZNF42，RERE，GalNac-T10，NSBP1，CLEC2，RNPS1，MAP4K1，ADSL，SYNGR1，RPL22，FLJ10716，LHX6，FLJ10546，XRCC5，SP192，JJAZ1，INPP5D，HPIP，LOC57019，DKFZp434N062，DEK，EIF4ENIF1，ZFP36L2，FLJ13920，MDS1，KIAA0404，HMGB1，ILF3，SYNGR1，SIAH1，FADS2，KIAA1074，FLJ12788，TAF7，KCNA3，CL640，KHDRBS1，FLJ12377，ED1，MTCP1，FNBP1，EPS15，BHC80，CHD1L，DKFZP434L187，FLJ20477，SCOP，KIAA0470，ME3，QK1，SALL2，SON，CSF3R，HDGFRP3，EIF2C1，P53AIP1，PCTK2，PAI-RBP1，ATRX，HTR2C，CHAF1B，NXT2，Nbak2，CDC14B，CCBL1，GTF3C3，DNMT2，SLC24A1，AND-1，FLJ13373，SET，USP4，CRSP2，NFRKB，P2RX1，SE70-2，CALCRL，DKFZP434D1335，OSBPL3，TUBA1，DKFZp434N062，DNAJC8，ALOX12，RTN3，KIAA0543，DNAJC8，AFFX-r2-Bs-phe-M_at，AXOT，PSMAL/GCPIII，WHSC2，DMRT1，T1C，AF311304，NPR3，C14orf93，FLJ10483，IMPACT，TGIF2，TNS，CAPN3，ZNF292，FLJ22557，KIAA0036，CGI-79，H4FA，TFDP2，UBL3，SLC22A6，CGBP，SNRPD1，SCGF，MRPS27，ZNF335，RBBP9，STK12，MAT2A，FLJ11175，KIAA0528，MXD3，CPSF4，HINT1，PP1H，GNAO1，BRD1，KIAA0368，AP1S2，NAP1L1，ST3GALV1，ZNF287，CYP2C8，ZNF291，KIAA0582，GART，EPM2A，，，LOC51194，FLJ21269，EMCN，MGC41924，USP2，HEMGN，MGC24665，ZNFN1A1，CDCA7，SHANK3，Evt1，CDH26，FLJ20171，C4ST3，MGC21854，ST6Ga111，CT2，WHIP，MGC16386，FLJ33957，BCL11A，FLJ33069，DKFZp762L0311，ZNF6，DACH，CENPH，EHZF，NIN283，FLJ39957，DKFZP566N034，PTGS1，DKFZP586D0824，KIAA1218，MMP28，NID67，CYYR1，5OY11.1，BIC，CDT1，FLJ14503，B3GNT5，SDPR，ITGA4，MGC16179，HOXA7，ROBO4，GNA11，DJ79P111，C1QTNF4，RAD52B，K1AA1726，FLJ30046，ARHGAP9，PRDM16，FANCD2，C21orf91，UHRF1，OAZIN，FKSG14，NIN283，EPB41L5，RAB39B，TFDP2，FLJ12994，PRKACB，FLJ32009，KLHL6，FLJ10493，KIAA0748，FLJ21986，NOG，GPR27，EPC1，STIP-1，CGI-105，MGC12935，FLJ20093，HSAJ1454，EVIN2，KIAA1554，MGC20262，FLJ20354，MGC8721，EK11，MAML3，SEPP1，TRB@，CHD2，MS12，DKFZP434A0131，KIAA1554，MGC20262，KIAA1798，TMPO，SYTL4，EHZF，KIAA1337，HNRPD，Rgr，FLJ00026，IRF5，MGC4832，MGC34827，PRAM-1，GAB3，ING3，MGC7036，EIIs1，DKFZP761M1511，PRO1635，ZNF367，MYNN，SH2D3C，FLJ11220，HHGP，MCM10，GNG2，FLJ20280，FLJ11252，RPL13，YR-29，KIAA1805，FLJ14642，FLJ12892，CGI-67，OSM，EIF3S6，DKFZp761D221，PAPOLA，MCLC，LOC159090，FLJ20280，KLF12，LOC144455，ALS2，WHSC1，STRIN，UCC1，FANCA，PTPN22，KIAA1677，FLJ23563，MDS006，HMGB1，MGC10744，TIGA1，IL17D，SNURF，LOC221002，CED-6，1-Sep，CGI-105，LOC134147，FLJ39370，DRLM，LOC85028，P66，CASP2，SLC25A21，MGC10966，FLJ32234，DCLRE1B，CSTF3，ATPAF1，FLJ00026，C6orf33，NY-REN-58，MGC35274，DKFZp571K0837，BRD7，MGC27085，KIAA1084，DKFZp434G0920，MGC45962，MLL，CYYR1，KIAA1387，FLJ23306，AF15Q14，RAMP，CCNB1，HSPC063，FLJ11220，C6orf33，NHP2L1，DKFZp76IN1114，CGGBP1，USP16，KIAA1789，DKFZp434C1714，FLJ32194，TIGD3，FLJ32549，MGC20496，LCX，ARHGAP9，STN2，MCM10，GPR114，PPIL3，MJD，UBE3B，WHSC1，LOC51234，CLLD8，C15orf15，TTC7L1，PRO2000，HEMGN，ELAVL4，KIAA1635，CLYBL，NLK，CLLD8，MDM4，MS12，ASE-1，LSR7，LOc146853，TIGD7，HELLS，LOC159090，TAF9L，DKFZp762O076，FLJ32370，WDR9，HRB2，TIGD2，GAJ，LOC51193，FLJ13614，BAALc，KCNK17，DKFZp313A2432，ARRB1，DKFZp762N0610，DKFZp564B0769，MGC45866，CGI-30，FLJ23277，ROCK1，TRA@，ARRB1，CUL5，DKFZP727C091，FLJ34817，FKBP5，FLJ00058，FLJ90013，FLJ11275，KIAA1211，FLJ13215，HSA9761，EVIN2，DKFZP434C245，MGC16824，HSPC126，HSP70-4，LOC119392，FLJ35382，MMP28，ARIH2，SUV39H2，DKFZp761F0118，FLJ10997，NDUFB1，MNAB，MU，FRSB，KIAA1871，RARA，FLJ11712，MGC5306，FLJ30525，FLJ00005，LOc115330，AMBP，FLJ32942，LOC91768，PECI，KIAA1959，MGC10744，FLJ90013，5OY11.1，LOC116349，TSGA14，KIAA1954，HSPC129，KIAA1194，KIAA1238，KHDRBS1，SNRPE，SGKL，FLJ31818，CNOT6L，KIAA0853，MGC39650，FLJ22955，C11ORF30，CKLFSF7，CGI-30，GRCC8，AP3M1，MGC10946，CRSP6，AGS3，DKFZp564B0769，LOC81023，STAF65(gamma)，ZRF1，LOC63929，HYPC，LOC90507，bioref，FLJ21438，MGC22679，HPI-BP74，Jade-1，RGM，CYCS，EG1，C20orf92，TPC2，AUTS2，FLJ21918，ZNFN1A1，MAILDC6，AUTL1，TAGAP，STARD4，TBRG1，FLJ20354，LSR7，RARA，FLJ14936，FLJ12975，KIAA0379，RIG-1，PPP2CA，MGC15548，HNRPC，ZNF265，TRAP25，DKFZp564D177，MGC33864，HSPC129，PPHLN1，HSPC195，FLJ32020，WWP1，AKIP，TADA2L，DKFZP56411171，FIGNL1，GRP58，KIAA0141，LOc151648，FLJ20095，FLJ10997，KIAA1545，TIGD7，PRKRA，FLJ20060，DKFZP434G156，FLJ14775，NAV1，RPLP1，B3GNT1，C21orf45，KIAA1586，ELD/OSA1，LOC51249，KIAA1982，FLJ23309，ANAPCI，HINT1，MGC17919，TSGA14，DRLM，MCM6，KIAA1238，KPNA4，AFFX-r2-Bs-thRr-3sat.IGHG3，YARS，FLJ20309，LU，FLJ10407，MGC14797，KIAA1554，LOC115827，NRM，DNMT3A，MGC4308，KIAA1554，MGC41917，ATE1，TUFM，ROcKI，MATR3，KIAA1311，FGD3，FLJ10876，KIAA1337，ZNFN1A4，PRO2000，SCAP2，FBXO4，CNTN1，MYH11，TRNT1，TCF7L2，CDK5RAP2，DKFZp313A2432，GTF2H3，MGC14439，MGC4730，MGC19570，EIF2S3，RNF3，MGC13204，CHES1，CNNM3，SFRS3，SMBP，TMF1，CSTF3，HBOA，CDCA1，FLJ32745，SPIN，WHSC1L1，DKFZP56611024，FLJ14906，C20orf24，OSBPL7，NAALADASEL，HSA251708，KIAA0254，LOC144402，FLJ34231，KIAA1228，C20orf72，RANBP2，andNIP30.表7C传代的致瘤性细胞和HSC中相比上调的基因FN1，FN1，RAI3，KRT19，FN1，FN1，ITGB5，S100A8，S100P，CA12，TACSTD2，AGR2，S100A2，DC12，DSP，DUSP4，FLJ20151，IGFBP3，S100A9，CXADR，CYR61，BIK，PTPRK，SERPINA3，ziziminl，CD24，SYN47，HRASLS3，LGALS3，FLJ11619，LCN2，RARRES1，GOLPH2，HRY，TFF1，EFEMP1，STHM，IF127，SFN，MGC4309，ABCC3，DKFZp564A176，CD24，MYO6，KRT7，MUC1，IER3，CTSL2，S100A11，MET，PRO1489，C8orf4，PPL，CD24，GPRC5B，S100A8，COBL，CDS1，TACSTD1，TACC2，KRT18，ILIR2，SOX9，SPUVE，CAV2，TSSC3，C3，CYPIB1，ITGB5，CD9，KRT6A，MAPK13，ARHGAP8，CDKN2A，S100A10，SFN，RDHL，SOX9，CEACAM6，FLJ20273，MGP，CAV1，F3，TGFBI，LGALS1，MYO10，S100A14，INHBA，TM4SF1，CXCL1，TUBB，PPIC，FLJ10052，ILIRN，DPP7，FXYD3，GALNT3，KRT6A，ANXA2，ANXA2，FER1L3，ANXA9，TPD52L1，HRY，PTPN3，EFNA1，C8FW，CDH1，EPS8，CLDN4，PTPRF，CCND1，CALU，GALNAC4S-6ST，DKFZp56411922，ASS，CAP2，FARP1，CRIP1，LOC51760，HOXA1，MIG2，ANXA2P2，TGM2，MUC16，PAPSS2，SNK，RAI14，CAV1，COL4A5，C4.4A，PTGIS，KIAA1078，SLP1，SAR1，RARRES1，DUSP4，ANXA2，FLJ10901，CD24，KRT6B，EPN3，ADAM9，EPHA2，TFAP2C，BMPR1A，PARVA，SERPINB5，ENAH，MARCKS，FAT，BF，TACC2，FLJ20171，NCKAP1，TONDU，P1GPC1，PARG1，EMS1，CTSL，LIF，EPB41L1，ISG20，ITPR3，LOC90957，CXCL5，PACE4，PHLDA1，HN1，CXCL6，VIL2，C1orf34，GNG12，ALDH1A3，TJP1，TM4SF6，ROR1，FLJ20151，LGMN，DUSP5，IRS1，GFPT1，CD24，ADM，GATA6，LAMC1，NRCAM，CRABP2，ARHE，MCP，YAP1，ADFP，CARD10，COL4A2，EDG2，PTGES，OSBPL10，IGFBP3，KCNK1，RAB20，R1L，NFIB，EFEMP1，CTSH，PDXK，SGK，DEFB1，KRT17，RAB25，HUMPPA，C12orf5，DLG5，KIAA0869，SLC1A1，PPP1R14B，KDELR3，RAB31，DDR1，TSTA3，CDH3，TFP12，PPAP2C，SLC12A8，TM4SFI，FLJ22662，DDR1，S100A6，DD96，KIAA1078，VEGF，ARHGAP8，ELF3，RAB31，RIG，MAL，COL4A1，HBP17，LOC113146，ERBB3，RHCG，NR2F6，EMS1，MUC4，PLAB，STEAP，S100A7，NET1，FLJ11856，MGC5395，GPR48，DLAT，R1N2，NFIB，CEACAM6，CORO2A，TIMM17A，CLMN，FLJ13593，FARP1，E21G4，IL1RL1，DSTN，CYB5R2，TIMP2，KRT8，GFPT2，POLR2J，SLC6A14，ANXA3，LAMBI，FLJ21918，MGC10796，EPB41L4B，G0S2，SDC4，CCL20，TLE1，LAMC2，NMU，SPAG4，TRIM2，RAB31，EGFR，ZNF339，MGC35048，PLAT，PITX1，ZFP36L1，GMFB，PHLDA1，BNC，SLC11A2，LAMB3，TFP12，FLJ22408，SAT，LAMP1，POR，TGFA，MYO6，KCNMA1，TPM2，TUFT1，GPR87，BZW1，KDELR3，ANKRD3，EGFR-RS，AKR1B10，RBP1，CDKN2A，CLDN1，AKAP12，SLC7A5，SEMA3C，ERBB2，GPR64，PLXNB1，COX5B，MGC11242，FACL3，PPARD，PPAP2A，EMP2，CASK，MT1H，TMPRSS4，PDEF，KDELR2，FLJ21610，TMEM8，GSTT1，KREMEN2，ECT2，PFN2，MT1X，MT2A，HA1K1，CNN3，PTK2，IL1A，S100A13，NDRG1，MID1，TNFRSF11B，SOCS5，MATN2，ME1，SEMA3F，ARHD，Pp35，ZNF144，MLPH，PDZK1，SCD，CRYAB，HSPC163，RRAD，IGSF3，PCBD，JTSN1，IL13RA1，UGCG，EDG2，ANXA8，SSSCA1，LAMA5，KIAA0436，KIAA0599，ENDOG，SLC6A8，CALD1，FLJ11183，MGC3101，UMPK，EFA6R，NQO1，PTK9，MT1L，ELF3，CST6，ST5，NETO2，KIAA0802，MYO1B，NOTCH3，PTK6，KIAA1416，MYO1C，SUCLG2，KRT17，RHBDL2，AMOTL2，COL7A1，IL20RA，CD14，CEBPD，SMARCA1，ESDN，TNFRSF6，FLJ20591，PEG10，FOXA1，KIAA1026，FLJ21870，PBEF，TOB1，AQP3，LISCH7，TGIF，MYO1B，MPZL1，DDR1，CP，IQGAP1，P4HA2，BMPR1A，NEBL，PLEK2，EPHB4，AK3，BHLHB3，IL6，TAZ，PLS3，OSR2，SH3YL1，NQO1，PPAP2A，UP，SBB131，KDELR2，KIAA0790，FLJ10292，SLC2A1，AQP6，P2RY2，MTAP，FLJ10718，DAF，MOB，MKLN1，TM4SF6，SQSTM1，OCRL，C21orf97，NMB，FLJ23186，SDC1，RIS1，PTPRF，KLK10，SCEL，MGST3，CSTB，HOMER-3，PON2，CASK，SSH-3，DPP4，HSPB1，MGC2376，LOC92689，RARRES1，LTBP2，BNIP3，HMCS，TGM2，TNC，ITCH，MRPS12，CTSB，SUCLG2，PP1C，SLC31A1，MGC14480，KIAA0440，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CEL，GRP58，KIAA1357，CAC-1，SURF4，FLJ11011，LMLN，ARL6IP2，OCLN，C17orf28，INPP4B，C14orf31，FLJ22558，FLJ10116，KIAA1363，DAB21P，MGC35352，GK001，PDGFA，SNX8，MGC22805，LOC114990，ELP2，CXADR，LOC120224，ST6GalNAcI，MGC35403，MGC39350，KPNB2，DSCR1L2，FLJ20333，PPP1R1B，ElF2C2，PX19，BPNT1，AD-003，LACTB，FLJ36445，ULBP2，GUK1，KIAA1321，SPP2，CRB3，FLJ90586，NDUFB9，PDK4，FLJ30973，HSPC228，MacGAP，DEFB118，DKFZp761K2222，ASPH，MGC45474，UBQLN1，TRAF4，DKFZp761K2222，DJ667H12.2，AFFX-HUMGAPDH/M33197_5_at，C12orf22，RHOBTB3，MGc33974，KPNB2，C9orf5，FLJ32421，FLJ25604，COQ4，FLJ20281，FLJ13391，TEAD2，ELL2，RPS3A，FLJ33516，ESPN，DKFZP434A0225，KIAA1684，TRA@，SEC61A1，DKFZP434K0427，PRIC285，KIAA1870，AMN，LOC151242，FLJ20686，FLJ10210，FLJ22415，MGC19764，CGI-97，CDW92，NAT5，KIAA1126，CLMN，RAB18，MRPS15，JAM1，TEAD2，ENAH，KIAA1228，ACTR3，PCDHA10，ATP5A1，GNPNAT1，CL25084，LOC51260，CNN3，TFDP1，FLJ31528，KIAA1434，FLJ10902，MGC14289，GGTL3，SYTL2，MGC21874，TIM50L，PHCA，PSCD3，KIAA1026，INADLDNAJC5，AD037，FLJ11046，KIAA1804，KIAA1337，PPARD，KIF1B，MIR16，ROD1，SLC2A13，CFL2，GDF1，MRPL36，SLC26A9，LOC51290，CABYR，HSPC159，SPPL2A，ABCC3，BTBD6，SMURF2，STK35，CGI-85，ZAK，DKFZp434B1231，KCNK6，PCDHB2，Spir-1，KIAA0146，ZNF265，COPZ1，FLJ20421，C11orf15，DKFZp761D0614，KRT19，RAB23，MGC16491，FLJ40432，MGC10981，C20orf45，CTEN，MGC30022，NUCKS，MGC13251，MRPL27，FLJ90586，MGC16028，FLJ90165，SHMT1，FLJ14525，BACE2，ABL1M2，FLJ20719，SCGB3A1，MGC2477，FLJ20038，MGC29643，FLJ30829，C20orf155，PGK1，FLJ37440，RBM8A，FBXO22，KIAA1219，KIAA1200，KIF3B，MGC19825，AK5，C22orf20，FLJ10378，INADL，HSPCA，EIF5A2，RAB18，BCL2L13，MBC3205，UBE2H，FLJ20354，SLC5A7，FLJ30532，C14orf47，TMP1T，EHD4，FLJ13089，MGC17299，IDS，CED-6，MGC27277，LOC137392，FXYD6，MGC22825，CPM，SNX9，MGC19764，TLR7，FENS-1，SDCBP2，NUDT5，MGC11102，SEC24A，CG1-141，NKD2，EFG1，ANAPC11，MYO5B，MGC14833，LOC85B65，EPB41L4B，FLJ21415，KCNC4，GSBS，TEAD2，LOC115548，MAGI-3，C9orf5，CLONE24922，MRPS15，RGNEF，CORTBP2，FLJ20354，HSPC121，NOC4，KIAA1673，MGC14595，MGC2560，MGC2408，MRPL14，APOA1BP，FLJ14681，MGC13102，KIAA1437，KIAA1126，MGC13034，CSEN，SH120，VIP，PRO2000，SLC31A1，AD-003，CALM2，HT002，RAP2A，EML4，WDR5，MPP5，LOC90990，MGC2560，FLJ14431，ARHGEF5，HCC8，TCEB2，FLJ13187，FLJ90575，FLJ10525，FLJ23393，HOXB9，LOC84661，dJ55C23.6，HFE，MGC13040，WDR20，MRPL4，FLJ25604，DKFZP566C134，LOC55871，CGI-99，MRPS23，MRPL47，MGC13045，ERK8，KIAA1500，HPS3，CRYPT1C，SBB131，MGC14353，CGI-20，FHOD2，PPP1R14A，REPS1，MAPKAP1，V-1，FBXO25，BNIP-S，MGC13114，EKN1，GPR24，RCP，FLJ12806，MGC2747，OBP2A，HM13，C21orf97，FLJ14909，C9orf10，STYX，THOC3，RDGBB，PFKFB4，FLJ21924，KIAA1295，ZDHHC9，STXBP5，RPE，UBE2H，PCDHB18，FLJ20303，NPD007，N4WBP5，FLJ20333，FLJ12747，SURF4，C20orf45，FLJ12787，LOC90507，FLJ10839，EPB41L4B，FLJ37953，BAP29，MRPL50，MGC10999，C9orf5，TBDN100，STK35，FRABIN，JUB，PRO2714，MLLT4，MGC40214，CPNE4，FLJ22233，MIZIP，MGC14859，MRPS24，HPS3，FLJ23841，FLJ23577，HSPCA，MRPS10，FLJ14251，SSR3，MGC13186，KIAA1453，HN1，HOOK3，ATP1B3，MRPL50，MAP4K1，LOC90120，D1S155E，DKFZP564O0463，FLJ23816，CFTR，MGC40555，MGC20781，FLJ20085，NOPE，FLJ14825，MSP，LMO7，C7orf2，MRPL32，FLJ10074，MAK3P，KRT61RS，DKFZp547A023，SAMHD1，HSPC043，FLJ10597，FACL6，LGR6，SORCS2，MGC4840，RAB35，MGC10911，andMLL3.