芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法

专利名称：芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
技术领域：
本发明涉及可通过结合与以及抑制因子XI或因子XI和IX的功能拮抗内源性凝血途径的芳基与杂芳基化合物以及组合物，以及此类化合物与组合物的使用方法。
背景技术：
阻止损伤血管流血的止血法需要协同激活调节血管因子、血小板因子和血浆因子以最终最终形成止血封口或血凝块。在常规止血法中，通过调节限制损伤区域中血小板和纤维蛋白聚集的机制使这些因子的联合集体激活活性平衡以限制损伤区域中血小板和纤维蛋白的聚集。
在正常常规止血法中，凝块形成(凝血)和凝块溶解(纤维蛋白溶解)的过程被精密精确地平衡。凝块形成和溶解过程之间的轻微失衡会导致过度出血或血栓形成。许多重大的病症都与不正常止血有关。例如，对于冠状动脉脉管系统，由于既成的动脉粥样硬化斑的破裂引起的反常异常血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定心绞痛的主因。此外，利用溶解血栓治疗或经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)治疗闭塞性冠动脉血栓经常伴随需即刻溶解的受影响血管的急性血栓形成的再次接入。对于静脉脉管系统，在下肢或腹部进行大手术的患者中的大多数会遭受静脉脉管系统中血栓形成的痛苦，这可导致到受影响肢体的血流减少和易患肺栓塞的体质。此外，传播弥散的血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒性感染和癌症期间发生在两种脉管系统内，特征在于凝血因子的快速消耗和系统凝血的快速消耗，这会导致威胁生命的血栓块的形成，并出现在整个脉管系统中而导致普遍的器官衰竭。弥散的血管内凝血病通常在脓毒性休克、某些病毒性感染和癌症期间发生在两种脉管系统内。
因此，动脉脉管系统中的致病血栓形成是当今医学的主要临床关注。它是急性心肌梗塞的主因，而急性心肌梗塞在西方国家中是死亡的主因之一。复发性动脉血栓症还是在分别使用血栓溶解剂和经皮腔内冠状血管成形术(PTCA)使梗阻梗塞冠状血管的酶再通或机械再通后衰竭的主因之一[Ross，A.M.，Thrombosis in Cardiovascular Disorder，第327页，W.b.Saunders Co.(Fuster，V.和Verstraete，M.1991版)；Califf，R.M.和Willerson，J.T.，Id.第389页]。与静脉脉管系统中的血栓形成事件相比，动脉血栓形成是由于凝血级联引起的纤维蛋白形成和细胞成分尤其是血小板之间的复合相互作用的结果，这占动脉血栓症的大多数。肝素是使用最普遍的静脉内给药的临床抗凝血剂，其在急性动脉血栓症或复发性血栓症的治疗或预防中未能表现出全面有效[Prins，M.H.和Hirsh，J.，J.am.Coll.CARDIOL.，673A(1991)]。
除了在PTCA后经常发生的不可预测的复发性血栓形成再梗塞之外，在此过程后1-6个月后在30-40％的患者中会发生再通血管的极度再狭窄[Califf，R.M.等人，J.am.Coll.Cardiol.，172B(1991)]。这些患者需要重做PTCA或冠状动脉旁路手术的进一步治疗以减轻缓解最新形成的狭窄。机械损伤血管的再狭窄不是血栓形成过程，而是周围平滑肌细胞过度增生性反应的结果，随着时间的过去延长，这会由于肌肉块增加而导致受到影响的血管内腔直径减小。同样，对于动脉血栓形成而言，目前对机械再通后血管再狭窄的阻止也没有有效的药物治疗。
由此，需要一种特异性抗-血栓形成的药物。同样，需要选择性抑制外源性途径或内源性途径而不影响其它途径的因子的抗-血栓形成药物。
发明概述本发明的实施方案提供了芳基和杂芳基化合物，组合物以及这些化合物和组合物的使用方法。本发明可以多种方式体现。
在一个实施方案中，本发明包括在这里描述的式(I)化合物。在另一实施方案中，本发明还提供了制备式(I)化合物的方法。
本发明也包括包含式(I)化合物的药物组合物。在另一实施方案中，本发明提供了制备包含式(I)化合物的组合物的方法。药物组合物可包括药用载体，赋形剂和/或稀释剂。
在另一实施方案中，本发明提供了式(I)化合物以及包含式(I)化合物的组合物药物的使用方法。在一个实施方案中，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗人或动物的病症。式(I)化合物可通过抑制因子XI和/或因子IX和因子XI二者的生物活性用作内源性凝血途径的调节剂。例如，式(I)化合物可用于在某种程度上由内源性凝血途径利用因子XI/IX导致的人疾病的控制，治疗，和/或调节和/或治疗的辅助治疗。此类疾病或病症包括心肺分流，中风，心肌梗塞，与外科手术或长时间分娩相关的深静脉血栓形成，急性的和慢性炎症以及与血液透析相关的凝血。
附图简述将结合附图描述本发明，其中


图1图示了在内源和外源凝血级联中从损伤时间到因子X激活所涉及的步骤。
图2图示了在初始内源性和外源性凝血级联后从形成Xa开始和最后形成血栓的步骤。
发明详述当血管损伤时，血管因子可通过局部血管收缩和降低血管的血流量以及损伤血管的压力。同时，血小板粘附到管壁伤口位并形成称为止血塞的凝集物，止血塞形成止血封口的第一要素。血小板还释放能为凝血反应中酶/辅因子复合物的形成提供表面膜位和成分的因子。通过一系列的相互作用和延续的酶原激活，一种血浆因子的激活形式催化下一血浆因子的激活。这种凝血反应的级联最终形成纤维蛋白凝块。纤维蛋白凝块是能从止血塞中起源并锚定其上的不溶性纤维蛋白基质，是止血封口的第二要素。
凝血反应的级联包括两个相互依赖的途径，内源性途径和外源性途径。两种途径最终都催化因子X到因子Xa的蛋白水解激活。
如图1所示，对血管的损伤或负电性表面通过内源性途径启动凝血。内源性途径的主要成分包括因子VIII、非酶辅因子、和因子IX和XI、酶原丝氨酸蛋白酶。内源性途径的启动导致因子XI到XIa的激活。因子XIa以及外源性途径中涉及的因子VIIa/组织因子复合物的存在催化了因子IX到因子IXa的激活。因子IXa的存在与适宜磷脂表面上的因子VIII的激活形式相结合导致了tenase复合物(10)的形成。tenase复合物催化因子Xa从其酶原即因子X形成。
与内源性途径不同，血液暴露到受伤组织启动通过外源性途径的凝血。如图1所示，外源性途径的主要成分为因子VII(一种酶原丝氨酸蛋白酶)，和组织因子(一种膜结合蛋白)。组织因子用作因子VII必不可少的非酶辅因子。外源性途径的启动被认为是通过痕量级的激活因子VII(因子VIIa)而由因子VII的激活引起的自动催化事件，两种因子都被结合到血管损伤(20)位置处膜表面上最新暴露的组织因子。因子VIIa/组织因子复合物直接催化由因子X形成因子Xa。
一旦初始的内源性或外源性级联导致因子X到Xa的激活，因子Xa就催化凝血级联中的倒数第二步骤，即丝氨酸蛋白酶凝血酶的形成。如图2所示，在由因子Xa、非酶辅因子Va和底物凝血酶原组成的凝血酶原酶复合物在适宜的磷脂表面(30)上聚集时，发生凝血酶形成。一旦形成，凝血酶就用作反馈回路的一部分，控制因子V和VIII的激活。它另外又催化因子VIII的激活和纤维蛋白原转化成纤维蛋白。然后，因子VIIIa与纤维蛋白相互作用来催化血栓或交联纤维蛋白凝块的形成。
已发展了大量策略用于治疗血栓形成疾病。许多抗血栓形成治疗基于对止血系统的干扰。这种方法带有出血的内在危险，因为止血系统不能再充分地应答可能的损伤。因此，抗血栓形成的利益通常与抗止血剂的风险相关。在提高利益风险比的努力中，抗血栓形成药正持续得到发展。各种抗血栓形成策略包括给药普通的凝血酶形成抑制剂如肝素或维生素K拮抗剂；给药特异性凝血酶抑制剂；给药特异性因子Xa抑制剂；和给药血小板激活和粘连的抑制剂。
对当前抗血栓形成的策略在抗血栓形成的利益与抗止血剂的风险方面的评价表明，利益风险比往往对干扰一个特异性步骤的策略更有利，而不是在止血系统的较一般阶段中[L.A.Harker，Biomedical Progressvol 8，1995，17-26]。例如，对因子Xa特异性的抑制剂的发展是一般特异性凝血酶抑制剂的改进。但是这种方法仍阻断了凝血酶产生的一般(内源性和外源性)途径(见图1)和相应的与凝血酶相关的血小板激活。因此，需要能选择性地抑制一种单一止血途径同时不影响其它途径的更具特异性的抗血栓形成药。
有两种正常止血有关的凝血途径，内源性和外源性相互依赖。因此，内源性途径的彻底消除会导致不能控制的出血。例如，B型血友病完全缺乏因子IX或因子IX的功能，并具有特征为严重出血疾病的表型。因此，回避因子VIII和因子IX的需求，因子X直接由因子VIIa/组织因子激活对于正常止血是不够的。反之，因子VIIIa/IXa磷脂因子X激活剂(tenase复合物) (20)的形成对于正常止血是必需的。
利用因子IX拮抗剂选择性抑制内源性凝血途径能提供抑制与某些手术、中风、心肌梗塞和血液透析相关的凝血级联而留下与外损伤如外伤或无损伤脓肿相关的凝血途径的方法。因子XI和因子IX主要与内源性凝血途径有关，对因子IX有活性或者对因子XI/IX有双重活性的拮抗剂应通过抑制血管内血栓形成对与内源性凝血途径相关的疾病有治疗益处。另外，因子XI的拮抗剂或者因子XI/IX的双重拮抗剂不应通过削弱与伤口愈合相关的血管外止血而具有不希望有的或不可控制的出血副作用。
例如，因子IX中的某些点突变部分地抑制了其功能并导致表现为不威胁生命的出血疾病的温和或中等表型[Bowen，D.J.，J.Clin.PatholMol.Pathol.551-18(2002)]。这些点突变造成因子IX表现就象其受到部分拮抗剂影响。在部分拮抗剂的存在下，因子IX应保持一定程度的活性，即使处于部分拮抗剂饱和水平时。由于因子IX中的点突变，其活性连同与内源性途径相关的凝血一起降低，但仍保留了能保持外源性途径完整的某些残余活性。另外，在血栓形成的动物模型中被证明是有效直接抗因子XI的γ-羧基谷氨酸功能域的抗体不增加出血时间[Refino，C.J.，等.Thromb Haemost.82(3)1188-1195(1999)]。
因此，本发明的实施方案，提供抑制因子XI和/或因子IX和因子XI二者的凝血活性的式(I)化合物，药物组合物和方法。用可选择性抑制因子X激活内在途径的药物抑制止血可使外在途径保持完整并允许形成小的，但血流重要量的因子Xa和凝血酶。
在一个实施方案中，本发明提供了下述的式(I)化合物。本发明的实施方案也提供了制备式(I)化合物的方法。
此外，本发明的实施方案可包括包含式(I)化合物的药物组合物，以及制备此种组合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供了使用式(I)化合物以及含有式(I)化合物的药物组合物治疗人或动物病症的方法。式(I)化合物以及含有式(I)化合物的药物组合物可通过抑制因子XI和/或因子IX和因子XI二者的生物活性用作内源性凝血途径的调节剂。因此，本发明的化合物以及组合物可用于各种应用包括在某种程度上由利用因子XI/IX的内源凝血途径导致人疾病的处理，治疗，和/或控制。同时，本发明的化合物以及组合物可用于在某种程度上由利用因子XI/IX的内源性凝血途径导致的人疾病的处理，治疗，和/或控制的辅助治疗。此类疾病或病症包括心肺分流，中风，心肌梗塞，与外科手术或长时间分娩相关的深静脉血栓形成、急性的和慢性炎症以及与血液透析相关的凝血。
一方面，本发明提供了式(I)所示的化合物Ar2-K(I)其中Ar2包括被任选取代1至7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基。在一个实施方案中，Ar2包括被任选取代1至7次的芳基、杂芳基或稠合芳基杂环基。在另一实施方案中，Ar2包括被任选取代1至7次的苯基、萘基、吡啶基、吲哚基、异喹啉基、嘧啶基、四氢异喹啉基、quinoxazoyl或喹唑啉基。在另一实施方案中，Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基、2-喹唑啉基或3-四氢异喹啉基。在各个实施方案中Ar2的取代基独立地包括
a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T1-R20；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-亚芳基-芳基；p)-亚烷基-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-芳基；s)-亚芳基-杂芳基；t)-亚杂芳基-芳基；u)-亚杂芳基-杂芳基；v)-亚杂芳基-杂环基；w)-亚芳基-杂环基；x)-亚芳基-亚芳基-烷基；y)-T1-烷基；z)-T1-芳基；aa)-T1-亚烷基-芳基；bb)-T1-亚烯基-芳基；cc)-T1-亚烷基-杂芳基；dd)-T1-亚烯基-杂芳基；
ee)-T1-环亚烷基-芳基；ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；gg)-T1-杂亚环基-芳基；hh)-T1-杂亚环基-杂芳基；ii)-T1-亚芳基-烷基；jj)-T1-亚芳基-烯基；kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；pp)-亚芳基-T1-烷基；qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；ss)-T1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-T1-杂芳基；uu)-亚烷基-T1-环烷基；vv)-亚烷基-T1-杂环基；ww)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；yy)-亚烷基-T1-烷基；zz)-亚烷基-T1-R20；aaa)-亚芳基-T1-R20；bbb)-亚烷基-环烷基；ccc)-T1-亚芳基-T2-亚烷基-芳基；ddd)-T1-亚芳基-芳基；eee)-T1-亚烷基-环烷基；fff)-T1-环烷基；ggg)-T1-杂环基-T2-芳基；hhh)-T1-炔基；
iii)-T1-亚烷基-T2-烷基；或jjj)-氢；其中R20包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基，或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；T1包括-CH2-，-O-，-N(R21)-，-C(O)-，-CON(R21)-，-N(R21)C(O)-，-N(R21)CON(R22)-，-NC(O)O-，-OC(O)N(R21)-，-N(R21)SO2-，-SO2N(R21)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R21)SO2N(R22)-， 其中R21，R22和R23独立地包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；且T2包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R24)-，-C(O)-，-CON(R24)-，-N(R24)C(O)-，-N(R24)CON(R25)-，-N(R24)C(O)O-，-OC(O)N(R24)-，-N(R24)SO2-，-SO2N(R24)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R24)SO2N(R25)-，其中R24和R25独立地包括；-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一个实施方案中，Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、3-异喹啉基、2-喹唑啉基，或3-四氢异喹啉基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；
c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T1-R20；i)-烷基；j)-芳基；k)-亚芳基-烷基；l)-T1-烷基；m)-T1-亚烷基-芳基；n)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；o)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；p)-亚芳基-T1-烷基；q)亚烷基-环烷基；或r)-T1-亚芳基-烷基其中T1包括-CH2-、-O-、-N(R21)-、-CON(R21)-、-C(O)O-R21或-N(R21)C(O)-；其中R20和R21独立地包括-氢，-烷基或-芳基。
在另一实施方案中，Ar2包括(1-亚烷基-环烷基)-(烷基-苯氧基)-2-异喹啉基。
在另一实施方案中，Ar2包括5-溴-2-庚氧基-苯甲基，5-溴-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲基，4′-三氟甲基-联苯基，4′-三氟甲氧基-联苯基，5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲基，5-氯-2-二乙氨基-苯甲基，5-氯-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲基，2-(环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，(4-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1 H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯，(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯，2-(2-环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉基，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯，4-羟基-4′-三氟甲基-联苯，4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯基，4-羟基-4’-三氟甲基-联苯，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉基，6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉，5-(4-叔-丁基-苯氧基)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基硫烷基-喹喔啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环己基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环庚基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-苯乙基-异喹啉或6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉。
K包括-CO2H，酸等排物，或下式所示基团 或 其中c为0、1或2；其中0、1和2的值包括任选地用下述取代基取代1至4次的直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或-羟基。在一个实施方案中，c等于0或1。在另一实施方案中，c为0。
G包括-氢，-CO2R1，-CH2OR1，-C(O)-R1，-C(R1)＝N-O-R2，-C(O)N(R1)(R2)，-C(O)-NH-NH2，酸等排物，或酯等排物，其中R1和R2独立地包括-氢，-烷基，烷氧基，烷基羟基，烷基-N，N′-二烷基-氨基，烷基-氨基-酰基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，或当R1和R2连接于G中的氮基团时，R1和R2可连接在一起形成具有式-(CH2)m-Z2-(CH2)n的环，其中m和n独立地为1，2，3或4；Z2包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R24)-，-N(C(O)R24)-，-N(C(O)NHR12)-，-N(S(O2)NHR24)-，-N(SO2R24)-或-N(C(O)OR24)-；其中R24包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基。在一个实施方案中，G包括-氢，-CO2R1，-CH2OR1，-C(O)-R1，-C(R1)＝N-O-R2，酸等排物，或酯等排物；其中R1和R2独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一实施方案中，G包括-氢或CO2R1；其中R1包括-氢，-烷基，或-芳基。在另一实施方案中，G包括-氢或-CO2H。在另一实施方案中，G包括-CO2R1或酯等排物；其中R1包括-烷基，-亚烷基-芳基，或-芳基。在另一实施方案中，G包括含有3-烷基-[1，2，4]恶二唑-5-基的酯等排物。
R3包括氢，-烷基，亚烷基-芳基，-芳基，或-亚烷基-环烷基。在一个实施方案中，R3包括氢。在另一实施方案中，R3包括-烷基，亚烷基-芳基，或-亚烷基-环烷基。
R4包括氢，-烷基，-亚烷基-环烷基，或-亚烷基-杂环基，-亚烷基。R5包括氢，-烷基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-烷氧基，烷基羟基，烷基-N，N′-二烷基-氨基，或-烷基-氨基-酰基。在一个实施方案中，R4包括氢，且R5包括烷基，-烷氧基，烷基羟基，或-亚烷基-环烷基。
J1，J2，J3，J4，J5独立地包括-C(R25)(R26)-或直接键，其中R25和R26独立地包括氢，-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，烷氧基，烷基羟基，亚烷基-O-烷基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-CO2H，-亚烷基-CO2H，-CO2-烷基，-亚烷基-CO2-烷基，-酸等排物，或-酯等排物，且其中含有氮的环以及J1至J5包括至少四个碳原子且至少J1至J5中的一个用下述基团取代-CO2H，-亚烷基-CO2H，-CO2-烷基，-亚烷基-CO2-烷基，-酸等排物，或-酯等排物。
Z1包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R6)-，-N(C(O)R6)-，-N(C(O)NHR6)-，-N(S(O2)NHR6)-，-N(SO2R6)-，或-N(C(O)OR6)-；其中R6包括-氢，烷基，芳基，或亚烷基-芳基。在一个实施方案中，Z1包括-CH2-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O2)-，-N(R6)-，或-N(C(O)OR6)-，其中R6包括烷基或亚烷基-芳基。
V包括-(CH2)b-S-(CH2)a-，-(CH2)b-S-，-S-(CH2)a-，-(CH2)b-S(O2)-(CH2)a-，-(CH2)b-S(O2)-，-S(O2)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-(CH2)a-，-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-，-(CH2)b-N(R7)，-(CH2)a-，或直接键；其中a等于0，1，或2，b等于1或2，且R7包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基； 其中值为0，1和2时包括直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-，任选地用下述取代基取代1至4次-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基或-羟基。在一个实施方案中，V包括-(CH2)b-O-(CH2)a-，-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-，-(CH2)b-N(R7)，-(CH2)a-或直接键；其中a等于0，1，或2，b等于1或2，且R7包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中值为0，1和2时包括直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-，任选地用下述取代基取代1至4次-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基，或-羟基。在另一实施方案中，V包括-(CH2)a-，-(CH2)b-O-(CH2)a-，或直接键，其中a等于1或2，b等于1。在另一实施方案中，V包括-(CH2)a-or直接键，其中a等于1。
X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)CON(R9)-，-OC(O)N(R8)-，-SO2N(R8)-，或-N(R8)SO2N(R9)-；其中R8和R9独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-环亚烷基-C(O)-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基，-亚烷基-C(H)(R10)(R11)，-亚烷基-N-(R10)(R11)或-亚烷基-环烷基，其中R10包括H，烷基，亚烷基-芳基，亚烷基-杂芳基，芳基，或杂芳基，且R11包括H，-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-芳基，-杂芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-O-亚烷基-芳基，-C(O)-O-亚烷基-杂芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-亚烷基-芳基，-C(O)-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-亚烷基-芳基，-S(O)2-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-NH-烷基，-S(O)2-NH-亚烷基-芳基，-S(O)2-NH-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-NH-芳基或-S(O)2-NH-杂芳基；R10和R11可结合来形成具有连接R10和R11的氮或碳原子连接的式-(CH2)m-Z2-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为1，2，3，或4；Z2包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R12)-，-N(C(O)R12)-，-N(C(O)NHR12)-，-N(S(O2)NHR12)-，-N(SO2R12)-，或-N(C(O)OR12)-；其中R12包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R10和R11可通过氮或碳原子连接来形成杂芳基环；和在一个实施方案中，X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，-N(R8)CO-或-N(R8)CON(R9)-，其中R8和R9独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一实施方案中，X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，或-N(R8)CO-，其中R8包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。在另一实施方案中，X包括-CON(R8)-，其中R8包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，或-亚烷基-环烷基。在另一实施方案中，X包括-CON(R8)-，其中R8包括-亚烷基-C(H)(R10)(R11)，其中R10和R11形成具有与连接R10和R11的碳原子连接的式-(CH2)m-Z2-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为2或3，且Z2包括-N(R12)-，-N(C(O)R12)-或-N(C(O)OR12)-其中R12包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基。
Ar1包括任选取代1至7次的芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基。在一个实施方案中，Ar1包括任选取代1至7次的单-或二环的芳基或杂芳基。在另一实施方案中，Ar1包括任选取代1至5次的苯基、吡啶基、吲哚基、萘基、苯硫基、噻唑基或苯并噻唑。在不同的实施方案中，Ar1的取代基可独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-D1-R14；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-杂芳基；p)-亚烷基-亚芳基-D1-R14；q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R14；r)-亚烷基-亚芳基-芳基；s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；
u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R14；v)-亚烷基-亚芳基-烷基；w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；x)-D1-环烷基；y)-亚芳基-环烷基；z)-杂亚芳基-烷基；aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；bb)-D1-烷基；cc)-D1-芳基；dd)-D1-杂芳基；ee)-D1-亚芳基-D2-R14；ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；gg)-D1-亚烷基-杂芳基；hh)-D1-亚烷基-芳基；ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14kk)-D1-亚芳基-烷基；ll)-D1-杂亚芳基-烷基；mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；oo)-D-亚芳基-亚芳基-芳基；pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14uu)-亚芳基-D1-烷基；vv)-亚芳基-D1-环烷基；ww)-亚芳基-D1-杂环基；xx)-亚烷基-D1-芳基；yy)-亚烷基-D1-杂芳基；
zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；ccc)-亚烷基-D1-环烷基；ddd)-亚烷基-D1-杂环基；eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；iii)-亚烷基-D1-烷基；jjj)-亚烷基-D1-R14；kkk)-亚芳基-D1-R14；lll)-杂亚芳基-D1-R14；mmm)-D1-炔基；nnn)-D1-亚烷基-环烷基；ooo)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14，或ppp)-氢；其中R14，包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；D1包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R15)-，-C(O)-，-CON(R15)-，-N(R15)C(O)-，-N(R15)CON(R16)-，-N(R15)C(O)O-，-OC(O)N(R15)-，-N(R15)SO2-，-SO2N(R15)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R15)SO2N(R16)-， 或
其中R15，R16，和R17独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；和D2包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R18)SO2N(R19)-，其中R18和R19独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
在另一实施方案中，Ar1包括单取代的苯基，其中取代基包括-芳基，-亚芳基-烷基，-D1-芳基，-D1-亚烷基-亚芳基-烷基，或-亚芳基-二烷基；其中D1包括-O-，-N(R15)-，-CON(R15)-，或-N(R15)C(O)-，且其中R15包括-氢；-烷基；或-芳基。
在另一实施方案中，Ar1包括用至少下列取代基之一取代的苯基a)-D1-R14；b)-烷基；c)-芳基；d)-杂芳基；e)-杂环基；f)-亚芳基-烷基；g)-D1-烷基；h)-D1-芳基；i)-D1-杂芳基；j)-D1-亚芳基-D2-R14；k)-D1-亚烷基-杂芳基；l)-D1-亚烷基-芳基；m)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；
n)-亚芳基-D1-烷基；o)-亚烷基-D1-烷基；p)-亚烷基-D1-R14；q)-亚芳基-D1-R14；r)-D1-炔基；s)-D1-亚烷基-环烷基；或t)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14；其中D1和D2独立地包括-O-或-S(O2)-，且R14包括氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-芳基，-亚烷基-芳基。
在另一实施方案中，其中K包括下式基团 或 Ar1包括苯基，2′-苯氧基-联苯-4-基，2′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基，3-联苯-4-基，4′-苯氧基-联苯-4-基，2′-三氟甲基-联苯-4-基，3′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基，2-(4-苄氧基-苯基)，4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基，3′-氯-4′-氟-联苯-4-基，4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基，4-苯氧基-苯基，4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基，2-联苯-4-基，4′-三氟甲基-联苯-4-基，3′-氯-4′-氟-联苯-4-基，4′-甲基磺酰基-联苯-4-基，4-环戊基甲氧基-苯基，4′-三氟甲氧基-联苯-4-基，2-环戊基-乙氧基)-苯基，4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基，3-噻吩-3-基，苯甲酸甲酯或3-三氟甲基-苯基。
Ar1，Ar2中的烷基，芳基，杂芳基，亚烷基和芳基，R1至R26可任选地用下述取代基取代1至4次a)-氢；b)-氟；c)-氯；
d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-硝基h)-全氟烷基；i)-Q-全氟烷基j)-Q-R27k)-Q-烷基；l)-Q-芳基；m)-Q-亚烷基-芳基；n)-Q-亚烷基-NR27R28；或o)-Q-烷基-W-R28；其中Q和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(R29)-，-C(O)-，-CON(R29)-，-N(R29)-C(O)-，-N(R29)CON(R30)-，-N(R29)C(O)O-，-OC(O)N(R29)-，-N(R29)SO2-，-SO2N(R29)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，或-N(R29)SO2N(R30)-，其中R27，R28，R29，和R30独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
本发明化合物的实例列于下表1中。
表1





















































































用上述式(I)表示的化合物的单独对映异构体以及它们任意的全部或部分外消旋混合物也包括在本发明的范围内。本发明还包括用上述式表示的化合物的单独对映体与它们的一个或多个立构中心被反转的非对映异构体的混合物。
另一方面，本发明包括包含式(I)的化合物和一种或多种药物可接受载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本文中使用的术语“低级”是指具有1至6个碳的基团。
本文中使用的术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链烃，并任选地被选自以下基团的取代基取代卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“烷基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、正丁基、叔丁基、正戊基、异丁基和异丙基等。
本文中使用的术语“亚烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链二价烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“亚烷基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚烷基”的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基等。
本文中使用的术语“烯基”是指具有2至10个碳和至少一个碳-碳双键的烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“烯基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚烯基”是指具有2至10个碳和一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“亚烯基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚烯基”的例子包括但不限于乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。
本文中使用的术语“炔基”是指具有2至10个碳和至少一个碳-碳三键的烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“炔基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。
本文中使用的术语“亚炔基”是指具有2至10个碳和一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类“亚炔基”可含有一个或多个O、S、S(O)或S(O)2原子。本文使用的“亚炔基”的例子包括但不限于乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
本文中使用的“环烷基”是指任选地具有一种或多种不饱和度、具有3至12个碳原子的脂环烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环己基、环庚基或环辛基等。
本文中使用的术语“亚环烷基”是指具有3至12个碳原子并任选地具有一种或多种不饱和度的非芳香脂环二价烃基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。本文使用的“亚环烷基”的例子包括但不限于环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基或环辛基-1，5-二基等。
本文中使用的术语“杂环”或术语“杂环基”是指任选地具有一种或多种不饱和度和含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代的3至12元杂环，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类环可被任选地稠合到一个或多个另外的“杂环”环或环烷基环上。“杂环”的例子包括但不限于四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，3-二恶烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪等。
本文使用的术语“亚杂环基”是指任选地具有一种或多种不饱和度和含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子的3至12元杂环二基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。这类环可被任选地稠合到一个或多个苯环或一个或多个另外的“杂环”环或环烷基环上。“亚杂环基”的例子包括但不限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二恶烷-2，3-二基、1，3-二恶烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪-1，4-二基等。
本文使用的术语“芳基”是指苯环或稠合到一个或多个任选取代苯环上的任选取代苯环系，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰基氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。芳基的例子包括但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽基等。
本文使用的术语“亚芳基”是指苯环二基或稠合到一个或多个任选取代苯环上的苯环系二基，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二(低级烷基)氨基烷基、氨基烷基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰基氨基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。“亚芳基”的例子包括但不限于苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等。
本文使用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5至7元芳香环或多环杂环芳香环，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物可允许芳香杂环取代，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。对于多环芳香环系，一个或多个环可含有一个或多个杂原子。本文使用的“杂芳基”的例子为呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑等。
