通过涂覆的微喷射体释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物的制作方法

专利名称：通过涂覆的微喷射体释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物的制作方法
技术领域：
本发明广泛涉及透皮剂或药物释放系统和方法。更具体地说，本发明涉及透皮药物释放方法和装置，用于释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物。
背景技术：
最通常通过口服或注射给予活性剂(或药物)。遗憾的是，当口服时，许多活性剂完全无效或疗效大幅降低，因为它们在进入血流前没有被吸收或受到不利影响，因而不具有需要的活性。在另一方面，直接将药物注射到血流中，虽然可保证给药期间药物不发生变化，但却是困难、不方便和不舒适的过程，它有时导致患者依从性差。
因此，原则上，透皮释药提供无需通过皮下注射或静脉输注给予活性药物的方法。透皮释药在这两方面均提供改善。与口服释药相比，透皮释药避免了消化道的苛刻环境，绕过胃肠药物代谢，减少首过效应，避免由消化酶和肝酶导致的可能失活。
本文中使用的通用术语“透皮”是指使活性药物通过各层皮肤。词“透皮”指使药物(例如治疗剂例如药物，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤释放至局部组织或全身循环系统，基本上不需要切割或刺穿皮肤，例如用手术刀切割或用皮下针刺入皮肤。透皮药物释放包括通过被动扩散和基于包括电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声导入法)的外界能源的释放。虽然活性药物确实穿过角质层和表皮扩散，但通过角质层扩散的速率通常为限速步骤。为获得有效剂量，许多化合物需要比可通过简单被动透皮扩散达到的释放速率更高的释放速率。与注射相比，透皮释药减少或消除有关的痛苦，和减少感染的可能性。
理论上，透皮给药的途径对于释放许多治疗用蛋白可能最好，因为蛋白质易被胃肠降解，在胃肠道摄取不良，且透皮装置比注射更容易被患者接受。但是，由于这些分子的体积/分子量相对大，药用肽和蛋白的透皮通量通常无效。释放速率或通量通常不足以产生需要的效果，或药物在到达靶点前，例如在患者的血流中被降解。
如本领域中熟知的那样，透皮释药系统通常依靠被动扩散给药，而主动透皮释药系统依靠外部能源，例如电、热和超声释放药物。更普通的被动透皮释药系统通常包括含高浓度活性药物的药物储库。该储库适宜接触皮肤，它使活性药物穿过患者的皮肤扩散到身体组织或血流中。
一般而言，透皮药物通量取决于皮肤条件、活性药物分子的大小和物理/化学性质、通过皮肤的浓度梯度。由于许多药物对皮肤渗透性低，透皮释药的应用受到限制。该低渗透性主要归因于角质层即最外皮肤层，它由脂双层包围的平坦的充满角蛋白纤维(即角质细胞)的死细胞组成。脂双层的高度条理结构给角质层提供相对不渗透的特性。
促进被动透皮扩散药物通量的一个常见方法涉及用皮肤渗透促进剂预处理皮肤或与该试剂共释放。当施用至药物经其释放的体表面时，渗透促进剂促进通过药物的通量。但是，这些方法促进蛋白透皮通量的效果有限，至少对于较大的蛋白而言，因其分子较大是这样。
另一种促进透皮药物通量的方法是通过使用主动转运系统。按所述，主动转运系统使用外部能源帮助和在大多数情形中，促进通过角质层的药物通量。一种这样的促进透皮释药方法称为“电转运”。该机理是利用电势，导致用电流帮助通过体表面例如皮肤转运药物。
还开发出许多技术和系统，它们机械渗透或破坏最外面皮肤层，从而开辟出进入皮肤的通路，以便促进透皮释放的药物量。早期称为划痕器的疫苗接种装置，通常包括许多用于皮肤以擦伤皮肤或在应用部位制备小切口的许多齿或针。例如美国专利号5,487,726中公开的疫苗在皮肤上局部使用，或如美国专利号4,453,926、4,109,655和3,136,314公开的以润湿液体应用于划痕器的齿上。
已建议用划痕器透皮释放疫苗，部分原因是只需释放极少量疫苗进入皮肤即能有效使患者免疫。另外，释放的疫苗量不是特别决定性的，因为过量也能获得满意的免疫。
但是，使用划痕器释药的严重劣势是难以测定透皮药物的通量和获得的释放剂量。另外由于偏转和抵抗刺入的皮肤弹性、变形和回弹特性，在渗透皮肤时，微小刺入元件通常不能均匀地渗透皮肤和/或擦除药物的液体涂层。