表7D传代的致瘤性细胞和HSC中相比下调的基因MEF2C，HSPC053，HOXA9，PRG1，RetSDR2，GMFG，AIF1，A1F1，HLA-DPB1，PLCL2，ICAM2，HLA-DPA1，PTPRC，SPINK2，SPARC，CUGBP2，PTGER4，CECR1，CDW52，CCND2，LYZ，SELL，CD69，HOXA9，ITM2A，HLA-DQB1，ITM2B，LYL1，KIAA0125，LMO2，ARHGEF6，KIAA0084，MPL，RGS2，LAGY，QKJ，EV12B，ZNFN1A1，DOCK2，HLA-DRB3，NAP1L3，HLA-DPA1，KIT，HF1，HLF，LST1，ANGPT1，CD53，LST1，FLJ14054，SELPLG，LST1，BM046，TUBA3，HLA-DQA1，BCE-1，CDW52，FLJ10178，PRKACB，PRKCB1，IQGAP2，CHES1，GUCY1B3，PSCDBP，HLA-DRA，LAPTM5，PRG1，MEF2C，SLC2A5，LST1，FHL1，MAP4K1，TNFSF4，PLAC8，HLA-DQB1，IGFBP7，PCDH9，MAP4K1，EV12A，SATB1，MLC1，SSBP2，FL11，CLIC2，CLECSF2，LY75，NDN，HLA-DRB1，FLJ21276，DLK1，GLUL，NUDT11，BEX1，SH3BGRL，PRKCB1，MPHOSPH9，LST1，HLA-DQB1，FLJ22690，UQCRH，FLJ22746，HLA-DRB3，SLC2A3，NPIP，BCL11A，MPO，RUNX3，ERG，SV2，HLF，MMRN，CYF1P2，HLA-DRB4，PECAM1，CORO1A，MOXK2，SEPP1，BAALC，6-Sep，ITM2B，LCP2，PEL12，C17，IGHM，LRMP，PPP1R16B，HLA-DRB5，HBB，DJ971N18.2，LOCC51186，SCGF，ERG，LAPTM5，P311，SAMSN1，ITGA4，DJ434O14.3，IGFBP7，TFEC，HA-1，MAGED1，HSPC022，FNBP1，TCF8，ELMO1，CUGBP2，NGFRAP1，P1P5K1B，DDO，MLLT3，ALCAM，NPR3，CMRF-35H，DPYD，PLAG1，BIN2，ITM2A，MYCN，GSPT2，LXN，ALEX1，PIK3CD，ADAM28，PLAGL1，FLT3，WBSCR5，C6orf37，GUCYIA3，CD74，KIAA0053，TRAITS，HLA-DQB1，MGC2306，ICAM3，PTGS2，H3F3B，TCF4，SNCA，FLJ10713，PROML1，TEK，APOBEC3G，PRO1635，HLA-E，JAM3，UBE1L，BCL11A，GNA11，LHFP，LST1，CDH2，MYB，FLJ10462，ZFHX1B，CBFA2T3，TMSNB，HLA-DMA，PLCB1，SOCS2，CG018，PDE4B，MHC2TA，PAD15，USF2，CUGBP2，VIM，HLA-DRB6，TFP1，BIRC1，PTGS1，HFL2，SCDGF-B，LSP1，NRLN1，MPO，KIAA1939，PTGS1，MS4A3，HP1P，FLJ20220，HLA-DPA1，NCF4，MAPRE2，ZFP，BANK，TOX，CXCR4，IGHM，RUNX3，HCLS1，LOC81558，ARHGD1B，TRO，SCHIP1，CRHBP，KIAA1750，BCL2，FLJ20950，FLJ10097，DAB2，BASP1，JAM2，FLJ216l6，HHEX，ITM2C，SPRY1，SERPING1，SLA，EB12，ZNF42，DSIP1，FLJ10038，PECAM1，6-Sep，CASP1，RB1，TACC3，13CDNA73，6-Sep，MAPRE2，FCER1A，BTK，LOH11CR2A，LRMP，PLAGL1，MICAL，TCF4，CLGN，HIFX，WASPIP，LAIR1，ZNF175，INSR，FLJ20456，C11orf8，KIAA0443，AKAP7，TAL1，HLA-DRA，HRB2，PLEK，RAGD，PLAGL1，ALDH1A1，B4GALT6，GLIPR1，GAB2，KIAA1157，PPM1F，WAS，SETBP1，MUF1，C6orf32，MYOZ3，TUCAN，RNU2，KLHL3，TSC，PKIA，MLLT3，NEFH，DKFZp564B0769，PPM1F，SNTB1，PCDH9，CRYGD，MPP1，ABCB1，KIAA1110，ALEX3，ATP2A3，KIAA0308，MAGEH1，BIMLEC，CTSW，SORL1，FLJ20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MS4A4A，NUP62，P1M1，ZNF42，COG4，ADPRTL1，ZNF289，CATSPER2，TXNIP，PDE4D1P，HSA250839，FUT4，HSPA1L，GALT，MGC4278，APEX1，FN5，STRIN，USP11，SPP1，NPFF，CEP1，GAPCENA，HLA-E，SCAND2，CG005，VRP，BRAP，GPR56，MLH1，GPR105，OGT，ClR，BTN3A1，FLJ14107，PACS1，MGC26766，FLJ22378，APOBEC3C，CG005，CA11，QDPR，DUT，ALDH6A1，FLJ10450，BST1，NGLY1，FLJ12057，FECH，ZNF137，SERPINB1，EZH1，cASP1，MGC3265，CXorf9，TRG@，DKFZp564B0769，KIAA0616，D1S155E，MN7，C18orf1，NSBP1，NXF1，FHL1，TOP3A，TARBP1，KIAA0766，RRAS，SEMA4D，CEBPA，TIP120A，IL15，HADHSC，H1RIP3，CTBP1，DVL2，RBM12，RAD54L，NYD-SP15，PHC1，KIAA1042，IGL@，NPR3，HRMT1L1，FLJ20551，MYST1，LOC51231，TCF12，KIAA0543，MKPX，LOC51157，SYNGR1，AKR1A1，SCOP，LRRN1，FY，AMY1A，PHEMX，KIAA0930，MAP3K3，FLJ10631，ZNF85，APOL3，MAPK12，TRG@，POLD1，LDOC1，POLA，TPST2，WASF3，RPL11，MKL1，FLJ22242，PTPRM，AMHR2，FLJ20288，TERF2，DOK4，KCNAB1，D1SC1，FLJ22494，LOC91316，VIP，POLR2A，RGS19，C12orf6，RPS9，LIG1，NASP，ARHGEF9，MANBA，SARM，SRPR，CDH9，MRPL16，FLJ20509，SNRPN，HLA-E，NTS，ZNF232，FLJ12903，PHKA2，MSH5，PURA，ATP9B，TRM28，FLJ12768，ME2，IDS，MPHOSPH9，DIA1，ADAM8，HADHSC，STX12，cOX15，RPA2，SHANK1，GGA1，LANCL1，UBE3A，SOX11，LAT，BCL7A，DKFZp434K1210，BRAP，SMARCC2，DKFZP434H132，NHP2L1，FLJ11294，FLJ12270，KIAA1649，SRP46，PSMB9，GGA1，MGC4368，TOP2B，PTK2B，FLJ13912，EZH1，THRA，BAX，NAG，MERTK，HADHA，SRRM2，HNRPH3，GNG7，HSPC018，FLJ22573，HPCALA，MBC2，MAPK4，FLJ10716，ITGAL，NFRKB，MRP63，DKFZP434L187，GABARAP，CHD4，DKFZP564D172，FGL2，IOC57019，KIAA0478，NTSR1，LP1N1，USP4，KIAAA0391，ASGR1，KIAA0174，TBXA2R，TRAP95，FLJ22649，NEK3，ZNF271，SILI，76P，CYLD，CD164，TINF2，ZNF220，DAB2，HRIHFB2206，SF3A3，TRO，FLJ13373，UBE4B，GC20，ADAM28，PHKB，BCAS3，MGC14258，RAD52，HLA-F，KIAA0721，MRC1，CHD1L，LMOD1，FLJ10315，CHRNA7，NAP1L1，PIB5PA，GADD45A，RPL35A，LPIN1，TFP1，FLJ14213，KIAA0746，KIAA0981，C22orf4，PP1044，ABCF2，FLJ10379，RASSF1，FLJ23392，RPS8，DAB2，FLJ14011，CDC2L2，GAD1，MGC17330，FLJ23342，HEI10，NPDC1，KIAA0710，BIRC1，KIAA0349，SF3B3，MST4，IRAK3，CD81，LOC57406，FLJ12610，SF1，SLC27A2，KIAA0804，KIAA1055，GTF2F1，SEPX1，SCAMP2，PPP3CB，U5-200KD，HMGN2，F2，PCBP3，FLJ20721，ING4，HADHSC，KIAA0286，TREX1，ATP11B，RUFY2，SUPT3H，SFS11，P1AS1，HBOA，HAS1，HYMAI，NUP210，TGT，FLJ11896，CIDEB，TRHDE，FLJ90524，TOX，KIAA0261，GSTM2，GAS7，MBD1，KIAA1305，PPP2R2B，CDT1，FLJ11164，TMPRSS2，TYROBP，G6PT1，PRM1，GP5，DKFZP566H073，RPS14，CCNG1，FANCG，CMAH，SORBS1，KIAA0800，C1QTNF3，UBCE71P5，FXR1，ZNF334，CNN2，RFC5，ACAA2，GNB1，FLJ22757，CDKN1C，UROD，KIAA1028，HD，CTSG，CLNS1A，P2RX1，TACC1，ADH5，RPL13A，ZNF363，PRKCH，AF020591，LOC51659，PER1，TFP1，TSN，BM11，K1AA0625，MLLT2，TAF1C，DHFR，SLC23A1，HAGE，NAP1L4，EGFL3，SCA2，FLJ20489，SNAP25，USF2，CRYL1，GG2-1，EDN3，TRPC1，AP1S2，ERCC1，KIAA0582，RPL15，LOC54103，FLJ22557，CG1-127，CSNK2A2，ZNF278，EDG5，IPW，RASGRP2，SAE1，KIAA0725，RTN2，CTNS，FLJ20274，FLJ10276，LTBP4，FLJ10539，HYAL3，MTL5，MGEA6，BN1P3L，PARVB，MGC15523，KCNK7，IGHM，PASK，KIDINS220，PCM1，KIAA0092，ASB9，MAP3K4，CDlB，COL6A1，HCA127，ZNF262，GG2-1，CAPN3，SAP18，EIF3S5，ZNF337，EIF4Al，DBT，CROT，FLJ10474，FLJ10483，CBX8，DKFZP586M1523，CCRL1AP，FLJ14153，KIAA0397，COL2A1，CD164，TLE4，PRO2730，ATM，RFX5，KIAA05l5，FLJ20542，HYPH，ERG-1，DBH，SCML2，GNAO1，WDR13，GCA，FLJ23323，FLJ11362，CGBP，MGAT1，HMGB2，NDUFA6，KIAA0515，KIF13A，OPA1，BRD1，ATP2B4，PSME1，KIAA0931，HPS4，KIAA1966，DKFZP564J0123，DBY，HUMNPIlY20，MAT2A，DFFB，FLJ20294，ADSL，CSTF2T，，ZNFNIA1，LOC51194，FLJ21269，DJ79P11.1，BCAT1，MGC21854，DKFZP586D0824，EMCN，C21orf91，SDPR，PRO1635，ITGA4，FLJ20171，ROBO4，ZNF6，DRLM，TAGAP，PRDM16，ST6GallI，GNA11，EHZF，MGC10966，ARHGAP9，HEMGN，GNG2，LOC83690，PTGS1，MGC41924，USP2，FLJ33069，CT2，C4ST3，PRAM-1，FLJ32122，SLC11A3，BIC，TNFSSF13B，FLJ37080，FLJ35564，KIAA1913，CDH26，BCL11A，FLJ30046，MGC7036，DKFZP566N034，RARA，C1orf21，PAG，SH2D3C，FLJ00026，STIP-1，FLJ39957，KLHL6，VIK，FLJ34922，SHANK3，FLJ00026，PTPN22，HRB2，ZDHHC2，DKFZP566K1924，SYTL4，DACH，FLJ21986，EVIN2，GAB3，CYYR1，MMP28，EHZF，FLJ00058，LOC93589，KLF12，CLLD8，KIAA1218，MGC16179，HS3ST3B1，ARHGAP9，LOC144402，LOC114928，FLJ39370，PRKACB，MGC13105，Ells1，CGI-145，EPB41L5，RAB39B，LOC145553，HRB2，SDCCAG33，ARRB1，EEF1A1，MGC12992，BBX，DAP10，CMG2，GPR27，GBP5，FLJ20202，UCC1，RAD52B，KIAA1554，AKNA，TBXAS1，al/3GTP，JAK3，B2M，MGC20496，CLLD8，ALEX3，FLJ21438，MJD，FLJ22570，APlS2，TFDP2，P5CR2，C1orf21，KIAA1554，EvIL，MGC8721，FACL5，CYSLTRl，CTSS，Rgr，NID67，FLJ32194，MGC45400，KIAA1789，DCP1B，MGC4251，CPXM，SMBP，PARVG，ESRRBL1，C6orO3，MGC20262，C6orf33，MGC27027，LOC51234，ZNF33A，RGS18，KIAA1607，TIGAI，HOXA7，NAALADASEL，ATP8B2，CLYBL，DKFZP727G051，KIAA1214，WHIP，IRF5，UBL5，KIAA1946，GLTSCR2，CMG2，OSM，KIAA0748，FLJ11113，FLJ12994，ERO1-L(BETA)，NUCB2，KIAA1337，DEF6，POLH，FLJ11712，LOC91526，TTYH2，ACRBP，MAML3，FLJ00012，C6orf37，MYH11，C9orf24，HNRPD，CCNDBP1，DKFZP434L0117，GPR114，ANKH，MGC13170，NOG，CXorf10，C1QTNF4，NAV1，RPIB9，DKFZp571K0837，SFXN1，KIAA1497，PHACS，PAPOLA，ELAC1，MDS006，FLJ14167，LOC136895，CcGGBP1，MGc45962，CGI-85，AUTS2，FXYD5，FLJ32009，FGD3，HSAJ1454，GRP58，KIAA1954，ELD/OSAl，PRex1，MGC11324，FLJ90013，NIN283，HCA127，DIKFZP564D1378，HMGB1，TRB@，MGC4796，ASE-1，YR-29，FLJ25476，CGI-67，STK33，SLC25A21，ZNFN1A1，DRLM，PP2135，STMN3，CAMK2G，MGC16169，DC6，GCNT1，PRO1635，STRIN，DLC1，DKFZp761D221，FLJ10656，ZNFN1A4，SENP7，MGC34827，MGC15619，FLJ32942，RPL28，FLJ00005，FLJ23462，DKFZp762L0311，FLJ30726，MGC3200，ARRB1，EIF3S7，HSA9761，FLJ11896，MGC10744，KIAA1309，WDR9，KIAA1587，MIR，FLJ12953，MGC12921，LOC130617，NAV1，HPSE，FLJ20085，KIAA1982，KCNK17，KIAA1495，LOC64744，AUTL1，LOC91689，SEPP1，PPP2CA，KHDRBS1，DREV1，MGC35274，SNRPE，LOC91689，KIAA0853，FLJ13215，TACC1，MGC20262，MGC17515，MGC40157，DKFZP572C163，PRPF8，HINT1，FUS1P1，MEF2D，C20orf24，TADA2L，NlN283，FS，HSPC063，ALS2，NHP2L1，LGALS12，MGC10986，KlAA1871，DKFZP434A0131，KIAA1949，DTNBP1，GPHN，SUV39H2，BRD7，FL32001，HYPc，EEF2K，ESRRB，ZNF226，IL18BP，CSRP2BP，HEMGN，FOXP1，SGKL，FLJ11220，TRIM4，FLJ21918，KIAA1545，MGC2474，CDCA7，HSPC002，LOC115294，LOC119710，GTF3A，TAGAP，TCF7L2，FLJ22690，OAZIN，TRAP1，MGC42174，MGC9850，KIAA1632，HSU53209，BlVM，BAALC，WHSC1，C16orf5，KIAA1238，MRS2L，CGI-105，ZDHHC2，LOC143903，DKFZp762N0610，NSE1，OSBPL7，HAVCR2，ASAHL，KlAA1798，TLR4，MGC10946，PRexl，FLJ31340，TAHCCP1，C20orf141，FLJ20313，TAF9L，FRSB，PRKRA，P66，KIAA0141，RARA，BANP，FLJ00007，DTNBP1，LRP5，KIAA1337，MGC29667，WHSC1，MMP28，EVIN2，Cab45，CED-6，PTER，ZNFN2A1，NDP52，CHES1，KIAA1635，NFAT5，FLJ32332，HTRA3，MAP4K1，KIAA1337，AP1S2，FLJ23306，HP1-BP74，KIAA1218，BTBD4，DKFZp761F0118，MGC16703，BAZ2B，MU，FLJ13614，MYO15B，OAZIN，LOC92799，CANX，SUFU，KIAA1954，AGS3，LAPTM4A，HP1-BP74，FLJ23467，FLJ12892，MGC40042，KIAA1143，RPL11，LSR7，CENpJ，NY-REN-58，NRM，FLJ23563，WASF2，AMBP，NIP30，EIF2AK4，MGC15429，TTC7L1，NICN1，FXC1，FLJ20793，SOC，RPL13，HYPC，CLONE24945，MGC24663，TEM7R，FLJ14768，DKFZp667M2411，STARD9，FOXP1，ELP3，K1AA1337，CDA017，PPP6C，PAK1，FLJ10876，EPC1，ZNF397，C21orf63，KIAA1805，MIR，CYYR1，DKFFZp564B0769，EPST11，MDM4，MGC23947，MGC14421，SDCCAG33，DKFZp762O076，LOC93109，STN2，HSMPP8，FLJ20265，LOC85028，MGC15435，1-Sep，MGC41917，MS12，Jade-1，IL17D，MGC2752，MATR3，PRKRA，DKFZp434C1714，MGC4415，DKFZP727C091，MY038，FLJ35453，FLJ30794，DJ462O23.2，FLJ90130，FLJ22283，EEF2，LOC155066，ATPAF1，FLJ23499，STAM2，LOC85028，FLJ21709，LOC51279，TRA@，JAM3，SIAT6，KIAA1453，EIF2S3，LSR7，ROCK1，DKFZP56611024，FANCD2，MEF-2，MGC2664，MGC15548，ZNF75A，HSPC126，EIF3S5，RBM7，FLJ20280，GSTA4，SEPP1，TIGD3，DKFZP434A1319，MCLC，MGC14136，DKFZP762N2316，LOC115330，D4ST-1，UCP4，PRMT6，LAK，NIN，FLJ10997，RAB4B，LMO4，RRN3，CENPH，FLJ23277，GBTS1，FLJ90013，LOC115509，PP2135，FLJ36175，SPINO，PA1P2，DKFZp761G0122，ATF71P，WBP1，MGC29937，MGC9564，CASP2，TIGD7，C4S-2，MGC25181，LOC89887，KIAA1387，FLJ22283，GIT2，MIR，SSBP3，LOC159090，U5-200KD，FLJ10997，ZNF295，PGBD1，HEL308，POLH，AP3M1，NOREI，SEMA6D，PPID，CUL5，LOC91663，FLJ13171，BAT4，RPLPl，KIAA1630，CT2，HSPC182，HMGB1，FLJ20280，FKBP5，EIF3S6，C15orf15，TRPC7，FLJ31153，TA-KRP，MGC17919，AP2A1，C20orf132，SECP43，PPIL2，FLJ14494，YARS，MGC10974，cLN6，C20orf81，U2AF1，KIAA1238，FLJ23861，LOC144455，DKFZp564D177，NIP30，TBC1Dl，ZNF265，和PPP4R2.