本文使用的术语“亚杂芳基”是指含有一个或多个氮、氧或硫杂原子的5至7元芳香环二基或多环杂环芳香环二基，其中N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物可允许芳香杂环取代，并任选地被选自以下基团的取代基取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧、羟基、巯基、任选地被烷基取代的氨基、羧基、四唑基、任选地被烷基取代的氨基甲酰基、任选地被烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷氧基、任选地被烷氧基、烷基或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤或低级全氟烷基，允许有多重取代度。对于多环芳香环系二基，一个或多个环可含有一个或多个杂原子。本文使用的“亚杂芳基”的例子为呋喃-2，5-二基、噻吩-2，4-二基、1，3，4-恶二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑-2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5-二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
本文使用的术语“稠合环烷基芳基”是指稠合到芳基的环烷基，两者具有共有的两个原子，并且其中芳基是取代点。本文使用的“稠合环烷基芳基”的例子包括5-茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基， 等。
本文使用的术语“稠合环烷基亚芳基”是指芳基为二价的稠合环烷基芳基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合芳基环烷基”是指稠合到环烷基的芳基，两者具有共有的两个原子，并且其中环烷基是取代点。本文使用的“稠合芳基环烷基”的例子包括1-茚满基、2-茚满基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)， 等。
本文使用的术语“稠合芳基亚环烷基”是指环烷基为二价的稠合芳基环烷基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合杂环基芳基”是指稠合到芳基的杂环基，两者具有共有的两个原子，并且其中芳基是取代点。本文使用的“稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲基二氧-1-苯基， 等。
本文使用的术语“稠合杂环基亚芳基”是指芳基为二价的稠合杂环基芳基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合芳基杂环基”是指稠合到杂环基的芳基，两者具有共有的两个原子，并且其中杂环基是取代点。本文使用的“稠合芳基杂环基”的例子包括2-(1，3-苯并二氧戊环基)， 等。
本文使用的术语“稠合芳基亚杂环基”是指杂环基为二价的稠合芳基杂环基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合环烷基杂芳基”是指稠合到杂芳基的环烷基，两者具有共有的两个原子，并且其中杂芳基是取代点。本文使用的“稠合环烷基杂芳基”的例子包括5-氮杂-6-茚满基， 等。
本文使用的术语“稠合环烷基亚杂芳基”是指杂芳基为二价的稠合环烷基杂芳基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合杂芳基环烷基”是指稠合到环烷基的杂芳基，两者具有共有的两个原子，并且其中环烷基是取代点。本文使用的“稠合杂芳基环烷基”的例子包括5-氮杂-1-茚满基， 等。
本文使用的术语“稠合杂芳基亚环烷基”是指环烷基为二价的稠合杂芳基环烷基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合杂环基杂芳基”是指稠合到杂芳基的杂环基，两者具有共有的两个原子，并且其中杂芳基是取代点。本文使用的“稠合杂环基杂芳基”的例子包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8-基， 等。
本文使用的术语“稠合杂环基亚杂芳基”是指杂芳基为二价的稠合杂环基杂芳基。例子包括 等。
本文使用的术语“稠合杂芳基杂环基”是指稠合到杂环基的杂芳基，两者具有共有的两个原子，并且其中杂环基是取代点。本文使用的“稠合杂芳基杂环基”的例子包括5-氮杂-2，3-二氢苯并呋喃-2-基， 等。
本文使用的术语“稠合杂芳基亚杂环基”是指杂环基为二价的稠合杂芳基杂环基。例子包括 等。
本文使用的术语“酸式等排物”是指能在生理pH下离子化以带有净负电荷的取代基。这类“酸式等排物”的例子包括但不限于杂芳基，如但不限于异恶唑-3-酚-5-基、1H-四唑-5-基或2H-四唑-5-基。这类酸式等排物包括但不限于杂环基，如但不限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基、咪唑烷-2，4-二酮-1-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基或5-羟基-4H-吡喃-4-酮-2-基，1，2，5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-4-基，或1，2-5-噻二唑烷-3-酮-1，1-二氧化物-5-基。
此处所述的术语“酯等排物”是指可稳定代谢并保持相应的酯对靶蛋白的选择性和亲合性的取代基。此种“酯等排物”的实例包括，但不限于，杂芳基诸如，但不限于，1，3-恶唑-5-基，1，3-恶唑-2-基，1，2，3-恶二唑-5-基，1，2，4-恶二唑-5-基，1，3，4-恶二唑-5-基，1，2，3-噻二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，5-烷基-1，3-恶唑-2-基，2-烷基-1，3-恶唑-5-基，4-烷基-1，2，3-恶二唑-5-基，3-烷基-1，2，4-恶二唑-5-基，2-烷基-1，3，4-恶二唑-5-基，4-烷基-1，2，3-噻二唑-5-基，3-烷基-1，2，4-噻二唑-5-基，2-烷基-1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，3-烷基-1，2，4-三唑-1-基，四唑-1-基，以及1-烷基-四唑-5-基；芳基诸如，但不限于3，5-二氟-4-烷氧基苯基；和杂环基诸如，但不限于1-烷基-咪唑啉-2，4-二酮-5-基，咪唑啉-2，4-二酮-1-基，3-烷基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基，以及5-烷氧基-4H-吡喃-4-酮-2-基。酯等排物的杂环基，芳基，和杂芳基中的烷基可被苯基或烷基苯基取代。
本文在结构变量说明部分使用的术语“直接键”是指在视为“直接键”变量的侧面的取代基(在前或在后)的直接连接。
本文使用的术语“烷氧基”是指基团RaO-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯氧基”是指基团RaO-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔氧基”是指基团RaO-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基硫烷基”是指基团RaS-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基亚磺酰基”是指基团RaS(O)-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“烷基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“烯基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为烯基。
本文使用的术语“炔基磺酰基”是指基团RaSO2-，其中Ra为炔基。
本文使用的术语“酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文使用的术语“芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为芳基。
本文使用的术语“杂芳酰基”是指基团RaC(O)-，其中Ra为杂芳基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指基团RaOC(O)-，其中Ra为烷基。
本文使用的术语“酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基或杂环基。
本文使用的术语“芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为芳基。
本文使用的术语“杂芳酰氧基”是指基团RaC(O)O-，其中Ra为杂芳基。
本文使用的术语“任选”是指随后描述的事件可能发生或可能不发生，既包括发生的事件又包括未发生的事件。
本文使用的术语“取代”是指被指定取代基的取代，除非另外说明，允许多重取代度。
本文使用的术语“含有”可指沿上述烷基、烯基、炔基或环烷基取代基的任意位置被O、S、SO、SO2、N或N-烷基中任意一个或多个在同一条线上的取代，包括例如-CH2-O-CH2-、-CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
此处所述的术语“溶剂化物”为通过溶质(在本发明，式(I)化合物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这种溶剂基本上不能影响溶质的生物活性。溶剂可以是，例如，水，乙醇，或乙酸。
此处所述的术语“可生物水解的酯”为药物物质的酯(在本发明，为式(I)化合物)其a)不与亲本物质的生物活性冲突但赋予物质有益的体内特性诸如作用持续时间，作用的启动等等，或b)是无生物活性但通过生物学有效成分容易被体内转化。优点为，例如，可生物水解的酯口服吸入内脏并在血浆中被转化为式(I)。这种的许多实例是本领域已知的且包括例如低级烷基酯(例如，C1-C4)，低级酰氧烷基酯，低级烷氧基酰氧基烷基酯，烷氧基酰氧基酯，烷基酰胺基烷基酯以及胆碱酯。
此处所述的术语“可生物水解的酰胺”为药用物质的酰胺(在本发明，为通式(I)化合物)其a)不与亲本物质的生物活性冲突但赋予物质有益的体内特性诸如作用持续时间，作用的启动等等，或b)无生物活性但通过生物学有效成分容易被体内转化。优点为，例如，可生物水解的酰胺被口服吸入内脏并在血浆中被转化为式(I)。这种的许多实例是本领域已知的且包括例如低级烷基酰胺，α-氨基酸酰胺，烷氧基酰基酰胺以及烷基氨基烷基羰基酰胺。
此处所述的术语“潜药”包括可生物水解的酰胺和可生物水解的酯且包括a)这种潜药的可生物水解功能性被包括在式(1)化合物中的化合物，和b)其可在所给的功能团生物氧化或还原来产生式(I)药用物质的化合物。功能团的实例包括但不限于1，4-二氢吡啶，N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶，1，4-环己二烯，叔-丁基等等。
不管术语“烷基”或“芳基”还是它们前缀的任一个出现在取代基的名称(如芳基烷氧基芳氧基)，它们都应被理解为包括上面为“烷基”和“芳基”给出的那些限制。烷基或环烷基取代基应被认为官能上等价于具有一种或多种不饱和度的那些。碳原子的指定编号(如C1-10)应独立地指烷基、烯基或炔基或环烷基部分中碳原子的编号，或指出现术语“烷基”作为前缀的较大取代基的烷基部分。
本文使用的术语“氧代”应指取代基＝O。
本文使用的术语“卤”或“卤代”应包括碘、溴、氯和氟。
本文使用的术语“巯基”应指取代基-SH。
本文使用的术语“羧基”应指取代基-COOH。
本文使用的术语“氰基”应指取代基-CN。
本文使用的术语“氨基磺酰基”应指取代基-SO2NH2。
本文使用的术语“氨基甲酰基”应指取代基-C(O)NH2。
本文使用的术语“硫烷基”应指取代基-S-。
本文中所使用的术语“亚磺酰基”应指取代基-S(O)-。
本文中所使用的术语“磺酰基”应指取代基-S(O)2-。
该化合物可通过以下的反应流程(其中的变量如上文所定义或进行了定义)，使用易于获得的原料、试剂和常规的合成工艺方便地进行制备。在这些反应中，也可能采用本身为本领域普通技术人员所公知而未进行更详细记载的衍生物。
本发明还提供一种合成可用作制备式(I)化合物的中间体化合物的方法和合成式(I)化合物的方法。
流程I描述了结构式(4)的中间体的合成。
Ar3，Ar4是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如流程I所示，在一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用羧酸处理溴代或碘代的芳基丙氨酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(1)来形成酰胺(2)。然后在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺与芳基硼酸进行偶合，形成化合物(3)。用碱，例如但不限于LiOH将甲酯(3)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程I 流程II描述了结构式(4)化合物的制备。
Ar3和Ar4是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如流程II所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用羧酸Ar2-CO2H处理芳氧基氨基酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(5)来形成酰胺(6)。然后将所得到的酰胺1)在碱，例如但不限于碳酸钾的存在下，用任选取代的缺电子氟代芳族化合物或氟代杂芳族化合物进行亲核取代；或2)在碱，包括但不限于碳酸铈的存在下，与芳基溴，或杂芳基溴及碘化铜进行偶合，形成化合物(7)。用例如LiOH的碱将甲酯(7)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程III描述了式(4)化合物的制备。
Ar5，Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如流程III所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用溴代芳基羧酸处理氨基酸甲酯(或其它的、连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(8)来形成酰胺(9)。然后在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，形成化合物(10)。用碱，例如但不限于LiOH将甲酯(10)进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程III 流程IV描述了式(4)化合物的制备。
Ar3，Ar7，Ar5和Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如流程IV所示，在另一个实施方案中，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将溴代或碘代的芳基丙氨酸甲酯(或连接在Wang树脂上的酯化氨基酸)(11)与芳基硼酸进行偶合形成化合物(12)。在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，用溴代或碘代芳基羧酸处理所得到的化合物(10)而形成酰胺(13)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，并用例如LiOH的碱将产物甲酯进行水解，生成游离羧酸(4)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程IV
流程V描述了式(16)化合物的制备。
Ar3和Ar7是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如流程V所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将通过碱，例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而连接在Wang溴树脂或Merrifield树脂上并通过水解得到(14)的羟芳基酯与溴代或碘代的芳基氨基酸甲酯(11)进行偶合，得到酰胺(15)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(15)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，随后用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，获得目的产物(16)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程V
流程VI描述了式(19)化合物的制备。
Ar6和Ar8是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如流程VI所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将通过碱，例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而连接在Wang溴树脂、Merrifield树脂或其它适宜载体上并通过水解得到(17)的羟芳基酯与氨基酸甲酯(8)进行偶合，得到酰胺(18)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(18)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，然后用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，生成预期产品(19)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程VI
流程VII描述了式(23)化合物的合成。
Ar3，Ar7和Ar6是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
Pol是官能化的聚合物载体，例如但不限于Wang树脂。
如流程VII所示，在另一个实施方案中，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将使用碱，例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而连接在Wang溴树脂、Merrifield树脂或其它适宜载体上的溴羟芳基酯与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合，随后使产物酯进行水解生成酸(21)。然后在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将得到的羧酸(21)与溴代或碘代的芳基氨基酸甲酯(11)进行偶合生成酰胺(22)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将得到的酰胺(22)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，再用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，生成预期产品(23)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程VII
流程VIII描述了式(29)化合物的制备。
Ar7，Ar9，Ar10和Ar11是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
如流程VIII所示，在另一个实施方案中，在碱存在下，用羟芳基化合物(25)对使用碱，例如但不限于甲醇钠的DMA溶液而连接在Wang溴树脂上的对氟硝基苯酚(24)进行水解产生(24)，随后将硝基还原得到游离胺(26)。然后在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将得到的胺(26)与溴代或碘代的芳基酸(27)进行偶合，生成酰胺(28)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺(28)与芳基硼酸或杂芳基硼酸偶合，再用TMSBr/TFA/DCM(1∶1∶1)或类似的适宜解离混合物将其与树脂解离，生成预期产品(29)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程VIII
流程IX描述了式(32)化合物的制备。
Ar6，Ar12和Ar13是相互独立的基团，例如但不限于杂芳基、杂亚芳基、亚芳基或芳环体系。
PG1是氨基保护基，例如烯丙氧羰基或叔丁氧羰基。
如流程IX所示，在另一个实施方案中，在偶合试剂，例如但不限于二异丙基碳二亚胺(DIC)的存在下，将芳基氨基酸甲酯(8)与碘代芳基氨基羧酸(其上的氨基可用氨基保护基PG1进行保护)反应生成酰胺(30)。然后，如果需要，当PG1为叔丁氧羰基是用TFA对酰胺(30)的氨基进行解保护，并在诸如吡啶或TEA的碱的存在下用芳酰氯对其进行处理，生成碘代酰胺(31)。然后，在催化剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(O)和碱，例如但不限于碳酸钠的存在下，将所得到的酰胺(31)与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行偶合。用例如LiOH的碱性试剂对甲酯产物进行水解，生成化合物(32)，其中Ar1和Ar2的定义同式(I)。
流程IX
在流程X的另一个实施方案中，可以在乙酸酐的存在下，用诸如三乙基原甲酸酯或三乙基原乙酸酯的试剂处理β-酮酸酯(33)、再加热得到乙氧基烯烃衍生物(34)。R41为例如但不限于芳基、杂芳基或烷基的基团。可以用肼衍生物(35)对衍生物(34)进行处理而得到吡唑(36)。用碱性水溶液对(36)的酯进行水解和用诸如柠檬酸的弱酸进行温和地酸化，生成(37)。
流程X
在流程XI的另一个实施方案中，描述了苯胺和胺氮原子的衍生作用。L1为直键或为诸如亚烷基的基团。酰胺衍生物(38)可通过实质上与(30)相同的方式制备并进行解保护而生成(39)。例如，当PG1为叔丁氧羰基时，用TFA处理(38)并进行中和后生成(39)。可以在诸如HBTU或DCC的偶合试剂的存在下用R44-C(O)OH处理(39)而生成(40)，或在例如三乙胺的弱碱存在下用R44-COCl处理(39)而生成(40)。可以用醛或酮和诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂处理(39)而生成(42)。可以在诸如三乙胺或吡啶的弱碱的存在下用磺酰氯R44SO2Cl处理(39)而生成(43)。也可以在例如DIEA的弱碱的存在下、在诸如DMF的溶剂中和在25℃-120℃的温度下，用例如4-氟苄腈的活性芳族卤化物处理(39)而生成本位取代的卤化物产品(41)。反应中也可以使用其它活性的或缺电子的杂芳基或芳基基团。另一方面，当L1为直键时，可以通过在诸如DCM或1，2-二氯乙烷的溶剂中用乙酸亚铜和Ar14-B(OH)2和诸如三乙胺的弱碱处理(39)而对苯胺进行芳基化，生成(41)。
衍生物(42)可按上述方式进行再次的还原性氨化。也可按上述方式将(42)进行酰化或亚磺酰化，分别生成(45)和(46)。
流程XI
流程XII描述了另外的实施方案。在流程XII中，按流程I的方式将氨基酯与被保护的酚类芳基羧酸或类似物质进行偶合。将保护基PG2去除，其中PG2为羟基保护基。例如，当PG2为叔丁基二甲硅烷基时，在THF中用氟化四丁基铵处理(49)可生成(50)。用例如但不限于碳酸钾和烷基卤R47-X的试剂处理(50)可生成(51)，其中R47为诸如烷基或取代烷基的基团，X为诸如溴或碘的基团。另一方面，当R47为活性的或非活性的芳环或芳杂环体系且X为氟时，在例如但不限于碳酸钾的碱的存在下、在诸如DMF的溶剂中和在25℃-120℃的温度下，用R47-X处理(50)可生成(51)。按上述方式使该酯水解而生成(52)。
流程XII
流程XIII描述了另一个实施方案。L3为例如-亚烷基-的基团。按流程I所述方式将氨基酯(53)与羧酸进行偶合而生成(54)。可以将保护基PG3除去。当J为NH，PG3为例如叔丁氧羰基氨基团时，在二氧六环溶剂中用TFA或HCl处理(54)可生成胺盐(55)。当J为O且PG3为例如苄基时，在诸如甲醇或乙醇的溶剂中和氢气氛下，用例如但不限于结合在碳上的钯试剂处理(54)可生成(55)。当J为S且PG3为例如三苯甲基时，在诸如甲醇的溶剂中和氮气氛下用催化性的HCl或其它酸处理(54)可生成(55)。当J为O或S时，可以用试剂R48-X对(55)进行烷基化，其中R48为(非)取代的烷基且X为溴或碘或氯，这是通过在诸如THF或DMF的溶剂中将(55)与诸如氢氧化钠的碱进行反应并用R48-X处理反应混合物而进行的。所得到的化合物(56)和(57)可以继续加工成式(I)的化合物上。另外，通过在诸如DCM或1，2-二氯乙烷的溶剂中用1或2当量的例如间氯过苯甲酸的氧化剂进行处理，可以将(56)分别氧化成亚砜或砜。可以在上述的条件下用羧酸R49-COOH和诸如DCC的偶合剂处理(55)而生成(59)，其中L4为-C(O)-。另一方面，可以在诸如TEA或吡啶的碱的存在下用磺酰氯R49-SO2Cl处理(55)而生成(59)，其中L4为-SO2-。可以在上述的条件下用酮或醛对胺(55)进行还原性的胺化而生成(58)，用酮或醛对(58)进行还原性的胺化而生成(60)。另一方面，可以按上述的方法对胺(58)进行亚磺酰化或酰化而生成(61)，其中L4为-SO2-或-C(O)-。
流程XIII 流程XIV描述了式(66)化合物的合成。R85和R86可以是诸如但不限于氢，烷基，或-亚烷基-芳基的基团。R81可以是诸如天然或非天然氨基酸的侧链的基团。R82可以是诸如芳基，杂芳基，烷基，或环烷基的基团。R84可以是诸如但不限于烷基，芳基，杂芳基，环烷基，-亚烷基-环烷基或-亚烷基-芳基的基团。
化合物(62)表示含氮的稠合杂环基芳基环系统，其可通过本领域已知的方法合成，诸如酸催化的相应氨基酸与羰基化合物R85C(O)R86的缩合，然后在氮气条件下用保护基诸如但不限于BOC进行保护。(62)可以用肽偶联剂诸如DIC或HBTU，在碱诸如DIEA存在或不存在情况下，在溶剂诸如DMF的DCM溶液和氨基酯诸如(63)中处理来提供(64)。结构类似于(63)的胺也可用于提供没有甲氧基羰基功能的(64)。(64)的苯酚功能团可通过用初级或二级醇的溶剂诸如THF的溶液，与二烷基偶氮二羧酸酯和三苯基磷在-20℃至25℃温度下处理被官能化，来产生(65)，其中R82为烷基，取代的烷基，或环烷基。(64)也可以用芳基或杂芳基硼酸和乙酸铜(II)处理来提供，其中R82为芳基或杂芳基的(65)。(65)的PG1基团可被适当的除去；由此游离的氮可用R83官能化，其中R83表示诸如但不限于烷基亚磺酰基，烷氧基羰基或酰基或烷酰基的基团。通过用例如氢氧化锂的THF-甲醇溶液在0℃至25℃温度下处理甲酯中间体来提供(66)。
流程XIV
流程XIV描述式(70)化合物的合成。R85，R82和R81具有流程XIV中所述的含义。(67)的酚功能团可如同在流程XIV中被官能化，且可用试剂诸如TFA去除PG1保护基，其中PG1为tBOC。(68)可用诸如二氯二氰基醌(DDQ)试剂的溶剂诸如甲苯溶液，在25℃至110℃温度下处理，在用试剂诸如氢氧化锂的溶剂诸如水THF溶液水解之后提供酸(69)。以类似于流程XIV中描述的方式酸(69)可与氨基酯或其它胺和酯(如果存在酯可用碱溶液水解)偶联来提供(70)。
流程XV
流程XIV描述了式(I)的中间体和进一步化合物的合成。酸(69)可与官能化溴芳基丙氨酸酯，或其它类似的溴芳基取代的胺，在前述条件下偶联来提供(71)。可利用流程II描述的条件将(71)转化为(72)。类似地，(69)可与羟基芳基丙氨酸酯，或其它类似的羟基芳基或羟基杂芳基取代胺偶联来产生(73)，其可按照流程III被官能化来提供(74)。
流程XVI 流程XVII描述了式(79)化合物的合成。R85，R82和R81具有流程XIV中所述的相同含义。PG2表示羟基保护基，可用试剂诸如在溶剂诸如DCM中的草酰氯在从0℃至25℃温度下处理N-乙酰化氨基酸酯(75)来提供酰亚胺氯中间体，其用诸如但不限于在DCM中的FeCl3试剂处理，然后用硫酸的甲醇溶液处理来提供环化产物；可同时发生除去PG2(其中PG2为叔-丁基或苄基)，来提供(76)。其中PG2在上述步骤过程中没有被去除，其可通过用TFA或HCl的二恶烷溶液处理被除去，其中PG2为叔-丁基。(76)可通过在25℃至130℃温度下在二甲苯中用Pd/C处理被去氢，或通过用乙酸铜(II)的DCM溶液处理来提供(77)。(77)的酚功能可如流程XIV被官能化；同样，水解后，酯水解后的产物(78)可与胺或氨基酸酯偶联来产生酸(79)。
流程XVII 流程XVIII描述了式(83)化合物的合成。PG1为氨基保护基，且R87可以是诸如但不限于烷基，芳基或-亚烷基-芳基的基团。被保护的氨基酸(80)可以用偶联剂诸如DCC和五氟苯酚的溶剂诸如DCM或THF或DMF的溶液处理。产生的五氟苯基酯在25℃至100℃用取代的羟基脒试剂在诸如THF或二恶烷的溶剂中处理来提供恶二唑。产生的恶二唑在氮气中去保护来提供游离的胺恶二唑(81)。如果PG1为BOC，然后用酸性试剂诸如TFA或HCl在doxane中处理来除去PG1。胺然后可被利用；例如在偶联剂诸如HBTU或DCC或DIC在诸如NMM或TEA的碱的诸如DMF或THF的溶剂中的溶液存在或缺少情况下与酸(82)偶联提供(83)。恶二唑(81)的合成方法可由此可在上下文中被用于羧酸官能化来提供式(I)化合物。
流程XVIII 本文所用的术语“氨基保护基”是指在使化合物上的其它官能团进行反应时，通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基取代基。该氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲基、苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷类封闭基团，例如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟代苄氧羰基、4-氯代苄氧羰基、3-氯代苄氧羰基、2-氯代苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴代苄氧羰基、3-溴代苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-联苯乙基-1-氧羰基、1，1-联苯丙基-1-氧羰基、2-联苯丙基-2-氧羰基、2-(对甲苯酰)丙基-2-氧羰基、环戊基氧羰基、1-甲基环戊基氧羰基、环己基氧羰基、1-甲基环己基氧羰基、2-甲基环己基氧羰基、2-(4-甲苯酰磺酰基)乙氧羰基、2(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、叔丁氧羰基(“BOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙氧羰基，1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙烯基-1-氧羰基、5-苯并异噁唑甲氧羰基(benzisoxalylmethoxycarbonyl)、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(癸氧基)苄氧羰基、异冰片氧羰基、1-哌啶氧羰基等；苯甲酰甲磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、氧化联苯膦基等氨基保护基。所用氨基保护基的种类并没有限制，只要氨基衍生基团对随后发生于式(I)化合物其它位置的反应条件保持稳定且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被除去。通常使用的氨基保护基为烯丙氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基和三苯甲基。上述术语还包含在头孢菌素、青霉素及肽技术中使用的类似氨基保护基。有关术语“被保护氨基”定义了用上述的氨基保护基进行取代的氨基。
本文中使用的术语“羟基保护基”是指在化合物中的其它官能团进行反应时通常用于封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。该羟基保护基的实例包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、三氯乙酰基、例如苄氧羰基的脲烷类闭基团，和三烷基甲硅烷基，其例子有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基。所用羟基保护基的选择并没有限制，只要羟基衍生基团对随后发生于该式化合物其它位置的反应条件保持稳定且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被除去。有关术语“被保护羟基”定义了用上述的羟基保护基进行取代的羟基。
本文中使用的术语“羧基保护基”是指在化合物中的其它官能团进行反应时通常用于封锁或保护-OH官能团的羧基的取代基。该羟基保护基的实例包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙基、苄基、和三烷基甲硅烷基，其例子有三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔己基(thexyl)二甲基甲硅烷基。所用羧基保护基的选择并没有限制，只要羟基衍生基团对随后发生于该式化合物其它位置的反应条件保持稳定且可以在预期点以不破坏该分子其余部分的方式被移去。有关术语“被保护羧基”定义了用上述的羧基保护基进行取代的羧基。
上述术语所涉及的其它例子在J.W.Barton，“Protective Groups InOrganic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，N.Y.，1973和T.W.Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，New York，N.Y.，1981中有描述。
本发明进一步提供含有调节因子XI或双重因子IX/XI的本发明化合物的药物组合物。在这里术语“药物组合物”是指可以施用于哺乳动物宿主的组合物，也就是以包含传统的无毒载体、稀释剂、辅料、介质及其类似物的单元剂型口服、局部给药、肠胃外给药、吸入喷雾、或直肠给药。在这里术语“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉、肌肉、脑池内注射、或灌注的方法。
术语“因子IX”在这里是指血液凝结因子IX，包括其活化和未活化形式。
术语“治疗有效量”在这里是指可以引发动物或人所需要的治疗反应的药物或药用试剂的量。
此处所述的术语“受试者”包括哺乳动物受试者诸如，但不限于，人，牛，马，及其它农业家畜和鸟。在一个实施方案中，受试者可包括遭受一或多种上述凝血疾病或疾病状态的受试者。因此，在上下文的治疗方法中包括将式(I)化合物或含有式(I)化合物的药物组合物在凝血疾病或病症预前，发作之前或诊断时施用于受试者。
包含本发明化合物的药物组合物可以是适合于口服的形式，例如，片剂、锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。用于口服的组合物可以按照任何已知的方法制备，为了提供药物的美观可口的制剂，这些组合物可以包含选自甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂的一种或多种试剂。片剂可以包含活性组分，与无毒的药学可接受的、适合于片剂制造的赋型剂相混合。这些赋型剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或者它们可用已知技术包衣以延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供缓释的效果。例如，可以使用时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。也可以用美国专利号4,356,108；4,166,452和4,265,874中所述的技术对它们进行包衣，以形成控制释放的渗透性治疗片剂。
用于口服的制剂也可以作为硬明胶胶囊，其中活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或者作为软明胶胶囊，其中活性组分与水或油介质如花生油、液体石蜡、或橄榄油相混合。
水性混悬剂可以包含活性化合物，与适合于水性混悬剂制备的赋型剂相混合。这些赋型剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然产出的磷脂如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸、或烯化氧与长链脂族醇的缩合产物如十七烷基乙基-烯氧十六醇、或烯化氧与源自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇硬脂酸酯、或烯化氧与源自脂肪酸和无水己糖醇的部分酯的缩合产物如聚乙烯山梨聚糖硬脂酸酯。水性混悬剂还可以包含一种或多种芳香剂、一种或多种调味剂、和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过把活性组分混悬在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油；或矿物油如液体石蜡中而制备。油性混悬剂可以包含增厚剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以加入甜味剂如那些上面所列，和调味剂，以提供可口的口服制剂。可以加入抗氧剂如抗坏血酸来保护这些成分。
通过加入水，适合用于制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒剂提供活性化合物，与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合。合适的分散或润滑剂和悬浮剂的以上面已经提到的那些为例。也可以包括其它组分，例如甜味剂、调味剂、和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油；或矿物油如液体石蜡；或其混合物。合适的乳化剂可以是天然产出的胶如阿拉伯胶或黄芪胶；天然产出的磷脂如豆磷脂、卵磷脂；和源自脂肪酸和无水己糖醇的酯或部分酯如山梨聚糖单硬脂酸酯；和所述的部分酯和烯化氧的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单硬脂酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可以和甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起制备。这种制剂还可以包含镇痛剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。药物组合物可以是无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可以按照已知方法使用上述的合适的分散或润湿剂和悬浮剂制备。无菌可注射的制剂也可以是在无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的工具和溶剂中，可以使用的为水、Ringer′s溶液、和等张氯化钠溶液。此外，可以便利地使用无菌不挥发的油作为溶剂或混悬媒介。为了这个目的，使用合成的甘油单酯或甘油二酯时，可以使用任何温和的不挥发油。此外，脂肪酸如油酸在可注射的制剂中得到了应用。
组合物还可以栓剂的形式用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可以通过把药物与合适的无刺激性组分混合在一起而制备，这些组合物在普通温度时为固体，但在直肠温度时为液体，因而会在直肠熔化而释放药物。这种材料包括例如可可黄油和聚乙二醇。
局部使用时，考虑了包含本发明的化合物乳膏、软膏剂、凝胶剂、混悬剂的溶液等。为了这种应用的目的，局部使用可以包括漱口水和漱口剂。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统的形式给药，例如小单层囊、大单层囊、和多层囊。可以从各种磷脂如胆固醇、单脂酰胺、或卵磷脂中形成脂质体。
本发明还提供了本发明的潜药。
本发明化合物的药学可接受的盐，其结构中含有碱基或酸基，也包括在本发明的范围内。术语“药学可接受的盐”是指本发明化合物的无毒的盐，该盐一般通过自由碱与合适的有机或无机酸反应或酸与合适的有机或无机碱反应而制得。代表性的盐包括下列盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、Glycollylarsanilate、间苯二酚己酸酯、海巴明、氢溴酸盐、盐酸化物、羟萘酸盐、碘化物、伊西酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、一钾马来酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、扑姆酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、托西酸盐、三乙基碘化物、甲基铵和戊酸盐。当存在酸性取代基诸如-COOH时，可能形成用于剂型的铵、吗啉、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐及类似物。当存在碱性基团如氨基或碱性杂芳基如吡啶基；酸的盐如盐酸化物、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐及类似物时，并包括涉及列于Journal of PharmaceuticalScience，66，2(1977)p.1-19中的药学可接受的盐的酸。
其它不是药学可接受的盐也可用于本发明化合物的制备，并且这些构成了本发明的另一方面。
此外，式(I)化合物中的一些可以与水或普通的有机溶剂形成溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
因此，在本发明的一个方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量折式(I)化合物、或其药学可接受的盐、其溶剂化物或其前药，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。在该药物组合物的一个实施方案中，式(I)化合物是因子XI活性或因子IX/XI活性的拮抗剂。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子XI活性或因子IX/XI活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括在生理剂量下不抑制全部活性的化合物。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子XI活性或因子IX/XI活性的部分拮抗剂，其中式(I)化合物可抑制高至95％的因子IX或因子IX/XI活性的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子XI活性或因子IX/XI活性的部分拮抗剂，其中式(I)化合物可抑制高至80％的因子XI或因子IX/XI活性的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物是因子XI活性或因子IX/XI活性的部分拮抗剂，其中式(I)化合物可抑制高至50％的因子XI或因子IX/XI活性的活性。在该药物组合物的另一个实施方案中，式(I)化合物可拮抗由因子XI或IX/XI调节的血液凝结。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、其溶剂化物或其前药，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂，其中与外源性凝血级联相比，所述治疗有效量的式(I)化合物优选抑制内在的凝血级联。在该药物组合物的一个实施方案中，所述治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内在的凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。在该药物组合物的另一个实施方案中，所述治疗有效量的式(I)化合物包括足够实现和维持持续的血液水平的量，至少可以部分地拮抗因子XI或IX/XI的生物学活性。在另一实施方案中，所述的持续的血液水平包括从约0.01μM至2mM的浓度范围。在另一实施方案中，所述的持续的血液水平包括从约1μM至300μM的浓度范围。在另一实施方案中，所述的持续的血液水平包括从约20μM至约100μM的浓度范围。在另一实施方案中，所述的持续的血液水平包括从约1μM至约10μM的浓度范围。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物、或其药学可接受的盐、其溶剂化物、或其前药，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂，其中所述的治疗有效量包括能充分至少部分抑制受试者中因子XI或因子IX/XI的生物活性的式(I)化合物的量，能充分至少部分地改善至少一种因子XI或因子IX/XI介导的疾病的式(I)化合物的量，或能充分至少部分地抑制受试者体内内在的凝血级联的式(I)化合物的量。在该药物组合物的一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI调节的疾病包括中风。在该药物组合物的另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI调节的疾病包括深静脉血栓。在该药物组合物的另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括深静脉血栓，其中所述的血栓伴随外科治疗、长时间分娩、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性前凝血疾病、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症。在另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括用血液透析和/或静脉血液过滤治疗肾病时伴随的过度凝血。在另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括心血管疾病。在另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括心血管疾病，其中所述的心血管疾病包括心肌梗死、心律失常、或动脉瘤。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂，其中所述的药物组合物用于代替或补充减少凝血的化合物。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂，还包括一种或多种治疗剂。