另外，由于皮肤的自我愈合过程，从角质层除去刺入元件后，在皮肤中制备的孔或缝隙趋向闭合。因此，当这些元件刺入到皮肤中时，皮肤的弹性起除去应用到微小刺入元件上活性药物液体涂层的作用。另外，移除装置后，刺入元件形成的微小缝隙很快愈合，因而限制液体药物溶液通过刺入元件开辟的通路，从而限制这类装置的透皮通量。
使用微小皮肤刺入元件促进透皮药物释放的其它系统和装置在美国专利号5,879,326、3,814,097、5,279,54、5250,023、3964,482、再颁布号25,637和PCT公布号WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公开；全部文献通过引用整体结合到本文中。
公开的系统和装置使用各种形状和大小的刺入元件刺穿皮肤的最外层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺入元件通常由薄、平元件，例如垫或片垂直展开。在某些此类装置中的刺入元件极其微小，有些具有的微喷射体长度仅为约25-400μm，微喷射体厚度仅约5-50μm。这些微小刺入/切割元件在角质层制备相应的小的微裂隙/微切口，用于促进透皮药物释放穿过。
公开的透皮释放系统还典型地包括储存活性药物的储库和例如通过装置本身的中空齿从储库通过角质层转运药物的释药系统。这种装置的一个实例在PCT公布号WO 93/17754中公开，它具有液体药物储库。但是，必须给储库加压，迫使液体药物通过微管状元件和进入皮肤。此类装置的劣势包括加入加压液体储库增加复杂性和费用，以及由于存在压力驱动释药系统的复杂性。
如美国专利申请号10/045,842所公开的那样，该文献通过引用结合到本文中，也可以将待释放的药物涂覆在微喷射体上而非装入物理储库。这就省略分离物理储库和开发储库专用药物制剂或组合物的必要性。
但有一些与涂覆微喷射系统有关的缺点和劣势。如本领域中已知的那样，涂覆微喷射系统一般受限于可涂覆和释放的药物量，并且取决于装置的大小，且微喷射体的数目通常限于释放几百微克活性药物。另外还有一些与含有一些类别活性药物及其制剂，例如肽和蛋白制剂的涂覆微喷射体(或其阵列)有关的缺点。
如本领域中已知的那样，为有效涂覆微喷射阵列，人们必须能制备稳定、通常高浓度和足够粘性的多肽溶液。对于大多数多肽，极难得到此类溶液。许多多肽的溶解度有限，或在pH值接近其pI或在生理pH附近时，易从溶液中沉淀。
通常，为增加粘度或当需要高剂量时，在涂覆和干燥期间，增加多肽浓度和/或通常用各种添加剂，例如糖和淀粉作增粘剂和保留多肽的稳定性。但是，通常需要加入大量的糖，或多肽浓度必须高以便大幅增加水溶液的粘度。与涂层中的固体百分率相比，糖也趋向于稀释肽。
因此，在某些情形中使用淀粉。但淀粉存在大多数淀粉不准用于亲本(parental)应用的缺点，难以得到纯淀粉形式和对多肽稳定性产生不利影响。
大治疗剂量的多肽通常需要含最少量赋形剂，例如稳定剂和增粘剂的很高浓度多肽涂层溶液，以便得到涂层中的固体药物高百分率(也参见以上0021)。尤其对于高蛋白浓度，和也当在涂覆过程中，多肽溶液暴露于剪切和空气-水界面时，在制备多肽和/或蛋白涂层溶液和在涂覆过程中，通常发生共价和非共价聚集并因此增加粘度和沉淀。但是，发现将水溶性生物相容聚合物，例如PEG与蛋白和肽连接通常导致溶解性改善、物理和化学稳定性提高、聚集趋势降低和流动性(例如粘性)增加。此外，PEG-蛋白通常具有低免疫原性，对治疗用蛋白制剂来讲是极其重要的贡献。在JM Harris & S.Zalipsky(1997)Poly(ethyleneglycol)chemistry and Biological Applications，ACS symposium Series 680，Washington，DC中对PEG-蛋白的性质和应用进行综述。
另外，在施用微喷射阵列或贴剂期间或之后，甚至在进入全身循环前，涂覆的多肽可和在多种情形中，在皮肤中将经历蛋白水解降解。据认为，由于存在皮肤细胞产生的蛋白水解酶，因而导致大部分蛋白水解降解。但是，如本文中详述的那样，与多肽连接的聚合物例如PEG将促进对蛋白水解的抵抗。另外，可以认为，由于PEG连接多肽的溶解性改善，皮肤中的溶解性改善并且更迅速发生。
因此，本发明的一个目的是提供基本上减少或消除与现有技术释药系统有关的前述缺陷和缺点的透皮释药装置和方法。