表8优选的实体癌干细胞癌标记Bmi-1、eed、easyh1、easyh2、rnf2、yy1、smarcA3、smarckA5、smarcD3、smarcE1、m11t3、frizzled2、frizzled6、frizzled7、mf2、Frizzled1、Frizzled2、Frizzled4、Frizzled10、Frizzled6、FZD1、FZD2、FZD3、FZD4、FZD6、FZD7、FZD8、FZD9、FZD10、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT5A、WNT10B、WNT16、AXIN1、BCL9、MYC、(TCF4)、SLC7A8、ILlRAP、TEM8、TMPRSS4、MUC16、GPRC5B、SLC6A14、SLC4A11、PPAP2C、CAV1、CAV2、PTPN3、EPHA1、SLC1A1、CX3CL1、ADORA2A、MPZL1、FLJ10052、C4.4A、EDG3、RARRES1、TMEPAI、PTS、CEACAM6、NID2、STEAP、ABCA3、CRIM1、IL1R1、OPN3、DAF、MUC1、MCP、CPD、NMA、ADAM9、GJA1、CD14、SLC19A2、ABCA1、PCDH7、ADCY9、SLC39A1、NPC1、ENPP1、N33、GPNMB、LY6E、CELSR1、LRP3、C20orf52、TMEPAI、FLVCR、PCDHA10、GPR54、TGFBR3、SEMA4B和PCDHB2。使用例如下面实施例4中描述的方法可鉴定另外的实体瘤干细胞癌标记。IV.实体癌干细胞癌标记的检测在一些实施方案中，本发明提供了用于检测干细胞癌标记(例如，乳腺癌干细胞癌标记)表达的方法。在优选的实施方案中，直接测量表达(例如，在RNA或蛋白的水平)。在一些实施方案中，在组织样品(例如，生物活检组织)中检测表达。在其它实施方案中，在体液(例如包括但不限于，血浆、血清、全血、粘液和尿)中检测表达。本发明进一步提供了用于检测标记的套组(panel)和试剂盒。在优选的实施方案中，干细胞癌标记的存在用于提供对受试者的预后。提供的信息也用于指导治疗过程。例如，如果发现受试者具有标志实体瘤干细胞的标记(参见，例如，表4-8)，那么可在其更可能变得有效时，在更早的时刻(例如，转移前)开始进行另外的治疗(例如，激素或放射性治疗)。此外，如果发现受试者具有对激素治疗不起反应的肿瘤时，就可避免昂贵和不便的这类治疗。本发明不限于上述标记。可使用任何合适的与癌症或癌症发展相关的标记。本发明的范围之内也可涉及另外的标记。可使用任何合适的方法鉴定和表征适合用于本发明的方法的癌症标记，其包括但不限于，下面说明性实施例4中描述的标记。例如，在一些实施方案中，使用组织微阵列、免疫组织化学、Northern印迹分析、siRNA或反义RNA抑制、突变分析、具有临床结果的表达的观察和其它此处公开的方法进一步表征标记，所述标记是经本发明的基因表达微阵列方法鉴定在实体瘤干细胞中上调或下调的标记。在一些实施方案中，本发明提供了用于多个标记分析的套组。所述套组允许同时分析与致癌作用和/或转移相关的多个标记。依赖于受试者，可单独地或组合地分析套组以提供最可能的诊断和预后。通过使用合适的方法筛选其预测值以选择包含于套组中的标记，所述方法包括但不限于下列说明性实施例中描述的方法。1.RNA的检测在一些优选的实施方案中，通过测量组织样品(例如，乳腺癌组织)中相应mRNA的表达来检测实体瘤干细胞癌标记(例如，包括但不限于，表4-8中描述的标记)。通过任何合适的方法，包括但不限于下面描述的方法，可测量mRNA的表达。在一些实施方案中，通过Northern印迹分析检测RNA。Northern印迹分析包括RNA的分离和互补的标记探针的杂交。在其它实施方案中，通过与寡核苷酸探针杂交检测RNA(或相应的cDNA)。使用各种用于杂交和检测的技术进行的各种杂交测定是可获得的。例如，在一些实施方案中，使用TaqMan测定(PEBiosystems，FosterCity，CA；参见例如，美国专利号5,962,233和5,538,848，各在此引用作为参考)。在PCR反应期间进行所述测定。所述TaqMan测定利用AMPLITAQGOLDDNA聚合酶的5’-3’外切核酸酶活性。PCR反应包含由具有5’-报告染料(例如，荧光染料)和3’-淬灭染料的寡核苷酸构成的探针。在PCR期间，如果探针与其靶结合，AMPLITAQGOLD聚合酶的5’-3’溶核活性在所述报告和淬灭染料之间切割所述探针。报告染料与淬灭染料之间的分离导致荧光的增加。信号随着各轮PCR进行积累并可用荧光计进行监控。在其它实施方案中，逆转录酶PCR(RT-PCR)用于检测RNA的表达。在RT-PCR中，通过使用逆转录酶，经酶促将RNA转变成互补的DNA或“cDNA”。然后将所述cDNA用作进行PCR反应的模板。可通过任何合适的方法检测PCR产物，其包括但不限于凝胶电泳和用DNA特异性染料进行染色或与标记的探针杂交。在一些实施方案中，使用描述于美国专利5,639,606、5,643,765和5,876,978(各专利在此引用作为参考)中的利用标准化的竞争模板混合物进行的定量逆转录酶PCR方法。2.蛋白的检测在其它实施方案中，通过测量相应的蛋白或多肽的表达来检测干细胞癌标记的基因表达。可通过任何合适的方法检测蛋白表达。在一些实施方案中，通过免疫组织化学检测蛋白。在其它实施方案中，蛋白可通过其与针对所述蛋白产生的抗体结合来进行检测。抗体的产生如下所述。通过本领域已知的技术检测抗体结合，所述技术是例如，放射性免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、“三明冶”免疫测定法、免疫放射分析法、凝胶扩散沉淀反应法、免疫扩散测定法、原位免疫测定法(例如，使用胶体金、酶或放射性同位素标记)、Western印迹法、沉淀反应法、凝集测定法(例如凝胶凝集测定法、血细胞凝集测定法等)、互补固定测定法、免疫荧光测定法、蛋白A测定法和免疫电泳测定法等。在一个实施方案中，通过检测一抗上的标记来检测抗体结合。在另一个实施方案中，通过检测二抗或试剂与一抗的结合来检测一抗。在其它实施方案中，标记二抗。许多方法已知在本领域中用于在免疫测定中检测结合并且在本发明的范围之内。在一些实施方案中，使用了自动化检测测定法。用于免疫测定自动化的方法包括描述于美国专利5,885,530、4,981,785、6,159,750和5,358,691的方法，各专利在此引用作为参考。在一些实施方案中，结果的分析和提供也是自动的。例如，在一些实施方案中，使用了软件，所述软件基于对应于癌标记的系列蛋白的存在或不存在而产生预后。在其它实施方案中，免疫测定描述于美国专利5,599,677和5,672,480中，各专利在此引用作为参考。3.数据分析在一些实施方案中，使用基于计算机的分析程序将由检测测定产生的原始数据(例如，给定标记的存在、不存在或量)翻译成给临床医生使用的预测值数据。通过使用任何合适的手段临床医生可获得预测数据。因此，在一些优选的实施方案中，本发明提供了进一步有利方面，即那些不可能在遗传学或分子生物学受到训练的临床医生不需要理解原始数据。所述数据以其最有用的形式直接提供给临床医生。然后临床医生能够立即使用所述信息以最优化受试者的治疗。本发明涉及任何能够接收、处理和传递信息的方法，传递信息给进行所述测定的实验室、信息提供者、医疗人员和受试者，或从其获得信息。例如，在一些本发明的实施方案中，从受试者获得样品(例如，活检或血清或尿液样品)并提供给位于世界各地(例如，在与受试者居住或最终使用所述信息的国家不同的国家)的分析(profiling)部门(例如，例如医疗机构的临床实验室、基因组分析企业等)以产生原始数据。其中所述样品包含组织或其它生物学样品，受试者可以去医疗中心获取样品并将其提供给分析中心，或受试者可收集其自身的样品并直接将其送至分析中心。当所述样品包含前面确定的生物学信息时，所述信息可通过受试者(例如，可通过计算机扫描包含所述信息的信息卡并使用电子通讯系统将数据传递给分析机构的计算机)直接送至分析机构。当分析机构收到样品时，对所述样品进行处理并产生(例如，表达数据)分析结果，所述分析结果是针对受试者的想要的特异性的诊断或预后信息。然后以适合治疗医生解释的格式制备分析数据。例如，除了提供原始表达数据(例如，检查描述于表4-8中的标记的数目)，制备的格式可代表针对受试者的诊断和风险估计以及对特定治疗选择的评价。可通过任何合适的方法将数据呈现给医生。例如，在一些实施方案中，分析机构产生可为医生(例如，在治疗地点)打印的或在计算机显示器上为医生显示的报告。在一些实施方案中，首先在治疗地或在当地机构分析信息。然后将原始数据送到中心处理机构以进一步分析和/或将原始数据转化成供医生或患者使用的信息。中心处理机构提供了保密(所有数据用统一的安全保密方案保存在中心机构)、快速和一致的数据分析的有利方面。然后中心处理机构可在受试者治疗后控制数据的命运。例如，通过使用电子通讯系统，中心机构可将数据提供给医生、受试者或研究人员。在一些实施方案中，受试者通过使用电子通讯系统能够直接获得数据。基于所述结果受试者可选择进一步的干涉或建议。在一些实施方案中，所述数据用于研究使用。例如，所述数据可用于进一步最优化标记的包含或去除，所述标记用作疾病的特定状况或阶断的标志。4.试剂盒在其它实施方案中，本发明提供了用于检测和表征癌症(例如，检测一个或多个显示于表4-8中的标记，或调节由一个或多个显示于表4-8中的标记表达的肽的活性)的试剂盒。在一些实施方案中，除了检测试剂和缓冲剂外，试剂盒还包含特异性针对癌标记的抗体。在其它实施方案中，试剂盒包含特异性用于mRNA或cDNA(例如，寡核苷酸探针或引物)检测的试剂。在优选的实施方案中，所述试剂盒包含进行检测测定所必需的所有组分，包括所有对照、进行测定的说明书和任何用于结果分析和提供的必需软件。5.体内成像在一些实施方案中，体内成像技术用于观察动物(例如，人或非人哺乳动物)中癌标记的表达。例如，在一些实施方案中，使用特异性针对癌标记的标记抗体标记癌标记mRNA或蛋白。可通过使用体内成像方法在个体中检测特异性结合和标记的抗体，所述方法包括但不限于放射性核素成像、正电子发射断层显像、计算机化轴断层显像、X射线或磁共振成像方法、荧光检测和化学发光检测。用于产生针对本发明的癌标记的抗体的方法在下面进行描述。本发明的体内成像方法用于诊断表达本发明的实体瘤干细胞癌标记的癌症(例如，在乳腺癌中)。体内成像用于观察标志癌症的标记的存在。这样的技术允许不使用令人不愉快的活检即可进行诊断。本发明的体内成像方法也用于提供对癌症患者的预后。例如，可检测表示癌干细胞的标记的存在。本发明的体内成像方法可进一步用于在身体的其它部分检测转移的癌症。在一些实施方案中，荧光标记特异性针对本发明癌标记的试剂(例如，抗体)。将标记的抗体导入受试者(例如，经口或肠胃外)。使用任何合适的方法(例如，使用描述于美国专利6,198,107中的设备，此处引用作为参考)检测荧光标记的抗体。在其它实施方案中，放射性标记抗体。抗体在体内诊断中的用途在本领域是熟知的。Sumerdon等人，(Nucl.Med.Biol17247-254)已描述了用于使用铟-111作为标记的肿瘤放射免疫闪烁成像的最优化的抗体-螯合剂。Griffin等人，(JClinOnc9631-640)已描述了该试剂在被疑患有复发性结肠直肠癌的患者中用于检测肿瘤的用途。具有顺磁性离子作为标记的相似试剂在磁共振成像中的用途在本领域是已知的(Lauffer，MagneticResonanceinMedicine22339-342)。所使用的标记依赖于成像形式的选择。放射性标记例如铟-111、锝-99m或碘-131可用于平面扫描或单光子发射计算机化断层显像(SPECT)。正电子发射标记例如氟-19也可用于正电子发射断层显像(PET)。对MRI，可使用顺磁性离子例如钆(III)或锰(II)。可获得用于缀合抗体的具有从1小时至3.5天之间变化的半衰期的放射性金属，例如钪-47(3.5天)、镓-67(2.8天)、镓-68(68分钟)、锝-99m(6小时)和铟-111(3.2天)，其中镓-67、锝-99m和铟-111优选地用于γ照相机成像，镓-68优选地用于正电子发射断层显像。用这些放射性金属标记抗体的有用方法是通过双功能螯合剂例如二乙基三胺五乙酸(DTPA)进行的，例如由Khaw等人(Science209295)所描述的用铟-111和锝-99m标记的方法，和由Scheinberg等人(Science2151511)描述的方法。也可使用其它螯合剂，但1-(对羧基甲氧基苄基)EDTA和DTPA的羧基碳酸酐是有利的，因为其应用允许缀合而基本上不影响抗体的免疫反应性。另一个用于偶联DPTA和蛋白的方法是通过使用DTPA的环酐进行的，如由Hnatowich等人(Int.J.Appl.Radiat.Isot.33327)描述的用铟-111标记白蛋白的方法，但其可经改变用来标记抗体。合适的用锝-99m标记抗体的方法(不使用DPTA进行螯合)是Crockford等人(美国专利4,323,546，此处引用作为参考)的pretinning方法。用锝-99m标记免疫球蛋白的优选方法是Wong等人(Int.J.Appl.Radiat.Isot.，29251)描述的用于血浆蛋白的方法和近来由Wong等人(J.Nucl.Med.，23229)用于标记抗体的方法。在被缀合至特异性抗体的放射性金属的情况下，尽可能地向抗体引入高比例的放射性标记而不破坏其免疫特异性同样是想要的。在本发明的特异性干细胞癌标记存在的情况下可通过放射性标记获得进一步的改进，以确保抗体上的抗原结合位点得到保护。在其它实施方案中，体内生物光子成像(Xenogen，Almeda，CA)被用来进行体内成像。该实时体内成像使用荧光素酶。将荧光素酶基因整合入细胞、微生物和动物中(例如，与本发明的癌标记形成的融合蛋白)。当被激活时，其导致发光的反应。使用CCD照相机和软件捕获图象并对其进行分析。V.抗体和抗体片段本发明提供了分离的抗体和抗体片段(例如，Fabs)。在优选的实施方案中，本发明提供了单克隆抗体或抗体片段，所述抗体或抗体片段特异性地结合分离的包含至少5个或至少15个此处描述(例如，显示于表4-8中的)的干细胞癌标记的氨基酸残基的多肽。这些抗体或抗体片段在此处描述的诊断、药物筛选和治疗方法中找到了用途(例如，检测或调节干细胞癌标记肽的活性)。针对本发明的蛋白的抗体或抗体片段可以是任何单克隆或多克隆抗体，只要其能识别所述蛋白。通过使用本发明的蛋白作为抗原，根据常规的抗体或抗血清制备方法可产生抗体。本发明涉及单克隆抗体和多克隆抗体的用途。任何合适的方法可用于产生用于本发明的方法和组合物中的抗体，其包括但不限于此处描述的方法。例如，为制备单克隆抗体，将单独的蛋白，或与合适的载体或稀释剂一起在允许产生抗体的条件下给动物(例如哺乳动物)施用。为增强抗体生产能力，可施用完全的或不完全的弗氏佐剂。通常，每2周至6周施用蛋白，总共大约2次至10次。适合用于这类方法的动物包括但不限于灵长类动物、兔、狗、豚鼠、小鼠、大鼠、绵羊、山羊等。为制备单克隆抗体生成性细胞，选择抗体滴度已经确定的单个动物(例如，小鼠)，在最终的免疫后2天至5天，收获其脾脏或淋巴结并将其中包含的抗体生成性细胞与骨髓瘤细胞融合以制备想要的单克隆抗体产生者杂交瘤。可通过例如将标记的蛋白(如下文中描述的)和抗血清反应，然后测量结合所述抗体的标记试剂的活性来测量抗血清中的抗体滴度。可根据已知的方法例如由Koehler和Milstein(Nature256495)描述的方法进行细胞融合。作为融合促进剂，例如，使用聚乙二醇(PEG)或仙台病毒(HVJ)，优选地使用PEG。骨髓瘤细胞的示例包括NS-1、P3U1、SP2/0、AP-1等。抗体产生者细胞(脾细胞)的数目和要使用的骨髓瘤细胞的数目的比例优选地是大约1∶1至大约20∶1。优选地以大约10％至大约80％的浓度加入PEG(优选地PEG1000-PEG6000)。通过将两种细胞的混合物在大约20℃下至大约40℃下，优选地在大约30℃至大约37℃下温育大约1分钟至10分钟可有效地进行细胞融合。可使用各种方法筛选产生抗体(例如抗本发明的肿瘤抗原或自身抗体)的杂交瘤。例如，向抗体被直接或与载体一起被吸附的固相(例如，微量培养板)中加入杂交瘤的上清液，然后加入抗免疫球蛋白抗体(如果在细胞融合中使用小鼠细胞，那么使用抗小鼠免疫球蛋白抗体)或标记有放射性物质或酶的蛋白A以检测抗结合至所述固相的蛋白的单克隆抗体。可选择地，将杂交瘤的上清液加到抗免疫球蛋白抗体或蛋白A被吸附的固相中，然后加入标记有放射性物质或酶的蛋白以检测抗结合至所述固相的蛋白的单克隆抗体。可根据任何已知的方法或其修饰形式进行单克隆抗体的选择。通常，使用加入HAT(次黄嘌呤、氨基蝶呤、胸苷)的动物细胞培养基。可使用任何选择和生长培养基，只要杂交瘤能够生长。例如，可使用含有1％至20％，优选地10％至20％胎牛血清的RPMI1640培养基、含有1％至10％胎牛血清的GIT培养基、用于培养杂交瘤的无血清培养基(SFM-101，NissuiSeiyaku)等。通常，在20℃至40℃，优选37℃下，在大约5％的CO2气体下，培养大约5天至3周，优选地培养1周至2周。可根据上述关于抗血清中抗蛋白的抗体滴度的相同方法测量杂交瘤培养物的上清液的抗体滴度。可根据与常规多克隆抗体的分离和纯化方法例如免疫球蛋白的分离和纯化方法相同的方法进行单克隆抗体(例如，抗本发明的癌标记)的分离和纯化，例如，盐析、乙醇沉淀、等电点沉淀、电泳、使用离子交换剂(例如，DEAE)的吸附和解吸附作用、超速离心、凝胶过滤或其中只有抗体被活性吸附剂例如抗原结合固相、蛋白A或蛋白G收集并解离结合以获得所述抗体的特异性纯化方法。可通过任何已知的方法或这些方法的经修饰后的形式制备多克隆抗体，包括从患者获取抗体。例如，制备免疫原(抗蛋白质的抗原)和载体蛋白的复合物，和按照与上述关于制备单克隆抗体的方法相同的方法用所述复合物免疫动物。从经免疫的动物中回收包含抗体的材料并分离和纯化抗体。对于用于动物免疫的免疫原和载体蛋白，可使用任何载体蛋白和任何混合比例的该载体和半抗原，只要有效地产生抗所述半抗原的抗体，所述半抗原交联在载体上并用于免疫。例如，牛血清白蛋白、牛周期球蛋白(cycloglobulin)、匙孔血蓝蛋白等可以每1份半抗原含大约0.1份至大约20份，优选地大约1份至大约5份的重量比与半抗原偶联。此外，可使用各种缩合剂偶联半抗原和载体。例如，戊二醛、碳二亚胺、马来酰亚胺活化的酯、包含硫醇基或二硫吡啶基的活化的酯试剂等用于本发明中。将所述缩合产物单独地或与合适的载体或稀释剂一起施用到允许抗体产生的动物部位。为增强抗体产生能力，可施用完全或不完全的弗氏佐剂。通常，每2周至6周施用所述蛋白1次，总共大约3次至大约10次。从用上述方法免疫的动物的血液、腹水等中回收多克隆抗体。可根据与上述关于杂交瘤培养物上清液的方法相同的方法测量抗血清中的抗体滴度。可按照与上述关于分离和纯化单克隆抗体的方法相同的方法分离和纯化所述抗体。此处用作免疫原的蛋白不限于任何特定类型的免疫原。例如，本发明的干细胞癌标记(进一步包括具有部分改变的核苷酸序列的基因)可用作免疫原。此外，可使用蛋白的片段。可通过任何方法获得片段，其包括但不限于表达所述基因的片段、酶促加工蛋白、化学合成等。也可将所述抗体和抗体片段缀合至治疗剂(例如，杀死癌细胞的化合物)。在这点上，使用针对所述干细胞癌标记之一的抗体以特异性地递送治疗剂至实体瘤癌细胞(例如以抑制该细胞增殖或杀死该细胞)。VI.药物筛选在一些实施方案中，本发明提供了药物筛选测定法(例如，以筛选抗癌药物)。本发明的筛选方法利用使用本发明方法鉴定的干细胞癌标记(例如，包括但不限于，显示于表4-8中的干细胞癌标记)。例如，在一些实施方案中，本发明提供了筛选改变(例如，增加或减少)干细胞癌标记基因表达的化合物的方法。在一些实施方案中，候选化合物是针对癌标记的反义试剂或siRNA试剂(例如，寡核苷酸)。在其它实施方案中，候选化合物是特异性结合本发明干细胞癌标记的抗体。在某些实施方案中，使用此处描述的方法筛选小分子化合物文库。在一个筛选方法中，通过将化合物与表达干细胞癌标记的细胞接触，然后测定候选化合物对表达的影响来就候选化合物改变干细胞癌标记表达的能力对候选化合物进行评估。在一些实施方案中，通过检测细胞表达的癌标记mRNA的水平来测定候选化合物对癌标记基因表达的影响。可通过任何合适的方法检测mRNA表达。在其它实施方案中，通过测量由癌标记编码的多肽的水平来检测候选化合物对癌标记基因的影响。可使用任何合适的方法测量表达的多肽的水平，包括但不限于此处公开的方法。在一些实施方案中，检测细胞生物学中的其它变化(例如，凋亡)。特别地，本发明提供了用于鉴定调节剂的筛选方法，所述调节剂即结合或改变与本发明的癌标记相关的信号传导或功能的候选或受试化合物或试剂(例如，蛋白、肽、肽模拟物(peptidomimetic)、类肽(peptoids)、小分子或其它药物)，所述候选或受试化合物或试剂具有对例如干细胞癌标记表达或癌标记活性的抑制(或刺激)作用，或具有对例如癌标记底物的表达或活性的刺激或抑制作用。在治疗方案中，经如此鉴定的化合物可直接或间接地用于调节靶基因产物(例如，干细胞癌标记基因)的活性，以详细阐述靶基因产物的生物学功能或鉴定破坏正常靶基因相互作用的化合物。抑制癌标记的活性或表达的化合物用于治疗增殖紊乱，例如癌症，特别是转移性癌症，或消除或控制肿瘤干细胞以预防或减少癌症的风险。在一个实施方案中，本发明提供了用于筛选候选或受试化合物的测定方法，所述候选或受试化合物是癌标记蛋白或多肽或其生物学活性部分的底物。在另一个实施方案中，本发明提供了用于筛选结合癌标记蛋白或多肽或其生物学活性部分或者调节其活性的候选或受试化合物的测定法。本发明的受试化合物可通过使用在本领域已知的组合文库方法中的许多途径中的任一种而获得，其包括生物学文库；类肽文库(具有肽功能性但具有新的、非肽主链的分子的文库，所述分子对酶促降解具有抗性但同时保持生物活性；参见，例如，Zuckennann等人，J.Med.Chem.372678-85)空间上可到达的(addressable)平行固相或液相文库；要求去卷积的合成文库方法；‘一个微珠一个化合物，的文库方法；和使用亲和层析选择的合成文库方法。生物学文库和类肽文库方法优选地用于肽文库，而其它四种方法可用于化合物的肽、非肽寡聚体或小分子文库(Lam(1997)AnticancerDrugDes.12145)。在本领域中，用于分子文库合成的方法的示例，例如可在下列文献中找到DeWit等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.906909；Erb等人，Proc.Nad.Acad.Sci.USA9111422；Zuckermann等人，J.Med.Chem.372678；Cho等人，Science2611303；Carrell等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.33.2059；Carell等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.332061；和Gallop等人，J.Med.Chem.371233.