另一方面，本发明提供了一种抑制因子XI或因子IX/XI的正常生物学功能的方法，包括给有需要的受试者服用式(I)化合物。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物是因子XI或因子IX/XI活性的拮抗剂。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可以拮抗因子XI或因子IX/XI介导的血液凝结。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物被给以充分量，从而部分地拮抗所述受试者体内因子XI或因子IX/XI的生物学活性。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物是因子XI或因子IX/XI活性的部分拮抗剂。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可以拮抗因子XI或因子IX/XI介导的血液凝结。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物以部分地拮抗所述受试者体内因子XI或因子IX/XI的生物学活性的充分量施用。在该方法的另一个实施方案中，所述的药物组合物以口服剂量或肠胃外的剂量单元形式服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按体重每天约0.01至1,000mg/kg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按体重每天约0.1至1,00mg/kg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物按体重约5至10mg/kg的剂量范围服用。在该方法的另一个实施方案中，所述的式(I)化合物用于代替或补充减少凝血的化合物。
另一方面，本发明提供了一种抑制因子XI或因子IX/XI的正常生物学功能的方法，包括给有需要的受试者使用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物作为药物组合物施用于所述受试者，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物，和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂、或稀释剂。在该方法的一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物包括充分量的式(I)化合物，可以至少部分地抑制所述受试者体内的内源性凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，与外源性凝血级联相比，所述的治疗有效量的式(I)化合物优选抑制内在的凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内在的凝血级联，并抑制小于50％的外源性凝血级联。在该方法的另一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物包括充分量，以实现和维持血液水平，使之至少部分地拮抗因子XI或因子IX/XI的生物学活性。在另一实施方案中，所述的维持的血液水平包括从约0.01μM至2mM的浓度范围。在另一实施方案中，所述的维持的血液水平包括从约1μM至300μM的浓度范围。在该方法的另一实施方案中，所述的维持的血液水平包括从约20μM至约100μM的浓度范围。在该方法的另一个实施方案中，所述的治疗有效量的式(I)化合物还包括一种或多种治疗剂。
另一方面，本发明提供了一种抑制因子XI或因子IX/XI的正常生物学活性方法，包括给有需要的受试者服用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物为因子XI或因子IX/XI的部分拮抗剂，其中所述的部分拮抗剂包括一种化合物，在生理耐受剂量下不抑制全部活性。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至95％的因子XI或因子IX/XI的活性。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至80％的因子XI或因子IX/XI的活性。在该方法的一个实施方案中，所述的式(I)化合物可抑制高至50％的因子XI或因子IX/XI的活性。
另一方面，本发明提供了一种抑制因子XI或因子IX/XI的正常生物学活性的方法，包括给有需要的受试者服用式(I)化合物，其中所述的式(I)化合物作为药物组合物给所述受试者服用，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中所述的治疗有效量的式(I)化合物包括充分量的式(I)化合物，用于治疗或预防因子XI或因子IX/XI介导的疾病。在该方法的一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括中风。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括深静脉血栓。血栓可以与外科手术、长时间分娩、包括抗磷脂抗体综合征的获得性或遗传性前凝血病征、蛋白质C缺乏和蛋白质S缺乏、或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症相关。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括用血液透析和/或静脉血液过滤治疗肾病时伴随的凝血。在该方法的另一个实施方案中，所述的因子XI或因子IX/XI介导的疾病包括心血管疾病。心血管疾病可以与心肌梗死、心律失常、或动脉瘤相关。
在本发明进一步的一个方面，本发明的因子XI或因子IX/XI的调节剂可用于其他已知治疗剂的辅助治疗或结合治疗。
在这里术语“治疗”，是指对于病人所遇到的给定疾病的完整谱的治疗，包括缓和该疾病所导致的一种症状、所有症状中的大多数，直至完全治疗这种特定的疾病或预防这种疾病的发作。
下面为可以结合本发明的因子IXa拮抗剂使用的辅助治疗剂和附加治疗剂的不完全列表
1.镇痛药阿司匹林2.NSAIDs(非甾体抗炎药)布洛芬、萘普生、双氯芬酸钠3.DMARDs(疾病改进抗风湿药)氨甲喋林、金制剂、羟氯喹、柳氮磺吡啶4.生物反应调节剂，DMARDS依那西普、Infliximab、糖皮质激素在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗或预防因子IXa介导的疾病的方法，该方法包括给有需要的受试者单独服用治疗有效量的式(I)化合物，或与选自抗生素、激素、生物反应调节剂、镇痛药、NSAIDS、DMARDS、糖皮质激素、溶血栓剂、抗抑郁药、和抗惊厥药结合服用。
本发明的式(I)化合物可，按体重每天约0.01至1000mg/kg的剂量范围施用于所治疗的受试者。在另一实施方案中，本发明的式(I)化合物可，按体重每天约0.01至100mg/kg的剂量范围施用于所治疗的受试者。在另一实施方案中，本发明的式(I)化合物可，按体重每天约0.5至10mg/kg的剂量范围施用于所治疗的受试者。与载体材料结合以制备单个剂量的活性组分的量取决于所治疗的主体和给药的特定谱图。例如，用于人体口服的制剂可以包含1mg至2g式(I)化合物，以及适当且便利数量的载体材料，这些载体材料可以占总组合物的约5至95％。剂量单元形式通常包含约5mg至约500mg的活性组分。这个剂量应该基于所治疗受试者的特殊临床条件而个体化。因此，应该理解任何特殊病人的特殊剂量水平要取决于各种因素，包括所用的特殊化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、服用时间、给药途径、排泄速率、药物结合和要治疗的特殊疾病的严重性。
本发明方法中使用的通用工艺描述如下。
实施例通用实验通过装备有2487双波长检测器和采用YMC Combiscreen ODS-A50×4.6mm柱的Leap Technologies HTS PAL自动进样器的Waters 600控制器，用梯度洗提法获得LC-MS数据。采用从25％B(97.5％的乙腈，2.5％的水，0.05％的TFA)和75％A(97.5％的水，2.5％的乙腈，0.05％的TFA)到100％B进行三分钟的梯度操作。所用质谱仪为MicromassZMD仪器。除非另有说明，所有数据均是在正谱图下获得的。1H NMR数据通过Varian 400MHz的波谱仪获得。
本文中所用树脂试剂的通用名或定义为Merrifield对氯甲基聚苯乙烯羟基Merrifield对羟甲基聚苯乙烯Wang (4-羟甲基)苯氧甲基聚苯乙烯Wang碳酸酯4-(对硝基苯基碳酸酯)苯氧甲基聚苯乙烯Rink树脂 4-(2’，4’-二甲氧苯基-Fmco-氨甲基)-苯氧基聚苯乙烯树脂Wang溴树脂(4-溴甲基)苯氧甲基聚苯乙烯THP树脂 3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲氧基甲基聚苯乙烯聚醛树脂可以列举如下4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯3-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯4-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)丁酰-氨甲基聚苯乙烯2-(4-甲酰-3-甲氧基苯氧基)乙基聚苯乙烯2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基-甲基聚苯乙烯2-(3，5-二甲氧基-4-甲酰苯氧基)乙氧基聚苯乙烯(3-甲酰吲哚基)乙酰氨基甲基聚苯乙烯
(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)接枝(聚乙二醇)-聚苯乙烯；或(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)甲基聚苯乙烯实施例中所使用的缩写如下APCI ＝大气压化学电离BOC＝叔丁氧羰基BOP＝(1-苯并三唑氧)三(三甲氨基)鏻六氟磷酸盐d ＝天DIAD ＝二异丙基偶氮二羧酸酯DCC＝二环己基碳二亚胺DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIC＝二异丙基碳二亚胺DIEA ＝二异丙基乙胺DMA＝N，N-二甲基乙酰胺DMAP ＝二甲基氨基吡啶DME＝1，2-二甲氧基乙烷DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMPU ＝1，2-二甲基亚丙基脲DMSO ＝二甲基亚砜EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸化物EDTA ＝乙二胺四乙酸ELISA ＝酶联免疫吸附ESI＝电喷电离ether ＝二乙醚EtoAc ＝乙酸乙酯FBS＝牛胎儿血清g ＝克h ＝小时
HBTU ＝O-苯并三唑-1-取代-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐HMPA ＝六甲基磷酸三酰胺HOBt ＝1-羟基苯并三唑Hz ＝赫兹i.v. ＝静脉内kD ＝千道尔顿L ＝升LAH＝氢化锂铝LDA＝二异丙酰胺锂LPS＝脂多糖M ＝克分子m/z＝质荷比mbar ＝毫巴MeOH ＝甲醇mg ＝毫克min＝分钟mL ＝毫升mM ＝毫克分子mmol ＝毫摩尔mol＝摩尔mp ＝熔点MS ＝质谱N ＝当量NMM＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉NMR＝核磁共振分光仪p.o. ＝口服PBS＝磷酸盐缓冲溶液PMA＝醋酸佛波醇肉豆蔻酸盐ppm＝百万分之……
psi＝磅/平方英寸Rf ＝相对TLC迁移率rt ＝室温s.c. ＝皮下的SPA＝闪烁亲近测定法TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃THP＝四氢吡喃TLC＝薄层色谱TMSBr ＝溴三甲基硅烷，溴化三甲基甲硅烷Tr ＝保留时间从而，在实施方案中，按本文中所述的流程合成下列化合物。
通用工艺A向羧酸(1.0-1.5mmol)的DMF(6mL)溶液中加入氨基酸甲酯(1.0-1.5mmol)、HBTU(1.0-1.5mmol)和DIEA(2.0-3.0mmol)，并将混合物搅拌一整夜。反应完成后，加入足量的水并用乙酸乙酯(3×15ml)萃取混合物。用水和盐水洗涤复合有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到酰胺，该酰胺可不经过进一步纯化或闪蒸色谱提纯地用于进行一步的转化。
通用工艺B向苯酚和芳基氟(2eq)在DMF中的混合物里加入固态碳酸钾(10eq)，将混合物加热到80℃持续12小时。反应完成后，加入足量的水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤复合有机层，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，用闪蒸色谱提纯该粗物质，得到预期的芳基醚。
通用工艺C向酯的THF、CH3OH(4∶1)溶液中加入2N-氢氧化锂溶液(5eq)，将得到的反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热到室温。反应完成后，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥，再真空除去溶剂，得到产品。
通用工艺D向苯基溴的DME或甲苯溶液中加相应的硼酸(5eq)、Pd(PPh3)4(ca.0.5eq％)、2N Na2CO3溶液(5eq)。将混合物加热到75℃持续12小时。反应完成后，真空蒸去溶剂。反应中，大部分的酯水解成对应的酸。因而，通过将其溶解在含有1％HCl的CH3OH将这样获得的粗产品进行重新酯化。将混合物回流6h，反应完成后将反应混合物减压浓缩。用柱色谱(二氧化硅，CH2Cl2)提纯残留物，得到预期的酯。将得到的酯按工艺C所述方式进行水解，生成酸。
通用工艺E向苯胺(1.0mmol)的DCE(10mL)溶液中加入醛(2.0-2.2mmol)、乙酸(3.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.5mmol)或氰基硼氰化钠，并将混合物搅拌一整夜。反应完成后，加入50mL DCM，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到酰胺，该酰胺通过闪蒸色谱进行提纯。
通用工艺F向苯胺(1.0mmol)的DCM(10mL)溶液中加入磺酰氯(1.0mmol)和吡啶(10.0mmol)，并将混合物搅拌一整夜。反应完成后，加入50mLDCM，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂得到磺酰胺，该磺酰胺通过闪蒸色谱进行提纯。
通用工艺G向烧瓶中加入苯酚或苯胺(1.0equiv)、Cu(OAc)2(1.0equiv)、芳基硼酸(1.0-3.0)和粉末状的4A0分子筛。将混合物用CH2Cl2稀释而形成约0.1M的的苯酚或苯胺溶液，加入Et3N(5.0equiv)。在25℃的室温下将带颜色的非均相反应混合物搅拌24h，然后过滤所得到的浆液，通过闪蒸色谱将二芳基醚或二芳基胺从有机滤液中分离。
通用工艺H向苯酚(1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入烷基卤(1.2mmol)(对于烷基氯要加入催化剂量的NaI)和碳酸钾(2.5mmol)，将混合物加热到70℃持续一整夜。反应完成后，加入5mL乙酸乙酯和5mL水。用水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，获得醚，该醚通过闪蒸色谱进行提纯。
通用工艺I向酯的THF溶液中加入氢氧化锂(3-4eq)、水和甲醇。THF/水/甲醇的比为4∶1∶1。在RT下将混合物搅拌1-1.5h。加入10％的柠檬酸溶液将pH值调节至6-7。加入乙酸乙酯并分离有机层。用乙酸乙酯萃取水溶液层两次。用盐水洗涤复合有机层，然后用(Na2SO4)干燥，再减压浓缩得到产品。
通用工艺J在0℃下向搅拌着的溶在含有吡啶(4mmol)的DCM中苯胺(2.0mmol)溶液中，加入酰基氯(2.5mmol)。将反应混合物在rt下搅拌3h，用DCM萃取，再用1M HCl和盐水洗涤，经过蒸发和柱色谱得到酰胺。
通用工艺K在室温向胺或苯胺(1mmol)溶于含有三乙基胺(4mmol)的DCM的搅拌溶液中，添加氯甲酸酯(1.5mmol)。搅拌反应混合物1-1.5小时。浓缩反应混合物并通过色谱层析纯化来产生氨基甲酸酯。
通用工艺L在室温向胺或苯胺(1mmol)溶于含有DIEA(4mmol)的DCM的搅拌溶液中，添加异氰酸酯(1.5mmol)。搅拌反应混合物1-1.5小时。浓缩反应混合物并通过色谱层析纯化来产生脲。
上述的通用方法仅用于说明；可任选的其它条件包括使用其它溶剂、其它的试剂计量法、其它的反应温度和其它的提纯方法。
4’-三氟甲基-联苯-4-羧酸的合成标题化合物按照通用工艺D所述方式进行制备，其中采用将4-溴苯甲酸(10g，49.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(14.17g，74.61mmol)、四-三苯膦钯(5.7g，4.974mmol)和2N Na2CO3水溶液(150mL，149.2mmol)加入到500ml甲苯中。反应完成后，用2N HCl中和反应混合物并进行过滤。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中，使其通过充有硅胶的短柱，得到9.7g(75％)呈白色固体状的化合物。
(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯标题化合物按照通用工艺D所述方式进行制备，其中采用将(L)-4-溴苯基丙氨酸(8.55g，35.0mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(10.00g，46.73mmol)、四-三苯膦钯(4.0g，10％mmol)和2N Na2CO3水溶液(70mL，140mmol)加入到140ml的DME中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl的盐(10.0g，26.20mmol)形式存在的标题化合物。
(2S)-氨基-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯标题化合物按照通用工艺D所述方式进行制备，其中采用将(L)-4-溴苯基丙氨酸(8.0g，32.7mmol)、4-三氟甲氧基苯硼酸(10.1g，49.1mmol)、四-三苯膦钯(3.7g，3.2mmol)和Na2CO3(2.0N，80.0mL，160mmol)加入到DME(300mL)中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl的盐(10.8g，28.7mmol)形式存在的标题化合物。
(2S)-氨基-3-(4’-三氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯标题化合物按照通用工艺D所述方式进行制备，其中采用将(L)-4-溴苯基丙氨酸(9.0g，36.8mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(10.48g，55.2mmol)、四-三苯膦钯(4.25g，3.6mmol)和Na2CO3水溶液(2.0N，90.0mL，185mmol)加入到DME(300mL)中。除去溶剂后，用醚洗涤固体，得到以HCl的盐(10.5g，29.2mmol)形式存在的标题化合物。
实施例1(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基)-苯甲酰胺]-3-(2′-苯氧基联苯-4-基)-丙酸首先在DCM中用乙酰氯(2.34g，30mmol)和吡啶(3.95g，50mmol)将5-溴-水杨酸(2.16g，10mmol)转化为2-乙酰基-5-溴-水杨酸(252g)。在DCM中用烃氧基氯(1.97g，15mmol)和催化剂量的DMF将上述酸(1.29g，5.0mmol)转变为酰基氯，然后在酰基氯中加入2-苯氧基-联苯丙氨酸(1.45g，5.0mmol)和DIEA(0.77g，6.0mmol)，形成(2S)-[5-溴-2-羟基苯甲酰基胺]-3-(2’-苯氧基联苯-4-基)-丙酸甲酯(1.92g)。按通用工艺H所述方式将上述的甲酯(50mg，0.092mmol)与4-三氟甲基苄基溴(44mg，0.18mmol)反应得到(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基苄氧基)-苯甲酰基氨基]-3-(2’-苯氧基联苯-4-取代)-丙酸甲酯(55mg)。按通用工艺C的方法将该酯水解，得到标题化合物(52mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.03，3.22(ABX，2H)，4.92(m，3H)，6.64(d，1H)，6.76(m，2H)，6.85(dd，1H)，6.93(m，2H)，7.00(d，2H)，7.07-7.24(m，7H)，7.39(m，4H)，8.22(d，1H)，8.26(d，1H)；LC/MS(m/z)690(M+1)+。
实施例2(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸按照通用工艺H添加碳酸钾(1.5g，10.8mmol)将5-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.32mmol)与碘庚烷(1.46g，6.49mmol)反应来制备5-溴-2-庚氧基-苯甲酸。按照通用工艺C水解由此获得的酯来产生5-溴-2-庚氧基-苯甲酸(0.950g)。
由4-溴苯基丙氨酸(5.g，20.48mmol)，2-羟基苯基硼酸(4.23g，30.72mmol)和Pd(PPh3)4(2.36g，2.038mmol)按照工艺D产生相应的氨基酸，进一步用含有2-3ml HCl的无水甲醇酯化产生相应的HCl的盐(2S)-氨基-3-(2′-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(5.0g)来制备(2S)-氨基-3-(2’-羟基联苯-4-基)-丙酸。
5-溴-2-庚氧基-苯甲酸(0.231g，0.738mmol)和(2S)-氨基-3-(2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.200g，0.738mmol)然后按照通用工艺A与HBTU(0.335g，0.885mmol)和二异丙基乙胺(0.285g，2.21mmol)结合来产生(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.200g)。
由(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(2’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.080g，0.140mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(0.050g，0.281mmol)按照通用工艺G产生(2S)-(5-溴-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-[2’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸，其进一步按照通用工艺C水解来产生标题化合物(0.020g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(t，3H)，1.53(m，8H)，1.92(m，2H)，3.6(m，2H)，4.21(m，2H)，5.21(m，1H)，7.12(d，1H)，7.22(m，2H)，7.36(d，1H)，7.5(d，2H)，7.58(m，2H)，7.66(m，1H)，7.78(m，6H)，8.62(S，1H)，8.9(bs，1H).LC/MS699(M+1)+。
实施例3(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸5-氯-2-羟基-苯甲酸(2.5g，28.97mmol)和2-氨基-3-(4-溴-苯基)丙酸甲酯盐酸化物(4.26g，28.96mmol)与HBTU(6.59g，34.76mmol)和二异丙基乙胺(8ml，86.9mmol)按照通用工艺A偶联来产生相应的3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-羟基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯。
上述羟基化合物(0.500g，1.21mmol)然后用庚基碘(0.410g，1.815mmol)和碳酸钾(0.050g，3.025mmol)烷基化来产生3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(0.500g)。
由3-(4-溴-苯基)-(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-丙酸甲酯(0.090g，0.176mmol)和三氟甲基硼酸(0.067g，0.352mmol)与Pd(PPh3)(0.020g，0.0176mmol)和2N Na2CO3(0.528ml，0.528mmol)按照通用工艺D产生(2S)-(5-氯-2-庚氧基-苯甲酰氨基)-3-(4’-三氟甲氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯，将其进一步按照通用工艺C进行水解来产生标题化合物(0.050g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.11(t，3H)，1.44(m，8H)，1.87(m，2H)，3.65(dddd，2H)，4.27(m，2H)，5.50(m，1H)，7.18(m，2H)，7.4(d，1H)，7.57(m，4H)，7.68-7.85(m，4H)，8.52(S，1H)，8.98(bs，1H).LC/MS577(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实例。
实施例133-联苯-4-基-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸如通用工艺A所描述的将(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)与4-溴-苯甲酸(1.07g，5.3mmol)反应产生3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰-氨基)-丙酸(1.48g)。
按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(0.133mg，0.69mmol)反应产生白色固体标题化合物(98mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.07-3.25(m，2H)，4.63-4.69(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.39-7.42(m，4H)，7.56-7.62(m，4H)，7.1-7.84(m，4H)，7.81-7.84(m，4H)，7.92-7.95(m，4H)，8.86(d，1H)；LC/MS490(M+1)+。
实施例143-联苯-4-基-(2S)-[(3′-氯-4′-氟-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与3-氯-4-氟-苯基硼酸(0.123mg，0.69mmol)反应来提供白色固体标题化合物(89mg)。
1H-NMR(400MHz，CD3COCD3)δ4.05(dd，2H)，5.00(m，1H)，7.32(m，1H)，7.44(m，4H)，7.62(m，4H)，7.71(m，1H)，7.74(m，2H)，7.84(m，1H)，7.96(m，3H).LC/MS474(M+1)+。
实施例153-联苯-4-基-(2S)-[(4′-三氟甲氧基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-三氟甲氧基苯基硼酸(145mg，0.69mmol)反应产生白色固体标题化合物(101mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.08-3.15(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，4.62-4.68(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.39-7.46(m，6H)，7.55-7.61(m，4H)，7.77(d，2H)，7.82(d，2H)，7.92(d，2H)，8.84(d，1H)；LC/MS524(M+1)+。
实施例163-联苯-4-基-(2S)-[(4′-乙基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(5-溴-苯甲酰-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-乙基苯基硼酸(145mg，0.69mmol)反应产生白色固体标题化合物(101mg)。
LC/MS450(M+1)+。
实施例173-联苯-4-基-(2S)-[(3′-乙基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸如通用工艺A所描述的将(2S)-氨基-3-联苯-4基-丙酸甲酯(1.0g，4.1mmol)与3-溴-苯甲酸(1.07g，5.3mmol)反应产生3-联苯-4基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰氨基)-丙酸(1.48g)。
按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰-氨基)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-乙基苯基硼酸(145mg，0.69mmol)反应产生白色固体标题化合物(101mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，3H)，2.61(q，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.37-3.39(m，1H)，5.06-5.08(m，1H)，6.75(d，1H，J＝6.4Hz)，7.15(d，2H)，7.24-7.26(m，2H)，7.30-7.33(m，1H)，7.36-7.43(m，SH)，7.49(t，4H)，7.60(d，1H)，7.64(d，1H)，7.85(s，1H)；LC/MS450(M+1)+。
实施例183-联苯-4-基-(2S)-[(4′-叔-丁基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸按照通用工艺D将3-联苯-4-基-(2S)-[(3-溴-苯甲酰-丙酸)-丙酸(100mg，0.23mmol)与4-叔-丁基苯基硼酸(125mg，0.69mmol)反应产生该白色固体标题化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，3.34-3.42(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，5.10-5.14(m，1H)，6.62(bs，1H)，7.25(s，1H)，7.28(d，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37-7.43(m，4H)，7.44-7.49(m，3H)，7.52-7.56(m，4H)，7.64(d，1H)，7.70-7.72(m，1H，)，7.4(s，1H)；LC/MS478(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实例。
实施例23(2S)-[5-溴-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸如通用工艺A所述由(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯的HCl盐(1.0g，2.6mmol)和5-溴-2-氨基-苯甲酸(0.5g，2.9mmol)制备(S)-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(1.53g)。
如通用工艺K所述将5ml的(S)-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(0.2g，0.04mmlo)的DCM溶液与环戊基乙酰氯(82.6mg，0.06mmol)和吡啶(60mg，0.08mmol)反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供白色固体标题化合物(0.2g)。LCMS642(M+1)+。
1HS-NMR(CDCl3)δ1.1-1.26[m，3H]，1.5-1.75[m，3H]，1.8-1.90[m，2H]，2.2-2.41[m，2H]，2.48[d，1H]，3.1-3.4[m，2H]，5.0-5.1[m，1H]，6.6[d，1H]，6.89-6.97[m，4H]，7.18-7.26[m，6H]，7.43-7.52[m，5H]，8.48(d，1)，10.73(s，1H)。
实施例24(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸用3，5，5-三甲基己酰氯(1.2eq.，23μL，0.12mmol)和吡啶(1.5eq.，12μL，0.15mmol)连续处理实例294的(2S)-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(54.5mg，0.10mmol)的1mL无水CH2Cl2的溶液而且在无水N2的气氛中搅拌一小时，然后真空浓缩。通过闪蒸柱层析(己烷，EtOAc)纯化粗的残渣来提供目的酰胺，(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(68mg)。如通用工艺C所述，将甲酯(20mg，29pmol)溶于2.0mLTHF和0.5mL MeOH并用2N LiOH水溶液(0.25mL)皂化，提供白色固体标题化合物(2S)-[5-溴-2-(3，3，5-三甲基-己酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(20mg)。
LCMS 673(M+1)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.74[s，1H]，8.51[d，1H]，7.51[m，3H]，7.43[m，2H]，7.27-7.30[m，2H]，7.16-7.26[m，5H]，6.98[d，2H]，6.88[d，2H]，6.59[d，1H]，5.03[dd，1H]，3.28[dq，2H]，2.36[m，1H]，2.14[m，1H]，1.11-1.25[m，3H]，1.00[s，3H]，0.92[s，3H]，0.91[d，6H]。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实例。
实施例36(2S)-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸按照通用工艺F用4-叔-丁基苯磺酰基氯(0.025g，0.11mmol)处理2-(2-氨基-5-溴-苯甲酰氨基)-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.06g，0.11mmol)[按照通用工艺A将(2S)-氨基-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸化物和2-氨基-5-溴苯甲酸反应制备]的CH2Cl2溶液。在硅胶上利用乙酸乙酯己烷通过闪蒸柱层析纯化产物来提供白色固体(0.065g)产物。
按照通用工艺C用LiOH(2eq，1N水溶液)处理2-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸甲酯产生0.034g的2-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)丙酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.2(s，9H)，3.04(dd，1H)，3.21(dd，1H)，4.58-4.70(m，1H)，6.83-6.87(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.20-7.39(m，6H)，7.42-7.49(m，4H)，7.51-7.56(m，2H)，7.64-7.72(m，3H)，7.86(d，1H)，9.29(d，1H)，11.38(s，1H)，13.06(s，1H)。LC/MS727.1(M+1)+。
实施例37(2S)-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(4′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸向(L)-4-溴苯丙胺酸(8.55，35.0mmol)，2-苯氧基苯基硼酸(10.00g，46.73mmol)，和四(三苯基膦)钯(4.0g，10％mmol)的混合物中添加DME(140mL)和2N Na2CO3当量的溶液(70mL 140mmol)。90℃在N2中加热生成的混合物20h。当加热反应溶液时，除去水层并浓缩上层的有机层。用HCl中和残余物并用二乙醚冲洗，然后溶于甲醇并通过过滤除去不溶性固体。用HCl/醚回流甲醇滤液6小时。除去溶剂之后，用醚冲洗固体来提供HCl盐形式的(2S)-氨基-3-(4’-苯氧基-联苯-4-基-丙酸甲酯(11.0g，28.65mmol)。
按照通用工艺A所述将(2S)-氨基-3-(4’-苯氧基-联苯-4-基-丙酸甲酯(192mg，0.5mmol)与5-溴氨基苯甲酸(110mg，0.5mmol)反应。通过4-叔-丁基苯磺酰基氯(175mg，0.75mmol)按照通用工艺F将产生的粗化合物磺酰基化。根据通用工艺C水解所产生的化合物来提供白色固体标题化合物(219g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，3.25(dd，1H)，3.35(dd，1H)，5.01(dd，1H)，6.62(d，1H)，7.05-7.03(m，4H)，7.12(t，1H)，7.21(d，2H)，7.45-7.33(m，6H)，7.54-7.49(m，5H)，7.60(d，2H)，10.61(s，1H)。LC/MS；727(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实例。
实施例422-{5-氯-2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸将2-氨基-5-氯苯甲酸(0.58g，3.37mmol)的DMF(7.0mL)溶液按照通用工艺A与(L)-4-溴苯丙胺酸甲酯盐酸化物(1.00g，3.37mmol)，HBTU(1.20g，3.37mmol)，和DIEA(1.80mL，10.13mmol)反应。通过在硅胶上利用1∶1DCM/己烷然后利用DCM进行闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.890g的白色固体2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯。
将2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(0.600g，1.45mmol)的DME(10.0mL)溶液与4-三氟甲基苯硼酸(0.55g，2.91mmol)，Pd(PPh3)4(0.70g，0.14mmol)，和Na2CO3(2.0N，3.50mL，3.64mmol)按照通用工艺D进行反应来产生0.850g褐色油状的2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。
将2-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯(0.830g，1.74mol)的DCE(15mL)溶液与1-萘醛(0.244g，3.50mmol)，三乙酸基硼氢化钠(0.553g，2.61mmol)，以及乙酸/DCM(1.0M，2.0mL)按照通用工艺E进行反应。在硅胶上利用DCM/己烷65∶35)闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.580g无色油状的2-{5-氯-2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。用LiOH(0.123g，2.92mmol)按照通用工艺J处理这些酯来产生0.405g的白色固体标题化合物2-{5-氯-2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-苯甲酰氨基}-3-(4’-三氟甲基-联苯-4-基)-丙酸。