本发明的另一个目的是提供用于释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物的透皮释药装置和方法。
本发明的另一个目的是提供具有涂覆微喷射阵列的透皮释药装置，该阵列以有效速率释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物。
本发明的另一个目的是提供具有延长药物释放曲线的透皮释药装置和方法。
发明概述根据以上目的和以下将会提及和显而易见的那些目的，根据本发明，透皮释放给患者生物活性药物的装置包含具有许多微喷射体的微喷射元件，这些微喷射体适宜刺入患者的角质层，微喷射元件具有生物相容涂层，生物相容涂层具有至少一种沉积其上的生物活性药物，生物活性药物选自肽和蛋白缀合物。
优选，肽和蛋白缀合物具有源自以下生物相容、水溶性聚合物的聚合物聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基唑啉、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷。
优选，每个微喷射体的长度小于1000μm，更优选小于300μm，还更优选小于250μm。
在本发明的再一个实施方案中，生物相容涂层包括血管收缩药。优选血管收缩药选自阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素和赛洛唑啉。
优选沉积在微喷射体上的生物相容涂层的厚度小于50μm。在本发明的一个实施方案中，涂层厚度小于25μm。
生物相容涂层提供生物有效量的生物活性药物或其聚合物缀合物，和(如果使用)生物有效量的血管收缩药。用本领域已知干燥方法将在微喷射体上的涂层进一步干燥。
可用已知涂覆方法，将生物相容涂层涂覆在微喷射体上和干燥。例如，可将微喷射体浸入或部分浸入涂层水溶液。或者，可将涂层溶液喷在微喷射体上。优选喷雾的液滴大小为约10-200微微升。更优选采用印刷技术准确控制液滴大小和定位，以便涂层溶液直接沉积在微喷射体上，而不沉积在具有微喷射体的元件的其它“非刺入”部分。
根据本发明的一个实施方案，透皮释放给患者生物活性药物的方法包括步骤(i)提供具有许多适宜刺入患者角质层的微喷射体的微喷射元件，(ii)用具有至少一种生物活性药物的生物相容涂层涂覆微喷射元件，生物活性药物选自肽和蛋白缀合物，和(iii)将微喷射元件施用到患者皮肤上，由此微喷射元件刺入患者的角质层并释放生物活性药物。
附图简述按


，通过以下和对本发明优选的实施方案更具体描述，进一步特征和优势将会显而易见，其中如涉及的特征通常是指整个视图的一些部分或元件，和其中图1是微喷射阵列的一个实例的部分透视图；图2是涂层沉积在微喷射体上的、图1中所示本发明微喷射阵列的透视图；图2A是沿图2中2A-2A线取得的单个本发明微喷射体的截面图；图3是微喷射阵列接近皮肤面的平面图，举例说明了将本发明阵列分为各个释药片段；图4是具有在不同微喷射体上涂覆不同涂层的本发明微喷射阵列的再一个实施方案的侧面图；图5是具有粘性衬里的微喷射阵列的侧面图；图6是将微喷射元件置放其中的定位器的侧面图；和图7是图7中所示定位器的透视图。
发明详述在详细描述本发明前，应理解本发明不限于具体例举物质、方法或结构，因此它们当然可改变。因此，尽管在实施本发明中可使用与本文中所述那些相似或等同的多种物质和方法，但本文描述的是优选的物质和方法。
还应理解本文中所用的术语仅用于描述本发明具体的实施方案目的，并非用于限定。
除另有定义外，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明有关领域中的普通技术人员通常理解的相同含义。
另外，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请，无论上文或下文均通过引用整体结合到本文中。
最后，除另有明确规定外，在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一”和“该”包括复数指示物。因此，例如涉及的“一种活性药物”包括两种或多种此类药物；涉及的“一种微喷射体”包括两种或多种此类微喷射体等。
定义本文中使用的术语“透皮”表示药物释放进入和/或透过皮肤，用于局部或全身治疗。
本文中使用的术语“透皮通量”表示透皮释药的速率。