化合物文库可存在于溶液中(例如，Houghten，Biotechniques13412-421)，或存在于微珠上(Lam，Nature35482-84)，芯片上(Fodor，Nature364555-556)、细菌或孢子上(U.S.PatentNo.5,223,409；此处引用作为参考)、质粒上(Cull等人，Proc.Nad.Acad.Sci.USA8918651869)或噬菌体上(Scott和Smith，Science249386-390；DevlinScience249404-406；Cwirla等人，Proc.Natl.Acad.Sci.876378-6382；Felici，J.Mol.Biol.222301)。在一个实施方案中，测定是基于细胞的测定，其中将表达干细胞癌标记蛋白或其生物学活性部分的细胞与受试化合物接触，并确定所述受试化合物调节癌标记活性的能力。通过监控例如酶活性的变化来确定受试化合物调节干细胞癌标记活性的能力。所述细胞可以是例如哺乳动物来源的。也可评估受试化合物调节癌标记与化合物例如干细胞癌标记底物的结合的能力。这可以通过例如用放射性同位素或酶标记偶联至所述化合物例如底物上来进行，这样可通过检测复合物中经标记的化合物例如底物来确定所述化合物例如底物与癌标记的结合。可选择地，用放射性同位素或酶标记偶联干细胞癌标记以监控受试化合物调节癌标记在复合物中结合癌标记底物的能力。例如，可用125I、35S、14C或3H直接或间接地标记化合物(例如，底物)，并通过直接的放射性发射计数或通过闪烁计数检测放射性同位素。可选择地，可用例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶或荧光素酶对化合物进行酶标记，并通过确定合适的底物到产物的转化来检测酶标记。可在标记或不标记任何一种相互作用物的情况下评估化合物(例如，干细胞癌标记底物)与干细胞癌标记相互作用的能力。例如，在不标记化合物或癌标记的情况下可使用microphysiometer检测化合物与癌标记的相互作用(McConnell等人Science2571906-1912)。如此处所用的，“microphysiometer”(例如，细胞传感器(cytosensor))是使用可感受光的(light-addressable)电位计量传感器(LAPS)测量细胞酸化其环境的速率的分析仪器。这种酸化速率的改变可用作化合物和癌标记之间相互作用的指标。在另一个实施方案中，提供了无细胞的测定法，其中将癌标记蛋白或其生物学活性部分与受试化合物接触，并评估所述受试化合物与干细胞癌标记蛋白或其生物学活性部分的结合能力。用于本发明的测定法的优选的癌标记蛋白的生物学活性部分包括参与与底物或其它蛋白相互作用的片段，例如具有高表面概率分值的片段。无细胞测定法包括在足以允许两种组分相互作用和结合的条件下和时间内制备靶基因蛋白和受试化合物的反应混合物，从而形成可被除去和/或检测的复合物。也可使用例如荧光能量转移(FRET)法(参见，例如，Lakowicz等人，美国专利号5,631,169；Stavrianopoulos等人，美国专利号4,968,103；各专利在此引用作为参考)检测两个分子间的相互作用。选择荧光团标记以使第一供体分子的发射的荧光能量被第二“受体”分子上的荧光标记吸收，从而其能够因吸收的能量产生荧光。可选择地，所述‘供体’蛋白分子可简单地利用色氨酸残基的天然荧光能量。可选择发射不同波长的光的标记，这样所述“受体”分子标记可与“供体”的标记区分开。因为标记之间的能量转移的效率与分子间的距离有关，所以可估计分子之间的空间关系。在两个分子之间发生结合的状况下，在15测定中“受体”分子标记的荧光发射应当是最大的。通过本领域熟知的标准荧光测定检测方法(例如，使用荧光计)可方便地测量FRET结合事件。在另一个实施方案中，可通过使用实时生物分子相互作用分析法(BIA)(参见，例如，Sjolander和Urbaniczky，Anal.Chem.632338-2345和Szabo等人Curr.Opin.Struct.Biol.5699-705)确定干细胞癌标记蛋白与靶分子结合的能力。在不标记任何一种相互作用物质(例如，BIAcore)的情况下，“表面等离子体(plasmon)共振”或“BIA”实时检测生物特异性相互作用。结合表面的质量改变(结合事件的标志)导致表面附近光折射率的改变(表面等离子体共振(SPR)的光学现象)，产生可用作生物分子间实时反应的标志的可检测信号。在一个实施方案中，靶基因产物或受试物质被锚定在固相上。在反应结束时可检测锚定在固相上的靶基因产物/受试化合物复合物。优选地，靶基因产物可被锚定在固体表面，而受试化合物(未被锚定)可直接或间接地用此处讨论的可检测的标记进行标记。理想的是，固定干细胞癌标记、抗癌标记抗体或其靶分子以有利于从一种或两种蛋白的非复合物形式中分离复合物形式和提供自动化的测定。受试化合物与干细胞癌标记蛋白的结合，或在候选化合物存在或不存在的情况下的癌标记蛋白与靶分子的相互作用，可在任何适合盛装所述反应物的容器中完成。这种容器的示例包括微量滴定板、试管和微量离心管。在一个实施方案中，可提供加入了结构域的融合蛋白，所述结构域允许一种或两种蛋白结合至基质上。例如，谷胱甘肽-S-转移酶-癌标记融合蛋白或谷胱甘肽-S-转移酶/靶融合蛋白可被吸附到谷胱甘肽Sepharose微珠(SigmaChemical，St.Louis，MO)或谷胱甘肽衍生的微量滴定板上，然后将其与受试化合物，或受试化合物和非吸附的靶蛋白或癌标记蛋白结合，在有助于复合物形成的条件下(例如，在生理条件的盐和pH下)温育所述混合物。温育后，清洗微珠或微量滴定板小孔以除去任何未结合组分，在微珠的情况下基质是固定的，直接或间接地确定复合物，例如，如上面所描述的。可选择地，可使用标准技术从基质上解离复合物和确定癌标记结合或活性的水平。其它用于将癌标记蛋白或靶分子固定在基质上的技术包括使用生物素和链霉抗生物素的缀合。可通过使用本领域已知的技术(例如，生物素化试剂盒，PierceChemicals，Rockford，EL)从生物素-NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺)制备生物素化的癌标记蛋白或靶分子，和将其固定在包被链霉抗生物素的96孔板(PierceChemical)的小孔中。为了进行所述测定，向含有锚定的组分的、包被的表面加入非固定的组分。在反应完全后，在任何形成的复合物在固体表面上保持固定的条件下除去(例如，通过清洗)未反应的组分。可用许多方法完成对锚定在固体表面上的复合物的检测。当先前未固定的组分被预先标记时，检测到固定在表面上的标记则表示形成了复合物。当先前未固定的组分未预先标记时，可使用间接标记来检测锚定在表面上的复合物；例如，使用特异性针对固定的组分的标记的抗体(然后，可直接地标记或用例如经标记的抗IgG抗体间接地标记该抗体)。可利用与干细胞癌标记蛋白或靶分子反应但不干扰所述干细胞癌标记蛋白与其靶分子结合的抗体进行该测定。可将这些抗体衍生至板的小孔中，从而未结合的靶或癌标记蛋白通过抗体缀合被捕获在小孔中。除了上述用于GST固定的复合物的方法外，用于检测这些复合物的方法还包括使用与癌标记蛋白或靶分子反应的抗体的复合物的免疫检测法，以及基于检测与癌标记蛋白或靶分子相关的酶活性的酶联测定法。可选择地，可在液相中进行无细胞测定法。在该测定中，通过许多标准技术中的任一种从未反应的组分中分离出反应产物，所述技术包括但不限于差速离心(参见，例如，Rivas和Minton，TrendsBiochemSci18284-7)；层析法(凝胶过滤层析，离子交换层析)；电泳(参见，例如，Ausubel等人，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology1999，J.WileyNewYork.)；和免疫沉淀(参见，例如，Ausubel等人，eds.CurrentProtocolsinMolecularBiology1999，J.WileyNewYork)。这些树脂和层析技术对本领域技术人员来说是熟知的(参见，例如，HeegaardJ.Mol.Recognit11141-8；HageandTweedJ.Chromatogr.Biomed.Sci.Appl699499-525)。此外，如此处所描述的，也可方便地利用荧光能量转移法以在未进一步从溶液中纯化复合物的情况下检测结合。测定可包括将干细胞癌标记蛋白或其生物学活性部分与已知的结合所述癌标记的化合物接触以形成测定混合物，将所述测定混合与受试化合物接触，并确定所述受试化合物与癌标记蛋白相互作用的能力，其中确定所述受试化合物与癌标记蛋白相互作用的能力包括和已知的化合物相比，确定受试化合物优先结合癌标记或其生物学活性部分或者调节靶分子的活性的能力。为确定干细胞癌标记在体内可与一个或多个细胞或细胞外大分子例如蛋白相互作用达到的程度，这种相互作用的抑制剂是非常有用的。可使用均相测定以鉴定抑制剂。例如，制备靶基因产物和相互作用的细胞或细胞外结合配偶体产物的预制复合物以使靶基因产物或其结合配偶体被标记，但由于复合物的形成导致所述标记产生的信号淬灭(参见，美国专利号4,109,496，此处引用作为参考，所述专利使用该方法进行免疫测定)。受试物质的加入将导致高于背景的信号产生，所述受试化合物与来自预制的复合物的其中一种物质竞争并取代之。以这种方式，可鉴定破坏靶基因产物-结合配偶体相互作用的受试物质。可选择地，癌标记蛋白在双杂交测定或三杂交测定(参见例如，美国专利号5,283,317；zervos等人，Cell72223-232；Madura等人，J.Biol.Chem.268.12046-12054；Bartel等人，Biotechniques14920-924；Iwabuchi等人，Oncogene81693-1696；和BrentWO94/10300；各在此引用作为参考)中可用作“诱饵蛋白”，以鉴定其它结合或与癌标记相互作用的(“癌标记结合蛋白”或“癌标记-bp”)和参与癌标记活性的蛋白。这种癌标记-bp可以是由癌标记蛋白或靶产生的信号的激活剂或抑制剂，其例如作为癌标记介导的信号传导途径的下游元件。也可以鉴定癌标记表达的调节剂。例如，将细胞或无细胞的混合物与候选化合物接触，并相对于在所述候选化合物不存在的情况下的干细胞癌标记mRNA或蛋白的表达水平，评估癌标记mRNA或蛋白的表达。当癌标记mRNA或蛋白在所述候选化合物存在时的表达高于其不存在时，所述候选化合物被鉴定为癌标记mRNA或蛋白表达的刺激剂。可选择地，当癌标记mRNA或蛋白在所述候选化合物存在时的表达低于(即，统计学上显著地低于)其不存在时，所述候选化合物被鉴定为癌标记mRNA或蛋白表达的抑制剂。通过此处描述的用于检测癌标记mRNA或蛋白的方法可确定癌标记mRNA或蛋白表达的水平。可使用基于细胞的或无细胞的测定法鉴定调节剂，并可在体内例如在动物中确定所述试剂调节癌标记蛋白的活性的能力，所述动物例如是疾病的动物模型，例如，患有前列腺癌或转移的前列腺癌的动物；或含有前列腺癌异种移植物的动物，所述前列腺癌异种移植物来自动物(例如，人)或由前列腺癌转移(例如转移至淋巴结、骨或肝)造成的癌的细胞或前列腺癌细胞系的细胞。本发明进一步涉及由上述筛选测定法鉴定的新试剂(参见例如，下面对癌症治疗法的描述)。因此，进一步在合适的动物模型(例如此处描述的模型)中使用由此处描述的方法鉴定的试剂(例如，癌标记调节试剂、反义癌标记核酸分子、siRNA分子、癌标记特异性抗体或癌标记结合配偶体)以确定使用该试剂治疗的有效性、毒性、副作用或作用机制。此外，由上述筛选测定法鉴定的新试剂可用于例如此处描述的治疗(例如，治疗患有癌症的人患者)。VII.癌症治疗法在一些实施方案中，本发明提供了治疗癌症(例如乳腺癌)的方法。在一些实施方案中，治疗法靶向癌标记(例如，包括但不限于显示于表4-8中的那些)。A.反义治疗法候选治疗剂也用于药物筛选和研究应用中。在一些实施方案中，本发明靶向干细胞癌标记的表达。例如，在一些实施方案中，本发明使用包含寡聚反义化合物特别是寡核苷酸(例如，在上述药物筛选方法中鉴定的那些)的组合物，用于调节编码本发明的干细胞癌标记的核酸分子的功能，从而最终调节表达的癌标记的量。通过提供特异性地与一种或多种编码本发明的癌标记的核酸杂交的反义化合物来实现该方案。寡聚化合物与其靶核酸的特异性杂交干扰了所述核酸的正常功能。这种通过特异性地与靶核酸杂交的化合物对靶核酸的功能的调节通常称作“反义”。被干扰的DNA的功能包括复制和转录。被干扰的RNA的功能包括所有重大的功能，例如，将RNA转移到蛋白翻译的位点，从RNA翻译蛋白，拼接RNA以产生一种或多种mRNA，和可由RNA进行或促进的催化活性。这种干涉靶核酸功能的总效应是调节本发明的癌标记的表达。在本发明的上下文中，“调节”表示增加(刺激)或减少(抑制)基因的表达。例如，可抑制表达以有效地预防肿瘤增殖。优选地，将特异的核酸作为靶以进行反义。将反义化合物“靶向”特定核酸，在本发明的上下文中是个多步骤过程。该过程通常从鉴定其功能要被调节的核酸序列开始。其可以是例如细胞基因(或从所述基因转录的mRNA)或来自感染剂的核酸分子，所述基因的表达与特定的病症或疾病状态相关。在本发明中，所述靶是编码本发明的干细胞癌标记的核酸分子。所述靶向过程也包括确定该基因内反义相互作用发生的位点以获得想要的效果，例如检测或调节所述蛋白的表达。在本发明的上下文中，优选的基因内位点是包含所述基因的开放阅读框架(ORF)的翻译起始或终止密码子的区域。因为翻译起始密码子通常是5，-AUG(在转录的mRNA分子中；5’-ATG在相应的DNA分子中)，所以翻译起始密码子也称为“AUG密码子”、“起始密码子”或“AUG起始密码子”。少数基因具有含有RNA序列5’-GUG、5’-UUC或5’CUG的翻译起始密码子，并且5’-AUA、5’-ACG和5’-CUG已显示在体内发挥功能。因此，术语“翻译起始密码子”和“起始密码子”可包括许多密码子序列，尽管在每种情况下起始氨基酸通常是甲硫氨酸(在真核生物中)或甲酰甲硫氨酸(在原核生物中)。真核生物和原核生物基因可具有两种或更多种可替换的起始密码子，其中任何一种可优先地在特定的细胞类型或组织中或在特定的条件下用于翻译起始。在本发明的上下文中，“起始密码子”和“翻译起始密码子”是指在体内用于启动mRNA分子的翻译的密码子，所述mRNA分子转录自编码本发明的肿瘤抗原的基因，而不论所述密码子的序列如何。基因的翻译终止密码子(或“终止密码子”)可具有三种序列(即，5′-UAA、5′-UAG和5′-UGA；对应的DNA序列分别是5′-TAA、5′-TAG和5′-TGA)中的一种。术语“起始密码子区域”和“翻译起始密码子区域”是指从翻译起始密码子开始在任一方向上(即，5’或3’)包含大约25至大约50个连续核苷酸的mRNA或基因的部分。类似地，术语“终止密码子区域”和“翻译终止密码子区域”是指从翻译终止密码子开始在任一方向上(即，5’或3’)包含大约25至大约50个连续核苷酸的mRNA或基因的部分。表示翻译起始密码子和翻译终止子之间的区域的开放阅读框架(ORF)或“编码区”也是可被有效靶向的区域。其它靶区域包括5’非翻译区(5’UTR)和3’非翻译区(3’UTR)，5’非翻译区是指从翻译起始密码子开始在5’方向上的mRNA的部分，因此包括mRNA的5’加帽位点和翻译起始密码子之间的核苷酸或基因上对应的核苷酸，3’非翻译区是指从翻译终止密码子开始在3’方向上的mRNA的部分，因此包括mRNA的翻译终止密码子和3’末端之间的核苷酸或基因上对应的核苷酸。mRNA的5’帽子包含通过5’-5’三磷酸键合而连接至mRNA的最5’的残基上的N7-甲基化的鸟苷残基。mRNA的5’帽子区域被认为包括5’帽子结构自身和与帽相邻的前50个核苷酸。帽子区域也可以是优选的靶区域。尽管一些真核生物mRNA转录物被直接翻译，但许多包含一个或多个在转录物翻译前被从转录物中切除的区域，称作“内含子”。剩下的(因此被翻译的)区域称作“外显子”，其被拼接在一起形成连续的mRNA序列。mRNA拼接位点(即，内含子-外显子连接处)也可是优选的靶区域，并且特别可用于疾病牵涉异常的拼接或疾病牵涉特定mRNA拼接产物的过量产生的状况。由于重排或缺失造成的异常融合连接也是优选的靶。还发现内含子也可以是有效的从而是优选的、被靶向例如DNA或前mRNA的反义化合物的靶区域。在一些实施方案中，使用商业可购得的软件程序(例如，Biognostik，Gottingen，Germany；SysArrisSoftware，Bangalore，India；AntisenseResearchGroup，UniversityofLiverpool，Liverpool，England；GeneTrove，Carlsbad，CA)鉴定反义抑制的靶位点。在其它实施方案中，使用描述于美国专利WO0198537A2(此处引用作为参考)的可及位点(accessiblesite)方法鉴定用于反义抑制的靶位点。一旦鉴定了一个或多个靶位点，就选择与靶充分互补(即，十分良好地杂交和具有足够的特异性)的寡核苷酸以产生想要的作用。例如，在本发明优选的实施方案中，将反义寡核苷酸靶向至或接近起始密码子。在本发明的上下文中，“杂交”，对于反义组合物和方法，表示互补的核苷或核苷酸碱基之间的氢键，其可以是Watson-Crick、Hoogsteen或反向Hoogsteen氢键合。例如，腺嘌呤和胸腺嘧啶是通过形成氢键而配对的互补核碱基。要理解反义化合物的序列不必100％地与其靶核酸序列互补才可特异性杂交。当反义化合物与靶DNA或RNA分子的结合干扰所述靶DNA或RNA的正常功能从而导致功效丧失，并且存在足够的互补程度以避免在想要特异性结合的条件下(即，在体内测定或治疗处理的情况下是在生理学条件下而在体外测定的情况下，是处于进行测定的条件下)所述反义化合物与非靶序列形成非特异性结合时，反义化合物就是可特异性杂交的。反义化合物通常用作研究试剂和用于诊断学。例如，能够特异性抑制基因表达的反义寡核苷酸可用于阐明特定基因的功能。反义化合物也用于例如区别生物学途径的各成员的功能。反义的特异性和灵敏性也用于治疗用途。例如，反义寡核苷酸在动物和人的疾病状态的治疗中已用作治疗部分。已安全和有效地将反义寡核苷酸施用给人，并且目前正进行大量临床试验。因此确定寡核苷酸是可被设定成在治疗细胞、组织和动物特别是人的治疗方案中使用的有用治疗样式。尽管反义寡核苷酸是优选的反义化合物的形式，但本发明还包括其它寡聚反义化合物，包括但不限于寡核苷酸模拟物，例如下面描述的模拟物。根据本发明，反义化合物优选地包含大约8至大约30个核碱基(即，大约8至大约30个连接的碱基)，尽管更长和更短的序列都可用于本发明。特别优选的反义化合物是反义寡核苷酸，更优选的是包含大约12至25个核碱基的寡核苷酸。用于本发明的优选的反义化合物的具体示例包括含有经修饰的主链或非天然的核苷间键合的寡核苷酸。如本说明书中所定义的，具有经修饰的主链的寡核苷酸包括在主链上保留磷原子和在主链上不具有磷原子的寡核苷酸。对于本说明书的目的，在其核苷间主链中不具有磷原子的经修饰的寡核苷酸也可被认为是寡核苷。优选的经修饰的寡核苷酸主链包括，例如，硫代磷酸酯、手性硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、甲基和其它烷基膦酸酯包括3′-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯、次膦酸酯、氨基磷酸酯包括3′-氨基氨基磷酸酯和氨烷基氨基磷酸酯、硫羰氨基磷酸酯、硫羰烷基膦酸酯、硫羰烷基磷酸三酯和具有正常3’-5’连接的boranophosphate、其2′-5′连接的类似物和其具有反向极性的类似物(其中，相邻的核苷单位对以3′-5’至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接)。也包括各种盐、混合盐和游离酸形式。优选的经修饰的其中不包含磷原子的寡核苷酸主链具有由短链烷基或环烷基核苷间键合、混合的杂原子与烷基或环烷基核苷间键合、或一个或多个短链杂原子或杂环核苷间键合形成的主链。这些包括具有吗啉代键合(部分形成于核苷的糖部分)；硅氧烷主链；硫化物、亚砜和砜主链；formacetyl和thioformacetyl主链；methyleneformacetyl和thioformacetyl主链；包含烯烃的主链；氨基磺酸酯主链；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链；磺酸酯和氨磺酰主链；酰胺主链；和其它具有混合的N、O、S和CH2组分部分的寡核苷酸主链。在其它优选的寡核苷酸模拟物中，用新的基团取代核苷酸单位的糖和核苷间键合(即，主链)。保留碱基单位以用于与合适的核酸靶化合物杂交。一种这样的寡聚化合物，即已显示具有优良的杂交特性的寡核苷酸模拟物，被称作肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，寡核苷酸的糖主链被包含酰胺的主链特别是氨基乙基甘氨酸主链取代。保留核碱基并直接或间接地与主链的酰胺部分的氮杂氮原子结合。教导PNA化合物制备的代表性的美国专利包括但不限于美国专利号5,539,082、5,714,331和5,719,262，各在此引用作为参考。其它的PNA化合物的教导可在Nielsen等人，Science2541497(1991)中找到。本发明最优选的实施方案是具有硫代磷酸酯主链的寡核苷酸，和具有杂原子的主链，特别是上面提到的美国专利号5,489,677的-CH2、--NH--O--CH2--、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[称作亚甲基(甲基亚氨基)或MMI主链]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--、--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--和--O--N(CH3)--CH2--CH2--[其中天然的磷酸二酯主链表示为--O--P--O--CH2--]和上述美国专利号5,602,240的酰胺主链的寡核苷。同样优选的是具有上述美国专利号5,034,506的吗啉代主链结构的寡核苷酸。经修饰的寡核苷酸也可包含一个或多个被取代的糖部分。优选的寡核苷酸在2’位置包含一个下列基团OH；F；O-、S-、或N-烷基；O-、S-、或N-链烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-0-烷基，其中烷基、链烯基和炔基可以是取代的或非取代的C1至C10烷基或C2至C10链烯基和炔基。