LCMS 603(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.62[d，1H]，8.10[m，1H]，8.03[m，1H]，7.92[m，1H]，7.81[m，2H]，7.72[m，2H]，7.59[m，3H]，7.50[m，2H]，7.38[m，3H]，7.23[dd，1H]，6.67[d，1H]，4.47[m，1H]，3.25[dd，1H]，3.16[s，2H]，3.07[m，1H]。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实例。
实施例47
(2S)-(5-氯-2-二乙基氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸将(L)-4-溴苯丙胺酸(7.0g，28.mmol)的DME(100mL)溶液与3-羟基苯基硼酸(5.14g，37.2mmol)，四(三苯基膦)钯(3.3g，2.8mmol)，以及Na2CO3水溶液(2.0N，43.0mL，86mmol)按照通用工艺D进行反应。除去溶剂之后，用醚和DCM冲洗固体来提供HCl盐形式的(2S)-氨基-3-(3’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯(8.20g，31.9mmol)。
将2-氨基-5-氯-苯甲酸(1.95g，11.38mmol)的DMF(10.0mL)溶液与(2S)-氨基-3-(3’-羟基-联苯-4-基)丙酸甲酯(3.50g，11.38mmol)，HBTU(3.98g，10.50mmol)，和DIEA(6.08mL，34.15mmol)按照通用工艺A进行反应。在硅胶上利用DCM/己烷85∶15和增加DCM梯度以及最后含有0.25％甲醇的DCM闪蒸柱层析纯化粗产物来产生1.75g白色固体(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(3’-羟基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。
LCMS425(M+1)+。
按照通用工艺E将(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(3’-羟基-联苯-4-基)丙酸甲酯(0.850g，2.00mmol)的溶液与乙醛(0.350g，6.01mmol)，三乙酸基硼氢化钠(0.850g，4.00mmol)，以及乙酸/DCM(1.0M，3.00mL)反应。在硅胶上利用含有15％己烷的DCM以及增加DCM梯度和最后含有0.25％甲醇的DCM进行闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.540g的酚酯。
将酚酯(0.240g，0.49mmol)的DCM(5.0mL)溶液与乙酸铜(0.100g，0.54mmol)，和4-三氟甲苯硼酸(0.236g，1.24mmol)，和三乙胺(0.350mL)按照通用工艺D进行反应。在硅胶上利用含有5％己烷的DCM闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.133g的(2S)-(5-氯-2-二乙基氨基-苯甲酰氨基)-3-[3’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸甲酯。用这些酯(0.110g，0.17mmol)按照通用工艺J与LiOH(0.03mg，0.70mmol)反应来产生0.095g的白色固体(2S)-(5-氯-2-二乙基氨基-苯甲酰氨基)-3-[3’-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸。
LCMS612(M+1)+。1H-NMR(CDCl3)δ11.56[s，1H]，8.28[d，1H]，7.59[d，2H]，7.42[dd，1H]，7.35[dd，1H]，7.28[m，4H]，7.19[t，1H]，7.15[d，1H]，7.09[d，1H]，7.02[dd，1H]，7.00[dd，1H]，5.05[m，1H]，3.32[m，2H]，2.79[q，4H]，0.69[t，6H]。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例53(2S)-[5-氯-2-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸将按照通用工艺A通过(2S)-氨基-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯和2-氨基-5-氯苯甲酸反应制备的(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.154g，0.307mmol)的溶液按照通用工艺G与4-(甲硫基)苯基硼酸(0.130g，0.768mmol)，乙酸铜(0.084g，0.460mmol)，和三乙基胺(0.215mL，1.535mmol)进行反应。在硅胶上利用含有25％己烷的DCM闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.075g的油状2-[5-氯-2-(4-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸甲酯。用LiOH(0.019g，0.441mmol)按照通用工艺I处理这些酯来产生0.049g的2-[5-氯-2-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-苯甲酰氨基}-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸。
LCMS610(M+1)+。1H NMR(CDCl3)δ8.94[bs，1H]，7.49[d，2H]，7.47[d，1H]，7.22[m，10H]，7.06[d，2H]，6.99[d，2H]，6.88[d，2H]，6.50[d，1H]，4.99[m，1H]，3.30[m，2H]，2.45[s，3H]。
实施例542S-[5-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸将上述制备的(2S)-(2-氨基-5-氯-苯甲酰氨基)-3-(2’-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(0.154g，0.307mmol)与3-氯-4-氟苯硼酸(0.13g，0.77mmol)，乙酸铜(0.084g，0.460mmol)，和三乙基胺(0.215mL，1.535mmol)按照通用工艺G进行反应。利用DCM作为洗脱液通过柱层析纯化粗产物然后如通用工艺I所述进行水解来提供淡黄固体标题化合物(20mg)。
LCMS615(M+1)+。1H NMR(CDCl3)δ3.12[m，1H]，3.39[m，1H]，4.84[m，1H]，6.61[m，1H]，6.79-7.58[m，19H]，8.88[s，1H]。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例64(2S)-[(1-乙酰基-吡咯烷-(2R)-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸向2-联苯-4-基-(1S)-(甲氧基羰基)乙基铵氯(1.464g，5.02mmol)和(2R)-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.0当量，1.00g，5.02mmol)的25mL甲醇和25mL THF的混合物溶液中添加冰乙酸(1.5当量，0.43mL，7.53mmol)并室温搅拌混合物十分钟。向其中添加小部分的1.0N的NaCNBH3的THF溶液(1.5当量，7.53mL，7.53mmol)并在室温搅拌反应混合物。除去溶剂并将残余物溶于水和DCM以及分开。通过Na2SO4干燥有机部分，过滤和浓缩。通过闪蒸柱层析(2∶1EtOAc己烷，然后EtOAc)纯化粗产物粗产物来提供无色稠油状的(2R)-[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(1.440g)。溶于10mL无水CH2Cl2的部分产物(450mg，1.03mmol)随后用4’-三氟甲基-联苯-4-羰基氯化物(1.2当量，351mg，1.23mmol)(由4’-三氟甲基-联苯-4-羧酸通过在亚硫酰氯纯溶液中回流加热然后除去过量试剂并真空挥发合成)的无水CH2Cl2(10mL)溶液，在0℃三乙胺(3.0当量，0.43mL，3.08mmol)存在下进行浓缩。在允许逐步升温至室温的温度下搅拌反应溶液直至通过TLC显示反应完全。除去溶剂并通过闪蒸柱层析(1∶1EtOAc/己烷)纯化粗残余物来提供白色固体(2R)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(496mg)。
将(2R)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯(318mg，0.463mmol)置于无水三角瓶中并且三角瓶加盖以及用干燥N2清洗。三角瓶然后装入5mL的4N HCl/二恶烷并在室温搅拌1小时。除去溶剂并且用醚冲洗粗产物以及在真空中干燥来提供288mg的目的产物，(2R)-{[(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基)-(4’三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷氯化物，其使用时不需进一步纯化。盐酸胺(15mg，24μmol)溶于无水CH2Cl2(1mL)并添加乙酰氯(3.0当量，5.1μL，72μmol)，和三乙胺(5.0当量，17μL，120μmol)且如通用工艺J所述进行该反应。通过闪蒸柱层析纯化粗产物来提供(2S)-[(1-乙酰基-吡咯烷-(2R)-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(16mg)。按照通用工艺C皂化甲酯(15mg，24μmol)来提供15mg的标题化合物，(2S)-[(1-乙酰基-吡咯烷-(2R)-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸。LLCMS；615(M+1)+实施例65(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯(17.05mmol，5.0g)的无水THF溶液与1-溴甲基-4-三氟甲基苯(37.5mmol，9.0g)，和碳酸钾(85.0mmol，11.8g)通过通用工艺H进行反应。冷却反应并注入水(250ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。用盐水萃取有机物并通过硫酸钠干燥。除去溶剂来产生7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯3-(4-三氟甲基-苄基)酯，其使用时不进行进一步纯化。
产生的酯，7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯3-(4-三氟甲基-苄基)酯，通过通用工艺I在水(30ml)和THF(60ml)中用氢氧化锂一水合物(28.6mmol，1.2g)处理。通过硅胶(20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物来产生3.5g的7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯。
LC/MS352(M+1-叔-丁基酯)。
如通用工艺A所述，将7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯(0.700g，1.552mmol，如上所述制备)的DMF溶液与(2S)-氨基-3-联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸化物(0.453g，1.552mmol)，HBTU(0.590g，1.552mmol)，和DIEA(1.00mL，5.432mmol)进行反应。通过利用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.810g的(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯。通过通用工艺I用LiOH(0.182g，4.358mmol)处理酯(0.750g，1.089mmol)的THF(12.0mL)溶液来提供0.720g的白色固体的标题化合物(3S)-(2-联苯-4y1-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯。
LCMS675(M+1)+。1H NMR(CDCl3)δ7.78[m，10H]，7.42[d，1H]，7.11[m，2H]，7.06[m，1H]，6.97[m，1H]，6.85[m，1H]，5.28[s，2H]，5.10[m，2H]，4.69[m，2H]，3.70[bs，1H]，3.53[m，1H]，3.32[m，3H]，1.71[s，9H]。
实施例663-联苯-4-基-{[2-(环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(0.060g，0.0.095mmol，通过用HCl/二恶烷对(3S)-(2-联苯-4基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯去保护制备，4.0M)的DCM(3.0mL)溶液与环戊基乙酰氯(0.028g，0.191mmol)和TEA(0.050mL，0.335mmol)按照通用工艺J进行反应。通过利用含有30％己烷的CHCl3作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.063g的3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。通过通用工艺I用LiOH(0.013g，0.297mmol)处理酯(0.052g，0.074mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供(0.046g)的白色固体标题化合物3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸。
LCMS685(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δ8.62[s，1H]，8.03[d，3H]，7.89[m，4H]，7.61[m，4H]，7.40[t，1H]，7.19[m，3H]，5.42[d，2H]，4.96[m，1H]，4.57[m，2H]，3.43[m，4H]，2.80[m，4H]，2.51[m，2H]，2.03[m，2H]，1.78[m，4H]，1.38[m，2H]。
实施例673-联苯-4-基-(2S)-{[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(0.100g，0.159mmol，通过用HCl/二恶烷处理(3S)-(2-联苯-4基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁酯去保护获得，4.0M)的DCM(4.0mL)溶液与叔-丁基乙酰氯(0.028g，0.202mmol)，和TEA(0.085mL，0.479mmol)按照通用工艺J进行反应。通过利用含有30％己烷的CHCl3作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.080g的3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。通过通用工艺I用LiOH(0.012g，0.273mmol)处理该酯(0.047g，0.068mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供(0.039g)的白色固体标题化合物3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(3，3-二甲基-丁酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸。
LCMS673(M+1)+。1H NMR(CDCl3)δ7.38[m，8H]，7.10[d，2H]，7.00[d，2H]，6.78[m，3H]，6.65[s，1H]，5.17[m，1H]，4.97[s，2H]，4.68[m，2H]，4.45[m，1H]，4.10[d，1H]，3.26[dd，1H]，3.10[dd，1H]，3.01[m，1H]，2.85[dd，1H]，1.02[s，2H]，0.96[s，9H]。
实施例683-联苯-4-基-(2S)-{[2-叔-丁基氨基甲酰-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(0.120g，0.159mmol，通过用HCl/二恶烷对(3S)-(2-联苯-4基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯去保护，4.0M)的DCM(4.0mL)溶液与叔-丁基异氰酸酯(0.0285g，0.287mmol)和DIEA(0.100mL，0.575mmol)按照通用工艺L进行反应。通过利用CHCl3作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.095g的3-联苯-4-基-(2S)-[2-叔-丁基氨基甲酰-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。通过通用工艺I用LiOH(0.016g，0.378mmol)处理该酯(0.065g，0.094mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供0.051g的白色固体标题化合物3-联苯-4-基-(2S)-{[2-叔-丁基氨基甲酰基-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸。
LCMS674(M+1)+。1H NMR(CDCl3)δ7.54[d，2H]，7.44[d，2H]，7.36[d，2H]，7.33-7.25[m，3H]，6.99[d，1H]，6.93-6.85[m，3H]，6.69[d，2H]，6.58[s，1H]，5.01[bs，2H]，4.83[s，2H]，4.76[m，1H]，4.53[m，1H]，4.14[q，2H]，3.19[d，1H]，3.03[m，1H]，2.87[q，2H]，1.27[s，9H]。
实施例69(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(0.060g，0.095mmol，通过用HCl/二恶烷对(3S)-(2-联苯-4基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯去保护制备，4.0M)的DCM(3.0mL)溶液与异丁基氯甲酸酯(0.026g，0.198mmol)和TEA(0.050mL，0.575mmol)按照通用工艺K进行反应。通过利用CHCl3/己烷1∶1作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.060g的(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯甲酯。通过通用工艺I用LiOH(0.015g，0.348mmol)处理酯(0.060g，0.087mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供0.051g的白色固体标题化合物(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯。
LCMS674(M+1)+。
实施例70(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯按照通用工艺A向(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯(5.00g，17.05mmol)，2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基-氯化铵(1.0eq.，4.97g，17.05mmol)，和HBTU(1.2eq.，7.76g，20.46mmol)的无水DMF(170mL)溶液中添加DIEA(2.5eq.，7.42mL，42.62mmol)。闪蒸柱层析(40-70％EtOAc的己烷溶液)提供7.55g的白色固体标题化合物。
LCMS531(M+1)+。
实施例71(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸向(3S)-(2-联苯-4-基-(12-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯(0.2g，0.38mmol)4-(三氟甲基)苯基硼酸(2.8eq.，0.2g，1.05mmol)，醋酸铜(1.02eq.，70mg，0.39mmol)以及1g粉末4-埃分子的4mL无水CH2Cl2溶液中添加三乙胺(3.8当量，0.2mL，1.44mmol)，如通用工艺G所述。通过在硅胶上用CH2Cl2作为洗脱液闪蒸柱层析纯化粗产物来提供(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基-羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯。随后按照C皂化酯来产生标题化合物(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸(100mg)。
LCMS661.(M+1)+。
实施例72(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯按照通用工艺G向实施例70(0.2g，0.38mmol)，4叔-丁基苯基硼酸(3.0eq.，0.2g，1.15mmol)醋酸铜(1.02eq，70mg，0.39mmol)和1g的粉末4-埃分子的4mL无水CH2Cl2的溶液中添加三乙胺(3.8eq.，0.2mL，1.44mmol)。通过在硅胶上用CH2Cl2作为洗脱液闪蒸柱层析纯化粗产物来提供(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯，其被按照通用工艺N去保护来提供3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(0.1g)。
上述化合物(0.1g，0.17mmol)与异丁基氯甲酸酯(0.070g，0.51mmol)，和TEA(0.060mL，0.85mmol)按照通用工艺K进行反应。通过利用含有30％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.060g的(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯。通过通用工艺I用LiOH(0.011g，0.27mmol)处理该酯(0.060g，0.090mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供0.051g的白色固体标题化合物。
LCMS650(M+1)+。1H NMR(DMSO-d6)δ12.7[s，1H]，7.61[d，2H]，7.53[d，2H]，7.43[d，2H]，7.37-7.34[m，3H]，7.20[d，2H]，7.15-7.12[m，1H]，6.88[d，2H]，6.78[d，2H]，4.80[m，1H]，4.55[m，2H]，4.36[m，2H]，3.82[m，1H]，3.65[m，1H]，3.34[s，3H]，3.06-3.02[m，2H]，1.26[s，9H]，0.88[d，2H]，0.70[d，3H]。
实施例737-(4-叔-丁基-苯氧基)-(3S)-[(1S)-羧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯(2.68g，8.7mmol)的DCM(15mL)溶液用乙酸铜(3.17g，17.4mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(4.65g，4.8mmol)和TEA(7.32mL，52.2mmol)按照通用工艺G进行处理。通过利用己烷∶EtOAc(70∶30)在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生1.2g的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯，其按照通用工艺N去保护来产生7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羧酸甲酯盐酸化物(0.99g)。
0.99g(2.9mmol)的上述盐酸化物与0.4g(2.9mmol)的异丁基氯甲酸酯按照通用工艺K反应，溶剂蒸发后利用7∶3己烷和乙酸乙酯柱层析产生1.1g的甲酯，所述甲酯按照通用工艺I水解来产生1.17g的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3S-二羧酸2-异丁基酯。
LCMS 426(M+1)+
按照通用工艺A将上述酸(0.5g，1.1mmol)与0.27g(1.1mmol)的2S-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯进行反应。利用3∶2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供1.17g的白色固体7-(4-叔-丁基-苯氧基)-(3S)-[2-(4-羟基-苯基)-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯。
LCMS603(M+1)+将50mg(0.083mmol)的上述化合物与30mg(0.24mmol)的苯基硼酸按照工艺G进行反应。利用DCM作为洗脱液柱层析产生酯，按照通用工艺I水解酯来产生20mg的白色固体标题化合物。
LCMS 665(M+1)+实施例743-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺J将100mg(0.17mmol)的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(按照实施例72制备)与28.5mg(0.19mmol)的环戊基乙酰氯进行反应。蒸发溶剂然后利用7∶3己烷/乙酸乙酯柱层析产生110mg的甲酯，通过通用工艺I水解甲酯来产生107mg的白色固体标题化合物。
LCMS 659(M+1)+实施例75(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯按照通用工艺A用(2S)-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯盐酸化物(2.20g，7.50mmol)，HBTU(2.54g，6.70mmol)和DIEA(4.25mL，23.80mmol)处理7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2-叔-丁基酯(2.00g，6.80mmol)的DMF(8.0mL)溶液。通过利用CHCl3作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生2.20g的(3S)-[(2S)-(4-溴-苯基)-1-甲氧基羰基]-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯。
按照通用工艺G用乙酸铜(0.817g，4.499mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(1.33g，7.497mmol)，和TEA(2.09mL，14.995mmol)处理(3S)-[(2S)-(4-溴-苯基)-1-甲氧基羰基]-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯(1.60g，2.99mmol)的DCM(25mL)溶液。通过利用己烷/EtOAc(70∶30)在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.250g的3(S)-[(2S)-(4-溴-苯基)-1-甲氧基羰基]-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯。
向(3S)-[(2S)-(4-溴-苯基)-1-甲氧基羰基]-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯(0.250g，0.414mmol)中添加HCl/二恶烷(4.0M，10mL)并且在室温搅拌溶液1小时。减压浓缩溶液来产生相应白色固体胺。向其中添加DCM(10mL)和环戊基乙酰氯(52mg，0.354mmol)和TEA(0.140mL，0.993mmol)。搅拌反应30分钟以及减压浓缩。通过利用己烷∶EtOAc(70∶30)在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.150g的3-(4-溴-苯基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
按照通用工艺D用3-氯-4-氟-苯基硼酸(62mg，0.353mmol)，Pd(PPh3)4(35mg)，和Na2CO3(0.500mL)处理3-(4-溴-苯基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(0.160g，0.20mmol)的甲苯(3.0mL)溶液。通过利用己烷∶EtOAc(80∶20)在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.120g的(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯，根据通用工艺I水解所产生的酯来提供0.105g的白色固体标题化合物。
LCMS 711(M+1)+。
1H NMR(CDCl)δ7.54[d，1H]，7.47[d，1H]，7.308[m，5H]，7.16-7.04[m，3H]，6.85[m，4H]，6.67[s，1H]，5.22[m，1H]，4.82-4.66[m，2H]，4.55-4.42[m，2H]，4.08[d，1H]，3.40-3.29[m，1H]，3.12-2.87[m，2H]，2.42-2.16[m，2H]，1.77[m，2H]，1.59-1.48[m，4H]，1.26[s，9H]，1.07[m，2H]。
实施例763-联苯-4-基-(2S)-{[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-t四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸根据通用工艺E用异丁醛(0.024g，0.34mmol)，冰乙酸(0.03g，0.51mmol)以及三乙酸基硼氢化钠(0.089g，0.42mmol)处理0.1g(0.17mmol)的3-联苯-4-基-(2S)-{[f-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(在实施例72中制备)的DCE溶液。通过利用75％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.070g的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-异丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基氨基}-丙酸甲酯。
通过通用工艺I水解酯的溶液来提供0.065g的白色固体标题化合物3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸。
LCMS606(M+1)+实施例773-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺F用异丙基磺酰氯(0.024g，0.17mmol)，和吡啶(0.134g，1.7mmol)处理0.1g(0.17mmol)的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(如在实施例72中制备)的DCM溶液。通过利用40％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.060g的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(丙烷-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，根据通用工艺I水解酯来提供0.065g的标题化合物。
LCMS656(M+1)+。
实施例783-联苯-4-基-(2S)-{[2-二甲基氨基甲酰基甲基-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸向46mg(0.074mmol)的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸盐酸化物(如在实施例66中制备)的2ml无水CH3CN搅拌溶液中添加N-异丙基-α-溴乙酰胺(1.2当量，0.088mmol，15.9mg)和无水碳酸钾(3.0eq.，0.22mmol，31mg)并且加热回流生成的混合物4-8小时，然后冷却和浓缩。将粗残余物直接置于硅胶柱顶部并用乙酸乙酯/己烷洗脱来提供25mg的3-联苯-4-基-(2S)-{(异丙基氨基甲酰-甲基)-[7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
LCMS 674(M+1)+。
根据通用工艺C皂化该酯来提供24mg的白色固体标题化合物。
LCMS 660(M+1)+。
实施例793-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺G用乙酸铜(0.59g，3.3mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(0.87g，4.8mmol)，和TEA(1.0mL，7.9mmol)处理6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯(0.5g，1.62mmol)的DCM(15mL)溶液。通过利用己烷/EtOAc(70∶30)在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.35g的6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯，利用通用工艺N对其去保护来产生6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羧酸甲酯盐酸化物(0.27g)。
270mg(0.79mmol)的上述盐酸化物按照通用工艺J与128mg(0.87mmol)环戊基乙酰氯反应。蒸发溶剂然后利用7∶3己烷和乙酸乙酯柱层析产生296mg的甲酯，通过通用工艺I水解甲酯来产生221mg的白色固体标题化合物。LCMS 450(M+1)+按照通用工艺A将100mg(0.22mmol)的上述酸与(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(59.7mg，0.22mmol)反应。利用10％乙酸乙酯的己烷溶液柱层析原料来提供酯，通过通用工艺C水解酯来提供113mg的白色固体标题化合物。
LCMS659(M+1)+实施例803-联苯-4-基-2-{[7-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙氧基]-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺M在-20℃向0.1g(0.17mmol)的(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁酯(实施例70)，4-叔-丁基苯乙基醇(0.047g，0.25mmol)和三苯磷聚苯乙烯(0.25g，0.25mmol)的DCM溶液中添加DIAD(0.05g，0.25mmol)。通过利用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯(0.044g)，根据通用工艺N对其去保护来产生3-联苯-4-基-(2S)-({7-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基}-氨基)-丙酸甲酯(37mg)。
根据通用工艺J向上述化合物(37mg，0.062mmol)，环戊基乙酰氯(10.9mg，0.075mmol)的DCM(2ml)溶液中添加TEA(31.6mg，0.31mmol)。利用己烷∶EtOAc(70∶30)在硅胶上通过闪蒸柱层析纯化粗产物来产生酯，根据通用工艺I水解酯来提供0.030g的标题化合物。
LCMS688(M+1)+。1H-NMR(DMSO-d6)7.61[m，2H]，7.51-7.41[m，4H]，7.35-7.29[m，3H]，7.19-7.11[m，4H]，7.01[m，1H]，6.75-6.66[m，2H]，5.10[m，1H]，4.69-4.57[m，2H]，4.36[Br s，1H]，4.26-4.19[m，1H]，4.09-3.97[m，2H]，3.34[d，4H]，3.06-2.81[m，4H]，2.44[d，1H]，2.18-2.01[m，2H]，1.73-0.93[m，15H]。
实施例813-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸向100mg(0.17mmol)的(3S)-联苯-4-基-2-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯盐酸化物(来自实施例72)的2ml DCM溶液中添加溴乙酸酐(50mg，0.2mmol)并在室温搅拌20分钟。向此反应混合物(0.060g，0.85mmol)中添加吡咯烷并允许在室温下反应过夜。通过利用70％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.040g的甲酯，通过通用工艺I水解来提供0.030g的固体标题化合物。
LCMS661(M+1)+。1H NMR(DMSo-d6)7.63-7-61[m，2H]，7.55-7.50[m，2H]，7.38-7.33[m，2H]，7.18-7.10[m，6H]，6.91-6.85[m，3H]，6.75[m，1H]，5.00[m，1H]，4.50-4.44[m，4H]，3.34[Br s，6H]，3.12-3.03[m，4H]，2.05-1.91[m，4H]，1.26[s，9H]。
实施例827-(4-叔-丁基-苯氧基)-(3S)-{(1S)-羧基-2-[4-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基甲酰基}-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯在-20℃按照通用工艺M向51mg(0.5mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-(3S)-[2-(4-羟基-苯基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-(2S)-羧酸异丁基酯(在实施例73，步骤3中制备)，3，3-二甲基丁醇(0.051g，0.5mmol)以及三苯磷聚苯乙烯(0.5g，0.5mmol)的DCM溶液中添加DIAD(0.1g，0.5mmol)。通过利用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为流动相在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗化合物来产生0.053g的甲酯。通过通用工艺I用LiOH(0.009g，0.23mmol)处理酯(0.053g，0.077mmol)的THF(3.0mL)溶液来提供0.040g的标题化合物。
LCMS674(M+1)+。
实施例833-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺N对0.5g(0.94mmol)的(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯(实施例70)去保护来产生438mg的3-联苯-4-基-(2S)-[(7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基)-氨基]-丙酸甲酯盐酸化物。
在0℃向上述化合物(438mg，0.94mmol)以及乙酸乙酯和饱和NaHCO3(1∶1)的搅拌溶液中添加151mg(1.0mmol)的环戊基-乙酰氯。反应混合物加热至室温并另外搅拌两小时。分离有机层并用水和盐水冲洗，然后蒸发溶剂冲洗来产生500mg的3-联苯-4-基-(2S)-{[2-(2-环戊基-乙酰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
在0℃向上述苯酚(500mg，0.95mmol)，NEt3(187mg，1.85mmol)和DMAP(cat)的DCM(5ml)的搅拌溶液中添加三氟甲基磺酸酐。继续搅拌30分钟然后添加10ml的DCM。反应混合物用饱和柠檬酸、水和盐水冲洗然后经过量Na2SO4干燥。过滤然后蒸发真空蒸发溶剂产生528mg的三氟甲磺酸，其用于下一步骤而不必纯化。
将上述三氟甲磺酸(250mg，0.37mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(140mg，0.74mmol)，Pd(PPh3)4(42mg，0.037mmol)和0.75ml的2N Na2CO3吸收在10ml甲苯中并用氮气脱气15分钟。在90℃搅拌反应混合物过夜然后按照方法D加工和纯化产生酯，按照通用工艺C水解酯来提供100mg的白色固体标题化合物。
LCMS643(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例2363-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸将5-溴-2-羟基-苯甲酸(5g，23.04mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(6.56g，34.5mmol)按照通用工艺D进行反应。然后通过硅胶柱色谱层析(由20∶80到60∶40的乙酸乙酯∶己烷)纯化粗产物来提供4.5g的白色固体4-羟基-4’-三氟甲基-联苯-3-羧酸。
在-10℃向上述苯酚(4.5g，16.1mmol)，吡啶(2.4g，32.2mmol)的DCM(25ml)搅拌溶液中添加乙酰氯(2.4g，32.2mmol)且反应混合物被允许加热至室温并另外搅拌2小时。然后反应混合物注入冰冷水中并用DCM(2×25ml)萃取。集中有机萃取物，Na2SO4干燥以及真空浓缩来提供5.1g的4-乙酸基-4’-三氟甲基-联苯-3-羧酸。
在-10℃向上述4-乙酸基-4’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(5.1g，16.1mmol)的DCM(50ml)溶液中添加草酰氯(25.0mmol)并且允许反应混合物升温至室温并搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合物来提供目的酰基氯(5.3g)。
按照通用工艺J将150mg(0.43mmol)的上述酰基氯与(2S)-氨基-3-苯基丙酸甲酯(148mg，0.48mmol)结合。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供180mg的白色固体标题化合物。
LC-MS572(M+1)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.34(q，2H)，3.84(s，3H)，5.10(q，1H)，6.85(d，1H)，7.10(d，1H)，7.21(d，3H)，7.38(m，1H)，7.45(m，3H)，7.58(d，3H)，7.64(d，3H)，and 12.05(br，1H).