本文中使用的术语“共释放”表示在释放药物前，在药物透皮流入前和基本上同时、药物透皮流入期间、药物透皮流入期间和之后和/或药物透皮流入之后，透皮给予一种或多种补充剂。此外，可将两种或多种生物活性药物涂覆在微喷射体，导致生物活性药物共释放。
本文中使用的术语“生物活性药物”是指当给予治疗有效量时，含药理有效药物的物质或混合物的组合物。此类活性药物的实例包括但不限于治疗用肽或蛋白的聚合物缀合物，优选的与多肽缀合的聚合物包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基唑啉、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷。
应理解可将大于一种的生物活性药物加入本发明涂层中，术语“活性药物”的使用绝不排除使用两种或多种此类活性药物。
当生物活性药物是药物活性药物时，将使用术语“生物有效量”或“生物有效率”，它们是指达到需要的治疗结果(通常是有益的)所需的药理活性药物的量或速率。用于本发明涂层的活性药物的量应是释放治疗有效量的活性药物以达到需要治疗结果所需的量。事实上，该量变化范围很大，取决于释放的具体药理活性药物、释药部位、所治疗病症的严重性、需要的疗效和将药物从涂层释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
当生物活性药物是免疫活性药物时，术语“生物有效量”或“生物有效率”也将使用，并指刺激或引发需要的免疫结果(通常是有益的)所需的免疫活性药物的量或速率。用于本发明涂层的免疫活性药物的量应是达到需要的免疫结果所需活性药物释放量所需的量。事实上，该量变化范围很大，取决于释放的具体免疫活性药物、释药部位和将活性药物释放到皮肤组织的溶出度和释放动力学。
本文中使用的术语“微喷射体”和“微凸起”是指适宜刺入或切穿活动物，尤其哺乳动物和更尤其人皮肤的角质层进入表皮下层或表皮和真皮层的刺入元件。
在本发明的一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度小于1000μm。在再一个实施方案中，微喷射体的喷射体长度小于300μm，更优选小于250μm。一般微喷射体的宽度和厚度为约5-50μm。微喷射体可制成不同形状，例如针、中空针、刀片、钉、钻孔器及其组合。
本文使用的术语“微喷射阵列”是指排成阵列的用于刺入角质层的许多微喷射体。可通过在许多微喷射体薄片上蚀刻或打孔，并折叠或弯曲微喷射体使其离开片平面，形成例如图1所示的结构，从而形成微喷射阵列。还可用其它已知方法，例如按美国专利号6,050,988中公开，通过沿每条边缘形成具有微喷射体的一个或多个条而形成微喷射阵列。
至于片或元件的面积和每面积片或元件的某些性质是指被片的外周或边界限定的面积。
术语“溶液”应不仅包括完全溶解组分的组合物，而且包括以下组分的混悬液包括但不限于蛋白病毒颗粒、失活病毒和分裂毒粒。
本文中使用的术语“图案涂覆法(pattern coating)”是指将活性药物涂覆在微喷射体的选择区域上。可将大于一种的生物活性药物图案涂覆在单个微喷射阵列上。用已知微流体分配技术，例如微量吸取(micropipeting)和喷墨涂覆法(ink jet coating)可将图案涂层施用到微喷射体。
如上所述，本发明包括用于延长透皮释放生物活性药物，尤其是治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物的装置和系统。该系统通常包括具有微喷射阵列的微喷射元件，该微喷射阵列包含适宜刺穿角质层进入表皮层以下或表皮和真皮层的许多微喷射体。
优选，微喷射体上具有含有至少一种生物活性药物的涂层。在刺入皮肤的角质层时，体液(细胞内流体和细胞外流体，例如组织液)将含药物的涂层溶解，并释放到皮肤，用于局部或全身治疗。
根据本发明，涂层溶出和释放的动力学取决于许多因素，包括生物活性药物的性质、涂覆方法、涂层厚度和涂层组合物(例如存在涂层制剂添加剂)。根据释放动力学曲线，可能需要维持涂覆微喷射体与皮肤长时间的刺入关系(例如最长达约8小时)。这可通过用粘合剂或通过使用例如WO 97/48440中所述的粘固微喷射体使微喷射元件粘固在皮肤上来完成，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在参考图1，图中显示本发明使用的微喷射元件5的一个实施方案。按图1说明，微喷射元件5包含具有许多微喷射体10的微喷射阵列7。优选微喷射体10以基本上90°角自片12延伸，它包括孔14。