特别优选的是O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2和O(CH2)nON[(CH2)nCH3)]2，其中n和m为1至大约10。其它优选的寡核苷酸在2’位点包含一个下列基团C1至C10低级烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、多烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报告基团、插入子(intercalator)、用于提高寡核苷酸的药物动力学特征的基团、或用于提高寡核苷酸的药效动力学特征的基团。优选的修饰包括2′-甲氧基乙氧基(2′-O--CH2CH2OCH3，也称作2′-O-(2-甲氧基乙基)or2′-MOE)(Martin等人，Helv.Chim.Acta78486)即，烷氧基烷氧基基团。其它优选的修饰包括2′-二甲基氨基氧基乙氧基(即，O(CH2)2ON(CH3)2基团)，也称作2′-DMAOE，和2′-二甲基氨基乙氧基乙氧基(在本领域也称作2′-O-二甲基氨基乙氧基乙基或2′-DMAEOE)，即，2′-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2。其它优选的修饰包括2′-甲氧基(2′-O--CH3)、2′-氨基丙氧基(2′-OCH2CH2CH2NH2)和2′-氟(2′-F)。也可在寡核苷酸的其它位置上进行类似的修饰，特别是在3’末端核苷酸上或在2’-5’连接的寡核苷酸中的糖的3’位置和5’末端核苷酸的5’位置。寡核苷酸也可以用糖模拟物例如环丁基部分替代pentofuranosyl糖。寡核苷酸也可包括核碱基(通常在本领域简单地称作“碱基”)修饰或取代。如此处所使用的，“未修饰的”或“天然的”核碱基包括嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，和嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。经修饰的核碱基包括其它合成的和天然的核碱基，例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基和其它烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基和其它烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫胸腺嘧啶和2-硫胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)，4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫、8-硫代烷基、8-羟基和其它8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代特别是5-溴、5-三氟甲基和其它5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。其它核碱基包括公开于美国专利号3,687,808中的那些。这些核碱基中的某些特别地可用于增加本发明的寡聚化合物的结合亲和力。这些核碱基包括5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和0-6取代的嘌呤，包括2-氨基丙基腺嘌呤、5-杂尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代物已显示增加核酸双螺旋稳定性0.6-1.2℃并且是目前优选的碱基取代物，当与2′-O-甲氧基乙基糖修饰物结合时更加优选。本发明的寡核苷酸的另一种修饰包括通过化学方法将一个或多个增强寡核苷酸的活性、细胞分布和细胞吸收的部分或缀合物连接至寡核苷酸。这些部分包括但不限于脂质部分例如胆固醇部分、胆酸、硫醚(例如，己基-S-三苯甲基硫醇)、硫胆固醇(thiocholesterol)、脂肪族链(例如，十二烷二醇或十一烷基残基)、磷脂(例如，二-十六烷基-rac-甘油或1，2-二-O-十六烷基-rac-甘油基-3-H-磷酸三乙基铵)，多胺或聚乙二醇链或或金刚烷乙酸，棕榈基部分，或十八烷基胺或己基氨基-羰基-氧基胆固醇部分。相关领域技术员熟知如何产生含有上述修饰的寡核苷酸。本发明不限于上述的反义寡核苷酸。可使用任何合适的修饰或取代。不必在给定的化合物中对所有位置进行统一的修饰，事实上超过一个的前面提到的修饰可被整合入单个化合物中或甚至在寡核苷酸内的单个核苷上。本发明也包括作为嵌合化合物的反义化合物。“嵌合的”反义化合物或“嵌合物”在本发明的上下文中是反义化合物，特别是寡核苷酸，其包含两个或多个化学上不同的区域，各区域由至少一个单体单位(即在寡核苷酸化合物的情况下为核苷酸)构成。这些寡核苷酸通常包含至少一个这样的区域，其中所述寡核苷酸接受修饰以提供寡核苷酸增加的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞吸收、和/或增加的对靶核酸的结合亲和力。寡核苷酸的另一区域可用作能够切割RNADNA或RNARNA杂交物的酶的底物。作为示例，RNA酶H是切割RNADNA双螺旋的RNA链的细胞外切核酸酶。因此RNA酶H的作用导致RNA靶的切割，从而大大增强了寡核苷酸抑制基因表达的有效性。因此，与和相同靶区域杂交的硫代磷酸酯脱氧寡核苷酸相比，当使用嵌合寡核苷酸时，通常可用更短的寡核苷酸获得相当的结果。可通过凝胶电泳和(如果需要)本领域已知的相关核酸杂交技术常规地检测RNA靶的切割。可以两种或更多种上述的寡核苷酸、经修饰的寡核苷酸、寡核苷和/或寡核苷酸模拟物的复合结构来形成本发明的嵌合反义化合物。本发明也包括包含如下面描述的本发明的反义化合物的药物组合物和制剂。B.基因治疗法本发明考虑了用于调节本发明的干细胞癌标记表达的任何基因操作的用途。基因操作的示例包括，但不限于，基因敲除(例如，使用例如重组从染色体中除去癌标记基因)、有或无可诱导启动子的反义构建体的表达、异源基因(例如，在可诱导启动子控制下)的加入等。可通过使用任何合适的方法在体外或体内将核酸构建体递送入细胞。合适的方法是将核酸构建体导入细胞以使想要的事件发生(例如，表达反义构建体)的方法。通过各种方法中的任一种实现将携带遗传信息的分子导入细胞中，所述方法包括但不限于定向注射裸露的DNA构建体，用载有所述构建体的金颗粒轰击，和使用例如脂质体、生物聚合体等进行的大分子介导的基因转移。优选的方法使用来源于病毒的基因递送载体，所述病毒包括但不限于，腺病毒、逆转录病毒、痘苗病毒和腺伴随病毒。因为与逆转录病毒相比具有更高的效率，来源于腺病毒的载体是优选的用于在体内将核酸分子转移入宿主细胞内的基因递送载体。已显示腺病毒载体在体内非常有效地将基因转入动物模型的多种实体瘤中和转入免疫缺陷小鼠的人实体瘤异种移植体中。用于基因转移的腺病毒载体和方法的实例描述于PCT公开WO00/12738和WO00/09675、美国专利申请号6,033,908、6,019,978、6,001,557、5,994,132、5,994,128、5,994,106、5,981,225、5,885,808、5,872,154、5,830,730和5,824,544，各以其全文在此引用作为参考。可以多种方法将载体施用给受试者。例如，在本发明的一些实施方案中，使用直接注射将载体施用入肿瘤或与肿瘤相关的组织中。在其它实施方案中，通过血液或淋巴循环进行施用(参见，例如，PCT公开99/02685，以其全文在此引用作为参考)。示例性的腺病毒载体的剂量水平优选地是108至1011个加入到灌流液中的载体颗粒。C.抗体治疗法在一些实施方案中，本发明提供了靶向表达本发明干细胞癌标记(例如，显示于表4-8中的那些)的肿瘤的抗体。任何合适的抗体(例如，单克隆抗体、多克隆抗体或合成的抗体)可用于此处公开的治疗方法中。在优选的实施方案中，用于癌症治疗的抗体是人源化的抗体。用于使抗体人源化的方法在本领域是熟知的(参见，例如，美国专利6,180,370、5,585,089、6,054,297和5,565,332；各在此引用作为参考)。在一些实施方案中，治疗性抗体包括抗本发明的干细胞癌标记而产生的抗体，其中所述抗体被缀合至细胞毒剂。在这些实施方案中，产生不靶向正常细胞的肿瘤特异性治疗剂，从而减少了许多常规化疗方法的有害副作用。对于某些应用，可展望这些治疗剂是这样的药理学试剂，即所述药理学试剂用作用于附着至抗体的有用试剂，特别是细胞毒剂或其它具有杀死内皮细胞或抑制内皮细胞生长或细胞分裂的能力的抗细胞试剂。本发明考虑了任何可缀合至抗体和以活性形式被递送的药理学试剂的用途。示例性的抗细胞试剂包括化疗剂、放射性同位素和细胞毒素。本发明的治疗性抗体可包括多种细胞毒性部分，包括但不限于放射性同位素(例如，碘-131、碘-123、锝(technicium)-99m、铟-111、铼-188、铼-186、镓-67、铜-67、钇-90、碘-125或砹-211)，激素例如类固醇，抗代谢物例如胞嘧啶(例如，阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤或氨基蝶呤；安慈拉环素；丝裂霉素C)，长春花生物碱(例如，秋水仙胺；鬼臼亚乙苷；光神霉素)，和抗肿瘤烷化试剂例如苯丁酸氮芥或美法仑。其它实施方案可包括诸如促凝剂、细胞因子、生长因子、细菌内毒素或细菌内毒素的脂质A部分的试剂。例如，在一些实施方案中，治疗剂包括植物、真菌或细菌来源的毒素例如A链毒素、核糖体灭活蛋白、α-八叠球菌(sarcin)、曲霉菌素、局限曲菌素、核糖核酸酶、白喉毒素或假单胞菌外毒素，仅举少量示例。在一些优选的实施方案中，使用去糖基化的篦麻毒蛋白A链。在任何情况下建议，如果想要，可通过使用已知的缀合技术(参见，例如，Ghose等人，MethodsEnzymol.，93280)，以使其按要求在被靶向的肿瘤细胞的位点上靶向、内化、释放或提供到血液组分中的方式，将试剂例如这些试剂成功地缀合到抗体上。例如，在一些实施方案中，本发明提供了被靶向本发明的干细胞癌标记的免疫毒素。免疫毒素是特异性靶向剂(通常是针对肿瘤的抗体或片段)与细胞毒剂例如毒素部分的缀合物。所述靶向剂使毒素指向携带被靶向的抗原的细胞从而选择性地杀死这些细胞。在一些实施方案中，治疗抗体使用提供高度体内稳定性的交联剂(Thorpe等人，CancerRes.，486396)。在其它实施方案中，特别是涉及实体瘤治疗的实施方案中，设计具有抗肿瘤血管系统(通过抑制血管内皮细胞生长或细胞分裂)的细胞毒性作用或抗细胞作用的抗体。该攻击是想要导致局限于肿瘤的血管崩溃，剥夺肿瘤细胞特别是血管系统末梢的肿瘤细胞的氧气和营养，最终导致细胞死亡和肿瘤坏死。在优选的实施方案中，将基于抗体的治疗剂配制成如下所述的药物组合物。在优选的实施方案中，施用本发明的抗体组合物导致可测量的癌减小(例如，肿瘤的减小或消除)。C.RNAi治疗法在其它实施方案中，RNAi用于调节本发明的干细胞癌标记(例如，表4-8中显示的那些)的表达。RNAi代表用于在大多数真核生物包括人中控制外源基因表达的进化保守的细胞防御。RNAi通过双链RNA(dsRNA)引发并导致响应dsRNA的单链靶RNAs同源物的序列特异性mRNA降解。mRNA降解的介导者是小的干扰性RNA双螺旋(siRNA)，其通常在细胞中通过酶切由长的dsRNA产生。siRNA通常在长度上为大约21个核苷酸(例如，长度为21-23个核苷酸)，并且具有特征在于两个核苷酸3’-突出端的碱基配对的结构。在将小RNA，或RNAi导入细胞后，据信所述序列被递送至称作RISC(RNA诱导的沉默复合物)的酶复合物。RISC识别靶并且用内切核酸酶切割之。要指出的是如果更大的RNA序列被递送到细胞，则RNA酶III(Dicer)将更长的dsRNA转化成21-23nt的双链siRNA片段。化学合成的siRNA已成为用于在培养的体细胞中进行基因组范围的哺乳动物基因功能分析的强有力的试剂。除了其用于确认基因功能的价值外，siRNA也具有巨大的作为基因特异性治疗剂的潜能(Tuschl和Borkhardt，MolecularIntervent.2002；2(3)158-67，此处引用作为参考)。将siRNA转染入动物细胞导致有效的、长效的特定基因的转录后沉默(Caplen等人，ProcNatlAcadSciU.S.A.2001；989742-7；Elbashir等人，Nature.2001；411494-8；Elbashir等人，GenesDev.2001；15188-200和Elbashir等人，EMBOJ.2001；206877-88，均在此引用作为参考)。用于使用siRNA进行RNAi的方法和组合物例如描述于U.S.专利6,506,559(此处引用作为参考)。siRNA在降低被靶向的RNA的量上非常有效，并且通过伸展蛋白(extensionprotein)，常常降低至不可检测的水平。所述沉默效应可持续数月，并且具有极高的特异性，因为靶RNA和siRNA中心区域之间的一个核苷酸错配通常足以阻止沉默(Brummelkamp等人，Science2002；296550-3；和Holen等人，NucleicAcidsRes.2002；301757-66，两者在此引用作为参考)。E.药物组合物本发明进一步提供药物组合物(例如，包含靶向本发明的干细胞癌标记的小分子、反义物(antisent)、抗体或siRNA)。可以许多方式施用本发明的药物组合物，依赖于想要的是局部还是全身性治疗和待处理的区域。施用可以是局部(包括眼的和至粘膜的(包括阴道和直肠递送))、肺部(例如，通过或粉末或气雾剂的吸入吹入，包括通过喷雾器；气管内的、鼻内的、表皮和经皮的)、经口或肠胃外的施用。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内施用。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经皮的贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规的药物载体，水性、粉末或油性的基质，增稠剂等可以是必需的或想要的。用于口服施用的组合物和制剂包括粉末或颗粒、水或非水性介质中的悬浮液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可以是想要的。用于肠胃外、鞘内或心室内施用的组合物和制剂可包括灭菌的水溶液，其还可含有缓冲质、稀释剂和其它合适的添加物，例如但不限于渗透增强剂、载体化合物和其它药物可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物包括但不限于溶液、乳剂和包含脂质体的制剂。这些组合物可从多种组分中产生，所述组分包括但不限于预制的液体、自乳化性固体和自乳化性半固体。本发明的药物制剂可方便地以单位剂量形式存在，其可根据药物工业熟知的常规技术进行制备。这些技术包括使活性成分与药物载体或赋形剂结合的步骤。通常通过均匀地和紧密地使活性成分与液体载体或细分的固体载体或二者进行结合来制备制剂，然后，如果需要，为产品塑形。本发明的组合物可配制成许多可能的剂型中的任一种，例如但不限于片剂、胶囊、液体糖浆、软明胶胶囊、栓剂和灌肠剂。本发明的组合物也可以配制成在水、非水或混合介质中的混悬剂。含水的混悬剂可进一步包含增加混悬剂粘度的物质，所述物质包括例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖。混悬剂也可以包含稳定剂。在本发明的一个实施方案中，药物组合物可配制成泡沫使用。药物泡沫包括这些的制剂，例如但不限于乳剂、微乳剂、乳膏剂、胶冻剂和脂质体。尽管在本质上基本相似，但这些制剂在终产物的组分和稠度上产生变化。在细胞水平增强寡核苷酸吸收的试剂也可以加入到本发明的药物和其它组合物中。例如，阳离子脂质例如lipofectin(美国专利号5,705,188)、阳离子甘油衍生物和聚阳离子分子，例如聚赖氨酸(WO97/30731)，也增加寡核苷酸的细胞吸收。本发明的组合物可额外地含有其他通常存在于药物组合物中的添加剂组分。因此，例如，组合物可包含额外的、相容的、药物活性物质，例如止痒药、收敛药、局部麻醉药或抗炎剂，或可包含额外的用于物理配制本发明组合物的各种剂型的材料，例如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，这些材料，当加入时，不应当过度地干扰本发明组合物的组分的生物学活性。制剂可以灭菌，如果想要，可与不会有害地与制剂的核酸相互作用的助剂混合，例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲质、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。本发明的某些实施方案提供包含(a)一种或多种调节干细胞癌标记的活性的化合物(例如，抗体、小分子、siRNA、反义等)和(b)一种或多种其它化疗剂的药物组合物。这类化疗剂的示例包括，但不限于，抗癌药物例如正定霉素、放线菌素D、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑、环磷酰胺，6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷(CA)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、氨甲蝶呤(MTX)、秋水仙碱、长春花新碱、长春花碱、鬼臼亚乙苷、替尼泊苷、顺铂和己烯雌酚(DES)。抗炎药物，包括但不限于非类固醇抗炎药和皮质类固醇，和抗病毒药物，包括但不限于利巴韦林、阿糖腺苷、阿昔洛韦和更昔洛韦，也可以与本发明的组合物组合。其它化疗剂也在本发明的范围内。两种或多种组合的化合物可一起使用或顺次使用。剂量给药依赖于要治疗的疾病状态的严重性和应答性，治疗过程持续几天至几个月，或直至治愈或实现疾病状况的减弱(例如，肿瘤大小上的减小)。最佳剂量给药方案可根据患者体内药物积累的测量值进行计算。施药医生可容易地确定最佳剂量、剂量给药方法学和重复率。最佳剂量可视单独的寡核苷酸的相对效能而变化，并且通常可基于在体外和体内动物模型中发现有效的EC50或基于此处描述的实施例进行估计。一般地，剂量为每千克体重0.01μg至100μg，可每天、每周、每月或每年给药一次或多次。治疗医生可基于药物在体液或组织中的驻留时间和浓度估计剂量给药的重复率。在成功治疗之后，使受试者进行维持治疗以防止疾病状况复发可以是想要的，其中以维持剂量施用所述寡核苷酸，用量为每千克体重0.01μg至100μg，每天一次或多次，至每20年一次。VIII.表达癌标记基因的转基因动物本发明考虑了产生含有本发明的外源癌标记基因或其突变体和变体(例如，截短或单个核苷酸多态性)或其敲除的转基因动物。在优选的实施方案中，转基因动物表现出与野生型动物相比改变了的表型(例如，增加的或减少的标记物存在)。用于分析这些表型存在或不存在的方法包括但不限于此处描述的方法。在一些优选的实施方案中，转基因动物进一步显示增加的或减少的肿瘤生长或癌症迹象。本发明的转基因动物用于药物(例如，癌症治疗)筛选。在一些实施方案中，将受试化合物(例如，怀疑对治疗癌症有用的药物)和对照化合物(例如，安慰剂)给转基因动物和对照动物施用并评估效果。可通过多种方法产生转基因动物。在一些实施方案中，各个发育阶段的胚胎细胞被用于导入转基因以产生转基因动物。根据胚胎细胞的发育阶段使用不同的方法。受精卵是显微注射的最佳的靶。在小鼠中，雄性前核达到直径为大约20微米的大小，所述直径可允许重复注射1-2皮升(p1)DNA溶液。将受精卵用作进行基因转移的靶具有一个主要的优点，即在大多数情况下注射的DNA会在第一次卵裂以前整合入宿主基因组中(Brinster等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA824438-4442)。结果，所有转基因非人动物的细胞将携带整合的转基因。这通常也反映在转基因有效地传递到建立者的子代中，因为50％的生殖细胞将含有转基因。美国专利号4,873,191描述了用于受精卵显微注射的方法；该专利的公开内容以其全文在此引用。在其它实施方案中，使用逆转录病毒感染将转基因导入非人动物中。在一些实施方案中，通过将逆转录病毒载体注射入卵母细胞的卵周隙中而利用逆转录病毒载体转染卵母细胞(美国专利号6,080,912,在此引用作为参考)。在其它实施方案中，可在体外培养发育中的非人胚胎至胚泡阶段。在此期间，卵裂球可作为逆转录病毒感染的靶(Janenich，Proc.Natl.Acad.Sci.USA731260)。通过酶处理而除去透明带以获得有效的卵裂球感染(Hogan等人，ManipulatingtheMouseEmbryo，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.)。用于导入转基因的病毒载体系统通常是携带转基因的复制缺陷型逆转录病毒(Jahner等人，Proc.Natl.AcadSci.USA826927)。通过在单层的产生病毒的细胞上培养卵裂球容易且有效地获得转染(Stewart，等人，EMBOJ.，6383)。可选择地，可在较后阶段进行感染。可将病毒或产生病毒的细胞注射入囊胚腔(Jahner等人，Nature298623)。大多数建立者是转基因的嵌合体，因为整合只发生在形成转基因动物的细胞的亚群中。此外，建立者可在基因组中的不同位置包含转基因的各种逆转录病毒插入物，其通常在子代中分离。此外，虽然效率较低，但通过妊娠中期的胚胎的子宫内逆转录病毒感染将转基因导入种系中也是可能的(Jahner等人，同上)。其它本领域已知的使用逆转录病毒或逆转录病毒载体形成转基因动物的方法包括将逆转录病毒颗粒或产生逆转录病毒的经丝裂霉素C处理的细胞显微注射入受精卵或早期胚胎的卵周隙中(PCT国际申请WO90/08832，和Haskell和Bowen，Mol.Reprod.Dev.，40386)。在其它实施方案中，将转基因导入胚胎干细胞中并利用经转染的干细胞形成胚胎。通过在合适的条件下在体外培养植入前胚胎获得ES细胞(Evans等人，Nature292154；Bradley等人，Nature309255；Gossler等人，Proc.Acad.Sci.USA839065；和Robertson等人，Nature322445)。通过以本领域已知的多种方法进行的DNA转染可有效地将转基因导入ES细胞，所述方法包括磷酸钙共沉淀、原生质体或原生质球融合、脂质转染法和DEAD-葡聚糖介导的转染。也可通过逆转录病毒介导的转导或通过显微注射将转基因导入ES细胞。在将这些经转染的ES细胞导入胚泡阶段的胚胎的囊胚腔中后，其可形成胚胎并且对所得的嵌合体动物的种系作出贡献(对于此的综述，可参见Jaenisch，Science2401468)。