实施例2374-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[1-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基甲基)-(2S)-氧-2-哌啶-1-基-乙基]-酰胺55mg(0.1mmol)的3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-[(4-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸(实施例236)与哌啶(16.7mg，0.2mmol)按照通用工艺A进行反应。利用30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱层析之后分离标题化合物(46mg)。
LC-MS625(M+1)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.54(m，2H)，1.75(m，2H)，3.20(m，2H)，3.40-3.58(m，2H)，5.44(q，1H)，7.04(t，1H)，7.18(t，2H)，7.30(m，2H)，7.40(m，1H)，7.44(d，3H)，7.54-7.74(m，6H)，7.94(br，1H)，8.12(d，1H)，and 12.36(br，1H)。
实施例2384-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基-酰胺按照通用工艺O由(2R)-叔-氧基羰基氨基-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯合成2.5g的(2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺。31mg(0.1mmol)的4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基氯化物(如实施例236由5-溴-2-甲氧基-苯甲酸制备)与40mg(0.12mmol)的2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺按照通用工艺J进行偶联来在利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行柱层析之后提供55mg的标题化合物。
LC-MS610(M+1)+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(s，3H)，3.59(t，2H)，3.91(s，3H)，5.87(q，1H)，7.08(d，1H)，7.20(dd，2H)，7.38(m，1H)，7.46(d，3H)，7.58(dd，1H)，7.64-7.72(m，4H)，7.74(d，1H)，7.82(dd，1H)，和12.16(br，1H)。
实施例2394-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-酰胺向122mg(0.20mmol)实施例238的无水DCM(10.ml)溶液中添加三溴化硼(0.5mmol，1.0M溶液)以及在-78℃搅拌反应混合物3小时并允许反应混合物升温至室温。反应完全后，慢慢地用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬火反应混合物并用DCM(3×20mL)萃取。真空浓缩反应混合物来产生粗产物。通过用己烷∶乙酸乙酯(从95∶5到80-20)作为洗脱液系统进行硅胶色谱层析纯化粗产物来获得94mg的白色固体标题化合物。
实施例2404-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-甲氧基甲基-乙基]-酰胺(2R)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸(2.0g，5.07mmol)溶于15mL无水THF中并在0℃滴加BH3THF(11mL，11.0mmol，1M的THF溶液)并在室温下搅拌10小时。通过在0℃添加甲醇(～1mL)淬火过量的BH3THF。在真空中除去并将残余物溶于EtOAc(20mL)中并用水、盐水冲洗以及用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂并进行硅胶柱色谱层析(CH2Cl2MeOH)产生白色固体(R)-[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(1.6g)。
在0℃将NaH(55mg，1.31mmol，在矿物油中60wt％的悬浮液)添加到5mL的[2-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.5g，1.31mmol)无水THF溶液中并在0℃搅拌20分钟。MeI(0.37g，2.63mmol)添加于反应混合物并在室温下搅拌6小时。用5mL EtOAc稀释反应混合物，并用水，盐水冲洗以及过量Na2SO4干燥。真空去除溶剂以及硅胶色谱层析(EtOAc∶己烷)产生(R)-[[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1-甲氧基甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.38g)。通过在4M HCl的二恶烷(5ml)溶液中搅拌化合物30分钟除去Boc保护基。在真空中蒸发溶剂来产生(R)-2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1-甲氧基甲基-乙基盐酸胺。
32mg(0.1mmol)的4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基氯化物(如实施例236所述由5-溴-2-甲氧基-苯甲酸制备)与35mg(0.1mmol)的(R)-2-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-1-甲氧基甲基-乙基胺盐酸化物按照通用工艺J进行偶联在利用30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液进行柱层析之后来提供45mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)3.00(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.37-3.50(m，5H)，3.99(s，3H)，4.50-4.61(m，1H)，7.07(d，1H)，7.19(t，1H)，7.34-7.51(m，5H)，7.60(dd，1H)，7.64-7.76(m，5H)，8.25(d，1H)，8.50(d，1H)；LC/MS572(M+1)+。
实施例2414-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-羟基甲基-乙基]-酰胺实施例240(24mg，0.04mmol)如实施例239所述被脱烷基化来提供白色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.07(m，2H)，3.72-3.89(m，2H)，4.45(m，1H)，6.75(d，1H)，7.08(d，1H)，7.19(t，1H)，7.32-7.52(m，5H)7.54-7.68(m，8H)，12.2(br s，1H)；LC/MS544(M+1)+。
实施例2424-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-[1，2，4]三唑-1-基甲基-乙基]-酰胺用甲基磺酰基氯(0.235g，2.05mmol)和吡啶(0.49g，6.15mmol)的5mL无水二氯甲烷溶液在0℃处理[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-1-羟基甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.78g，2.05mmol)。反应混合物被允许至室温并搅拌4小时。用10mL的二氯甲烷稀释反应混合物并用水、盐水冲洗以及通过Na2SO4干燥。减压除去溶剂以及硅胶柱色谱层析(CH2Cl2MeOH)产生甲烷磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-丙酯(0.71g)。
向甲基磺酸2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-丙酯(0.2g，0.43mmol)的DMF(2mL)溶液中添加(1，2，4)三唑钠(0.12g，1.31mmol)并在90℃加热8小时。反应混合物倾入水(2mL)中并用EtOAc(7mL)萃取以及用水、盐水冲洗并通过Na2SO4进行干燥。减压除去溶剂且使用产物[2-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-1-[1，2，4]三唑-1-基甲基-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0.18g)而不进行其它的任何纯化。部分化合物(80mg，0.18mmol)利用4N HCl的二恶烷(1.0ml)溶液去保护并用于下一步骤而不进行纯化。
将60mg(0.16mmol)的上述2-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)-(1S)-1，2，4]三唑-1-基甲基-乙胺盐酸化物与51mg(0.16mmol)的4-三氟甲基-联苯-3-羰基氯化物(如实施例236所述由5-溴-2-甲氧基-苯甲酸制备)按照通用工艺J偶联来产生66mg的白色固体标题化合物。
LC/MS609(M+1)+实施例2434-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酸[2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(1R)-[1，2，4]三唑-1-基甲基-乙基]-酰胺如实施例239所描述的将20mg(0.032mmol)的实施例242去甲基化来产生12mg的白色固体标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(dd，1H)，3.15(dd，1H)，4.38(d，2H)，4.84(m，1H)，7.11(d，1H)，7.20(t，1H)，7.29(d，1H)，7.42(m，1H)，7.52(d，2H)，7.59-7.74(m，7H)，8.08(m，3H)，12.2(br s，1H)；LC/MS595(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例2883-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2R)-[(4-三氟甲基磺酰基氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(4.58g，20mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(4.75g，25mmol)按照通用工艺D制备4-氨基-4’-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯(3.0g)，然后按照通用工艺C进行水解。酸(281mg，1.0mmol)与(2R)-氨基-3-(3’氯-4’-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(343，1.0mmol)按照通用工艺A进行反应来产生(2R)-[(4-氨基-4′三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(300mg)。
2-[(4-氨基-4′三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3(R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(50mg，0.088mmol)与三氟甲基磺酰基氯(17mg，0.10mmol)在-78℃按照通用工艺F进行反应来产生标题化合物(35mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.34(m，2H)，3.86(s，3H)，5.08(m，1H)，6.88(d，1H)，7.21(m，3H)，7.37(m，1H)，7.47(d，2H)，7.60(m，6H)，7.72(m，1H)，7.85(d，1H)；LC/MS703(M+1)+。
实施例289(2R)-[(4-苯磺酰氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基3-氨基]-(3R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯2-[(4-氨基-4′三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-(3R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯(20mg，0.035mmol)与苯基磺酰基氯(12mg，0.070mmol)按照通用工艺F进行反应来产生标题化合物(15mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.27(m，2H)，3.84(s，3H)，4.98(dd，1H)，6.55(d，1H)，7.18(m，3H)，7.36(m，1H)，7.39(d，1H)，7.43(m，4H)，7.53(m，3H)，7.57(m，3H)，7.62(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.87(m，2H)；LC/MS711(M+1)+。
实施例290(2R)-[(4-苯甲酰氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-(3R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯按照通用工艺M向20mg(0.035mmol)的2-[(4-氨基-4′三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-(3R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯的1mL DCM溶液中添加15mg(0.11mmol)的苯甲酰氯来产生标题化合物(18mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.34(m，2H)，3.85(s，3H)，5.17(m，1H)，6.92(d，1H)，7.16(t，1H)，7.23(d，1H)，7.25(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40(m，1H)，7.47(m，6H)，7.60(m，3H)，7.75(m，1H)，7.99(d，1H)，8.10(dd，2H)，8.89(dd，1H)；LC/MS675(M+1)+。
实施例2913-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2R)-[(4-异丁酰基氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯按照通用工艺M向20mg(0.035mmol)的2(R)-[(4-氨基-4′三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯的1mL DCM溶液中添加12mg(0.11mmol)的异丁酰基氯来产生标题化合物(19mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.26(s，3H)，1.27(s，3H)，2.59(m，1H)，3.35(m，2H)，3.85(s，3H)，5.10(dd，1H)，6.67(d，1H)，7.22(m，3H)，7.37(m，1H)，7.48(m，3H)，7.58(m，5H)，7.71(dd，1H)，8.74(d，1H)；LC/MS641(M+1)+。
实施例2922-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-乙基[(4-羟基甲基-4′-三氟甲基-联苯-3-羧酰胺由6-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮(1.06g，5.0mmol)和4-三氟甲基苯基硼酸(1.14g，6.0mmol)按照通用工艺D制备6-(4-三氟甲基-苯基)-3H-异苯并呋喃-1-酮。
向6-(4-三氟甲基-苯基)-3H-异苯并呋喃-1-酮(60mg，0.22mmol)的1mL甲苯溶液中添加2-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-乙基胺(TFA盐，50mg，0.14mmol)且在80℃加热混合物4小时。通过闪蒸层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)纯化粗物质来产生标题化合物(21mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.02(t，2H)，3.80(dd，2H)，4.63(s，2H)，7.20(m，3H)，7.34(m，2H)，7.42(m，1H)，7.52(m，3H)，7.61(m，2H)，7.68(m，3H)；LC/M&amp；528(M+1)+。
实施例2933-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2R)-[4-氧-2-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸甲酯按照通用工艺M向2mL的57mg(0.10mmol)的2-[(4-氨基-4′-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-(3R)-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯的2ml的DCM溶液中添加21mg(0.10mmol)的三氟甲基乙酸酐和30mg(0.30mmol)的DIEA来产生标题化合物(31mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.19(m，1H)，3.36(m，1H)，3.76(s，3H)，4.86(dd，1H)，7.17(m，3H)，7.37(m，5H)，7.54(dd，1H)，7.62(d，1H)，7.77(m，3H)，7.88(dd，1H)，8.44(d，1H)；LC/MS649(M+1)+。
实施例2943-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2R)-[4-氧-2-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸甲酯如通用工艺C所述将20mg(0.03mmol)的实施例293进行水解来提供19.5mg的白色固体标题化合物。
LC/MS 635(M+1)+。
实施例2956-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸向m-酪氨酸(20.0g，110.38mmol)的HCl(0.05N，85.0mL)悬浮液中添加甲醛(37％，15.8mL)。在90℃加热反应1小时。过滤沉淀的产物，用冷水和醚冲洗并真空干燥来产生浅黄色固体6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸盐酸化物(18.0g)。LCMS194(M+1)+。
向上述酸(14g，62mmol)的甲醇(200.0mL)溶液中添加HCI/二恶烷(50mL)和浓缩HCl(1.0mL)。反应回流4小时。当冷却至室温时，减压浓缩反应混合物来产生米白色固体6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物(16.0g)。
LCMS208(M+1)+上述化合物(10.g，41.07mmol)的DCM(180mL)中被添加BOC-酸酐(10.75，49.29mmol)和Na2CO3(125mL)。搅拌反应2.5小时。分离有机层并用DCM萃取水层萃取两次。用饱和的Na2CO3，盐水冲洗，干燥(Na2SO4)合并的有机层，并减压浓缩来产生浅黄色油状的6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2叔-丁基酯3-甲酯(13.5g)。
LCMS308(M+1)+。
向上述的苯酚(13.5g，43.93mmol)的无水DCM溶液中添加4-叔-丁基苯基硼酸(15.6g，87.86mmol)，乙酸铜(11.96g，65.89mmol)，以及4A分子筛。向其中添加三乙基胺(30mL)并室温在空气中搅拌反应过夜。通过硅藻土垫片过滤反应混合物并用大量的DCM冲洗。减压浓缩滤液并通过闪蒸柱层析在硅胶上利用己烷∶EtOAc(7％)纯化来洗脱无色油状6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯(4.22g)。LCMS440(M+1)+。
向3.30g的上述化合物中添加HCl/二恶烷(4.0M，60mL)并在室温搅拌溶液2小时。减压浓缩溶液并真空干燥1小时来产生白色固体。向其中添加25mL无水甲苯和DDQ(4.51g，19.88mmol)并在100℃加热反应1.5小时。当冷却至室温时，过滤反应混合物并用DCM冲洗若干次。
减压浓缩滤液来产生暗褐色残余物。残余物溶于DCM并用饱和亚硫酸氢钠溶液冲洗。丢弃水层并用盐水冲洗有机层，干燥(Na2SO4)以及减压浓缩来产生褐色固体6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸甲酯(1.85g)。
如通用工艺C水解上述酯(1.85g，5.72mmol)来产生浅褐色固体6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(1.80g)。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.05(d，2H)，3.15(d，2H)，2.35(m，1H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.30(m，2H).LCMS322(M+1)+。
实施例2963-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯如通用工艺A所述将320mg(1.0mmol)的6-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例295)与225mg(1.0mmol)的(L)-联苯丙胺酸甲酯反应。利用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗产物，来提供420mg的白色固体标题化合物。LCMS 560(M+1)+。
实施例2973-联苯-4-基-2S-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸如通用工艺C所述水解420mg(0.75mmol)的上述酯(实施例)来提供标题化合物(408mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02[s，1H]，8.69[d，1H]，8.38[s，1H]，7.96[d，1H]，7.53-7.47[m，4H]，7.45-7.43[m，3H]，7.40-7.36[m，2H]，7.32-7.30[m，3H]，7.22[dd，1H]，7.03[m，2H]，5.14[ABX谱图的X，1H]，3.47-3.27[ABX谱图的AB，2H]，1.37[s，9H}。
LCMS 546(M+1)+。
实施例2982S-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯如通用工艺A所述将870mg(2.71mmol)的6-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例295)与871mg(2.71mmol)的(2S)-氨基-3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸甲酯反应。在硅胶上利用含有3∶2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供1.205g的白色固体3-(4-苄氧基-苯基)-2-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲基-酯。
LCMS 590(M+1)+。
向部分如上所述物质(1.190g，2.02mmol)的各10mL甲醇和乙酸乙酯中添加120mg的Pd/C且生成的悬浮液在4-5atm的H2下氢化16小时。通过硅藻土柱塞过滤反应混合物并在真空中浓缩来提供889mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)89.04[s，1H，8.67[d，1H]，8.37[s，1H]，7.98[d，1H]，7.45[m，3H]，7.23[d，1H]，7.04[m，4H]，6.72[m，2H]，5.32[br s，1H]，5.08[ABX谱图的X，1H]，3.74，[s，3H]，3.25-3.12[ABX谱图的AB，2H]，1.36[s，9H]。LCMS 500(M+1)+。
实施例2992S-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙酸甲酯如通用工艺G所述将50mg(0.1mmol)的2S-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(实施例298)与42mg(0.3mmol)的4-氟苯基硼酸进行反应。利用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗产物产生20mg的白色固体标题化合物。
LCMS 594(M+1)+。
实施例300(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙酸如通用工艺C所述水解20mg(0.034mmol)的上述酯(实施例299)来提供标题化合物(19mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00[s，1H]，8.64[d，1H]，8.35[s，1H]，7.95[d，2H]，7.44[app d，2H]，7.19[m 3H]，7.06-7.02[m，2H]，6.99-6.85[m，4H]，6.84[d，2H]，4.99[ABX谱图的X，1H]，3.36-3.23[ABX谱图的AB，2H]，1.36[s，9H]。LCMS 580(M+1)+。
实施例301(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯按照工艺M向50mg(0.1mmol)的(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基)-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(实施例298)的无水THF(1mL)溶液中添加环戊基甲醇(1.5当量，0.15mmol，0.016mL)，三苯基磷(1.5当量，0.15mmol，39mg)和DIAD(1.5当量，0.15mmol，0.030mL)。在硅胶上利用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行色谱层析来提供27mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05[s，1H]，8.65[d，1H]，8.38[s，1H]，7.98[d，1H]，7.44[m，3H]，7.24[d，1H]，7.09-7.04[m，4H]，6.80[m，2H]，5.07[ABX谱图的Xn，1H]，3.78[d，2H]，3.73[s，3H]，3.20[ABX谱图的AB，2H]，2.33[septet，1H]，1.86-1.78[m，2H]，1.66-1.52[m，6H]，1.37[s，9H]。LCMS 582(M+1)+。
实施例302(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-丙酸如通用工艺C所述水解20mg(0.034mmol)的上述酯(实施例301)来提供标题化合物(19.5mg)。
LCMS 580(M+1)+。
实施例3036-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-1S-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-酰胺按照通用工艺M向2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(7.9g，26.7mmol)和三苯基磷(1.5当量，40.1mmol，10.52g)的250mL无水THF溶液中添加环戊基甲醇(1.5当量，40.1mmol，5.00mL)然后通过注射器添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.5当量，40.1mmol，7.90mL)。通过用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱在硅胶上色谱层析纯化粗产物，来提供8.8g的目的酯，其按照通用工艺C水解来产生(2S)-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-丙酸(8.48g)。
LCMS 365(M+1)+。
按照通用工艺O向上述羧酸(8.48g，22.5mmol)的100mL DCM溶液中添加DIC(1.05当量，24.5mmol，3.83mL)和五氟苯酚(1.1当量，25.6mmol，4.72g)。通过硅胶色谱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，提供6.02g的[2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-(1S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁基酯。
LCMS 403(M+1)+。
按照通用工艺N对上述反应(6.02g，14.5mmol)的产物去保护来提供2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-(1S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺(5.1g)。
LCMS 303(M+1)+。
利用44mg(0.13mmol)的如上所述的胺和44mg(0.13mmol)的6-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例295)，按照通用工艺A合成标题化合物。在硅胶上利用20-30％ EtOAc的己烷溶液进行硅胶色谱层析来提供63mg的标题化合物。
LCMS 605(M+1)。
1H NMR(CDCl3)δ9.06[s，1H]，8.78[d，1H]，8.38[s，1H]，7.99[d，1H]，7.46[m，1H]，7.45[d，2H]，7.23[d，1H]，7.05，[app t，4H]，6.77[d，2H]，5.78[dt，1H]，3.91[t，2H]，3.33[d，2H]，2.38[s，3H]，1.93[m，1H]，1.86-1.73，[m，4H]，1.68-1.46[m，4H]，1.37[s，9H]，1.20-1.08[m，2H]实施例3046-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[2-(4-苄氧基-苯基)-(1S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-丙基-酰胺由N-boc-O-苄基酪氨酸按照通用工艺O和N合成(2S)-(4-苄氧基-苯基)-1-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺盐酸化物(1.27g)。
LCMS 311(M+1)+。
按照通用工艺E将上述物质(150mg，0.43mmol)的一部分用丙醛(1.1当量，0.48mmol，0.035mL)和三乙酸基硼氢化钠(1.5当量，0.65mmol，138mg)的2mL无水DCM处理来提供116mg的[2-(4-苄氧基-苯基)-1-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-丙基-胺。
LCMS 353(M+1)+。
将上述物质(116mg，0.33mmol)溶于5mL无水DCM并添加6-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基氯化物(125mg，0.33mmol)(实施例295与草酰氯反应来制备的)溶于8mL的无水DCM，然后添加三乙胺(3.0当量1.0mmol，0.138mL)以及按照通用工艺J进行反应。在硅胶上色谱层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱，提供165mg的标题化合物。
LCMS 656(M+1)+。
实施例3053-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-{[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯将6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-(3S)-二羧酸2叔-丁基酯3-甲酯(来自实施例295)(0.700g，2.20mmol)的无水DCM溶液用4-三氟苯基硼酸(0.860g，4.52mmol)，乙酸铜(0.619g，3.40mmol)，以及4A分子筛和三乙胺(1.58mL，11.32mmol)通过通用工艺G进行处理。通过闪蒸柱层析在硅胶上利用己烷EtOAc(7％)纯化粗产物来洗脱无色油状的6-(4-叔-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯(0.427g)。
LCMS452(M+1)+。
向0.420g的上述化合物中添加HCl/二恶烷(4.0M，60mL)并在室温搅拌溶液2小时。减压浓缩溶液并真空干燥1小时来产生白色固体。向其中添加25mL无水甲苯和DDQ(0.493g，2.175mmol)并在100℃加热反应1.5小时。当冷却至室温时，过滤反应混合物并用DCM冲洗若干次。减压浓缩滤液来产生暗褐色残余物。
残余物溶于DCM并用饱和亚硫酸氢钠溶液冲洗。
丢弃水层并用盐水冲洗有机层，干燥(Na2SO4)以及减压浓缩来产生褐色固体6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸甲酯(0.368g)。
LCMS348(M+1)+按照通用工艺I水解上述酯(0.368g，1.058mmol)来产生浅褐色固体6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(0.320g)。
如通用工艺A所述，将6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(0.050g，0.149mmol)的DMF(2.0mL)溶液与2(S)-氨基-3-(3’-氯-4’-氟-联苯-4-基)丙酸甲酯盐酸化物(0.051g，0.164mmol)，HBTU(0.062g，0.164mmol)，和DIEA(0.112mmol)进行反应。通过利用己烷∶EtOAc 88∶12在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.025g的3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-{[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ9.11[s，1H]，8.70[d，1H]，8.45[s，1H]，8.06[d，1H]，7.69[d，2H]，7.58[dd，1H]，7.42[m，4H]，7.27-7.15[m，6H]，5.17[m，1H]，3.77[s，3H3，3.28[m，2H]。LCMS 623(M+1)+。
实施例3063-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-{[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺用LiOH(5mg，0.128mmol)处理3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-{[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(20mg，0.0321mmol)来产生15mg的白色固体3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-(2S)-{[6-(4-三氟甲基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸。
1H NMR(CDCl3)δ9.09[s，1H]，8.70[d，1H]，8.45[s，1H]，8.06[d，1H]，7.69[d，2H]，7.55-7.12[m，11H]，5.13[X，1H]，3.35[ABX，2H]。LCMS 609(M+1)+通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例3662-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-5-羟基-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯如通用工艺A所述将450mg(1.5mmol)的5-羟基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔-丁基酯(由5-羟基-1H吲哚-2-羧酸用BOC保护制备)与470mg(1.9mmol)的(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯反应。利用7∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供400mg的白色固体标题化合物。
LCMS514(M+1)+实施例3672-(2-联苯-4-基-(1S)-甲氧基羰基-乙基氨基甲酰基)-5-(4-叔-丁基-苯氧基.)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯
400mg(0.78mmol)的上述实施例366与280mg(1.55mmol)的4-叔-丁基苯基硼酸反应，如通用工艺G所述。利用9∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供50mg的白色固体标题化合物。
LCMS647(M+1)+实施例3683-联苯-4-基-{E5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1H-吲哚-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯如通用工艺N所述将20mg(0.039mmol)的实施例367用4.0MHCl处理来提供19.5mg的标题化合物。
LCMS547(M+1)+实施例3692-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-5-(4-叔-丁基-苯氧基)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯如通用工艺C所述水解20mg(0.039mmol)的上述实施例367来提供标题化合物(19.5mg)。
LCMS633(M+1)+实施例370(2S)-(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基氨基甲酰基)-5-(4-叔-丁基-苯氧基)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯将15mg(0.023mmol)的上述实施例369溶于1.0ml的4.0M HCl的二恶烷溶液中并在室温下搅拌45分钟。真空蒸发溶剂产生标题化合物(12.6mg)。
LCMS533(M+1)+实施例3717-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸在室温向(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯(1.47g，5.0mmol)的无水DMF(25mL)溶液中连续地添加碘甲烷(1.2当量，6.0mmol，0.37mL)和二异丙基乙胺(1.5当量，7.5mmol，1.31mL)，并在室温搅拌反应混合物3-4小时，在其LC/MS点分析显示产物的存在将反应混合物注入50mL的水中并用DCM(3×50mL)萃取以及合并的DCM萃取物用水(3×50mL)和盐水(50mL)冲洗，过量Na2SO4干燥，在真空中过滤和浓缩。通过硅胶(20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)闪蒸柱层析纯化粗产物来提供(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯(1.13g)。
LCMS308(M+1)+按照通用工艺G所述将上述苯酚(1.20g，3.91mmol)与4-(叔-丁基)苯基硼酸(1.6当量，6.26mmol，1.11g)，乙酸铜(II)(1.0当量，3.91mmol，710mg)反应。通过硅胶闪蒸柱层析(乙酸乙酯/己烷)提供750mg的目的产物，(3S)-7-(4-叔-丁基苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯3-甲酯。
LCMS440(M+1)+将部分的上述物质(400mg，0.91mmol)置于含有磁性搅拌棒的无水4打兰管瓶中，并用4N无水HCl的1，4-二恶烷(1.0mL，4.0mmol，4.4当量)溶液处理室温搅拌反应1小时，通过TLC检测在该点反应完全。在真空下除去溶剂和残余的HCl且粗产物(3S)-7-(4-叔-丁基苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯盐酸化物在使用时不进行进一步的纯化。
LCMS340(M+1)+将上述粗产物溶于18mL的无水甲苯中且在单独的一部分中添加DDQ(3.0当量，2.73mmol，620mg)。回流加热混合物2小时然后冷却并通过旋转蒸发器浓缩。将粗残余物直接置于硅胶柱顶部并用乙酸乙酯和己烷的1∶1混合物洗脱来提供229mg的产物，7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸甲酯。根据通用工艺C水解部分所产生的酯(208mg，0.62mmol)来提供199mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.05(d，2H)，3.15(d，2H)，2.35(m，1H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.30(m，2H)。
LCMS322(M+1)+。
实施例3723-联苯-4-基-2S-[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]氨基}-丙酸甲酯如通用工艺A所述将321mg(1.0mmol)的7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例371)与225mg(1.0mmol)的(L)-联苯丙胺酸甲酯反应。利用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗产物，来提供420mg的白色固体标题化合物。
LCMS 560(M+1)+实施例3733-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]氨基}-丙酸如通用工艺C所述水解420mg(0.75mmol)的上述酯(实施例372)来提供标题化合物(408mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93[s，1H]，8.66[d，1H]，8.54[s，1H]，7.92[d，1H]，7.53-7.43[m，7H]，7.37[app t，2H]，7.30[m，4H]，7.03[dd，2H]，5.15[ABX谱图的Xn，1H]，3.37[ABX谱图的AB，2H]，1.36[s，9H]。LCMS546(M+1)+实施例374(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯如通用工艺A所述将500mg(1.6mmol)的7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸与430mg(1.8mmol)的2S)-氨基-3-(4-羟基-苯基)丙酸甲酯反应。利用3∶2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供600mg的白色固体标题化合物。
LCMS 499(M+1)+实施例375(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-苯氧基-苯基)-丙酸甲酯实施例376(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基苯基}-3-(4-苯氧基-苯基)-丙酸甲酯按照通用工艺G将50mg(0.1mmol)的(2S)-[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(实施例374)与24m(0.2mmol)的苯基硼酸反应。利用DCM作为洗脱液进行柱层析产生10mg的白色固体实施例375[LCMS 575(M+1)+]和15.0mg的实施例376[LCMS651(M+1)+]。
实施例377(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-苯氧基-苯基)-丙酸如通用工艺C所述水解8.0mg(0.013mmol)的上述酯(实施例375)来提供7.0mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.95(s，1H)，8.60(d，1H)，8.54(s，1H)，7.96(d，1H)，7.56(dd，2H)，7.45(dd，2H)，7.33(m，7H)，7.05(m，2H)，6.94(m，3H)，5.04(m，1H)，3.91(m，1H)，3.25(m，1H)，1.36(s，9H)。LCMS 561(M+1)+实施例378(2S)-{[7(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-苯基-氨基}-3-(4-苯氧基-苯基)-丙酸如通用工艺C所述水解6.0mg(0.009mmol)的上述酯(实施例376)来提供5.0mg的白色固体标题化合物。
LCMS 637(M+1)+实施例3793-(4-溴-苯基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸甲酯如通用工艺A所述将500mg(1.55mmol)的7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例371)与441mg(1.7mmol)的(2S)-氨基-3-(4-溴-苯基)-丙酸甲酯反应。利用8∶2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来提供830mg的白色固体标题化合物。
LCMS562(M+1)+实施例380(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸甲酯按照通用工艺D将50mg(0.089mmol)的3-(4-溴-苯基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸与31mg(0.17mmol)的3-氯-4-氟苯基硼酸的甲苯溶液反应。利用8∶2己烷和乙酸乙酯作为洗脱液进行柱层析产生46mg的白色固体标题化合物。
LCMS611(M+1)+实施例381(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3′-氯-4′-氟-联苯-4-基)-丙酸如通用工艺C所述水解40mg(0.065mmol)的上述酯(实施例380)来提供38.5mg的白色固体标题化合物。
LCMS597(M+1)+
实施例382(2S)-[(7-苄氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸甲酯按照通用工艺H将2.0g，(6.8mmol)的(3S)-7-羟基-3，4-二氢-1H异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基与2.56g(15.0mmol)的溴化苄反应。产生的粗产物按照通用工艺C进行水解。通过利用1∶1乙酸乙酯和己烷作为洗脱液进行柱色谱层析纯化粗产物来产生0.5g的7-苄氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二羧酸2-叔-丁基酯。
LCMS384(M+1)+按照通用工艺N对0.5g(13.0mmol)的上述化合物去保护并按照所述实施例371的合成用DDQ氧化产生0.25g的浅黄色固体7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸。