根据本发明，可将片12加入到释药贴剂中，包括片12的衬里15，和可另外包括将贴剂粘合至皮肤的粘合层(见图5)。在该实施方案中，可通过在薄金属片12的许多微喷射体10上进行蚀刻或打孔来形成微喷射体10，并将微喷射体10折离片12平面。
可由各种金属，例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似生物相容物质例如高分子材料制备微喷射元件5。优选用钛制备微喷射元件5。
可用于本发明的微喷射元件包括但不限于在美国专利号6,083,196、6,050,988和6,091,975中公开的元件，这些文献通过引用整体结合到本文中。
可用于本发明的其它微喷射元件包括通过用硅片蚀刻技术蚀刻硅或用蚀刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美国专利号5,879,326中公开的元件，该文献通过引用整体结合到本文中。
现在参考图2，其中显示具有微喷射体10的微喷射元件5，微喷射体10包括含药物生物相容涂层16。根据本发明，涂层16可部分或完全覆盖每个微喷射体10。例如，涂层16可以干燥形式涂覆在微喷射体10上。涂层16还可在微喷射体10形成前或后涂覆。
根据本发明，可通过各种已知方法将涂层16涂覆在微喷射体10上。优选，该涂层只涂覆在微喷射元件5或微喷射体10刺入皮肤的那些部分(例如尖端18)。
一种这样的涂覆方法包括浸涂。浸涂可描述为通过将微喷射体10部分或完全浸入涂层溶液来涂覆微喷射体的方法。通过利用部分浸入技术，可将涂层16仅限于微喷射体10的尖端18。
再一种涂覆方法包括辊涂，它利用辊涂机理，类似地将涂层16限于微喷射体10的尖端18。辊涂方法在美国专利申请号10/099,604中公开，该文献通过引用整体结合到本文中。
如在涉及的申请中详细论述的那样，公开的辊涂方法提供平滑涂层，该涂层在刺入皮肤期间不易从微喷射体10上脱落。微喷射体尖端涂层的平滑截面在图2A中进一步说明。
根据本发明，微喷射体10还可包括适宜接受和/或增加涂层16体积的手段，例如孔(未显示)、槽(未显示)、表面不规则性(未显示)或类似的改进，其中这些手段提供的表面积加大，在之上可沉积更大量的涂层。
可在本发明范围内使用的再一种涂覆方法包括喷涂。根据本发明，喷涂可包括涂层组合物的雾状悬浮液的形成。在一个优选的实施方案中，将具有约10-200微微升液滴大小的雾状悬浮液喷在微喷射体10上，然后干燥。
现在参考图3，在本发明的再一个实施方案中，将不同的涂层涂覆在微喷射元件5的不同片段，指定为20-26。如本领域普通技术人员认识的那样，所述排列使使用的一个微喷射阵列7在使用期间释放大于一种的生物活性药物。
现在参考图4，在另一个实施方案中，通过图案涂覆法使极少量涂层溶液沉积在微喷射体10上。如图4所示，每个微喷射体10可再涂覆不同生物相容涂层(一般指定为30-36)。
可采用图案涂覆法，使用分配系统将沉积的液体定位在微喷射体表面上。优选沉积液体的量为0.1-20毫微升/微喷射体。适宜准确定量的液体分配器的实例在美国专利号5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公开；这些文献均通过引用结合到本文中。
也可用使用已知螺线管阀分配器的喷墨技术施用微喷射体涂层溶液，任选通过通常使用电场控制流体流动的方法和定位方式。其它印刷工业的液体分配技术或本领域中已知类似液体分配技术可用于施用本发明的图案涂层。
在本发明的一个实施方案中，涂覆在微喷射元件形成固体涂层的涂层溶液制剂包括含有生物相容载体和至少一种生物活性药物的液体组合物(或涂层溶液)。生物相容载体可包括但不限于人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、戊聚糖多硫酸酯和聚氨基酸。根据本发明，可将活性药物溶于生物相容载体或悬浮于载体中。
优选，涂层溶液中生物活性药物的浓度小于约40％重量，更优选，浓度范围为约2-20％重量。
根据本发明，在固体涂层中生物活性药物的浓度可最高达约95％重量。在一个实施方案中，因而在固体涂层中生物活性药物的浓度范围为约5-80％重量。
优选涂层溶液的粘度小于约500厘泊并大于3厘泊，以便有效地涂覆每个微喷射体10。更优选涂层溶液的粘度范围为约10-100厘泊。