在将经转染的ES细胞导入囊胚腔前，可将经转染的ES细胞接受各种选择方案以富集已整合了转基因的ES细胞，假定所述转基因提供了进行该选择的方法。可选择地，可使用聚合酶链式反应筛选已整合了转基因的ES细胞。该技术避免了需要在转移入囊胚腔之前让经转染的ES细胞在合适的选择条件下生长。在其它实施方案中，利用同源重组敲除基因功能或形成缺失突变体(例如，截短的突变体)。用于同源重组的方法描述于美国专利号5,614,396,此处引用作为参考。实验提供下列实施例以证明和进一步举例说明本发明的某些优选的实施方案和方面，而不应被解释为限定本发明范围。在下面的实验公开内容中，使用下列缩写N(正常)、M(摩尔浓度)、mM(毫摩尔浓度)、μM(微摩尔浓度)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、μmol(微摩尔)、nmol(纳摩尔)、pmol(皮摩尔)、g(克)、mg(毫克)、μg(微克)、ng(纳克)、l或L(升)、ml(毫升)、μl(微升)、cm(厘米)、mm(毫米)、μm(微米)、nm(纳米)和℃(摄氏度)。实施例1建立和分析实体瘤细胞异种移植体模型该实施例描述了使用来自人的人实体瘤细胞在小鼠中产生肿瘤和分析这些肿瘤。材料和方法制备小鼠。通过腹膜内注射0.2ml氯胺酮/赛拉嗪(4ml体积中300mg氯胺酮和20mg赛拉嗪。每20g小鼠使用0.02ml该溶液)麻醉8周大小的雌性NOD-SCID小鼠。使用HBSS稀释至200μl。然后通过腹膜内注射(每1kg小鼠30mg依托泊苷剂量，在无血清HBSS中稀释至200μl终注射体积)用VP-16(依托泊苷)处理小鼠。同时，使用套管针将雌激素小球放置在小鼠颈背的皮下。在该过程5天后进行所有肿瘤注射/移植。在下列方法中，如上所述麻醉小鼠。原发肿瘤样品移植。为移植新鲜样品，在手术后1小时内获取人乳腺肿瘤样品。用剪刀将肿瘤切割成小块，然后用刀片将小块切碎产生2×2mm大小碎片。在无菌条件下在冰上在加有20％胎牛血清(FBS)的无菌RPMI1640培养基中进行切割。在移植前用无血清HBSS清洗肿瘤碎片。然后在中腹区域产生2mm切口，并用套管针将一至二块小肿瘤碎片移植入右上和左上乳房脂肪垫(正好在两边第二乳头下面)区域。用6-0缝线在MFP-Nipple周围包裹两次以使其将移植的碎片保持在原位。5天后拆除缝线。使用Nexaban封闭切口，每周监控小鼠肿瘤生长。胸膜渗出液注射。为进行胸膜渗出液注射，在thorocentesis后立刻获取细胞并用无血清HBSS清洗。然后将细胞悬浮在无血清RPMI/Matrigel混合物(1∶1体积)中，然后使用18G针头注射到右上方和左上方的乳房垫内。通常注射0.2ml含有1-2百万个细胞的溶液。用Nexaban封住针头注射的位置以防细胞渗漏。肿瘤细胞的单细胞悬浮液的制备。在用胶原蛋白酶消化之前，将异种移植的肿瘤或原发人肿瘤切成小块并用灭菌的刀片完全切割。为获得单细胞悬浮液，然后将HBSS溶液中的超纯胶原蛋白酶III(每ml200-250U胶原蛋白酶)与胸膜渗出液细胞或所得的肿瘤碎片混合并使其在37℃下温育3-4小时。每隔15-20分钟用10ml移液器进行吸打。在温育结束时，将细胞通过45μm的尼龙膜过滤并用RPMI-20％FBS清洗，然后用HBSS清洗两次。然后将要注射的细胞悬浮在HBSS/Matrigel混合物(1∶1体积)中并如上所述注射到乳房脂肪垫区域。用Nexaban封闭注射部位。细胞染色以进行流式细胞术。对细胞进行计数然后转移至5ml管中，用含有2％的热失活牛血清(HICS)的HBSS清洗两次(在1000rpm下5min)，然后重新悬浮于100μl(每106个细胞)含有2％HICS的HBSS中。加入5mlSandoglobin溶液(1mg/ml)并在冰上冰浴10分钟，然后所述样品用HBSS2％HICS清洗两次并重新悬浮于100ml(每106个细胞)的HBBS2％HICS。然后加入抗体(使用合适的稀释度/抗体)并在冰上温育20分钟，然后用HBSS2％HICS清洗两次。当需要时，通过重新悬浮于100μl(每106个细胞)的HBSS2％HICS中进行二抗加入，然后加入1-4ml二抗(视二抗及其浓度而定)，接着进行20分钟温育。当使用链霉抗生物素步骤时，将细胞重新悬浮于100ml(每106个细胞)的HBBS2％HICS中，然后加入1μl缀合指定的荧光染料的链霉抗生物素，接着进行20分钟温育。用HBSS2％热失活的胎牛血清(HICS)清洗细胞两次并重新悬浮于0.5ml(每百万个细胞)含有7AAD(1mg/ml终浓度)的HBSS2％HICS中。流式细胞术。所使用的抗体是抗CD44(APC，PE或生物素)、抗CD24(PE或FITC)、抗B38.1(APC)、抗ESA-FITC(Biomeda，CA)、抗H2Kd(SantaCruzProducts，SantaCruz，CA)。谱系标记抗体是抗-CD2、-CD3-CD10、-CD16、-CD18、-CD31、-CD64和-CD140b。除非特别指出，抗体购自Pharmingen(SanDiego，CA)。将抗体直接缀合到各种荧光团上(依赖于测试)。在所有测试中，通过在流式细胞术期间除去H2Kd+(I类MHC)细胞或Lineage+细胞除去小鼠细胞和/或Lineage+细胞。通过使用存活染料7-AAD除去死细胞。在FACSVantage(BectonDickinson，SanJose，CA)上进行流式细胞术。使用侧向散射(Sidescatter)和正向散射(forwardscatter)特征除去细胞双联体。常规地分选细胞两次和就纯度对细胞重新进行分析，纯度通常高于95％。在实体瘤中，已证实在体外克隆发生测定21-24，101-103中只有少部分肿瘤细胞能够形成集落。此外，在异种移植模型中通常必须移植大量细胞以形成肿瘤。对这些观察现象的一个可能解释是肿瘤内的每一个细胞具有增殖和形成新肿瘤的能力但单个细胞完成这些测定中的必需步骤的概率却很小。另一种可能的解释是只有极少的、表型不同的细胞亚群具有明显增殖和形成新肿瘤的能力，但在这种亚群内的细胞这样做的效率非常高25。为区分这些可能性，需要在这些肿瘤中鉴定克隆发生细胞，所述细胞具有区别这些细胞与其它非致瘤性细胞的标记。这可以在急性髓样白血病(AML)中实现，其中已证实，在NOD/SCID无免疫应答的小鼠中持续地富集具有克隆发生活性的特异性的白血病细胞(表达类似正常造血干细胞的标记)亚群，而其它癌细胞丧失了克隆发生活性104-106。这些测试还未在实体瘤中报道过。为研究实体瘤异质性的机制，培育了NOD/SCID免疫缺陷小鼠模型的修饰小鼠模型，在所述小鼠模型中人乳腺癌在小鼠乳房脂肪垫99中有效地增殖。在本申请中，已显示实体瘤含有不同的具有专有的在小鼠中形成肿瘤的能力的细胞群体。这些细胞称作致瘤性细胞或癌启始细胞，因为其持续地形成肿瘤，而其它癌细胞群体失去了能够形成肿瘤的细胞。已鉴定了可区分这些细胞群体的细胞表面标记。这些发现提供了乳腺肿瘤生物学的新模型，在所述模型中确定的细胞亚群驱动肿瘤发生，以及产生肿瘤细胞异质性。该致瘤性癌细胞群体的预定鉴定使得能够鉴定在这些细胞中表达的分子，然后可用所述分子作为靶以除去该关键性癌细胞群体。肿瘤样品和移植率。将获自9个不同患者的原发或转移位点的人乳腺癌样品(称为肿瘤1-9；T1-T9)全部移植到NOD/SCID小鼠中(表1)。在一种情况下，从原发乳腺肿瘤(T2)获得癌细胞，而在其它情况下细胞获自转移的胸膜渗出液(T1，T3-T9)。在其已在小鼠中传代一次或两次(称作传代1&2)后，对细胞进行一些检验，而其它检验则对直接获至患者的未传代的新鲜或冷冻肿瘤样品进行。当使用来自在小鼠中传代的肿瘤的人癌症细胞时，通过除去H2K+细胞[小鼠组织相容性I类(MHC)]来除去污染的小鼠细胞。表1表1提供了移植人乳腺癌至NOD/SCID小鼠中的结果。用未分选的T1和T3细胞和2mm的T2碎片注射小鼠。如图1中所描述的通过流式细胞仪分离来自T4-T9的细胞。所有9种受试肿瘤全部移植入NOD/SCID小鼠模型中。除了T2是原发乳腺肿瘤外，所有其它肿瘤都是转移的。除了T4，所有肿瘤在小鼠中都进行系列传代。致瘤性标记的鉴定。在有关各种细胞表面标记(包括CD44、CD24和B38.1)的表达上乳腺癌细胞是异质的。CD24和CD44是附着分子，而B38.1已被描述为乳腺/卵巢癌特异性标记9，107，108。为确定这些标记是否能够区别致瘤性细胞和非致性细胞，使用流式细胞仪分离对来自第一代T1或T2细胞的各标记呈阳性或阴性的细胞。当注射各群体的2×105-8×105个细胞时，所有CD44+细胞(8/8)、B38.1+细胞(8/8)或CD24-/low细胞(12/12)的注射在注射后12周内产生可见的肿瘤，但CD44-细胞(0/8)或B38.1-细胞(0/8)注射没有产生可检测的肿瘤(表2)。尽管通过触诊在用CD24+细胞注射的部位没有检测到肿瘤，但通过尸检发现在用CD24+细胞注射的12只小鼠中的2只在注射位点上确实含有小肿瘤。这些肿瘤很可能产生自不可避免地污染分选的CD24+细胞的1-3％的CD24-细胞或来自具有减少的增殖能力(表2)的CD24+细胞。因为CD44+细胞是独有的B38.1+，在随后的检验中我们集中研究CD44和CD24标记物。基于对已经在小鼠中传代多次的肿瘤的分析，发现了几种与正常细胞类型(谱系标记；CD2、CD3、CD10、CD16、CD18、CD31、CD64和CD140b)相关的抗原不在癌细胞中表达。通过从未传代或早期传代的肿瘤细胞中除去Lineage+细胞，除去了正常人白细胞、内皮细胞、间皮细胞和成纤维细胞。通过显微镜检查，Lineage-肿瘤细胞具有致瘤性细胞(图6)的表型。表2表2显示通过如图1中所描述的流式细胞仪分离的细胞和就注射入NOD/SCID小鼠乳房脂肪垫内后形成肿瘤的能力进行测定的结果，所述分离基于指定的标记的表达。在12周中，通过观察和触诊每周对小鼠肿瘤进行检查，然后对小鼠进行尸检以在注射部位查找肿瘤(所述肿瘤太小以至不能触诊)。对每一群体标示出形成的肿瘤的数目/进行注射的数目。除了来自CD24+群体的肿瘤只能依赖尸检检测外，所有肿瘤都很容易地由目视观察和触诊发现。依赖于肿瘤，在肿瘤或胸膜渗出液中11％至35％的Lineage-癌细胞是CD44+CD24-/low(图4a-1f)。将CD44+CD24-/lowLineage-细胞或其它分离自9位患者的Lineage-癌细胞群体注射到小鼠的乳房脂肪垫中(表3)。当注射未分选的、传代的T1或T2细胞时，5×104个细胞一致地产生肿瘤，但104个细胞只在少数情况下产生肿瘤。相反地，少至103个T1或T2CD44+CD24-/lowLineage-细胞在所有情况下(表3)产生肿瘤。在T1和T2中，高达2×104个CD44+Lineage-但非CD24+的细胞不能形成肿瘤。这些数据暗示相对于未分级分离的肿瘤细胞，就在NOD/SCID小鼠内形成肿瘤的能力而言，CD44+CD24-/lowLineage-群体被富集了10-50倍。无论CD44+CD24-/lowLineage-细胞分离自传代的肿瘤(T1、T2、T3)还是分离自直接获自患者的未传代癌细胞(T1、T4-T6、T8、T9)，就致瘤性活性而言它们是富集的。注意T7是9个经研究的癌症中仅有的一个不满足该模式(图4f)的癌细胞。除了T7外，在未传代和传代的肿瘤中的CD24+Lineage-癌细胞都不能形成新肿瘤(表3)。因此，异种移植和未传代患者的肿瘤由相似的表型各异的癌细胞类型群体组成，并且在两种情况下只有CD44+CD24-/lowLineage-细胞具有增殖形成新肿瘤(p＜0.001)的能力。表3如表3中所显示的，在ESA+CD44+CD24-/low群体中高度富集了致瘤性乳腺癌细胞。从第一代(称为小鼠1代)肿瘤1、肿瘤2和肿瘤3、第二代肿瘤3(称作小鼠2代)、以及6个不同患者的未传代细胞，T1、T4、T5、T6、T8和T9(称作患者肿瘤细胞)中分离细胞。如图1中所描述的通过流式细胞仪分离CD44+CD24+Lineage-群体和CD44+CD24-/lowLineage-细胞。将指定数目的各表型细胞注射入NOD/SCID小鼠的乳腺中。通过经修饰的最大似然分析方法计算的致瘤性细胞的频率是大约5/105，如果单个致瘤性细胞能够形成肿瘤，并且每个移植的致瘤性细胞产生肿瘤109。因此，该计算可能低估致瘤性细胞的频率，因为其没有考虑细胞-细胞的相互作用和可能影响移植的局部环境因素。除了显示的标记外，在所有检验中所有分选的细胞都是Lineage-，并且就B38.1+进一步选择来自T1、T2和T3的致瘤性细胞。在4-6.5个月中每周对小鼠进行观察，或直至小鼠因肿瘤得病。#由T5ESA-CD44+CD24-/lowLineage-细胞形成的肿瘤推迟了2-4周。*在这些检验中注射2,000个细胞。图1显示致瘤性细胞的分离。使用流式细胞仪分离在NOD/SCID小鼠中进行致瘤性检验的肿瘤1(a，b)、肿瘤3(c)、肿瘤5(d)、肿瘤6(e)和肿瘤7细胞(f)的亚群。T1(b)和T3(c)已在NOD/SCID小鼠中传代(P)一次，而其余细胞是冷冻的或在从患者中取出后直接获得的非冷冻样品(UP)。用抗CD44、CD24、谱系标记和小鼠-H2K(用于获自小鼠的传代的肿瘤)的抗体和7AAD对细胞进行染色。从所有分析中除去死亡细胞(7AAD+)、小鼠细胞(H2K+)和Lineage+正常细胞。图1中的各图描述了活的人Lineage-癌细胞的CD24和CD44染色模式，并且显示了作为癌细胞/各样品中所有细胞的百分比的方框标记的致瘤性癌细胞群体的频率。在其中三个肿瘤中，通过分离CD44+CD24-/low群体的ESA+亚群可能进一步富集致瘤性活性。ESA(上皮特异性抗原，Ep-CAM)在过去曾被用于区别上皮癌细胞和良性反应性间皮细胞110。当从传代的T1中分离ESA+CD44+CD24-/lowLineage-细胞时，在注射后5-6个月期间少至200个细胞一致地形成大约1cm左右的肿瘤，而2000个ESA-CD44+CD24-/lowLineage-细胞或20,000个CD44+CD24+细胞总是不能形成肿瘤(表3)。一万个未分选的细胞仅在12只小鼠中的3只中形成肿瘤。这暗示着ESA+CD44+CD24-/lowLineage-群体相对未分级分离的肿瘤细胞(表3)，形成肿瘤的能力富集了超过50倍。ESA+CD44+CD24-/lowLineage-群体占第一代T1细胞(2.5-5％的癌细胞)的2-4％。来自未传代的T5细胞的ESA+CD44+CD24-/lowLineage-群体(0.6％的癌细胞)与ESA-CD44+CD24-/lowLineage-细胞相比致瘤性活性也被富集了，但ESA+和ESA-级分都具有一些致瘤性活性(表3)。在未传代的T5细胞中，低至1000个ESA+CD44+CD24-/lowLineage-细胞一致地形成肿瘤。为了确定细胞群体的致瘤性不同是否是由于细胞周期的不同造成的，通过流式细胞仪分析群体。来自T1的致瘤性和非致瘤性癌细胞的细胞周期状况的比较表明两者都表现相似的细胞周期分布(图2a、2b)。因此，没有一个群体富集了处于特定的细胞周期阶段的细胞，并且在异种移植模型中，非致瘤性细胞至少能够进行有限数量的分裂。图2显示致瘤性和非致瘤性乳腺癌细胞的DNA含量。通过DNA含量(20)的hoechst33342染色确定ESA+CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞(a)和分离自T1的其它Lineage-非致瘤性癌细胞(b)的细胞周期状态。致瘤性和非致瘤性细胞群体表现出相似的细胞周期分布。在接种6个月后，通过组织学检查20,000致瘤性CD44+CD24-/lowLineage-细胞和20,000CD44+CD24+Lineage-细胞的注射部位。CD44+CD24-/lowLineage-注射部位含有直径大约1cm的肿瘤，而CD44+CD24+Lineage-注射部分不含有可检测的肿瘤(图6c)。通过组织学在CD44+CD24+Lineage-注射部位(图3a)只看到正常的小鼠乳房组织，但CD44+CD24-lowLineage-细胞形成的肿瘤包含通过苏木精和曙红染色切片(图3b)判断为恶性肿瘤细胞的细胞。甚至在16-29周后对来自58只小鼠的CD44+CD24+Lineage-注射部位(各施用1,000-50,000个细胞)进行检查时，没有检测到肿瘤。此外，致瘤性和非致瘤性群体在形态学上是不能区别的。来自传代和未传代肿瘤的Lineage-细胞的致瘤性和非致瘤性亚群包含＞95％的被Wright染色或Papanicolaou染色和显微镜观察判断为癌细胞的细胞。通过组织学，CD44+CD24-/lowLineage-细胞和剩下的Lineage-细胞具有上皮癌细胞的表型(图3d，3e)。图3显示来自CD24+注射部位(a)的组织学结果，(20x物镜放大)表明只有正常小鼠组织，而CD24-/low注射部位(b)，(40x物镜放大)含有恶性肿瘤细胞。(c)在小鼠中CD44+CD24-/1owLineage-注射部位具有代表性肿瘤，但在CD44+CD24+Lineage-注射部分没有。用Papanicolaou染色对T3细胞进行染色并进行显微检查(100x物镜)。非致瘤性(c)和致瘤性(d)群体都包含具有致瘤性表型(具有大细胞核和明显的核仁)的细胞。致瘤性群体能够产生发现于起始肿瘤中的表型异质性。少数CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞产生新肿瘤的能力使人联想起正常干细胞的器官发生能力。正常干细胞自我更新并产生具有减少的增殖潜能的表型各异的细胞。为检测致瘤性乳腺癌细胞是否也表现这些特性，将产生自200ESA+CD44+CD24-/lowLineage-T1或1,000CD44+CD24-/lowLineage-T2细胞的肿瘤分离并通过流式细胞仪进行分析。ESA、CD44或CD24在次生肿瘤中的异质性表达模式类似于其所起源的肿瘤的(图7a、7b和7e、7f相比)表型复杂性。在这些次生肿瘤内，CD44+CD24-/1owLineage-细胞仍保持致瘤性，而其它Lineage-癌细胞仍保持非致瘤性(表3)。因此致瘤性细胞产生另外的CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞和产生表型各异的非致瘤性细胞，所述细胞概括了所述致瘤性细胞所起源的原发肿瘤的复杂性。这些来自T1、T2和T3的CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞通过在小鼠中经历4轮肿瘤形成已进行系列传代，在各代中产生类似的结果，没有显著减少的致瘤性迹象。这些观察暗示CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性癌细胞进行类似于正常干细胞自我更新和分化的过程。图4显示产生自CD44+CD24-/1owLineage-细胞的肿瘤的表型多样性。图描述了来自肿瘤1(a，c和e)或肿瘤2(b，d和f)的活的人Lineage-癌细胞的CD24和CD44或ESA染色模式。T1CD44+Lineage-细胞(a)或T2Lineage-细胞(b)获自已在NOD/SCID小鼠中传代一次的肿瘤。分离来自T1的ESA+CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞(c)或来自T2的CD44+CD24-/lowLineage-致瘤性细胞(d)并注射入NOD/SCID小鼠的乳腺中。图版(e)和(f)描述了产生自这些细胞的肿瘤的分析。在两种情况下，致瘤性细胞型成含有与在原始肿瘤中观察到的相似的表型多样的细胞。Wnt途径基因在乳腺癌肿瘤细胞中的表达。Frizzled蛋白是Wnt家族的生长/存活因子的受体。在一些正常的干细胞中，已知Wnt在增殖、存活和分化中发挥作用。在某些情况下，刺激Wnt可提高干细胞自我更新。当激活时，Wnt诱导β连环蛋白的稳定性。使用抗β连环蛋白的抗体的流式细胞术证实肿瘤1细胞表达该蛋白(图5)。免疫组织化学显示β连环蛋白位于细胞质中和核中，表明所述蛋白是活化的(数据未显示)。不同的Wnt蛋白特异性地激活不同的frizzled受体(44)。因为Wnt信号传导途径似乎在正常和乳腺癌细胞的增殖(14，27)中发挥至关重要的作用，所以检查Wnt途径基因在肿瘤1致瘤性细胞和非致瘤性细胞中的表达(图5)。为进行该检查，分离100个ESA+B38.1+CD24-/lowLineage-(致瘤性)或非致瘤性细胞。进行使用针对各frizzled蛋白的嵌套引物的RT-PCR。这些结果表明致瘤性细胞表达frizzled2和6，而非致瘤性细胞表达frizzled2和7(图5)。这些检验已重复两次，结果一致。然后，确定由乳腺癌细胞表达的Wnt家族成员。从10,000个干细胞和非致瘤性细胞中分离RNA。由于存在超过20个已知的Wnt家族成员，使在乳腺癌肿瘤中分析特定Wnts的表达非常困难。因此使用识别所有已知Wnt基因的简并引物进行RT-PCR并克隆和对所得的cDNA进行测序。令人惊奇的是，我们仅能够检测非致瘤性细胞(图5)的cDNA表达。这在十个细胞的水平上进行RT-PCR得到证实。在十个致瘤性样品的九个中检测到frizzled6，而在10个非致瘤性细胞样品中只有一个被检测到。克隆cDNA，测序表明这些细胞表达Wnt3A、4、7A、7B、10B和11。Wnt信号参与乳腺癌细胞和正常内皮细胞的生长。尽管不必理解本发明如何实施，但这暗示非致瘤性细胞通过刺激乳腺癌干细胞和通过Wnt途径形成血管来促进肿瘤形成。本模型非常符合已知的观察即与使用单个细胞(22)相反，使用组织碎片培养乳腺癌要容易得多。图5显示Wnt(左图)和frizzled(右图)的表达。关于左图，使用简并Wnt引物和分离自10,000个指定类型的细胞的RNA进行RT-PCR。+或-表示是否使用RT。右图，从100个通过图1中所述的流式细胞仪分离的乳腺癌细胞或乳腺癌干细胞中分离RNA。通过使用嵌套引物进行RT-PCR以检测指定的mRNA。省略RT的对照RT-PCR反应是阴性。为确定fizzled蛋白表达的RT-PCR结果，用从肿瘤1、肿瘤2和肿瘤3癌干细胞制备的cDNA探测Affymetrix微阵列。所有三种肿瘤表达Frizzled2&6。此外，肿瘤2&3似乎表达frizzled4。来自肿瘤的正常细胞的分离。然后努力确定是否可从肿瘤中分离足够的正常细胞以用这些细胞进行分子研究。通过流式细胞仪分离来自患者肿瘤(大小接近3cm)的正常成纤维细胞和内皮细胞。2％的肿瘤细胞是CD31+内皮细胞，8％的是CD140b+成纤维细胞(图6)。当1/45的肿瘤用于流式细胞仪时收集9,000个成纤维细胞和2,000个内皮细胞。通过推断，可以从完整的肿瘤中分离大约90,000个内皮细胞和405,000个成纤维细胞。图6显示正常肿瘤成纤维细胞和内皮细胞的分离。如方法部分中描述的一样分离肿瘤，用标记有抗-CD2、-CD3、-CD16、CD18、-CD45、-CD64和抗-B38.1-APC(以分别除去造血细胞和肿瘤细胞)、抗-CD140b-PE和抗-CD31-FITC的抗体的细胞色素对肿瘤细胞进行染色。