LCMS280(M+1)+如通用工艺A所述将250mg(0.9mmol)的7-苄氧基-异喹啉-3-羧酸与228mg(0.9mmol)的(L)-联苯丙胺酸甲酯反应。利用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗产物，来提供416mg的白色固体标题化合物。
LCMS517(M+1)+实施例383(201344)-(2S)-[(7-苄氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸如通用工艺C所述将16mg(0.031mmol)的实施例382进行水解来提供15.5mg的白色固体标题化合物。
LCMS503(M+1)+实施例3843-联苯-4-基-(2S)-[(7-羟基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯将400mg(0.77mmol)的实施例382溶于4∶1甲醇/乙酸乙酯(25ml)，将50mg的Pd(OH)2在室温添加于反应混合物并以60psi氢化过夜。然后在真空中过滤和蒸发反应混合物来产生300mg的标题化合物。
LCMS427(M+1)+实施例3853-联苯-4-基-(2S)-[(7-环戊氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸甲酯如通用工艺N所述将实施例384(50mg，0.012mmol)与2-环戊基-乙醇(26.9mg，0.023mmol)反应。利用15％乙酸乙酯的己烷溶液对产生的粗产物柱层析来产生57mg的标题化合物。
LCMS523(M+I)+实施例3863-联苯-4-基-(2S)-[(7-环戊氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-丙酸如通用工艺C所述将20mg(0.038mmol)的实施例384进行水解来提供19.4mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.01(S，1H)，8.66(d，1H)，8.51(s，1H)，7.87(d，1H)，7.51(m，4H)，7.40(m，3H)，7.33(m，2H)，7.25(d，2H)，5.13(m，1H)，4.13(t，2H)，3.43(m，1H)，3.33(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(m，4H)，1.67(m，2H)，1.56(m，2H)，1.22(m，2H)。
LCMS508(M+1)+。
实施例387(200735)3-联苯-4-基-2-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]丙基氨基}-丙酸甲酯向N-丙基-(L)-联苯丙胺酸甲酯(1.0当量，0.1mmol，30mg)的1mL无水DCM中添加7-(4-叔-丁氧基苯氧基)-异喹啉-3羰基氯化物(通过由实施例371与草酰氯反应制备)(1.4当量，0.14mmol，48mg)的无水DCM(1.4mL)，然后添加三乙胺(5.0当量，0.5mmol，70μL)。室温搅拌反应1小时。除去溶剂并利用20％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液进行闪蒸柱层析纯化粗残余物，来提供60mg的标题化合物。
LCMS601(M+1)+
实施例3883-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]丙基氨基}-丙酸通过按照通用工艺C皂化实施例387(20mg，0.033mmol)制备化合物(19.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95[s，1H]，8.11[s，1H]，7.91[d，1H]，7.63[dd，1H]，7.53[m，2H]，7.47-7.40[m，6H]，7.36-7.32[m，2H]，7.07-7.02[m，4H]，4.78[ABX谱图的X，1H]，3.82[m，1H]，3.34-3.12[ABX谱图的AB，2H]，3.24[m，1H]，1.78[dt，2H]，1.36[s，9H]，0.98[t，3H]。LCMS587(M+1)+实施例389(200733)3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-(2，2-甲基丙基)-氨基}-丙酸甲酯除利用N-新戊基-(L)-联苯丙胺酸甲酯作为胺之外，如化合物387的制备一样制备标题化合物(34mg)。
实施例3903-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-(2，2-二甲基丙基)-氨基}-丙酸通过按照通用工艺C皂化实施例387(20mg，0.033mmol)制备化合物(19.5mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23[s，1H]，7.95[d，1H]，7.51[d，1H]，7.46[app d，2H]，7.05[app d，2H]，4.04[br s，2H]，3.63[m，2H]，3.15[d，2H]，2.13[septet，1H]，1.64[m，2H]，1.60-1.51[m，2H]，1.50-1.44[m，2H]1.37[s，9H]，1.31-1.18[m，4H]，0.99[s，9H]。
LCMS587(M+1)+实施例391
7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[2-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-酰胺利用44mg(0.13mmol)的2-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-(1S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺(如实施例303的2-(4-环戊基乙氧基-苯基)-1-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基胺的合成所述)，7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羧酸(实施例371)(1.0当量，44mg，0.13mmol)，HBTU(1.2当量，0.15mmol，57mg)，DIEA，(4.0当量，0.50mmol，0.088mL)的无水DMF(1.3mL)溶液，通过通用工艺A合成标题化合物。硅胶色谱层析(20-30％ EtOAc的己烷溶液)来提供63mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98[s，1H]，8.73[d，1H]，8.54[s，1H]，7.95[d，1H]，7.55[dd，1H]，7.45[m，2H]，7.34[d，1H]，7.08-7.02[m，4H]，6.77[m，2H]，5.80[dt，1H]，3.90[t，2H]，3.35[d，2H]，2.39[s，3H]，1.93[septet，1H]，1.85-1.75[m，1H]，1.76[q，2H]，1.64-1.57[m，2H]，1.56[m，1H]，1.55-1.50[m，2H]，1.37[s，9H]，1.13[m，2H]。LCMS 620(M+1)。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例
实施例4133-联苯-4-基-2S-[(3-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丙酸甲酯2-氨基-4-甲氧基胺(5.0g，36.2mmol)溶于50mL的乙醇并添加三乙胺(5.08mL，1mmol)。冷却混合物至0℃并在30分钟内滴加二乙基溴化甲烷(8.02mL，47.0mmol)的8mL的乙醇溶液。在0℃搅拌混合物30分钟并在室温下搅拌16小时。分离产生的固体并在200mL水和50mL1N HCl中搅拌1小时。过滤固体，悬浮在甲苯中并蒸干来产生固体6-甲氧基-3-氧-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸乙基酯(5.2g)。
LCMS 249(M+1)+。
将6-甲氧基-3-氧-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸乙基酯(5.2g，20.9mmol)悬浮在75mL FOCl3中并将生产的混合物加热到100℃1小时。
将反应混合物注入500mL的冰-水上并用浓缩NH4OH调节溶液的pH为3。用300mL的EtOAc萃取混合物两次。过量Na2SO4干燥合并的有机层来产生3-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-羧酸乙基酯(4.6g)。
LCMS 267(M+1)+。
向3-氯-6-甲氧基-喹喔啉-2-羧酸乙基酯(2.0g，7.mmol)的80mLDMF的溶液中添加乙硫醇钠(5.g，60mmol)并在115℃加热生成的混合物3小时。将混合物注入到100mL EtOAc和300mL 1N HCl中。用1N，无水的Na2SO4冲洗有机层两次并蒸发来产生硫化物(1.6g)。
LCMS 251(M+1)+。
如通用工艺A所述将3-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹喔啉-2-羧酸(1.0g，4.0mmol)与(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯盐酸化物(1.16g，4.0mmol)结合。利用8∶2和7∶3己烷-乙基乙酸盐如洗提液进行硅胶柱层析产生标题化合物(1.2g)。
LCMS 488(M+1)+。
实施例4143-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基亚硫酰基-喹喔啉-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯按照通用工艺G将600mg(1.22mmol)的实施例413与4-叔-丁基苯基硼酸(329mg，1.9mmol)，Cu(OAc)2(223mg，1.2mmol)，和三乙胺(0.86mL，6.2mmol)。利用8∶2和6∶4DCM-己烷作为洗提液进行硅胶柱层析产生标题化合物(62mg)。
LCMS 620(M+1)+。
实施例4153-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基亚硫酰基-喹喔啉-2-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺C水解3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基亚硫酰基-喹喔啉-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(30mg，0.048mmol)。利用DCM和95∶5DCM-甲醇作为洗提液进行硅胶柱层析产生标题化合物(22mg)。
LCMS 606(M+1)+。
实施例4163-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-喹喔啉-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯向50mg(0.089mmol的实施例372的甲醇搅拌溶液中，在室温添加0.2ml的拉内镍(Raney nickel)水(悬浮液)并持续搅拌30分钟。
然后过滤反应混合物并蒸发溶剂来提供30mg的白色固体标题化合物。
LCMS 560(M+1)实施例417
3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4-乙基亚硫酰基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯向2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸(8.0g，47.8mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中添加碳酰氯(20％，50.0mL)的甲苯溶液以及三乙基胺(13.40mL)。在80℃加热反应混合物1.5小时。过滤沉淀的产物并用己烷和甲苯冲洗以及干燥来产生9.00g的浅褐色固体6-甲氧基-1H-苯并[d][1.3]噁嗪-2，4-二酮。其直接用于下一步骤。
向6-甲氧基-1H-苯并[d][1.3]噁嗪-2，4-二酮(7.0g，36.2mmol)的THF(50mL)溶液中添加NH4OH(20mL)并在室温搅拌反应1小时。
减压浓缩溶液并干燥来产生5.0g的暗褐色固体2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺。
LCMS169(M+1)+向2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺(4.42g，26.597mmol)的吡啶(20mL)溶液中添加乙基草酰氯(4.02g，29.46mmol)并在室温搅拌反应4小时。减压浓缩反应除去吡啶。将残余物溶于乙酸(70mL)和乙酸酐(12mL)中并回流溶液过夜。浓缩反应混合物并溶于EtOAc以及用水冲洗，干燥(Na2SO4)，并且减压浓缩来产生1.74g的6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-羧酸乙基酯.
LCMS249(M+1)+向6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢-喹唑啉-2-羧酸乙基酯(1.38g，5.438mmol)中添加POCl3(25mL)并在100℃加热溶液1.5小时。减压浓缩溶液并将残余物溶于EtOAc以及用水、盐水冲洗，干燥(Na2SO4)并减压浓缩来产生1.22g的4-氯-6-甲氧基-喹唑啉-2-羧酸乙基酯。
LCMS268(M+1)+向4-氯-6-甲氧基-喹唑啉-2-羧酸乙基酯(1.22g，4.574mmol的无水DMF(4.0mL)溶液中添加乙硫醇钠(3.07g，36.59mmol)并在140℃加热反应混合物3小时。添加水和EtOAc。
用柠檬酸调节水层的pH至6。分离有机层并用EtOAc萃取水层萃取两次。用水、盐水冲洗合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩来产生0.770g的4-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹唑啉-2-羧酸。
LCMS252(M+1)+如通用工艺A所述，将4-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹唑啉-2-羧酸(0.770g，3.07mmol)的无水DMF(6.0mL)溶液用(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯盐酸化物(0.900g，3.07mmol)，HBTU(1.16g，3.07mmol)，和DIEA(1.20mL，10.7mmol)进行处理。利用含有0.25％甲醇的EtOAc在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生0.725g的3-联苯-4-基-2-[(4-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹唑啉-2(S)-羰基)-氨基]-丙酸甲酯.
LCMS489(M+1)+按照通用工艺G将3-联苯-4-基-2[(4-乙基亚硫酰基-6-羟基-喹唑啉-2(S)-羰基)-氨基]-丙酸甲酯(0.350g，0.717mmol)的无水DCM(12.0mL)溶液用4-叔-丁基苯基硼酸(0.320g，1.794mmol)，乙酸铜(0.195g，1.076mmol)，和TEA(0.500mL，3.589mmol)进行处理。通过利用己烷/EtOAc3∶2在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生34g的3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4-乙基亚硫酰基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸甲酯。
LCMS620(M+1)+实施例4183-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4-乙基亚硫酰基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺I用LiOH溶液(8mg，0.188mmol)处理3-联苯-4-基-2-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4乙基亚硫酰基-喹唑啉-(2S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯(29mg，0.047mmol)的THF∶MeOH(4∶1，1.0mL)溶液来产生23mg的白色固体3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4-乙基亚硫酰基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65[d，1H]，8.13[d，1H}，7.58-7.25[m，12H]，7.02[d，2H]，5.23[m，2H]，4.09[s，1H]，3.42[bs，2H]，3.16[m，2H]，3.03[bs，1H]，1.34[s，9H]，1.22[t，3H]。LCMS606(M+1)+实施例4197-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸向H-Tyr(O-tBu)-OMe HCl(15g，52.1mmol)，NEt3(13.1g，129.7mmol)的400ml的DCM搅拌溶液中添加环戊基乙酰氯(8.4g，57.3mmol)。反应混合物加热至室温并持续搅拌45分钟。然后用水，1.0NHCl和盐水冲洗有机层，然后过量Na2SO4干燥。
蒸发溶剂产生19g的酰胺，其用于进一步的步骤不需纯化。
LCMS438(M+1)+在0℃向上述酰胺(19g，52.1mmol)的400ml的无水DCM搅拌溶液中添加草酰氯(7.9g，63.1mmol)。反应混合物升至室温并持续搅拌另一小时。然后冷却反应混合物至-10℃并逐滴添加无水FeCl3(10.1g，62.3mmol)。在室温持续搅拌12小时并用200ml的2.0M HCl处理反应混合物2h。分离有机层用水和盐水冲洗，过量Na2SO4干燥以及真空浓缩。将甲醇(400ml)和浓缩H2SO4(10ml)添加到泡沫状残余物中并加热回流反应12小时，蒸发甲醇并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取粗产物。用NH4OH碱化水层(pH＞9)并用DCM(2×100ml)萃取。分离有机层用水和盐水冲洗，过量Na2SO4干燥蒸发溶剂产生7.0g的1-环戊基甲基-7-羟基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS288(M+1)+将上述化合物(7g，24.3mmol)溶于200ml的DCM，然后添加8.8g(48.6mmol)的乙酸铜和12.3g(121mmol)的NEt3。在室温搅拌生成的混合物2.小时，过滤，以及浓缩滤液然后利用1∶1乙酸乙酯和己烷柱层析来产生6.6g的1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS286(M+1)+将3.0g(10.5mmol)的上述苯酚，2.7g(15.7mmol)的4-叔-丁基苯基硼酸，1.9g(10.5mmol)的乙酸铜和1g的粉碎的4A分子筛吸收在115ml的DCM中。向此搅拌溶液中添加5.3g(115mmol)的NEt3并持续搅拌12小时。过滤和蒸发溶剂然后利用4∶1己烷和乙酸乙酯作为洗提液柱层析产生1.5g的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。通过用1∶1乙酸乙酯和己烷洗脱来分离1.0g的起始苯酚。
LCMS418(M+1)+在室温向1.5g(3.6mmol)的酯的9.0ml THF和2.16ml的甲醇搅拌溶液中添加2.16ml的2N LiOH(4∶1∶1)。持续搅拌30分钟并用1.0NHCl(pH＝～3)酸化混合物以及用2×25ml的乙酸乙酯萃取。过量无水硫酸钠干燥有机层并浓缩来产生1.37g的浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.59(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.05(d，2H)，3.15(d，2H)，2.35(m，1H)，1.67(m，4H)，1.53(m，2H)，1.36(s，9H)，1.30(m，2H).LCMS404(M+1)+实施例4203-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸与(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(34.8mg，0.13mmol)反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供70mg的白色固体标题化合物。
LCMS627(M+1)+
实施例421(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3-苯基丙酸甲酯(24.4mg，0.13mmol)进行反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供59.2mg的白色固体标题化合物。
LCMS551(M+1)+实施例422(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-苯基-乙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与L-苯基甘氨酸甲酯盐酸化物(23.1mg，0.13mmol)进行反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供59.1mg的白色固体标题化合物。
LCMS537(M+1)+实施例423(2R)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-噻吩-3-基-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2R)-氨基-3-噻吩-3-基-丙酸甲酯HCl(28.1mg，0.14mmol)进行反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供63.4mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.8(d，1H)，8.38(s，1H)，7.90(d，1H)，7.50(s，1H)，7.43(m，3H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，7.01(m，3H}，5.06(m，1H)，3.39(m，2H)，3.10(m，1H)，3.03(m，1H)，2.45(m，1H)，1.65(m，4H)，1.51(m，2H)，1.35(s，9H)，1.29(m，2H)。
LCMS557(M+1)+
实施例424(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基1-氨基}-4，4-二甲基-戊酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-4，4-二甲基-戊酸甲酯HCL(26.4mg，0.14mmol)进行反应。根据通用工艺C水解所产生的酯来提供56.5mg的白色固体标题化合物。
LCMS531(M+1)+实施例425(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCl(24.5mg，0.14mmol)进行反应。按照通用工艺在室温超声处理产生的酯3小时然后进行常规加工来提供54.3mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.0(d，1H)，8.39(s，1H)，7.93(d，1H)，7.60(s，1H)，7.43(m，3H)，7.02(m，2H)，4.68(d，1H)，3.15(m，2H)，2.45(m，1H)，1.79(m，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)，1.35(s，9H)，1.29(m，2H)，1.15(s，9H).LCMS517(M+1)+实施例426(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-叔-丁基-苯基)-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3-(4-叔-丁基-苯基)-丙酸甲酯HCl(36.8mg，0.14mmol)进行反应。
根据通用工艺C水解所产生的酯来提供71.4mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.76(d，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，1H)，7.53(d，1H)，7.43(m，3H)，7.27(m，2H)，7.22(d，2H)，7.02(d，2H)，4.99(m，1H)，3.33(m，2H)，3.13(m，1H)，3.01(m，1H)，2.30(m，1H)，1.64(m，4H)，1.49(m，2H)，1.35(s，9H)，1.25(s，9H)，1.23(m，2H).LCMS607(M+1)+实施例427(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基1-氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯HCl(38.4mg，0.14mmol)进行反应。
根据通用工艺C水解所产生的酯来提供70.4mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.76(d，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，1H)，7.53(m，8H)，7.02(d，2H)，4.99(m，1H)，3.33(m，2H)，3.13(m，1H)，3.01(m，1H)，2.30(m，1H)，1.64(m，4H)，1.49(m，2H)，1.35(s，9H)，1.23(m，2H).LCMS619(M+1)+实施例428(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯HCL(34.9mg，0.14mmol)进行反应。
根据通用工艺C水解所产生的酯来提供66.2mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.78(d，1H)，8.38(s，1H)，7.92(d，1H)，7.56(s，1H)，7.43(m，3H)，7.22(d，2H)，7.13(d，2H)，7.03(d，2H)，5.06(m，1H)，3.34(m，2H)，3.16(m，1H)，3.04(m，1H)，2.86(m，1H)，2.34(m，1H)，1.65(m，4H)，1.50(m，2H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H).LCMS593(M+1)+实施例4293-(5-溴-噻吩基-2-基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸按照通用工艺A将50mg(0.12mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例419)与(2S)-氨基-3-(5-溴-噻吩基-2-基)-丙酸甲酯HCl(40.1mg，0.14mmol)进行反应。
根据通用工艺C水解所产生的酯来提供66.9mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.96(d，1H)，8.40(s，1H)，7.94(d，1H)，7.59(d，1H)，7.43(m，3H)，7.03(m，2H)，6.87(d，1H)，6.70(d，1H)，5.1(m，1H)，3.5(m，2H)，3.16(m，1H)，3.08(m，1H)，2.45(m，1H)，1.68(m，4H)，1.52(m，2H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H)。
LCMS636(M+1)+实施例4307-(反式-4-叔-丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸将0.7g(2.5mmol)的1-环戊基甲基-7羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例419，步骤3)，3.0g(5.0mmol)的三苯基磷化氢树脂和0.42g(2.7mmol)的乙醇吸取至25ml的DCM中。在室温向此溶液中添加0.6g(3.0mmol)的DIAD。振荡反应混合物2小时。过滤和蒸发溶剂然后利用4∶1己烷/乙酸乙酯柱层析产生0.75g(70％)的产物，按照通用工艺C水解产物来提供669mg的浅黄色固体标题化合物。
LCMS410(M+1)+实施例431(2R)-{[7-(反式-4-叔-丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸按照通用工艺A将50mg(0.12)的7-(4-叔-丁基-环己氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(实施例430)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCL(24.7mg，0.14mmol)进行反应。按照通用工艺C在室温超声处理产生的酯3小时然后进行常规加工来提供54.3mg的白色固体标题化合物。
LCMS523(M+1)+实施例432[[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-(3，3-二甲基-丁基)-氨基]-乙酸按照通用工艺E将甘氨酸甲酯盐酸化物(3.mmol，377mg)的10mL无水DCM溶液与3，3-二甲基丁醛(1.1当量，3.3mmol，0.414mL)结合并且向其中添加三乙酸基硼氢化钠(1.5当量，4.5mmol，954mg)。按照通用工艺J将部分产生的粗胺(17.3mg，0.1mmol)溶于1mL无水DCM中并且向其中添加46mg(0.1mmol)的7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基氯化物(由实施例418通过与草酰氯反应制备)和三乙胺，以及通过硅胶色谱层析纯化来提供40mg的酯[LCMS 560(M+1)+]。按照通用工艺C皂化上述物质(40mg，0.072mmol)来提供标题化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23[s，1H]，7.95[d，1H]，7.51[d，1H]，7.46[app d，2H]，7.05[app d，2H]，4.04[br s，2H]，3.63[m，2H]，3.15[d，2H]，2.13[septet，1H]，1.64[m，2H]，1.60-1.51[m，2H]，1.50-1.44[m，2H]，1.37[s，9H]，1.31-1.18[m，4H]，0.99[s，9H]。
LCMS 546(M+1)+。
实施例4332-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-苯甲酸按照与实施例432相同的工艺由甲基-2-氨基苯甲酸盐(0.1mmol，15.1mg)和7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基氯化物(46mg，0.1mmol)制备标题化合物(30mg)。
LCMS523(M+1)+实施例434{苄基-[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-乙酸按照与实施例432相同的工艺由苄基甘氨酸甲酯(17.9mg，0.1mmol)和7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基氯化物(46mg，0.1mmol)制备标题化合物(39mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31[s，1H]，7.96[d，1H]，7.60[dd，1H]，7.51[d，1H]，7.49-7.45[m，4H]，7.40-7.35[m，2H]，7.34-7.29[m，1H]，7.06[d，2H]，4.81[br，2H]，3.98[br s，2H]，3.16[d，2H]，2.12[septet，1H]，1.69-1.60[m，2H]，1.59-1.51[m，2H]，1.50-1.41[m，2H]，1.36[s，9H]，1.28-1.18[m，2H]。LCMS551(M+1)+实施例4355-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸通过与实施例419相同的工艺从步骤6中的2-氨基-3-(2-羟基-苯基)-丙酸甲酯盐酸化物(2.00g，8.632mmol)和环戊基乙酸(1.217g，9.496mmol)开始制备标题化合物(350mg)LCMS404(M+1)+实施例436(2S)-{[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸将5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(27mg，0.0663mmol)的DMF(1.0mL)溶液用(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCl(18mg，0.100mmol)，HBTU(38mg，0.100mmol)，以及DIEA(0.050mL，0.267mmol)按照通用工艺A进行处理。通过利用4∶1己烷/EtOAc在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生28mg无色油状的(2S)-{[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸甲酯。
LCMS531(M+1)+按照通用工艺I用LiOH溶液(2.0M，0.400mL)处理(2S)-{[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸甲酯(28mg，0.052mmol)的THF-MeOH(2.0mL)溶液来产生24mg的白色固体(2S)-{[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93[s，1H]，8.69[d，1H]，7.89[d，1H]，7.53[t，1H]，7.40[m，2H]，7.01[m，2H]，4.74[m，1H]，3.39-3.23Em，2H]，2.49[m，2H]，2.15[dd，1H]，1.84-1.54[m，6H]，1.30[m，12H]，1.03[s，9H]。LCMS517(M+1)+实施例437(2S)-{[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-4，4-二甲基-戊酸按照通用工艺A用(2S)-氨基-4，4-二甲基戊酸甲酯HCL(18mg，0.100mmol)，HBTU(38mg，0.100mmol)，和DIEA(0.050mL，0.267mmol)处理5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(27mg，0.0663mmol)的DMF(1.0mL)溶液。利用4∶1己烷/EtOAc在硅胶上进行闪蒸柱层析纯化粗产物来产生28mg的酯，按照通用工艺I水解酯来产生24mg的白色固体标题化合物。
LCMS517(M+1)+
实施例438(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(1.2g，4.2mmol)(实施例419，步骤3)被按照通用工艺C水解来提供1.08g的酸。产生的酸(1.08g，3.52mmol)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCL(0.76g，4.22mmol)按照通用工艺A进行反应。利用7∶3己烷和乙酸乙酯闪蒸层析之后分离0.9g的酯。
LCMS399(M+1)+在0℃向上述苯酚(150mg，0.37mmol)搅拌溶液中添加NEt3(70mg，0.7mmol)和DMAP(cat)的DCM(5ml)，然后添加过量三氟甲烷磺酸酐。继续搅拌30分钟然后添加10ml的DCM。反应混合物用饱和柠檬酸、水和盐水冲洗然后过量Na2SO4干燥。过滤然后蒸发真空蒸发溶剂产生168mg的三氟甲磺酸(triflate)，用于下一步骤而不必纯化。
LCMS531(M+1)+将上述三氟甲磺酸(168mg，0.31mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(112mg，0.62mmol)，Pd(PPh3)4(18.2mg，0.015mmol)和0.75ml的2N Na2CO3置入10ml甲苯中并用氮气脱气15分钟。反应混合物在90℃搅拌过夜然后常规加工并按照工艺D纯化产生酯，通过超声处理在室温水解酯3小时然后按照通用工艺C常规加工来提供121mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.07(d，1H)，8.44(s，1H)，8.34(s，1H)，8.02(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.56(m，2H)，4.70(dd，1H)，3.38(m，2H)，2.60(m，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，2H)，1.58(m，2H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H)，1.12(s，9H)。LCMS501(M+1)+实施例439
(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸将130mg(0.25mmol)的三氟甲磺酸(实施例438，步骤2)，65mg(0.36mmol)的4-叔-丁基苯基硼酸，20mg(0.02mmol)的PdCl2(dppf)，100mg(0.75mmol)的粉末K2CO3，以及100mg(0.75mmol)的粉碎的NaI添加于装有回流冷凝器、隔膜入口以及磁性搅拌棒的三角瓶中。三角瓶用CO冲洗然后装入苯甲醚(6ml)。在大气压力的CO中80℃搅拌混合物48小时。反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和盐水冲洗，以及过量Na2SO4干燥。
蒸发溶剂然后利用9∶1己烷/乙酸乙酯柱层析产生40mg的酯，通过超声处理在室温水解酯3小时。根据通用工艺C常规加工来提供35mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.04(d，1H)，8.64(s，1H)，8.49(s，1H)，8.11(dd，1H)，8.04(d，1H)，7.83(m，2H)，7.56(m，2H)，4.70(dd，1H)，3.33(m，2H)，2.54(m，1H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H)，1.57(m，2H)，1.39(s，9H)，1.25(m，2H)，1.16(s，9H).LCMS529(M+1)+实施例440(2S)-{[7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}3，3-二甲基丁酸在0℃向1-环戊基甲基-7-羟基-异喹啉-3-羧酸甲酯(0.500g，1.647mmol)的无水DCM(10mL)溶液中添加三磺酸酐(0.557g，1.976mmol)以及三乙胺(0.460mL，3.294mmol)。在0℃搅拌反应10分钟并升温至室温且搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物并用饱和的Na2CO3、盐水冲洗有机层，干燥(Na2SO4)，并减压浓缩来产生0.510g的1-环戊基甲基-7-三氟甲基磺酰氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯。其用于下一步骤而不必进一步纯化。
LCMS418(M+1)+
向1-环戊基甲基-7-三氟甲基磺酰氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(0.150g，0.359mmol)的DMSO(7.0mL)溶液中乙酸钾(0.317g，3.23mmol)，dppf(0.140mmol)，dppp(50mg)和Pd(OAc)2(20mg)。反应混合物在真空中脱气5分钟然后通过CO气体流经反应混合物10分钟。然后在CO气体中75℃加热反应混合物过夜。用DCM稀释反应混合物并用10％棕檬酸液萃取。干燥(Na2SO4)有机相，并真空浓缩。通过利用EtOAc在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生38mg的白色固体1-环戊基甲基-异喹啉-3，7-二羧酸3-甲酯。
LCMS314(M+1)+按照通用工艺A用4叔-丁基环己基胺(0.028g，0.181mmol)，HBTU(69mg，0.181mmol)，和DIEA(0.075mL，0.424mmol)处理1-环戊基甲基-异喹啉-3，7-二羧酸3甲酯(38mg，0.121mmol)的DMF(1.5mL)溶液来产生57mg的目的无色油状7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。其用于下一步骤而不必进一步纯化。
LCMS451(M+1)+通过通用工艺I用LiOH(26mg，0.632mmol)的水溶液处理7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯(57mg，0.126mmol)的THFMeOH溶液来产生65mg的7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸。其直接用于下一步骤。
LCMS437(M+1)+按照通用工艺A用(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCL(35mg，0.193mmol)，HBTU(73mgl)，和DIEA(0.106mL)处理7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(65mg，0.148mmol)的DMF(1.5mL)溶液。通过利用88∶12己烷/EtOAc在硅胶上闪蒸柱层析纯化粗产物来产生18mg的无色油状2(S)-{[7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基丁酸甲酯。其用于下一步骤。
LCMS565(M+1)+按照通用工艺I用LiOH(2.0M，0.240mL)溶液处理(2S)-{[7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}3，3-二甲基丁酸甲酯(18mg，0.032mmol)的THF∶MeOH(4∶1，2.0mL)溶液溶液来产生15mg的白色固体2(S)-{[7-(4-叔-丁基-环己基氨基甲酰)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}3，3-二甲基丁酸。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ9.01[d，1H]，8.68[s，1H]，8.41[s，1H]，7.95[m，1H]，6.15[m，1H]，3.92[m，1H]，3.37[m，2H]，2.93[s，1H]，2.61[m，1H]，2.21[m，3H]，1.88[m，4H]，1.70[m，4H]，1.58[m，3H]，1.43-0.83[m，18H].LCMS550(M+1)+通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。

实施例5993-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸甲酯将400mg(0.1mmol)的1-环戊基甲基-7-羟基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例419，步骤2)溶于20ml具有催化量Pd/C的甲醇以及在H2气中搅拌过夜(60psi)。过滤然后真空蒸发溶剂产生0.4g的粘稠液体1-环戊基甲基-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
在室温下向400mg(1.4mmol)的上述化合物中添加790mg(6.9mmol)的NEt3的DCM(10ml)溶液以及300mg(1.6mmol)的BOC酸酐并继续另外搅拌两小时。蒸发溶剂然后利用3∶2己烷和乙酸乙酯柱层析来产生410mg的粘稠液体1-环戊基甲基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羧酸甲酯。
LCMS；374(M+1)+按照通用工艺G将400mg(1.02mmol)的上述苯酚与370mg(2.04mmol)的4-叔-丁基苯基硼酸反应。通过利用9∶1己烷和乙酸乙酯作为洗提液柱层析纯化酯并且按照通用工艺C水解酯来产生180mg的白色固体7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羧酸。
LCMS492(M+1)+。
按照通用工艺A将240mg(0.47mmol)的上述酸与(2S)-氨基-3-联苯-4-基-丙酸甲酯(152mg，0.52mmol)反应。利用9∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行柱层析之后分离酯(290mg)。
LCMS729(M+1)+。
实施例6003-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-2-(2，2-二甲基-丙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸如通用工艺C所述水解20mg(0.028mmol)的上述酯(实施例599)来提供19.6mg的白色固体标题化合物。
LCMS715(M+1)+。
实施例601(2S)-{[2-乙酰基-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-3-联苯-4-基-丙酸将20mg(0.028mmol)的实例599溶于4.0M HCl的二恶烷(2ml)溶液中并在室温下搅拌45分钟。在真空中蒸发溶剂来产生18.2mg的3-联苯-4-基-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-羰基-氨基}-丙酸甲酯HCl。
在0℃向上述化合物(18.2mg，0.026mmol)和NEt3(81mg，0.08mmol)的4ml DCM搅拌溶液中添加乙酰氯(10.6mg，0.13mmol)。反应混合物加热至室温并继续搅拌45分钟。然后用水，1.0N HCl和盐水冲洗有机层，然后过量Na2SO4干燥。蒸发溶剂产生酰胺，根据通用工艺C水解酰胺来产生15mg的白色固体标题化合物。
LCMS673(M+1)+。
实施例602(2S)-[3-[3-(4-叔-丁基-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酰氨基]-4，4-二甲基-戊酸甲酯按照通用工艺A将12.5g(54.3mmol)的2-氨基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯与环戊基乙酸(6.97g，54.3mmol)反应。利用10％到100％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱液纯化化合物来产生9.1g的2-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯。
LCMS 307(M+1)+。
部分来自前述步骤的物质(4.0g，13.1mmol)溶于120mL无水DCM中，并向其中添加4-叔-丁基苯基硼酸(2.0当量，26.2mmol，4.66g)，乙酸铜(II)(1.1当量，14.4mmol，2.62g)，以及20g的粉末4A分子筛。向搅拌混合物中添加三乙胺(3.0当量，39.3mmol，5.5mL)并按照通用工艺G进行反应。通过用乙酸乙酯的己烷溶液进行硅胶柱层析纯化来提供2.50g的3-[3-(4-叔-丁基-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酸甲酯。
LCMS439(M+1)+。
部分前述步骤中获得的产物(107mg，0.24mmol)按照通用工艺C皂化来提供102mg的2-(2-环戊基-乙酰氨基)-3-(3-羟基-苯基)-丙酸。
LCMS425(M+1)+。
按照通用工艺A利用将HBTU(3.0当量，0.23mmol，89mg)和DIEA5.0当量，0.39mmol，0.068mL)的1.0mL无水DMF溶液将部分前述步骤中的羧酸(33mg，0.078mmol)与新戊基甘氨酸甲基酯偶联，来提供41mg的标题化合物。
LCMS565(M+1)+。
实施例6032-[3-[3-(4-叔-丁基-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酰氨基]-4，4-二甲基-戊酸.
按照通用工艺C皂化部分来自实施例602的物质(15mg，0.026mmol)来提供定量产生的标题化合物(14.6mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32[m，2H]，7.18[t，1H]，7.16[br d，1H]，6.93[d，1H]，6.89[m，1H]，6.88[m，2H]，6.80[ddd，1H]，6.66[br d，1H]，4.92[ABX谱图的Xn，1H]，4.48[dt，1H]，3.12-2.88[ABX谱图的AB，2H]，2.18-2.03[m，3H]，1.79[dd，1H]，1.73-1.59[m，2H]，1.59-1.36[m，5H]，1.32[s，9H]，1.08-0.96[m，2H]，0.91[s，9H]。
LCMS551(M+1)+。
实施例6046-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸将1.77g(4.07mmol)的3-[3-(4-叔-丁基-苯氧基)-苯基]-2(2-环戊基-乙酰氨基)-丙酸甲酯(实施例602，步骤2合成)溶于40mL无水甲苯并添加磷酰氯以及在90℃加热混合物几个小时然后冷却。除去溶剂和过量试剂并通过用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行硅胶柱层析纯化残余物来提供380mg的环化产物6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS 421(M+1)+。
将上述反应的产物(380mg，0.91mmol)溶于9mL无水DCM并添加三乙胺(5.0当量，4.53mmol，0.63mL)和乙酸铜(II)(2.2当量，1.99mmol，362mg)并在室温搅拌混合物几个小时。冷却和浓缩混合物并通过用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液进行硅胶柱层析纯化来提供378mg的6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
LCMS 419(M+1)+。
获取全部上述物质(378mg，0.905mmol)并按照通用工艺C皂化来提供白色固体标题化合物(365mg)。
LCMS 405(M+1)+。
实施例605(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸甲酯按照通用工艺A向6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羧酸(50mg，0.124mmol)的无水DMF(1.25mL)溶液中添加HBTU(1.5当量，0.19mmol，71mg)，叔-丁基甘氨酸甲酯(1.1当量，0.14mmol，25mg)和DIEA(3.0当量，0.37mmol，0.065mL)。通过硅胶色谱层析纯化提供23mg的标题化合物。
LCMS 532(M+1)+。
实施例606(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸根据通用工艺C皂化上述实施例的产物来提供标题化合物(22mgg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04[d，1H]，8.23[s，1H]，8.17[d，1H]，7.43[m，2H]，7.41[dd，1H]，7.23[d，1H]，7.04[m，2H}，4.66[d，1H]，3.34-3.22[Abq的d，2H]，2.53[septet，1H]，1.91，1.78[m，2H]，1.75-1.64[m，2H]，1.63-1.51[m，2H]，1.36[s，9H}，1.39-1.28[m，2H]，1.14[s，9H].LCMS 518(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
实施例6108-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸在0℃向2-氨基-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯HCl(1.0g，3.08mmol)，NEt3(0.78g，7.7mmol)的30mlDCM溶液中添加环戊基乙酰基氯(8.4g，57.3mmol)。加工产生1.2g的酰胺，其用于进一步的步骤而不需纯化。
在0℃向上述酰胺(1.14，2.86mmol)的28ml的无水DCM搅拌溶液中添加草酰氯(0.5g，4.2mmol)。反应混合物升至室温并另外持续搅拌一个小时。然后冷却反应混合物至-10℃并逐滴添加无水FeCl3(0.7g，4.2mmol)。在室温持续搅拌12小时并用5.0ml的2.0M HCl处理反应混合物2h。分离有机层，用水和盐水冲洗，过量Na2SO4干燥以及真空浓缩。将甲醇(20ml)和浓H2SO4(0.2ml)添加于泡沫状残余物并加热回流反应12小时；如实施例418所述常规加工产生0.5g的8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-3，4-二氢-异喹啉-3-羧酸甲酯。
将上述化合物(0.5g，1.3mmol)溶于15ml的DCM，然后添加0.6g(3.3mmol)的乙酸铜和0.66g(0.6mmol)的NEt3。常规加工产生0.4g的8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯。
在室温向0.g41.05mmol)的上述酯的2.5ml THF搅拌溶液中添加0.6ml的甲醇与0.6ml的2N LiOH。根据通用工艺C常规加工来提供0.38mg的浅黄色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.96(s，1H)，7.98(d，1H)，6.90(d，1H)，4.02(s，3H)，3.81(d，2H)，2.46(m，1H)，1.71(m，4H)，1.54(m，2H)，1.30(m，2H).LCMS365(M+1)。
实施例611(2S)-[(8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸按照通用工艺A将0.3g(0.96mmol)的8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸(实施例610)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCL(0.26g，1.4mmol)进行反应。利用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液进行柱层析之后分离0.35g的酯。按照通用工艺C在室温超声处理水解20mg的酯3小时然后进行常规加工来提供19.0mg的白色固体标题化合物。
LCMS478(M+1)。
实施例612(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸将来自上述实施例的(2S)-[(8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-3，3-二甲基-丁酸甲酯(62mg，0.012mmol)，4-叔-丁基苯基硼酸(44mg，0.024mmol)，Pd(PPh3)4(14.6mg，0.0012mmol)以及0.6ml的2N Na2CO3吸收在10ml的甲苯中并用氮气脱气15分钟。反应混合物在90℃搅拌过夜然后常规加工并按照工艺D纯化产生酯，通过超声处理在室温水解酯3小时然后按照通用工艺C常规加工来提供38mg的白色固体标题化合物。
1H-NMR(400MHZ，CDCl3)δ8.97(d，1H)，8.90(s，1H)，7.45(m，4H)，7.22(m，1H)，7.00(d，1H)，4.68(d，1H)，4.03(s，3H)，2.49(d，2H)，2.2(m，1H)，1.36(m，6H)，1.35(s，9H)，1.25(m，2H)，1.12(s，9H)。LCMS531(M+1)。
实施例6138-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸将0.2g(0.52mmol)的8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(来自实施例610，步骤3)，4-叔-丁基苯基硼酸(139mg，0.78mmol)，Pd(PPh3)4(60mg，0.05mmol)以及0.26ml的2N Na2CO3吸收在10ml的甲苯中并用氮气脱气15分钟。在90℃搅拌反应混合物过夜然后按照工艺D常规加工产生酯，按照通用工艺C水解酯来提供0.19g的白色固体标题化合物。
LCMS418(M+1)+。
实施例6148-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-羟基-异喹啉-3-羧酸向8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸(190mg，0.45mmol)的3ml DMF搅拌溶液中添加乙烷硫醇钠(383mg，4.5mmol)并在120℃加热生成的混合物4小时。将乙酸乙酯添加(10ml)于混合物中并用在1N HCl、水和盐水冲洗以及通过Na2SO4干燥。真空蒸发溶剂产生160mg的粘稠液体标题化合物。
LCMS404(M+1)+。
实施例615(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸按照通用工艺A将0.15g(0.37mmol)的上述酸(实施例614)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCl(0.13g，0.74mmol)进行反应。利用7∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱液进行柱层析之后分离0.17g的酯。在室温超声处理水解20mg的酯3小时，然后按照通用工艺C的常规加工来提供19.0mg的白色固体标题化合物。
LCMS517(M+1)。
实施例616(204373)(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸在0℃向(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-羟基-异喹啉-3-羰基]-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯(150mg，0.22mmol)，NEt3(420mg，4.2mmol)和DMAP(cat)的DCM(5ml)的搅拌溶液(来自实施例615)中添加三氟甲烷磺酸酐(95.8mg，0.33mmol)。继续搅拌30分钟然后添加10ml的DCM。反应混合物用饱和柠檬酸、水和盐水冲洗然后过量Na2SO4干燥。过滤然后蒸发真空蒸发溶剂产生168mg的三氟甲磺酸，用于下一步骤而不必纯化。
将上述三氟甲磺酸(25mg 0.037mmol)，PdCl2(dppf)(3.0mg，0.0037mmol)，NEt3(18.9mg，0.18mmol)和8.6μL甲酸吸收在2ml在90℃加热2小时的DMF中。真空蒸发DMF然后利用9∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱液柱层析产生酯，在室温通过超声处理水解酯3小时然后按照通用工艺C常规加工来提供10mg的白色固体标题化合物。
LCMS501(M+1)。
实施例617(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-呋喃-3-基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸将30mg(0.05mmol)的三氟甲磺酸(来自实施例616，步骤1)，噻吩-3-硼酸(10.1mg，0.09mmol)，Pd(PPh3)4(5.3mg，0.005mmol)和0.15ml的2N Na2CO3吸收在3ml的甲苯中并用氮气脱气15分钟。在90℃搅拌反应混合物过夜然后按照工艺D常规加工和纯化产生酯，按照通用工艺C水解酯来提供18mg的白色固体标题化合物。
LCMS567(M+1)+。
实施例6188-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸100mg(0.26mmol)的8-溴-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羧酸甲酯(实施例610，步骤3)，59mg(0.4mmol)的4-叔-丁基苯酚，170mg(0.52mmol)的Cs2CO3，4.9mg(0.026mmol)的CuI和8.1mg(0.078mmol)N，N-二甲基甘氨酸HCl的3ml二恶烷的搅拌溶液脱气10分钟然后在90℃加热48小时。蒸发二恶烷然后利用9∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱液柱层析产生酯，通过通用工艺C水解酯来提供35mg的白色固体标题化合物。
LCMS434(M+1)+实施例619(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸按照通用工艺A将25mg(0.057mmol)的上述酸(实施例618)与(2S)-氨基-3，3-二甲基-丁酸甲酯HCl(20mg，0.11mmol)进行反应。利用7∶1己烷和乙酸乙酯作为洗脱液柱层析之后分离酯，在室温通过超声处理水解酯3小时然后按照通用工艺C常规加工来提供15.0mg的白色固体标题化合物。
LCMS547(M+1)+。
通过与如上所述类似的方法合成下列的实施例。
生物测定下列测定方法可用于鉴定有效拮抗因子IX的功能的式(I)化合物。有效拮抗因子IX功能的式(I)化合物可以是内源性凝血途径的抑制因子。
常规测定方法基于因子IXa荧光的分子测定为测定式(I)化合物相对于因子IXa的IC50，在室温温育12μL不同浓度(2％ DMSO终浓度)的式(1)化合物的溶液与在含有80％乙二醇，10mM CaCl2，200mM NaCl和100mM Tris(pH7.4)的缓冲液中的24μL的FIXa(HCIXA-0050 Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT；3.9单位/mL)其中24μL的FIXa溶液具有3.9单位/的活性。通过添加12μL的0.5mM FIXa底物(Pefa-10148，来自Pentapharm Basel，瑞士；甲基磺酰基-D-环己基甘氨酰-甘氨酰-精氨酸-7-氨基-4-甲基香豆素一乙酸酯，获自Centerchem，Inc.)开始反应。在室温温育反应10分钟之后，在具有340nm发射波长和440nm吸收波长的SpectromaxGemini荧光微板读数器中对微板进行读数。
由不同浓度的试验化合物计算IC50。
基于因子XIa产色的分子分析为测定式(I)化合物相对于因子XIa的IC50，20μL式(1)化合物不同浓度的溶液(2％ DMSO终浓度)在室温与10μL在含有50mMTris(pH7.4)和150mM NaCl缓冲液中的FXIa(来自HaemotologicTechnologies Inc.Essex Junction，VT的HCXIA-0160)溶液以及150μL缓冲液一起温育10分钟，其中10μL的FXIa溶液具有2单位/mL的活性。通过添加20μL的10mM FXIa底物开始反应(Pefa-3371来自Pentapharm Basel，Switzerland；Pyr-Phg-Arg-pNA一乙酸酯，获自Centerchem，Inc.)。室温温育反应10分钟之后，在Spectromax UV/vis微板读数器中405nm处对微板进行读数。
表1中的实例抑制因子IXa荧光试验中的因子IX以及在因子XIa产色测定中具有小于30微摩尔IC50的因子XI，或表1中的实例抑制在因子XIa产色测定中具有小于30微摩尔IC50的因子XI。
FIXa体外凝血分析评价本发明的式(I)化合物对添加外源因子IXa的血浆中凝血的抑制。将20μL具有2％ DMSO的不同式(I)化合物浓度的溶液与在含有20mM HEPES(pH7.4)和150mM NaCI的试验缓冲液中的30μLFIXa(HCXIA-0160来自Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT)3.2单位/mL，50μL的1∶64稀释度的ALEXIN(trinity biosciences)的试验缓冲液，以及50μL的重建人枸橼酸钠血浆(Sigma)一起在37℃温育10分钟。通过添加50μL的40mM CaCl2的试验缓冲液开始反应。添加钙之后立即在405nm和37℃读取微板的动力学模式。微板在Spectromax UV/vis微板读数器上以10秒间隔读取5-10分钟(取决于凝血时间)。
FXIa体外凝血分析评价本发明的式(I)化合物对添加外源因子XI的血浆中凝血的抑制。将20μL具有2％ DMSO的不同式(I)化合物浓度的溶液与在含有20mM HEPES(pH7.4)和150mM NaCI的分析缓冲液中的30μLFXIa(HCXIA-0160来自Haemotologic Technologies Inc.Essex Junction，VT)0.4单位/mL，50μL的1∶64稀释度的ALEXIN(trinity biosciences)的试验缓冲液，以及50μL的重建人枸橼酸钠血浆(Sigma)一起在37℃温育10分钟。通过添加50μL的40mM CaCl2的分析缓冲液开始反应。添加钙之后立即在405nm和37℃读取微板的动力学模式。微板在Spectromax UV/vis微板读数器上以10秒间隔读取5-10分钟(取决于凝血时间)。
表1中的实例或抑制体外凝血分析中IXa中的因子IX和在体外凝血凝分析中具有小于30微摩尔IC50的因子XI，或表1中的实例抑制在体外凝血分析中因子XIa中具有小于30微摩尔IC50的因子XI。
尽管本发明参照特定优选的实施方案进行描述和说明，本领域技术人员将能够理解可不脱离本发明的精神和范围进行各种改变，改进和替代。例如，在这里所述的除优选剂量外的有效剂量可基于用于因子IXa-介导疾病治疗的哺乳动物的应答的变化来应用。同样，观察的特异性药理学应答可根据和取决于所选的特定活性物质或是否存在药物载体，以及制剂类型和施用方式进行变化，且产生的期望变化或差别可根据本发明的目的和实践被预期。
权利要求
1.式(I)所示的化合物 其中Ar2包括被任选取代1至7次的芳基、杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基，其中的取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T1-R20；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-亚芳基-芳基；p)-亚烷基-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-芳基；s)-亚芳基-杂芳基；t)-亚杂芳基-芳基；u)-亚杂芳基-杂芳基；v)-亚杂芳基-杂环基；w)-亚芳基-杂环基；x)-亚芳基-亚芳基-烷基；y)-T1-烷基；z)-T1-芳基；aa)-T1-亚烷基-芳基；bb)-T1-亚烯基-芳基；cc)-T1-亚烷基-杂芳基；dd)-T1-亚烯基-杂芳基；ee)-T1-环亚烷基-芳基；ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；gg)-T1-杂亚环基-芳基；hh)-T1-杂亚环基-杂芳基；ii)-T1-亚芳基-烷基；jj)-T1-亚芳基-烯基；kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；pp)-亚芳基-T1-烷基；qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；ss)-T1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-T1-杂芳基；uu)-亚烷基-T1-环烷基；vv)-亚烷基-T1-杂环基；ww)-亚烷基-T1-亚芳基-烷基；xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；yy)-亚烷基-T1-烷基；zz)-亚烷基-T1-R20；aaa)-亚芳基-T1-R20；bbb)-亚烷基-环烷基；ccc)-T1-亚芳基-T2-亚烷基-芳基；ddd)-T1-亚芳基-芳基；eee)-T1-亚烷基-环烷基；fff)-T1-环烷基；ggg)-T1-杂环基-T2-芳基；hhh)-T1-炔基；iii)-T1-亚烷基-T2-烷基；或jjj)-氢；其中R20包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基，或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；T1包括-CH2-，-O-，-N(R21)-，-C(O)-，-CON(R21)-，-N(R21)C(O)-，-N(R21)CON(R22)-，-NC(O)O-，-OC(O)N(R21)-，-N(R21)SO2-，-SO2N(R21)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R21)SO2N(R22)-， or 其中R21，R22和R23独立地包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；且T2包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R24)-，-C(O)-，-CON(R24)-，-N(R24)C(O)-，-N(R24)CON(R25)-，-N(R24)C(O)O-，-OC(O)N(R24)-，-N(R24)SO2-，-SO2N(R24)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R24)SO2N(R25)-，其中R24和R25独立地包括；-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基和K包括下式的基团 或 其中c为0、1或2；其中0、1和2的值包括任选地用下述取代基取代1至4次的直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-烷基、-芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-亚芳基-烷基、-O-烷基、-O-芳基或-羟基；G包括-氢，-CO2R1，-CH2OR1，-C(O)-R1，-C(R1)＝N-O-R2，-C(O)N(R1)(R2)，-C(O)-NH-NH2，酸等排物，或酯等排物，其中R1和R2独立地包括-氢，-烷基，烷氧基，烷基羟基，烷基-N，N′-二烷基-氨基，烷基-氨基-酰基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，或当R1和R2连接于G中的氮基团时，R1和R2可连接在一起形成具有式-(CH2)m-Z2-(CH2)n的环，其中m和n独立地为1，2，3或4；Z2包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R24)-，-N(C(O)R24)-，-N(C(O)NHR12)-，-N(S(O2)NHR24)-，-N(SO2R24)-或-N(C(O)OR24)-；其中R24包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基，R3包括氢，-烷基，亚烷基-芳基，-芳基，或-亚烷基-环烷基，在一个实施方案中，R3包括氢，在另一实施方案中，R3包括-烷基，亚烷基-芳基，或-亚烷基-环烷基，R4包括氢，-烷基，-亚烷基-环烷基，或-亚烷基-杂环基，-亚烷基，R5包括氢，-烷基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-烷氧基，烷基羟基，烷基-N，N′-二烷基-氨基，或-烷基-氨基-酰基，J1，J2，J3，J4，J5独立地包括-C(R25)(R26)-或直接键，其中R25和R26独立地包括氢，-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，烷氧基，烷基羟基，亚烷基-O-烷基，亚烷基-O-亚烷基-芳基，-CO2H，-亚烷基-CO2H，-CO2-烷基，-亚烷基-CO2-烷基，-酸等排物，或-酯等排物，其中含有氮的环以及J1至J5包括至少四个碳原子且至少J1至J5中的一个用下述基团取代-CO2H，-亚烷基-CO2H，-CO2-烷基，-亚烷基-CO2-烷基，-酸等排物，或-酯等排物；Z1包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R6)-，-N(C(O)R6)-，-N(C(O)NHR6)-，-N(S(O2)NHR6)-，-N(SO2R6)-，或-N(C(O)OR6)-；其中R6包括-氢，烷基，芳基，或亚烷基-芳基；V包括-(CH2)b-S-(CH2)a-，-(CH2)b-S-，-S-(CH2)a-，-(CH24)b-S(O2)-(CH2)a-，-(CH2)b-S(O2)-，-S(O2)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-(CH2)a-，-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-，-(CH2)b-N(R7)，-(CH2)a-，或直接键；其中a等于0，1，或2，b等于1或2，且R7包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中值为0，1和2时包括直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-，任选地用下述取代基取代1至4次-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基或-羟基；X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，-N(R8)CO-，-N(R8)CON(R9)-，-OC(O)N(R8)-，-SO2N(R8)-或-N(R8)SO2N(R9)-；其中R8和R9独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-环亚烷基-C(O)-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚杂环基-C(O)-亚烷基-芳基，-亚烷基-C(H)(R10)(R11)，-亚烷基-N-(R10)(R11)或-亚烷基-环烷基，其中R10包括H，烷基，亚烷基-芳基，亚烷基-杂芳基，芳基，或杂芳基，且R11包括H，-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-芳基，-杂芳基，-C(O)-O-烷基，-C(O)-O-亚烷基-芳基，-C(O)-O-亚烷基-杂芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-亚烷基-芳基，-C(O)-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-亚烷基-芳基，-S(O)2-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-NH-烷基，-S(O)2-NH-亚烷基-芳基，-S(O)2-NH-亚烷基-杂芳基，-S(O)2-NH-芳基或-S(O)2-NH-杂芳基；或R10和R11可结合来形成具有连接R10和R11的氮或碳原子连接的式-(CH2)m-Z2-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为1，2，3，或4；Z2包括-CH2-，-C(O)-，-O-，-N(H)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-CON(H)-，-NHC(O)-，-NHC(O)N(H)-，-NH(SO2)-，-S(O2)N(H)-，-(O)CO-，-NHS(O2)NH-，-OC(O)-，-N(R12)-，-N(C(O)R12)-，-N(C(O)NHR12)-，-N(S(O2)NHR12)-，-N(SO2R12)-，或-N(C(O)OR12)-；其中R12包括氢，芳基，烷基，或亚烷基-芳基；或R10和R11可通过所连接的氮或碳原子连接起来形成杂芳基环；Ar1包括任选取代1至7次的芳基，杂芳基，稠合环烷基芳基，稠合环烷基杂芳基，稠合杂环基芳基或稠合杂环基杂芳基，其中的取代基可独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-D1-R14；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-杂芳基；p)-亚烷基-亚芳基-D1-R14；q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R14；r)-亚烷基-亚芳基-芳基；s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R14；v)-亚烷基-亚芳基-烷基；w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；x)-D1-环烷基；y)-亚芳基-环烷基；z)-杂亚芳基-烷基；aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；bb)-D1-烷基；cc)-D1-芳基；dd)-D1-杂芳基；ee)-D1-亚芳基-D2-R14；ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；gg)-D1-亚烷基-杂芳基；hh)-D1-亚烷基-芳基；ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14kk)-D1-亚芳基-烷基；ll)-D1-杂亚芳基-烷基；mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；oo)-D-亚芳基-亚芳基-芳基；pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14uu)-亚芳基-D1-烷基；vv)-亚芳基-D1-环烷基；ww)-亚芳基-D1-杂环基；xx)-亚烷基-D1-芳基；yy)-亚烷基-D1-杂芳基；zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；ccc)-亚烷基-D1-环烷基；ddd)-亚烷基-D1-杂环基；eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；iii)-亚烷基-D1-烷基；jjj)-亚烷基-D1-R14；kkk)-亚芳基-D1-R14；lll)-杂亚芳基-D1-R14；mmm)-D1-炔基；nnn)-D1-亚烷基-环烷基；ooo)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14，或ppp)-氢；其中R14，包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；D1包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R15)-，-C(O)-，-CON(R15)-，-N(R15)C(O)-，-N(R15)CON(R16)-，-N(R15)C(O)O-，-OC(O)N(R15)-，-N(R15)SO2-，-SO2N(R15)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R15)SO2N(R16)-， 或 其中R15，R16，和R17独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；和D2包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R18)SO2N(R19)-，其中R18和R19独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基；且其中Ar1，Ar2，R1至R26中的烷基，芳基，杂芳基，亚烷基和亚芳基可任选地用下述取代基取代1至4次a)-氢；b)-氟；c)-氯；d)-溴；e)-碘；f)-氰基；g)-硝基h)-全氟烷基；i)-Q-全氟烷基j)-Q-R27k)-Q-烷基；l)-Q-芳基；m)-Q-亚烷基-芳基；n)-Q-亚烷基-NR27R28；或o)-Q-烷基-W-R28；其中Q和W独立地包括-CH2-，-O-，-N(R29)-，-C(O)-，-CON(R29)-，-N(R29)-C(O)-，-N(R29)CON(R30)-，-N(R29)C(O)O-，-OC(O)N(R29)-，-N(R29)SO2-，-SO2N(R29)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，或-N(R29)SO2N(R30)-，其中R27，R28，R29，和R30独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
2.权利要求1中的式(I)化合物，其中Ar2包括被任选取代1至7次的芳基，杂芳基，或稠合芳基杂环基。
3.权利要求1中的式(I)化合物，其中Ar2包括被任选取代1至7次的苯基，萘基，吡啶基，吲哚基，异喹啉基，嘧啶基，四氢异喹啉基，quinoxazoyl，或喹唑啉基。