A方框表示针对成纤维细胞的分选门控，所述成纤维细胞是Lineage-CD31-CD140b+细胞。B方框表示针对内皮细胞的分选门控，所述内皮细胞是CD31+Lineage-细胞。用腺病毒载体感染乳腺癌干细胞。因为异种移植的肿瘤只能在组织培养中短暂培养，常规的转染方法通常不能用于基因表达研究，只有病毒载体具有有效地转导乳腺癌干细胞的潜能。因此，对腺病毒载体感染T1乳腺癌干细胞的能力进行检验。为进行该检验，用0，50，500或5,000LacZ腺病毒颗粒感染10,000个乳腺癌干细胞或对照MCF-7细胞。图7显示，我们可容易地转导超过90％的所述干细胞并且使用腺病毒使其比对照MCF-7细胞更容易受到感染。这表明我们可使用腺病毒载体用重组基因转导所述干细胞。图7显示用腺病毒载体感染乳腺癌干细胞。使用流式细胞仪分离CD44+CD241-/lowLineage-细胞。用0，或500，或5,000个LacZ腺病毒颗粒/细胞感染肿瘤1干细胞或对照MCF-7细胞。两天后，用X-gal对细胞进行染色。注意，肿瘤1干细胞容易被腺病毒载体感染。下列数据描述了已进行的研究造血干细胞的工作。其说明了基本的干细胞特征，其也展示干细胞的分离如何使人们第一次表征这些细胞，然后进行分子和生物化学研究以在功能上表征其。成熟的干细胞数目受到严格的调控。造血干细胞(HSC)动态平衡的调控仍未获得很好的理解。我们筛选与鼠种系之间在长期重建性HSCs或骨髓中限制性祖先的数目上的差异相关的基因多态性。在AKR/J小鼠中，HSCs和其骨髓中的限制性祖先的数目和频率都高于C57BL/Ka-Thy-1.1小鼠。C57BL/Ka-Thy-1.1等位基因是部分显性的。位于17号染色体上的基因座(包括H-2复合物)显著地与长期自我更新的HSCs频率连锁但未显示与限制性祖先的频率连锁的证据。相反地，1号染色体基因座表现暗示性的与限制性祖先的频率连锁但与HSC频率不连锁。这表明在体内HSCs和限制性祖先的频率存在不同的遗传决定子。当与C57BL背景杂交时，AKR/J的17号染色体基因座不足以增力HSC频率。这暗示着要影响HSC频率，该基因座的产物可能依赖于与非连锁的修饰基因座的相互作用。本发明表明在动物中干细胞增殖在严格的遗传调控之下。造血干细胞的基因组分析。造血干细胞(HSCs)具有自我更新能力和多谱系发育潜能。控制HSCs自我更新的分子机制仍远未明了。进行使用生物信息和阵列杂交技术以分析HSCs中基因表达特征谱的系统性方法。为富集在未定型细胞谱系中优势表达的mRNAs，从高度富集的HSCs群体以及干细胞和早期多能祖细胞(MPP)的混合群体中产生54000个cDNA克隆，并排列在尼龙膜(巨阵列或高密度阵列)上，用来源于成熟谱系细胞(包括脾、胸腺和骨髓)的cDNA探针进行减除。选择具有极弱杂交信号的5,000个cDNA克隆进行测序和使用玻璃载玻片上微阵列进一步分析。使用微阵列分析对两个细胞群体HSCs和MPP细胞进行差式基因表达比较。HSCs具有自我更新的能力，而MPP细胞已失去自我更新的能力。鉴定由富集的HSCs和MPP细胞群体差异表达的大量基因。这些包括转录因子、信号传导分子和以前未知的基因。HSC自我更新需要Bmi-1。HSCs的基因表达分析使得我们能够鉴定对自我更新潜在重要的基因。在分析基因表达数据后，我们开始机制研究以鉴定重要的干细胞调节基因。干细胞生物学中最重要的问题是理解调节HSCs自我更新的机制，该机制是动物终生保持血细胞发生所必需的。我们发现成年和E14.5胎儿小鼠和成人造血干细胞表达原癌基因bmi-1。胎儿肝HSCs数目，如通过流式细胞仪测量的，在失去功能的bmi-1小鼠中是正常的，并且bmi-1-/-HSCs能够正常地向趋化因子梯度迁移。在出生后的bmi-1-/-小鼠中，HSCs的数目，但不是早期祖先细胞的数目，显著减少。当移植入致死性辐射的受体中时，获自bmi-1-/-小鼠的胎儿肝和骨髓细胞都只能够短暂地对血细胞发生作出贡献。bmi-1-/-小鼠中没有可检测的成熟造血干细胞的自我更新，表明存在细胞自主缺陷。该研究表明bmi-1的表达是产生自我更新成熟造血干细胞所必需的。参见Park等人，″Bmi-1isrequiredformaintenanceofadultself-renewinghematopoieticstemcells″Nature(2003)的原稿。概述由本实验室发展的异种移植模型使可能在细胞水平进行人乳腺癌细胞的分析。尽管已证明癌细胞系可用于许多研究，但细胞系经改变适应由组织培养施予的独特条件并且其许多特性明显地与患者的肿瘤91，109中的癌细胞不同。最近，在切除术之前的原发乳腺癌肿瘤的大小已明显减少。这使得使用患者样品进行生物学和生物化学研究变得困难。可以预期描述于初步结果中的异种移植模型改善了该问题。初步结果表明异种移植似乎包括了在原始患者的肿瘤中看到的表型和生物学多样性。尽管由于环境因素导致在小鼠和人肿瘤中可能存在一些差异，但此处描述的NOD/SCID模型是可获得的最佳人乳腺癌模型。结果表明在该异种移植模型中乳腺癌细胞可靠地移植并在早期代中反映了发现于原始人肿瘤中的细胞和生物学多样性。这些检验也显示不同的癌细胞群体可能在其形成肿瘤的能力上不同。实施例2表征人乳腺癌肿瘤中的Wnt/β-连环蛋白途径该实施例描述了人们是如何使用上述的异体移植模型表征人乳腺癌中的Wnt/β-连环蛋白途径。Wnt/β-连环蛋白途径在正常干细胞的增殖和自我更新中发挥作用。尽管显著百分比的人乳腺癌似乎具有该重要途径的组成型活性，与结肠癌不同，还未明确阐明该途径在人84-89的该疾病的病理学中发挥怎样的作用。上述异种移植模型可用于在人乳腺癌肿瘤中表征该途径的生物学后果。直接使用在从患者取出后的癌细胞和早期传代异种移植肿瘤进行这些检验。Wnt/frizzled/β-连环蛋白信号传导途径在多个患者肿瘤中的功能。原理几乎90％的直肠癌包含导致β-连环蛋白激活的突变。最普遍的突变是在APC基因上或β-连环蛋白自身43，111的突变，所述APC基因参与靶向β-连环蛋白的降解。这些后者突变阻止了降解。尽管在许多乳腺肿瘤中癌细胞似乎具有组成型β-连环蛋白84活性，与直肠癌相反，在APC基因或β-连环蛋白自身上的突变只占这些病例84-89的6-10％。在乳腺癌细胞中研究Wnt/β-连环蛋白信号传导途径应当导致给该疾病的病理发生带来新的知识。存在大量的被认为差异地与不同Frizzled受体43，65，69，78，112结合的Wnt蛋白。只有Wnts的亚群和经推断Frizzled受体，可激活β-连环蛋白。通常，β-连环蛋白结合细胞膜上的E-钙粘着蛋白。细胞质β-连环蛋白与APC和Axin蛋白形成复合物并有助于通过GSK3β87，88，111磷酸化β-连环蛋白。然后通过遍在蛋白降解途径降解磷酸化的β-连环蛋白。然而，在通过Wnt激活Frizzled受体后，β-连环蛋白得到稳定。然后将所述蛋白转移至核内，在那里其与LGLS/BCL9、PYGO和TCF蛋白形成复合物以激活转录113，114。我们相信我们的异种移植模型和细胞测定法是对理解该至关重要的途径来说独特和强大的工具。我们分析了具有组成型β-连环蛋白信号传导的肿瘤和10个不具此途径的肿瘤。这些研究给Wnt途径被激活的机制和在人乳腺癌中该激活的后果带来新的知识。在小鼠中，各种Wnt蛋白的异常表达导致乳腺肿瘤的形成，而在人中在乳腺癌细胞中激活的β-连环蛋白与周期蛋白D1的表达和不良预后78，84，115，116相关。然而，还不知道持续的β-连环蛋白信号传导是否是致瘤性乳腺癌细胞形成肿瘤所必需的。存在几种组成型β-连环蛋白信号传导可在人乳腺癌中发挥的可能作用。第一，其可能是致瘤性癌细胞连续增殖和/或存活所必需的。第二，其可能是肿瘤起始所必需的，但随后突变避开了对β-连环蛋白信号传导的需要。第三，由于下激靶例如周期蛋白D1的激活使其可能使癌细胞对化学治疗法更具抗性。第四，组成型β-连环蛋白信号传导加速了癌细胞生长，但不是致瘤性所必需的。最后，β-连环蛋白在肿瘤形成中的作用可能在具有和不具有组成型β-连环蛋白活性的肿瘤中会有所不同。例如，前者肿瘤可能需要β-连环蛋白信号传导但后者肿瘤可能需要来自其它细胞的Wnt信号或其可能不依赖于β-连环蛋白，因为其具有组成型的下游靶例如c-myc和/或周期蛋白D1的活性。此处描述的检验通过使用新的人癌症异种移植模型设计用来区别这些可能性之间的差异。数据显示异种移植模型基本上具有人乳腺肿瘤的特征。因此，该模型允许我们尽可能在生理学条件下在从头形成的人肿瘤中研究Wnt途径。β-连环蛋白是分离自多个患者的癌细胞形成肿瘤所必需的吗？此处的检验确定β-连环蛋白途径是否负责乳腺癌细胞的生长或激活是否不是肿瘤形成所必需的但确实增加了所述癌细胞增殖的速率。尽管异种移植肿瘤似乎与人肿瘤非常相似，但一段时间的选择压力产生经改变适应小鼠环境的肿瘤。这样的肿瘤中在一些方面与组成原始人肿瘤的癌细胞不同。我们鉴定来自5个不同异种移植肿瘤和5个未传代的具有激活的β-连环蛋白(通过免疫组织化学检测在细胞质和/或细胞核中表达的)的肿瘤的癌细胞以及来自5个异种移植肿瘤和5个未传代的不具有激活的β-连环蛋白(通过免疫组织化学检测，与细胞结合表达的)的肿瘤的癌细胞。我们选择对重要预测特征是异质的肿瘤，所述特征包括雌激素受体/孕酮受体(ER/PgR)、原发肿瘤和转移的肿瘤、野生型和突变体p53以及Her2/neu的扩增。为鉴定具有组成型活性的β-连环蛋白的细胞，我们利用下列观察其导致β-连环蛋白的稳定和所述蛋白在细胞质和细胞核中的积累。当不被激活时，β-连环蛋白与质膜结合。因此我们使用免疫组织化学分析来自各肿瘤的乳腺癌细胞群体以确定β-连环蛋白的亚细胞定位和使用流式细胞仪确定由各细胞群体表达的β-连环蛋白的量。为进行之，我们使用流式细胞仪从多个肿瘤中分离Lineage-癌细胞。使用存活的冷冻异种移植或患者肿瘤细胞进行该分析。然后用抗β-连环蛋白-FITC抗体染色以进行免疫组织化学检测和使用抗体厂商的方案进行流式细胞术分析(TransductionLaboratories)。具有激活的β-连环蛋白的细胞具有所述蛋白的细胞质/细胞核定位和增加的水平。为确定β-连环蛋白信号传导在肿瘤发生中的作用，用含有显性失活(dn)的TCF4-IRES-GFP迷你基因的腺病毒载体或慢病毒载体或对照GFP病毒(为详细了解病毒的构建和应用，参见117)感染从20个肿瘤的各肿瘤中分离的Lineage-癌细胞。腺病毒载体短暂地表达dnTCF41-3周，而慢病毒载体永久地表达dnTCF4。通过使用dnTCF4迷你基因(来自EricFearon的礼物)已制备dnTCF4腺病毒。dnTCF4与β-连环蛋白形成复合物从而抑制通过激活的β-连环蛋白的转录反式激活。要指出的是dnTCF4阻断来自所有介导β-连环蛋白信号传导(EricFearon，私人通讯)的TCF家族成员的信号传导。进行有限稀释检验以确定经转导的细胞在体外形成集落和在体内形成肿瘤的能力。使用从患者或人肿瘤中分离的癌细胞以流式细胞仪进行此处的检验。通过除去谱系混合物以除去正常细胞，可测量(如下面在目的2B中描述的对正常基质细胞对致瘤性细胞生长的可能贡献进行分析)由癌症细胞在组织培养中形成的集落和在小鼠中形成的肿瘤。为确定β-连环蛋白信号传导在癌细胞生长和存活性上发挥的作用，用dnTCF4病毒(腺病毒或慢病毒载体)和对照病毒感染来自各肿瘤的5组1,000、5,000、20,000、50,000和100,000Lineage-癌细胞，在体外在含有Notch配体Delta的培养基中培养，并确定形成的集落的数目。用细胞角质蛋白在对照组织培养板中的集落染色以确定其产生自致瘤性细胞96。在感染后两天，用荧光显微镜检查以确定大于90％的细胞被所述病毒转导。类似地，进行体内有限稀释检验以确定dnTCF4病毒是否影响从不同患者分离的癌细胞形成肿瘤。在感染后，通过流式细胞仪分离10组5,000、20,000、50,000和100,000Lineage-癌细胞，然后用dnTCF4腺病毒或对照腺病毒进行感染。将经感染的细胞注射入NOD/SCID小鼠的乳腺中。然后我们确定在各组中需要用来形成肿瘤的癌细胞数目、各组中形成肿瘤所需的时间、各组生长速率和各组中形成的肿瘤大小。这允许我们确定β-连环蛋白是否是具有或不具有组成型激活的β-连环蛋白的癌细胞形成肿瘤所必需的。随后的检验依赖于体内和体外有限稀释检验的结果。如果β-连环蛋白转录反式激活的抑制阻止了肿瘤形成或减慢肿瘤生长，那么我们开始检验下游β-连环蛋白靶例如周期蛋白D1或c-myc是否是致瘤性84，85，118所必需的。为进行该检验，我们用对照或dnTCF4腺病毒以及对照gfp载体、c-myc-IRES-gfp逆转录病毒载体、细胞周期蛋白D1-IRES-rfp逆转录病毒载体或myc-IRES-gfp和细胞周期蛋白D1-IRES-rfp逆转录病毒载体两者感染通过流式细胞仪分离的Lineage-群体和感染细胞。通过流式细胞仪分离感染的细胞，然后将10组5,000、10,000、20,000、50,000或100,000各检验组的Lineage-癌细胞注射入小鼠中。每周分析小鼠的肿瘤形成和各受试组的生长速率。这允许我们确定增强的c-myc和/或细胞周期蛋白的表达是否将细胞从β-连环蛋白信号传导的抑制中挽救出来。如果β-连环蛋白的抑制对肿瘤的形成没有任何明确的作用，那么我们首先确定两种显性失活的病毒是否抑制dnTCF4迷你基因的表达。如果不是，我们使用另一种方法抑制β-连环蛋白途径。除了RNA-i和反义方法119-122以外，过量表达Axin(将β-连环蛋白靶向降解)可用于抑制β-连环蛋白66，75。如果β-连环蛋白信号传导被抑制并且对肿瘤形成影响最小或没有影响，那么我们确定对癌症干细胞是否产生更细微的变化。周期蛋白D1的表达(其表达由β-连环蛋白诱导)涉及对化疗的抗性。因此，我们在dnTCF4诱导或对照癌干细胞注射入小鼠中5天后用阿霉素(8mg/kg)或泰素(60mg/kg)处理小鼠以确定β-连环蛋白的抑制是否增强化疗的效果。如上所述确定对肿瘤形成和肿瘤生长速度的影响。预期的结果。尽管大量乳腺肿瘤中癌细胞具有组成型活性的β-连环蛋白信号传导途径，但仍不知道该途径是否是恶性肿瘤转化所必需的。如果Wnt/β-连环蛋白途径是癌细胞形成肿瘤所必需的，那么显性失活抑制剂可阻止癌细胞形成肿瘤的能力。如果组成型β-连环蛋白信号传导在恶性肿瘤转化后增强肿瘤细胞生长，但不是肿瘤形成所必需的，那么显性失活抑制剂可减慢所述肿瘤细胞的生长但不阻止肿瘤的形成。如果肿瘤起始后的癌基因突变使细胞不依赖于Wnt途径，那么显性失活抑制剂不影响肿瘤的形成或生长。最后，Wnt途径的组成型激活可能对针对凋亡的抗性作出贡献，并因此使细胞对化疗产生抗性。在小鼠癌症模型中，在用这些基因转化的癌细胞中c-ras或c-myc活性的短暂抑制导致致瘤性123，124的永久丧失。如果这对β-连环蛋白信号传导也是如此，那么通过腺病毒对信号的短暂抑制可抑制肿瘤的形成。如果β-连环蛋白信号传导的抑制可抑制致瘤性，同时细胞保持存活并且β-连环蛋白信号传导的恢复能使其形成肿瘤，那么腺病毒载体减慢肿瘤形成，而慢病毒载体抑制肿瘤的形成。如果β-连环蛋白信号传导增加增殖的速率但不负责致瘤性，那么两种病毒载体都延缓肿瘤的形成和减慢肿瘤的生长。如果一些肿瘤依赖于β-连环蛋白信号传导而另外一些依赖其它途径或具有β-连环蛋白信号传导的组成型活性的下游效应器，那么一些肿瘤受到病毒载体的影响而其它的则不受影响。在本目的中描述的检验允许我们使用具有人肿瘤特点的独特模型回答这些至关重要的问题。这些检验第一次在从头形成的人乳腺癌中描述了β-连环蛋白信号传导的生物学功能。可使用其它包膜制备慢病毒，只要发现其能有效地125，156感染细胞。要指出的是使用慢病毒载体，感染效率可能只在30-70％的范围内。这意味着大量可形成肿瘤的肿瘤细胞仍然存在。然而，如果β-连环蛋白信号传导的抑制抑制了肿瘤的形成，那么所产生的肿瘤不能表达gfP。使用流式细胞仪在用dnTCF4和对照病毒感染的肿瘤中测量表达gfp的细胞。如果β-连环蛋白确实在肿瘤形成中发挥作用，那么从dnTCF4组产生的肿瘤具有显著减少的这些细胞。β-连环蛋白信号传导的抑制改变致瘤性乳腺癌细胞的表型吗？一个用于分离致瘤性和非致瘤性乳腺癌细胞的能提供信息的标记是CD44。有趣地，CD44是通过β-连环蛋白上调转录的靶基因中的一个基因，上皮干细胞，但不是其分化的后代，被认为表达该标记物83，127。我们预计β-连环蛋白信号传导的抑制导致致瘤性癌细胞的分化并导致其丧失CD44的表达。我们进一步预测CD44-非致瘤性癌细胞不具有活性β-连环蛋白。为检验这一点，我们使用流式细胞仪从肿瘤1、肿瘤2和肿瘤3中分离ESA+CD44+CD24-/lowLineage-癌细胞并用dnTCF4腺病毒或对照腺病毒感染其。将所述细胞培养在含有可溶性Delta的培养基中。我们已发现该培养基允许致瘤性细胞在组织培养中生长1-3周。在体外在3周的时间内观察所述细胞的生长。此外，在感染后1、3和7天，通过流式细胞仪就ESA、CD44和CD24的表达对dnTCF4腺病毒或对照腺病毒感染的细胞进行分析。然后，我们确定在致瘤性癌细胞，CD44+癌细胞或CD44-癌细胞中的β-连环蛋白信号传导是否不同。为检验之，我们使用流式细胞仪从肿瘤1、肿瘤2和肿瘤3中分离ESA+CD44+CD241-/lowLineage-致瘤性癌细胞、CD44+癌细胞和CD44-非致瘤性癌细胞。用已缀合有APC的抗β-连环蛋白抗体对各细胞群进行染色。通过荧光显微镜分析各细胞群以确定β-连环蛋白是否与膜结合(非组成型活化的)，和通过流式细胞仪确定细胞中所述蛋白的量。β-连环蛋白的水平与活性相关。此外，我们使用商业可购得的识别磷酸化的和非磷酸化的β-连环蛋白的抗体。磷酸化形式标志着要进行降解而非磷酸化形式是活性的18，129。这些检验使我们能够确定CD44的表达和β-连环蛋白信号传导是否在患者的癌细胞中相关。CD44是一个允许区分致瘤性癌细胞和非致瘤性癌细胞的最佳标记物。因为CD44通过β-连环蛋白转录激活，所以抑制β-连环蛋白信号传导导致CD44的下调。Frizzled蛋白的差异表达影响乳腺癌干细胞在肿瘤1中的命运吗？数据显示在肿瘤1中，致瘤性干细胞表达frizzled2和6，而非致瘤性赘生性细胞表达Wnt3、4、7A、7B、10B和11。这暗示着在该特定肿瘤中存在旁分泌系统，其中非致瘤性细胞可能驱动癌干细胞的增殖。初步的数据表明在肿瘤1中，致瘤性干细胞表达frizzled2和6，而非致瘤性赘生性细胞表达frizzled2和7。Frizzled基因的差异表达可能在癌细胞的命运决定上发挥作用。其它的可能性是这些基因的差异表达是分化或永生性的函数但不直接在该肿瘤中调控细胞命运决定。该亚目标区分这些可能性之间的差别。肿瘤1致瘤性细胞表达frizzled6而非致瘤性癌细胞表达frizzled7。Frizzled6可能增强而frizzled7可能抑制癌细胞的增殖或自我更新。为检验这种可能性，在体外和体内进行克隆发生测定。用表达frizzled6-IRES-GFP或frizzled7-IRES-GFP的慢病毒载体感染肿瘤1致瘤性和非致瘤性癌细胞。使用慢病毒而不是腺病毒是因为前者病毒可感染和稳定地转导高比例的原代细胞，而腺病毒转导通常是短暂的。可以想像frizzled6的表达为癌细胞提供自我更新的能力。如果是这样，用含有frizzled6-IRES-GFP迷你基因的慢病毒载体感染干细胞和/或非致瘤性细胞可增强所述干细胞的致瘤性或允许先前的非致瘤性细胞形成肿瘤。相反地，frizzled7的增强表达可以抑制致瘤性。在用frizzled或对照病毒感染后，进行有限稀释检验以确定增强的各基因表达是否改变各癌细胞群体形成肿瘤的能力。这些检验使我们能够确定增强的frizzled6的表达是否增强干细胞的增殖和/或自我更新，或frizzled7的表达是否抑制致瘤性癌细胞增殖和/或自我更新。为检验这种可能性，我们通过流式细胞仪从各肿瘤中分离致瘤性ESA+CD44+CD24-/lowLineage-癌细胞和其它Lineage-、非致瘤性癌细胞。首先，使用抗β-连环蛋白抗体进行免疫组织化学以确定在致瘤性和非致瘤性细胞中活性β-连环蛋白的量的差异。然后，我们确定致瘤性和非致瘤性细胞128中磷酸化(失活的)的和非磷酸化(活性的)的β-连环蛋白的量。然后，设计体外测定以确定各基因对组织培养中的致瘤性和非致瘤性癌细胞形成集落的影响。通过流式细胞仪分离后，用相同MOI的frizzled6/GFP、frizzled7/GRP或对照GFP病毒感染各细胞群体。将100、500、1,000和5,000个细胞的三份培养物置于组织培养基中。对总的GFP+集落数以及在第3、7、14、21和28天的总的集落数和GFP+集落数进行计数。在21天结束时，我们试图传代细胞以确定特定frizzled基因的表达是否影响自我更新。确定增强的各frizzled基因对赘生性细胞在NOD/SCID小鼠中形成肿瘤的能力的影响。通常，需要200个肿瘤1细胞来形成肿瘤。因此，frizzled6、frizzled7或对照GFP慢病毒被用于感染50、100、500、1,000、5,000和10,000个致瘤性癌细胞或非致瘤性癌细胞。将所述细胞注射入免疫缺陷小鼠中。监控需要用来形成肿瘤的细胞数目和肿瘤生长速度。在肿瘤达到1厘米大小后，将其切割并通过流式细胞仪分析GFP的表达。通过比较由GFP病毒和frizzled/GFP病毒感染的细胞的百分比，我们能够估计感染的效率和后者病毒对增殖的影响。这些检验重复三次。预测的结果在肿瘤1中，不同细胞群体表达不同frizzled蛋白，非致瘤性细胞似乎优选地表达Wnt蛋白。这暗示着某些非致瘤性细胞群体通过Wnts提高肿瘤的形成。如果β-连环蛋白信号传导在非致瘤细胞中下调而在致瘤性亚群中是激活的，这可以通过分别在非致瘤性和致瘤性癌细胞中免疫组化分析磷酸化&非磷酸化的β-连环蛋白的表达模式来进行检测。如果不存在特定的frizzled/GFP病毒的影响，那么在各组中将有相似百分比的细胞表达GFP，并且在形成肿瘤所需要的细胞数目上没有差异。如果特定frizzled病毒减少或增加致瘤性或增殖，那么用frizzled/GFP病毒感染的肿瘤将分别具有更少的或更多的GFP+细胞和/或将需要更多或更少的细胞来形成肿瘤。如果必要，使用基于猫科动物白血病慢病毒的载体系统。该后者载体有效地转导非复制细胞，并且导致延长的转基因表达。我们可使用tet可诱导的侧翼连接基因隔离子的dnTCF-IRES-GFP慢病毒或对照GFP慢病毒感染细胞。在收获肿瘤前的1-2天，激活转基因。收获GFP+乳腺癌干细胞并移植到NOD/SCID小鼠的乳腺中。我们继续在小鼠中诱导转基因的表达，我们能够就细胞形成肿瘤的能力对其进行监控。在分离自具有和不具有组成型激活的β-连环蛋白的癌的癌细胞中β-连环蛋白信号传导途径不同。原理与直肠癌不同，只在少数乳腺癌细胞中检测β-连环蛋白信号传导途径的突变。然而，这些研究只集中于APC和β-连环蛋白。在该目的中，我们仔细地研究了各肿瘤中的β-连环蛋白途径，在特定目的1A中对所述肿瘤在生物学水平上进行了分析。Wnt途径在从不同肿瘤中分离的癌细胞中会不同吗？