4.权利要求1的式(I)化合物，Ar2包括具有1至5个取代基的取代苯基、2-萘基、2-吡啶基、3-异喹啉基、2-嘧啶基、2-喹唑啉基或3-四氢异喹啉基，其中的取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T1-R20；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-亚芳基-芳基；p)-亚烷基-亚芳基-烷基；q)-亚芳基-烷基；r)-亚芳基-芳基；s)-亚芳基-杂芳基；t)-亚杂芳基-芳基；u)-亚杂芳基-杂芳基；v)-亚杂芳基-杂环基；w)-亚芳基-杂环基；x)-亚芳基-亚芳基-烷基；y)-T1-烷基；z)-T1-芳基；aa)-T1-亚烷基-芳基；bb)-T1-亚烯基-芳基；cc)-T1-亚烷基-杂芳基；dd)-T1-亚烯基-杂芳基；ee)-T1-环亚烷基-芳基；ff)-T1-环亚烷基-杂芳基；gg)-T1-杂亚环基-芳基；hh)-T1-杂亚环基-杂芳基；ii)-T1-亚芳基-烷基；jj)-T1-亚芳基-烯基；kk)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；ll)-T1-亚芳基-T2-芳基；mm)-T1-亚芳基-亚芳基-芳基；nn)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；oo)-亚烷基-T1-亚烷基-芳基；pp)-亚芳基-T1-烷基；qq)-亚芳基-T1-亚烷基-芳基；rr)-T1-亚烷基-T2-芳基；ss)-T1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-T1-杂芳基；uu)-亚烷基-T1-环烷基；vv)-亚烷基-T1-杂环基；ww)-亚烷基-T-亚芳基-烷基；xx)-亚烷基-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；yy)-亚烷基-T1-烷基；zz)-亚烷基-T1-R20；aaa)-亚芳基-T1-R20；bbb)-亚烷基-环烷基；ccc)-T1-亚芳基-T2-亚烷基-芳基；ddd)-T1-亚芳基-芳基；eee)-T1-亚烷基-环烷基；fff)-T1-环烷基；ggg)-T1-杂环基-T2-芳基；hhh)-T1-炔基；iii)-T1-亚烷基-T2-烷基；或jjj)-氢；其中R20包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基，或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；T1包括-CH2-，-O-，-N(R21)-，-C(O)-，-CON(R21)-，-N(R21)C(O)-，-N(R21)CON(R22)-，-NC(R21)C(O)O-，-OC(O)N(R21)-，-N(R21)SO2-，-SO2N(R21)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R21)SO2N(R22)-， or 其中R21，R22和R23独立地包括-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，-亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-芳基，-亚烷基-亚芳基-亚烷基-芳基，-亚烷基-亚芳基-O-亚芳基或亚烷基-亚芳基-O-亚烷基-芳基；且T2包括直接键，-CH2-，-O-，-N(R24)-，-C(O)-，-CON(R24)-，-N(R24)C(O)-，-N(R24)CON(R25)-，-N(R24)C(O)O-，-OC(O)N(R24)-，-N(R24)SO2-，-SO2N(R24)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R24)SO2N(R25)-，其中R24和R25独立地包括；-氢，-烷基，-烯基，-亚烷基-环烷基，亚烷基-杂环基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括具有1至5个取代基的取代的苯基，2-萘基，3-异喹啉基，2-喹唑啉基或3-四氢异喹啉基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-T1-R20；i)-烷基；j)-芳基；k)-亚芳基-烷基；l)-T1-烷基；m)-T1-亚烷基-芳基；n)-T1-亚烷基-亚芳基-芳基；o)-T1-亚烷基-亚芳基-烷基；p)-亚芳基-T1-烷基；q)-亚烷基-环烷基；或r)-T1-亚芳基-烷基；其中T1包括-CH2-，-O-，-N(R21)-，-CON(R21)-，-C(O)O-R21，或-N(R21)C(O)-；其中R20和R21独立地包括-氢，-烷基或-芳基。
6.权利要求1的式(1)化合物，其中Ar2包括a 1-亚烷基-环烷基)-(烷基-苯氧基)-2-异喹啉基。
7.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括5-溴-2-庚氧基-苯甲基，5-溴-2-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯甲基，4′-三氟甲基-联苯基，4′-三氟甲氧基-联苯基，5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰基氨基)-苯甲基，5-氯-2-二乙氨基-苯甲基，5-氯-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲基，2-(环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苄氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，(4-三氟甲基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯，(4-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔-丁基酯或2-(2-环戊基-乙酰基)-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉。
8.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括7-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉基，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯，4-羟基-4′-三氟甲基-联苯-3，4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯基，4-羟基-4’-三氟甲基-联苯，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉或6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉基。
9.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar2包括6-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-异喹啉，5-(4-叔-丁基-苯氧基)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯，6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基硫烷基-喹喔啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环己基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环庚基-异喹啉，7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-苯乙基-异喹啉或6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉。
10.权利要求1的式(I)化合物，其中c等于0或1。
11.权利要求1的式(I)化合物，其中c等于0。
12.权利要求1的式(I)化合物，其中G包括-氢，-CO2R1，-CH2OR1，-C(O)-R1，-C(R1)＝N-O-R2，酸等排物，或酯等排物；其中R1和R2独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，或-亚烷基-亚芳基-烷基。
13.权利要求1的式(I)化合物，其中G包括-氢或-CO2R1；其中R1包括-氢，-烷基或-芳基。
14.权利要求1的式(I)化合物，其中G包括-氢或-CO2H。
15.权利要求1的式(I)化合物，其中G包括-CO2R1或酯等排物，其中R1包括-烷基，-亚烷基-芳基或-芳基。
16.权利要求1的式(I)化合物，其中G包括含有3-烷基-[1，2，4]恶二唑-5-基的酯等排物。
17.权利要求1的式(I)化合物，其中K包括下式基团
18.权利要求17的式(I)化合物，其中V包括-(CH2)b-O-(CH2)a-，-(CH2)b-N(R7)-(CH2)a-，-(CH2)b-O-，-(CH2)b-N(R7)，-(CH2)a-或直接键；其中a等于0，1，或2，b等于1或2，且R7包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基；其中值为0，1和2包括直接键，-CH2-，和-CH2-CH2-，任选地用下述取代基取代1至4次-烷基，-芳基，-亚烷基-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-亚芳基-烷基，-O-烷基，-O-芳基或-羟基。
19.权利要求17的式(I)化合物，其中V包括-(CH2)a-，-(CH2)b-O-(CH2)a-，或直接键，其中a等于1或2且b等于1。
20.权利要求17的式(I)化合物，其中V包括-(CH2)a-或直接键，其中a等于1。
21.权利要求17的式(I)化合物，其中X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，-N(R8)CO-或-N(R8)CON(R9)-，其中R8和R9独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
22.权利要求17的式(I)化合物，其中X包括-N(R8)-，-CON(R8)-，或-N(R8)CO-，其中R8包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
23.权利要求17的式(I)化合物，其中X包括-CON(R8)-，其中R8包括-亚烷基-C(H)(R10)(R11)，其中R10和R11形成具有与R10和R11所连接的碳原子连接的式-(CH2)m-Z2-(CH2)n-的环，其中m和n独立地为2或3，且Z2包括-N(R12)-，-N(C(O)R12)-或-N(C(O)OR12)-，其中R12包括氢，芳基，烷基或亚烷基-芳基。
24.权利要求1的式(I)化合物，其中K包括下式基团 或
25.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括任选取代1至7次的单-或二环的芳基或杂芳基。
26.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括任选地取代1至5次的苯基、吡啶基、吲哚基、萘基、苯硫基、噻唑基或苯并噻唑基。
27.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括具有1到5个取代基的苯基，其中取代基独立地包括a)-氟；b)-氯；c)-溴；d)-碘；e)-氰基；f)-硝基；g)-全氟烷基；h)-D1-R14；i)-烷基；j)-芳基；k)-杂芳基；l)-杂环基；m)-环烷基；n)-亚烷基-芳基；o)-亚烷基-杂芳基；p)-亚烷基-亚芳基-D1-R14；q)-亚烷基-杂亚芳基-D1-R14；r)-亚烷基-亚芳基-芳基；s)-亚烷基-杂亚芳基-芳基；t)-亚烷基-亚芳基-杂芳基；u)-亚烷基-亚芳基-亚芳基-D1-R14；v)-亚烷基-亚芳基-烷基；w)-亚烷基-杂亚芳基-烷基；x)-D1-环烷基；y)-亚芳基-环烷基；z)-杂亚芳基-烷基；aa)-亚芳基-亚芳基-烷基；bb)-D1-烷基；cc)-D1-芳基；dd)-D1-杂芳基；ee)-D1-亚芳基-D2-R14；ff)-D1-杂亚芳基-D2-R14；gg)-D1-亚烷基-杂芳基；hh)-D1-亚烷基-芳基；ii)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14jj)-D1-亚烷基-杂亚芳基-D2-R14kk)-D1-亚芳基-烷基；ll)-D1-杂亚芳基-烷基；mm)-D1-亚烷基-亚芳基-芳基；nn)-D1-亚烷基-杂亚芳基-芳基；oo)-D-亚芳基-亚芳基-芳基；pp)-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；qq)-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基ss)-亚烷基-D1-亚烷基-芳基；tt)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14uu)-亚芳基-D1-烷基；vv)-亚芳基-D1-环烷基；ww)-亚芳基-D1-杂环基；xx)-亚烷基-D1-芳基；yy)-亚烷基-D1-杂芳基；zz)-亚烷基-D1-亚芳基-D2-R14aaa)-亚烷基-D1-杂亚芳基-D2-R14bbb)-亚烷基-D1-杂芳基；ccc)-亚烷基-D1-环烷基；ddd)-亚烷基-D1-杂环基；eee)-亚烷基-D1-亚芳基-烷基；fff)-亚烷基-D1-杂亚芳基-烷基；ggg)-亚烷基-D1-亚烷基-亚芳基-烷基；hh)-亚烷基-D1-亚烷基-杂亚芳基-烷基；iii)-亚烷基-D1-烷基；jjj)-亚烷基-D1-R14；kkk)-亚芳基-D1-R14；lll)-杂亚芳基-D1-R14；mmm)-D1-炔基；nnn)-D1-亚烷基-环烷基；ooo)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14，或ppp)-氢；其中R14包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；D1包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R15)-，-C(O)-，-CON(R15)-，-N(R15)C(O)-，-N(R15)CON(R16)-，-N(R15)C(O)O-，-OC(O)N(R15)-，-N(R15)SO2-，-SO2N(R15)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R15)SO2N(R16)-， 或 其中R15，R16，和R17独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-杂芳基，-亚芳基-烷基，-杂亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基，-亚烷基-杂芳基，-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚烷基-杂亚芳基-烷基；和D2包括-CH2-，-亚烷基-，-亚烯基-，-亚烷基-S-，-S-亚烷基-，-亚烷基-O-，-O-亚烷基-，-亚烷基-S(O)2-，-S(O)2-亚烷基，-O-，-N(R18)-，-C(O)-，-CON(R18)-，-N(R18)C(O)-，-N(R18)CON(R19)-，-N(R18)C(O)O-，-OC(O)N(R18)-，-N(R18)SO2-，-SO2N(R18)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-S-，-S(O)-，-S(O2)-，-N(R18)SO2N(R19)-，其中R18和R19独立地包括-氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-烷基，-亚烷基-芳基或-亚烷基-亚芳基-烷基。
28.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括单取代的苯基，其中的取代基包括-芳基，-亚芳基-烷基，-D1-芳基，-D1-亚烷基-亚芳基-烷基或-亚芳基-二烷基；其中D1包括-O-，-N(R15)-，-CON(R15)-或-N(R15)C(O)-且其中R15包括-氢；-烷基或-芳基。
29.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括用至少下列取代基之一取代的苯基a)-D1-R14；b)-烷基；c)-芳基；d)-杂芳基；e)-杂环基；f)-亚芳基-烷基；g)-D1-烷基；h)-D1-芳基；i)-D1-杂芳基；j)-D1-亚芳基-D2-R14；k)-D1-亚烷基-杂芳基；l)-D1-亚烷基-芳基；m)-D1-亚烷基-亚芳基-D2-R14；n)-亚芳基-D1-烷基；o)-亚烷基-D1-烷基；p)-亚烷基-D1-R14；q)-亚芳基-D1-R14；r)-D1-炔基；s)-D1-亚烷基-环烷基；或t)-亚芳基-D1-亚芳基-D2-R14；其中D1和D2独立地包括-O-或-S(O2)-，且R14包括氢，-烷基，-芳基，-亚芳基-芳基，-亚烷基-芳基。
30.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括苯基，2′-苯氧基-联苯-4-基，2′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基，3-联苯-4-基，4′-苯氧基-联苯-4-基，2′-三氟甲基-联苯-4-基，3′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基，2-(4-苄氧基-苯基)，4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基，3′-氯-4′-氟-联苯-4-基或4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基。
31.权利要求24的式(I)化合物，其中Ar1包括4-苯氧基-苯基，4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基，2-联苯-4-基，4′-三氟甲基-联苯-4-基，3′-氯-4′-氟-联苯-4-基，4′-甲基磺酰基-联苯-4-基，4-环戊基甲氧基-苯基，4′-三氟甲氧基-联苯-4-基，2-环戊基-乙氧基)-苯基，4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基，3-噻吩-3-基，苯甲酸甲酯或3-三氟甲基-苯基。
32.权利要求1的式(I)化合物，包括(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸；(2S)-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苄氧基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸；3-联苯-4-基-(2S)-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸；3-联苯-4-基-(2S)-[(3′-氯-4′-氟-联苯-4-羰基)-氨基]-丙酸；(2S)-[5-溴-2-(2-环戊基-乙酰氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸；3-联苯-4-基-(2S)-[5-溴-2-(4-叔-丁基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-丙酸；(2S)-(5-氯-2-二乙基氨基-苯甲酰氨基)-3-[3′-(4-三氟甲基-苯氧基)-联苯-4-基]-丙酸；(2S)-[5-氯-2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸；(2S)-[5-溴-2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯甲酰氨基]-3-(2′-苯氧基-联苯-4-基)-丙酸(2S)-[(1-乙酰基-(2R)-吡咯烷-2-基甲基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-3-联苯-4-基-丙酸；(3S)-(2-联苯-4-基-(1S)-羧基-乙基氨基甲酰基)-7-(4-叔-丁基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯；7-(4-叔-丁基-苯氧基)-(3S)-[(1S)-羧基-2-(4-苯氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸异丁基酯；3-联苯-4-基-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基，)-2-(2-环戊基-乙酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-(3S)-羰基]-氨基}-丙酸；3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；6-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[2-(4-环戊基甲氧基-苯基)-(IS)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-酰胺；(2S)-(2-联苯-4-基-1-羧基-乙基氨基甲酰基)-5-(4-叔-丁基-苯氧基)-吲哚-1-羧酸叔-丁基酯；3-联苯-4-基-2S-{[7-(4-叔-丁基苯氧基)-异喹啉-3-羰基]氨基}-丙酸；(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-苯氧基-苯基)-丙酸；7-(4-叔-丁基-苯氧基)-异喹啉-3-羧酸[2-[4-(2-环戊基-乙氧基)-苯基]-(1S)-(3-甲基-[1，2，4]恶二唑-5-基)-乙基]-酰胺；3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-3-乙基亚硫酰基-喹喔啉-2-羰基]-氨基}-丙酸；3-联苯-4-基-(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-4-乙基亚硫酰基-喹唑啉-2-羰基]-氨基}-丙酸；(2R)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-噻吩-3-基-丙酸；(2S)-1[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸；(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸；(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙酸；3-(5-溴-噻吩基-2-基)-(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-丙酸；(2S)-1[5-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基{-3，3-二甲基-丁酸；(2S)-{[7-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸；(2S)-{[6-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸；(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸；(2S)-[8-(4-叔-丁基-苯基)-1-环戊基甲基-5-呋喃-3-基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸；或(2S)-{[8-(4-叔-丁基-苯氧基)-1-环戊基甲基-5-甲氧基-异喹啉-3-羰基]-氨基}-3，3-二甲基-丁酸。
33.包含权利要求1的式(I)化合物的药物组合物。
34.权利要求33的药物组合物，其中式(1)化合物为因子XI或因子IX/XI活性的拮抗剂。
35.权利要求34的药物组合物，其中式(1)化合物为因子XI和因子XI/IX两种活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括以生理剂量抑制小于完全活性的化合物。
36.权利要求35的药物组合物，其中式(1)化合物抑制高达95％的因子XI或因子IX/XI活性。
37.权利要求35的药物组合物，其中式(1)化合物抑制高达80％的因子XI或因子IX/XI活性。
38.权利要求34的药物组合物，其中式(1)化合物拈抗由因子XI或因子IX/XI介导的凝血。
39.权利要求34的药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物与外源性凝血级联相比优选抑制内源性凝血级联。
40.权利要求39的药物组合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内源性的凝血级联以及抑制小于50％的外源性凝血级联。
41.权利要求40的药物组合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物包括足以获得和维持至少部分拮抗因子XI或因子IX/XI生物活性的持续的血液水平的量。
42.权利要求41的药物组合物，其中所述持续血液水平包括约0.01μM到2mM的浓度范围。
43.权利要求41的药物组合物，其中所述持续血液水平包括约1μM到300μM的浓度范围。
44.权利要求41的药物组合物，其中所述持续血液水平包括约20μM到约100μM的浓度范围。
45.权利要求33的药物组合物，其中式(I)化合物为因子IX活性的拮抗剂。
46.权利要求45的药物组合物，其中式(1)化合物为因子IX活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括以生理剂量抑制小于完全活性的化合物。
47.权利要求46的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高达95％的因子IX活性。
48.权利要求46的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高达80％的因子IX活性。
49.权利要求46的药物组合物，其中式(I)化合物抑制高达50％的因子IX活性。
50.权利要求45的药物组合物，其中式(1)化合物拮抗由因子IX介导的凝血。
51.权利要求33的药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，其中所述治疗有效量至少部分抑制受试者体内因子IX的生物活性的式(I)化合物的充分的量。
52.权利要求33的药物组合物，包括治疗有效量的式(1)化合物，其中所述治疗有效量包括至少部分抑制受试者体内内源性凝血级联的式(1)化合物的充分量。
53.权利要求52的药物组合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物与外源性凝血级联相比优选抑制外源性凝血级联。
54.权利要求52的药物组合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内源性的凝血级联以及抑制小于50％的外源性凝血级联。
55.权利要求33的药物组合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物包括至少部分改善至少一种因子IX-介导的疾病的充分量的式(1)化合物。
56.权利要求33的药物组合物，为口服剂量或非肠道剂量单位形式。
57.权利要求33的药物组合物，其中所述式(I)化合物包括每天约0.01到1,000mg/kg体重范围内的剂量。
58.权利要求33的药物组合物，其中所述式(I)化合物包括每天约0.1到100mg/kg体重范围内的剂量。
59.权利要求33的药物组合物，其中所述式(I)化合物包括每天约0.5到10mg/kg体重范围内的剂量。
60.权利要求55的药物组合物，其中所述因子IX-介导的疾病包括中风。
61.权利要求55的药物组合物，其中所述因子IX-介导的疾病包括包括深静脉血栓形成。
62.权利要求61的药物组合物，其中所述血栓形成与外科手术，长时间分娩，包括抗-磷脂抗体综合症的获得性或遗传性前-凝结病症，蛋白C缺失和蛋白S缺失，或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症相关。
63.权利要求55的药物组合物，其中所述因子IX-介导的疾病包括与通过血液透析和/或静脉血滤进行的肾脏疾病的治疗相关的过度凝血。
64.权利要求55的药物组合物，其中所述因子IX-介导的疾病包括心血管疾病。
65.权利要求64的药物组合物，其中所述心血管疾病包括心肌梗塞，心律不齐或动脉瘤。
66.权利要求33的药物组合物，进一步包括一或多种治疗剂。
67.一种方法包括将权利要求1所述的式(I)化合物施用于受试者。
68.根据67权利要求的方法，其中所述式(I)化合物作为包括治疗有效量的所述式(1)化合物和一或多种药用载体，赋形剂或稀释剂的药物组合物施用于所述受试者。
69.根据权利要求67的方法，其中式(I)化合物为因子IX活性的拮抗剂。
70.根据权利要求67的方法，其中所述式(1)化合物为因子IX活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括以生理剂量抑制小于完全活性的化合物。
71.根据权利要求70的方法，其中所述式(I)化合物抑制高达95％的因子IX的活性。
72.根据权利要求70的方法，其中所述式(I)化合物抑制高达80％的因子IX的活性。
73.根据权利要求70的方法，其中所述式(I)化合物抑制高达50％的因子IX的活性。
74.根据权利要求67的方法，其中式(I)化合物拮抗由因子IX介导的凝血。
75.根据权利要求67的方法，其中所述式(I)的化合物以足以部分拮抗所述受试者体内因子IX的生物活性的量施用。
76.根据权利要求68的方法，其中所述治疗有效量的式(1)化合物包括至少部分抑制受试者体内内源性凝血级联的充分量的式(1)化合物。
77.根据权利要求68的方法，其中所述治疗有效量的式(I)化合物与外源性凝血级联相比优选抑制内源性凝血级联。
78.根据权利要求68的方法，其中所述治疗有效量的式(I)化合物抑制大于80％的内源性的凝血级联以及抑制小于50％的外源性凝血级联。
79.根据权利要求68的方法，其中所述治疗有效量的式(I)化合物包括用于治疗或预防因子IX-介导疾病的充分量的式(I)化合物。
80.根据权利要求67的方法，其中所述药物组合物以口服剂量或非肠道剂量单位的形式施用。
81.根据权利要求67的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.01到1,000mg/kg体重范围内的剂量施用。
82.根据权利要求67的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.1到100mg/kg体重范围内的剂量施用。
83.根据权利要求67的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.5到10mg/kg体重范围内的剂量施用。
84.根据权利要求79的方法，其中所述因子IX-介导的疾病包括中风。
85.根据权利要求79的方法，其中所述因子IX-介导的疾病包括深静脉血栓形成。
86.根据权利要求85的方法，其中所述血栓形成与外科手术，长时间分娩，包括抗-磷脂抗体综合症的获得性或遗传性前-凝结病症，蛋白C缺失和蛋白S缺失，或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)的急性和慢性炎症相关。
87.根据权利要求79的方法，其中所述因子IX-介导的疾病包括与通过血液透析和/或静脉血滤进行肾病治疗相关的凝血。
88.根据权利要求79的方法，其中所述因子IX-介导的疾病包括心血管疾病。
89.根据权利要求88的方法，其中所述心血管疾病包括心肌，心律不齐或动脉瘤。
90.根据权利要求67的方法，其中所述式(I)的化合物用于取代或补充降低凝血的化合物。
91.根据权利要求68的方法，其中所述药物组合物进一步包括一或多种治疗剂。
92.权利要求33的药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，其中所述治疗有效量至少部分抑制受试者体内因子IX或因子IX/XI的生物活性的式(I)化合物的充分量。
93.权利要求33的药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物，其中所述治疗有效量至少部分抑制受试者体内内源性凝血级联的式(I)化合物的充分的量。
94.权利要求33的药物组合物，其中所述因子XI-或因子IX/XI介导的疾病包括中风。
95.权利要求33的药物组合物，其中所述因子XI-或因子IX/XI介导的疾病包括深静脉血栓形成。
96.权利要求95的药物组合物，其中所述血栓形成与外科手术，长时间分娩，包括抗-磷脂抗体综合症的获得性或遗传性促-凝结状态，蛋白C缺失和蛋白S缺失，或包括复发性流产或系统性红斑狼疮(SLE)急性和慢性炎症相关。
97.权利要求33的药物组合物，包括用于至少部分改善至少一种因子XI-或因子IX/XI-介导的疾病的充分量的式(I)化合物，其中所述因子XI-或因子IX/XI-介导的疾病包括与通过血液透析和/或静脉血滤进行肾脏疾病治疗有关的过度凝血。
98.权利要求33的药物组合物，包括用于至少部分改善至少一种因子XI-或因子IX/XI-介导的疾病的充分量的式(I)化合物，其中所述因子XI-或因子IX/XI-介导的疾病包括心血管疾病。
99.权利要求99的药物组合物，其中所述心血管疾病包括心肌梗塞，心律不齐或动脉瘤。
100.抑制因子XI或因子IX/XI的正常生物学功能的方法，包括将式(I)化合物施用于需要的受试者。
101.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)化合物为因子XI或因子IX/XI活性的拮抗剂。
102.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)化合物拮抗通过因子XI或因子IX/XI介导的凝血。
103.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)的化合物以足以部分拮抗所述受试者体内因子XI或因子IX/XI的生物活性的量施用。
104.根据权利要求101的方法，其中所述式(I)化合物为因子XI或因子IX/XI活性的拮抗剂。
105.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)化合物拮抗由因子XI或因子IX/XI介导的凝血。
106.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)的化合物以足以部分拮抗所述受试者体内因子XI或因子IX/XI的生物活性的量施用。
107.根据权利要求100的方法，其中所述药物组合物以口服剂量或非肠道剂量单位的形式施用。
108.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.01到1,000mg/kg体重范围内的剂量施用。
109.根据权利要求100的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.1到100mg/kg体重范围内的剂量施用。
110.根据权利要求101的方法，其中所述式(I)化合物以每天约0.5到10mg/kg体重范围内的剂量施用。
111.根据权利要求101的方法，其中所述式(I)的化合物用于取代或补充降低凝血的化合物。
112.权利要求33的药物组合物，其中式(1)化合物拮抗凝血。
113.权利要求33的药物组合物，包括治疗有效量的式(1)化合物，其中所述治疗有效量的式(1)化合物包括至少部分抑制受试者体内凝血的充分量的式(1)化合物。
114.一种抑制凝血的方法，包括施用权利要求1的式(I)化合物。
115.一种至少部分抑制凝血的方法，包括施用权利要求1的式(I)化合物。
116.一种抑制凝血的方法，包括施用权利要求33的药物组合物。
117.一种至少部分抑制凝血的方法，包括施用权利要求33的药物组合物。
118.根据权利要求33的方法，其中所述组合物包括式(I)的化合物，且其中式(I)化合物充当因子IX活性的部分拮抗剂，其中部分拮抗剂包括以生理学剂量抑制小于完全活性的化合物，且其中所述组合物用于补充或取代降低凝血的组合物。
全文摘要
本发明提供了芳基和杂芳基化合物，组合物以及这些化合物和组合物在治疗人或动物的病症中的应用。本发明的化合物可以是因子XI和/或因子IX和因子XI的拮抗剂，或者部分拮抗剂，因此可用于抑制凝血的内源性途径。这种化合物可用于多种应用，包括处理，治疗和/或控制由内源性凝血途径引起的疾病。
文档编号A61P31/12GK1832920SQ200480022750
公开日2006年9月13日 申请日期2004年8月6日 优先权日2003年8月8日
发明者阿德南·M·M·米亚利, 罗伯特·C·安德鲁斯, 郭晓川, 丹尼尔·彼得·克里森, 黛维·雷迪·戈穆库拉, 黄国响, 罗伯特·勒特莱因, 萨梅尔·泰亚吉, 特里普拉·亚拉马舒, 克里斯多佛·贝梅 申请人:特兰斯泰克制药公司