在这些实验中，我们表征在各肿瘤中的Wnt/β-连环蛋白。为进行该目的，我们使用RT-PCR扩增由癌细胞表达的β-连环蛋白、各frizzled蛋白、低密度脂质白相关的Wnt受体、APC、TCF家族成员、Axin和Bcl-9的编码序列，所述癌细胞来自具有组成型激活的β-连环蛋白的10个肿瘤中的各肿瘤。对表达的基因的RT-PCR产物进行测序以确定在任一个基因中是否存在突变。通过独立RT-PCR样品的重复测序证实任何可能的突变基因。如果发现突变，我们确定所述突变是否导致Wnt/β-连环蛋白途径的组成型激活。为进行该目的，将突变的基因-IRES-GFP克隆入pCDNA3真核生物表达载体中。例如，如果我们发现突变体frizzled2，那么用突变体frizzled2-IRES-GFP表达载体或对照IRES-GFP载体转染HEK293细胞(所述细胞不具有激活的B-连环蛋白130)。用抗β-连环蛋白-PE抗体对细胞进行染色然后用荧光显微镜观察以确定突变体frizzled6是否导致β-连环蛋白的细胞质/细胞核定位，表示信号传导的激活。该测定使我们能够确定β-连环蛋白途径的组分的突变是否在人乳腺癌干细胞中导致异常的信号传导。预期结果。尽管在大量乳腺癌肿瘤的癌细胞中观察到组成型激活的β-连环蛋白，但其机制仍不清楚。在通过这些研究检测的不同的肿瘤细胞中信号传导途径存在差异。如果在Wnt受体或β-连环蛋白修饰者中存在突变，那么测序研究可检测该差异。如果自分泌刺激存在，那么我们可看到癌细胞表达其中一种Wnt配体。在一些肿瘤中由不同肿瘤细胞群体表达的Wnt驱动乳腺癌细胞生长吗？也许比任何其它类型的癌症更象这样，乳腺癌肿瘤包含异质性正常细胞群体，包括间充质(基质)细胞、炎症细胞和内皮细胞，所述细胞与恶性肿瘤细胞相互作用以调节肿瘤生长和入侵。目的是开始弄清楚Wnt途径在这些相互作用中的作用。我们假设正常基质成分(包括间充质和内皮细胞)产生不同的影响肿瘤细胞增殖和入侵的Wnt。只分析未传代的肿瘤，因为异种移植的肿瘤预期已渗入了正常小鼠的基质细胞并且小鼠细胞的分析太复杂。通过流式细胞仪纯化这些细胞允许在不首先将所述细胞进行组织培养的情况下对这些细胞进行分子和生物学分析。这是特别重要的，因为已知正常细胞在体外培养时会改变基因表达。正常的基质细胞被认为在乳腺癌细胞的增殖中发挥作用。癌细胞之间的细胞-细胞相互作用也可能对肿瘤生长作出贡献。Wnt信号传导是一条正常组织细胞用于相互对话的主要途径。因此，理解该途径是如何在肿瘤中被调控的非常重要。特定Wnt蛋白可激活特定frizzled受体。一些frizzled受体通过β-连环蛋白传递信号，而其它通过不同的途径传递信号。为了弄清楚肿瘤内的各种肿瘤细胞群体是如何通过该途径可能与致瘤性乳腺癌细胞对话的，我们必须首先确定来自多个患者肿瘤的正常细胞和癌细胞表达何种frizzled和Wnt基因。因此，我们鉴定由各正常细胞和分离自5个患者的肿瘤样品(具有组成型β-连环蛋白信号传导)的癌细胞和来自5个患者肿瘤(不具有组成型激活的该蛋白)的癌细胞的群体表达的Wnt途径基因。因为我们的证据表明在不同的癌细胞群体中Wnt和frizzled基因的表达不同，因此在癌中分离不同表型的细胞亚群进行这些检验是非常重要的。这是因为明显致瘤性的细胞群体是少数群体，并且这些细胞表达的基因可能在分析中被忽略。因此，使用流式细胞仪从患者的原始肿瘤中分离致瘤性和非致瘤性乳腺癌细胞以及正常的内皮细胞和成纤维细胞。如初步结果和目的的1中所描述的一样进行该分离，从35,000个各群体细胞的库中分离RNA，然后进行线性扩增以制备足够的探针用于微阵列分析131-135。为确定发现于各肿瘤中的各细胞群体表达的frizzled和Wnt基因，我们检测包含Wnt和frizzled基因(新的U133芯片具有大多数这些基因)的affymetrix微阵列芯片(每种细胞类型3个芯片)。通过不同癌细胞群体的定量RT-PCR证实结果，所述癌细胞分离自在癌细胞中具有和不具有激活的β-连环蛋白的原发肿瘤。进行实时RT-PCR以确定不同的正常和赘生性肿瘤细胞群体中各frizzled和Wnt基因的表达水平。为进行该反应，我们制备用于检测这些基因中的每一个基因的PCR引物。各套引物跨越至少一个外显子以使RT-PCR可用于检测不同肿瘤细胞群体中mRNA的表达。使用流式细胞仪分离在各肿瘤中鉴定的致瘤性细胞群体。然后使用实时PCR测量在微阵列分析(参阅综述136)中鉴定的分别由各细胞群体表达的各Wnt途径相关RNAs。为进行实时PCR基因表达分析，从3×104细胞(通过流式细胞仪分离的)纯化mRNA。通过RibogreenRNA定量方法(MolecularProbes，Eugene，OR)将部分RNA用于直接测量RNA的量，和通过Taqman实时RT-PCR测定将部分RNA用于测量rRNA和GAPDH表达(对照管家基因)。综合起来，这些对照测量使我们能够标准化不同细胞群体136之间目的基因的表达。尽管更少的细胞可用于该测定中，但分离自3×104细胞的RNA的分析应当产生更精确的基因表达测量值。当被各不相同的Wnt基因刺激时，就激活β-连环蛋白和转化细胞的能力对由来自各肿瘤的不同癌细胞群体表达的各frizzled受体进行分析，所述Wnt基因由肿瘤内的不同细胞群体表达。使用两个生物学系统进行这些研究。第一，我们使用HBK细胞通过由致瘤性细胞表达的frizzled蛋白来检验经鉴定的Wnts激活β-连环蛋白的能力，所述HEK293细胞用各单个的在该筛选中鉴定的frizzled进行转染。其次，我们使用乳房上皮细胞系以确定特定的Wnt或frizzled基因是否能够转化所述细胞系。为测量由乳腺癌细胞表达的不同Wnt和Frizzled蛋白的生物化学功能，我们使用Gazit等人130描述的瞬时转染测定。在该测定中，用frizzled迷你基因或对照迷你基因和TCF-荧光素酶或对照报告迷你基因瞬时转染HEK293T细胞。为检测特定Wnt蛋白刺激β-连环蛋白信号传导的能力，用由各种肿瘤细胞群体表达的各Wnt基因转染第二组HEK293T细胞。将frizzled转染的细胞与Wnt转染的细胞混合以测量由乳腺癌干细胞表达的特定frizzled受体的旁分泌激活是否激活β-连环蛋白(当用由各种肿瘤细胞群体中的一种表达的特定Wnt蛋白刺激时)。使用C57MG细胞系确定由特定Wnts激活的特定frizzled受体是否导致形态学转化137。当这些细胞暴露于Wnt-1、Wnt-2、Wnt-3A、Wnt-6和Wnt-7A，其进行形态学转化，但暴露于Wnt4、Wnt-5A、Wnt-5B和Wnt-7B时不进行形态学转化。这些数据暗示着非转化性Wnts与转化性Wnts信号传导不同，或其通过不由C57MG细胞表达的不同受体发送信号。因此，为全面表征由患者肿瘤癌细胞表达何种不同frizzled和Wnt蛋白的功能，我们必须首先确定由C57MG细胞表达何种frizzled基因。用迷你基因转染细胞，所述迷你基因表达任何由致瘤性乳腺癌细胞但不是由C57MG细胞表达的frizzled基因。然后，将细胞在经致死性辐射的成纤维细胞或用单个Wnt基因转染的HEK293T细胞存在的情况下进行培养，所述Wnt基因由不同的肿瘤细胞群体表达。如Shimizu138描述的一样分析所述细胞的形态学转化。接着，我们在体内表征来自不同患者肿瘤的癌细胞对由肿瘤细胞产生的不同Wnts的应答。Wnt蛋白通常发现于细胞外基质并且难以以可溶性的形式制备。因此，我们制备对照HEK293细胞系，所述细胞系表达由存在于2个患者肿瘤中的各种类型的肿瘤细胞产生的各Wnts。为进行该实验，我们首先分析HEK293细胞以确定其是否组成型地产生任何一种Wnt蛋白。其次，我们用由患者肿瘤细胞产生的各Wnts稳定转染HEK293细胞。为确定乳腺癌细胞中Wnt通过其各配体在体内产生的刺激的作用，将0、10、50、100、200、500和1,000个肿瘤1干细胞与500,000个致死性辐射的对照293细胞或用一个或多个相关Wnt迷你基因转染的293细胞混合，然后注射入免疫缺陷的小鼠中。每种注射使用5只小鼠。然后每周监控小鼠的肿瘤形成。如果特定Wnt刺激自我更新的细胞分裂，那么，需要更少的细胞启动肿瘤和/或更快地形成肿瘤。相反地，如果所述配体诱导定型分化，那么需要更多的细胞形成肿瘤和/或需要花费更长的时间形成肿瘤。预期结果。肿瘤中癌细胞与正常基质细胞的相互作用被认为是肿瘤形成和转移33的关键因素。Wnt途径是正常组织中细胞通讯65的一个中心途径。因此这些通讯可能在肿瘤中得到一定程度的保持。在本说明书中描述的模型第一次使得能够用患者肿瘤细胞进行这些研究。如果基质细胞确实通过Wnt信号传导提高肿瘤生长，那么各种基质细胞群体产生特异性的Wnts，所述特异性Wnt为致瘤性癌细胞提供增殖信号。为将这些问题减小到最低水平，用不同的细胞数目以三次重复进行所有检验。使用已知数量的对照RNA的表达构建标准曲线以分析数据(参见综述136)。如果必要，制备新的PCR引物，或用识别mRNA不同部分的基因特异性引物进行RT(寡聚dT引物最初用于RT反应)。总结这些检测第一次全面详细地描述了在致瘤性乳腺癌细胞群体(直接得自多个患者肿瘤)中β-连环蛋白途径在体内被激活的机制和这种激活在从头形成的乳腺癌细胞中的生物学后果。实施例3β-连环蛋白在致瘤性细胞中的定位在正常的造血细胞中，只在干细胞区室中发现细胞核β-连环蛋白。Reya等人进一步证实β-连环蛋白信号传导是正常干细胞自我更新所必需的。最近完全的β-连环蛋白在致瘤性和非致瘤性肿瘤1乳腺癌细胞中的亚细胞定位分析进一步支持这个概念。通常，β-连环蛋白在癌细胞中的亚细胞分布是异质性的。在一些细胞中，所述蛋白主要位于外膜，而在其它细胞中主要在细胞核。所述蛋白的亚细胞分布在致瘤性和非致瘤性癌细胞中是不同的。β-连环蛋白主要位于非致瘤性癌细胞的细胞质中，而其主要位于致瘤性细胞(图8)的细胞核中。当被Wnt信号激活时，β-连环蛋白从细胞膜转移至细胞核中，从而激活下游靶基因，这些数据支持Wnt信号传导在乳腺癌干细胞自我更新中发挥作用的假说。图8显示β-连环蛋白的亚细胞定位。使用FITC标记的抗β-连环蛋白抗体对(A)结肠癌细胞，所述细胞具有组成型激活的β-连环蛋白，(B)非致瘤性T1乳腺癌细胞，和(C)致瘤性乳腺癌细胞进行染色。如AI-Hajj等人在PNAS手稿中所描述的通过流式细胞仪分离致瘤性和非致瘤性癌细胞。要指出的是β-连环蛋白主要位于结肠癌细胞和乳腺癌干细胞的细胞核中，但其主要位于非致瘤性细胞的表面。为开始弄清楚β-连环蛋白信号传导在乳腺癌中的生物学后果，我们已在几个细胞系中检测了我们的显性失活TCF-4(dTCF4)腺病毒载体。这些腺病毒抑制β-连环蛋白信号传导。用dTCF4腺病毒或对照腺病毒(空载体)感染两个不同的乳腺癌细胞系即SKBR3和MCF7以及胃肠道癌细胞系RKO。感染后4天，确定各组中存活的细胞数目。如图9所显示的，用dTCF4腺病毒而不是对照腺病毒感染的乳腺癌细胞死亡。这些数据显示Wnt途径确实在人乳腺癌中发挥作用。图9显示β-连环蛋白信号传导在癌细胞中的抑制，用对照腺病毒(空载体)或表达显性失活TCF4迷你基因(dTCF4)的腺病毒载体感染SKBR3细胞(A)、MCF7细胞(B)和RKO细胞(C)的三份重复培养物。随着病毒浓度的增加，SKBR3细胞和MCF7细胞，但不是RKO细胞，失去存活能力。要注意的是导致细胞死亡的病毒滴度是用对照GFP病毒有效地感染大多数靶细胞所需要的滴度(数据未显示)。本实验已进行了重复并取得相似结果。β-连环蛋白主要位于致瘤性而不是非致瘤性癌细胞的细胞核内的观察结果和β-连环蛋白信号传导的抑制影响了一些乳腺癌细胞系的生存力的观察结果一起显示和正常干细胞一样，Wnt信号可在癌干细胞的自我更新中发挥作用。实施例4鉴定干细胞癌标记本实施例描述了如何使用微阵列筛选鉴定各种干细胞癌标记。处理这些筛选的结果，差异表达的基因的名字报道于表4-8(参见上面)。为了产生基因表达谱，先分离人乳腺致瘤性细胞。从人乳腺肿瘤或正常组织中积累一系列样品。如下制备这些样品。将三种传代的乳腺瘤(来自患者1、2、3的乳腺瘤细胞)移植到小鼠中，各种肿瘤移植到3个小鼠中以产生三个重复肿瘤。然后从这些肿瘤中分离乳腺致瘤性细胞。将两个或三个来自三个患者SUM、PE13、PE15的未传代乳腺瘤进行标记并分选出致瘤性细胞(TG)或非致瘤性细胞(NTG)。PE15-TG和PE15-NTG都是三份重复。两个或三个正常乳腺样品来自乳腺减小患者。用流式细胞仪分离乳腺上皮细胞(乳房)并用于微阵列。从结肠患者新鲜收集两个或三个正常结肠样品。用流式细胞仪分离结肠上皮细胞(结肠)并用于微阵列。从骨髓供体中收集两个或三个正常干细胞样品(正常骨髓)。用流式细胞仪分离造血干细胞(HSC)。从下列各种细胞类型制备探针，以用于微阵列分析。为了进行各种微阵列筛选，使用AffymetrixHG-U133基因芯片。使用标准化的基因表达强度以产生收集在许多大表格中的数据。处理这些表中的结果并将结果用于产生表4、5、6、7a、7b、7c、7d和8，所述表提供了被发现进行差异表达的基因的名字。对于表4-6，通过鉴定基因分选候选癌标记，所述基因在未传代的乳腺致瘤性细胞中的表达与非致瘤性细胞或正常干细胞(HSC)的相比，增加或减少了超过1.5倍。表6只显示那些在UPTG和UPNTG相比中发现下调的基因。表4只显示那些在UPTG和UPNTG相比中发现上调的基因。表5只显示那些在UPTG和HSC相比中发现上调的基因。对于表7a、7b、7c和7d，通过标准的T-检验从更大的表中产生癌标记。基于T分值＜0.01和比例超过2倍对这些表进行分选。表7a只显示那些在UPTG和HSC相比中发现上调的基因。表7b只显示那些在UPTG和HSC相比中发现下调的基因。表7c只显示那些在PTG和HSC相比中上调的基因。表7d只显示那些在PTG和HSC相比中下调的基因。参考文献1.Akashi，K.&Weissman，I.L.DevelopmentalBiologyofHematopoiesis(ed.Zon，L.I.)(OxfordUniv.Press，NewYork，2001).2.Baum，C.M.，Weissman，I.L.，Tsukamoto，A.S.，Buckle，A.M.&Peault，B.Isolationofacandidatehumanhematopoieticstem-cellpopulation.ProcNatlAcadSciUSA89，2804-8(1992).3.Morrson，S.，Hemmati，H.，Wandycz，A.&Weissman，I.ThePurificationandCharacterizationofFetalLiverHematopoieticStemCells.Proc.Natl.Acad.Sci.USA92，10302-10306(1995).4.Morrison，S.，Prowse，K.，Ho，P.&Weissman，I.Telomeraseactivityinhematopoieticcellsisassociatedwithself-renewalpotential.Immunity5，207-16(1996).5.Morrison，S.J.，Uchida，N.&Weissman，I.L.Thebiologyofhematopoieticstemcells.Annu.Rev.CellDev.Biol.11，35-71(1995).6.Morrison，S.J.，Wandycz，A.M.，Hemmati，H.D.，Wright，D.E.&Weissman，I.L.Identificationofalineageofmultipotenthematopoieticprogenitors.Development124，1929-39(1997).7.Morrison，S.J.&Weissman，I.L.Thelong-termrepopulatingsubsetofhematopoieticstemcellsisdeterministicandisolatablebyphenotype.Immunity1，661-73(1994).8.Spangrude，G.J.，Heimfeld，S.&Weissman，I.L.Purificationandcharacterizationofmousehematopoieticstemcells.Science241，58-62(1988).9.Uchida，N.etal.Directisolationofhumancentralnervoussystemstemcells.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica97，14720-5(2000).10.Morrison，S.etal.TransientNotchactivationinitiatesanirreversibleswitchfromneurogenesistogenesisbyneuralcreststemcells.Cell101，499-510(2000).11.Monrrison，S.J.，Shah，N.M.&Anderson，D.J.Regulatorymechanismsinstemcellbiology.Cell88，287-98(1997).12.Baum，C.，Uchida，N.，Peault，B.&Weissman，I.L.BoneMarrowTransplantation(eds.Forman，S.J.，Blume，K.G.&Thomas，E.D.)(BlackwellScientificPublications，Boston，1994).13.Negrin，R.S.etal.TransplantationofhighlypurifiedCD34+Thy-1+hematopoieticstemcellsinpatientswithmetastaticbreastcancer.BiolBloodMarrowTransplant6，262-71(2000).14.Voena，C.etal.QualitativeandquantitativepolymerasechainreactiondetectionoftheresidualmyelomacellcontaminationafterpositiveselectionofCD34+cellswithsmall-andlarge-scaleMiltenyicellsortingsystem.BrJHaematol117，642-5(2002).15.Michallet，M.etal.TransplantationwithselectedautologousperipheralbloodCD34+Thy1+hematopoieticstemcells(HSCs)inmultiplemyelomaimpactofHSCdoseonengraftment，safety，andimmunereconstitution.ExpHematol28，858-70(2000).16.Tricot，G.etal.Collection，tumorcontamination，andengraftmentkineticsofhighlypurifiedhematopoieticprogenitorcellstosupporthighdosetherapyinmultiplemyeloma.Blood91，4489-95(1998).17.Barbui，A.etal.Negativeselectionofperipheralbloodstemcellstosupportatandemautologoustransplantationprogrammeinmultiplemyeloma.BritishJournalofHaematology.116，202-210(2002).18.Al-Hajj，M.，Wicha，M.，Morrison，S.J.&Clarke，M.F.Prospecitveidentificationandisolationofbreastcancertumorigeniccells.ProcNatlAcadSciUSA(2002).19.Park，C.H.，Bergsagel，D.E.&McCulloch，E.A.Mousemyelomatumorstemcellsaprimarycellcultureassay.JNatlCancerInst46，411-22(1971).20.Bruce，W.R.&Gaag，H.Aquantitativeassayforthenumberofmurinelymphomacellscapableofproliferationinvivo.Nature199，79-80(1963).21.Wodinsky，I.，Swiniarski，J.&Kensler，C.J.SpleencolonystudiesofleukemiaL1210.I.GrowthkineticsoflymphocyticL1210cellsinvivoasdeterminedbyspleencolonyassay.CancerChemother.Rep.51，415-42l(1967).22.Bergsagel，D.E.&Valeriote，F.A.Growthcharacteristicsofamouseplasmacelltumor.CancerRes28，2187-96(1968).23.Southam，C.&Brunschwig，A.Quantitativestudiesofautotransplanationofhumancancer.Cancer14，971-978(1961).24.Hamburger，A.W.&Salmon，S.E.Primarybioassayofhumantumorstemcells.Science197，461-3(1977).25.Reya，T.，Morrison，S.J.，Clarke，M.F.&Weissman，I.L.Stemcells，cancer，andcancerstemcells.Nature414，105-11(2001).26.Lagasse，E.&Weissman，I.L.bcl-2inhibitsapoptosisofneutrophilsbutnottheirengulfmentbymacrophages.JExpMed179，1047-52(1994).27.Morrrison，S.J.etal.AGeneticDeterminantThatSpecificallyRegulatestheFrequencyofHematopoieticStemCells.J.Immunol.168，635-642(2002).28.Christensen，J.L.&Weissman，I.L.Flk-2isamarkerinhematopoieticstemcelldifferentiationasimplemethodtoisolatelong-termstemcells.ProcNatlAcad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