按照本发明，需要的涂层厚度取决于每单位面积片的微喷射体密度和涂层组合物的粘度和浓度以及选择的涂覆方法。涂层的厚度也有限制，因为它不能防止穿透或刺穿皮肤。优选涂层厚度小于50μm，更优选小于25μm。
在一个实施方案中，从微喷射体表面测量，涂层厚度小于50μm，更优选小于10μm。还更优选涂层厚度范围为约1-10μm。
根据本发明，涂覆在微喷射阵列的微喷射体上的生物活性药物的总量可为1μg-1mg。可将该范围内的量涂覆在图1所示类型的微喷射阵列上，该微喷射阵列的面积最高达10cm2，微喷射体的密度最高达每cm22000个微喷射体。
在本发明的一个实施方案中，由1cm2微喷射阵列释放给患者的生物活性药物的量为约5-75μg。
如上所述，本发明的涂层包含至少一种生物活性药物。优选，生物活性药物包含治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物。更优选，生物活性药物与以下生物相容聚合物中的至少一种缀合聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基唑啉、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷。
申请人发现使用PEG化蛋白替代未经修饰的天然蛋白提供许多优势，包括(i)在体内延长活性持续时间，(ii)降低免疫原性和抗原性，(iii)减少聚集形成，(iv)抗蛋白水解降解增强，(v)提高物理和化学稳定性，例如在涂覆和干燥期间以及储存时，和(vi)显著提高溶解性和形成有利于微喷射体有效涂层的稳定、浓溶液的能力。
申请人还发现PEG化蛋自在生理溶液中溶解度大并且接近中性pH。PEG化蛋白还促进涂覆固体状态在真皮中的溶解性。
根据本发明，本发明的涂层可包含至少一种“通路开放调节剂”，如在共同待审的美国专利申请号09/950,436中公开的那些，该文献通过引用整体结合到本文中。如同涉及的共同待审的申请中描述的那样，通路开放调节剂阻止或减少皮肤自然愈合过程，从而阻止通路关闭或微喷射元件阵列在角质层中形成微缝隙。通路开放调节剂的实例包括但不限于渗透剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
按照共同待审的申请定义，术语″通路开放调节剂”还包括抗炎药，例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、盐酸氢可他酯、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐和抗凝血药，例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、右旋糖酐硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
本发明的涂层还可包含血管收缩药，以在施用到微喷射元件期间和之后控制出血。优选的血管收缩药包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、伪麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、泰马唑啉、加压素、赛洛唑啉及其混合物。最优选的血管收缩药包括肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、泰马唑啉、羟甲唑啉和赛洛唑啉。
只要它们不对需要的涂层溶液溶解度和粘度特性以及干涂层的物理完整性造成不利影响，还可将其它本领域已知制剂助剂例如稳定剂和赋形剂加入涂层溶液中。
在所有的情形中，施用涂层后，通过各种方法将在微喷射体10上的涂层溶液干燥。在本发明优选的实施方案中，将涂覆的元件5在室内环境条件下干燥。但可使用各种温度和湿度水平干燥微喷射体上的涂层溶液。另外，可将涂覆的元件5加热、冷冻干燥、冻干或使用类似技术除去涂层中的水。
现在参考图6和图7，为储存和施用，按共同待审美国专利申请号09/976,762(公布号2002/0091357)详细描述，优选通过粘性拉片(tabs)6将微喷射元件5悬挂在定位圈40上，该文献通过引用整体结合到本文中。
将微喷射元件5置于定位圈40后，将微喷射元件5施用在患者皮肤上。优选按例如共同待审美国专利申请号09/976,798中公开的用冲击涂药器将微喷射元件5施用于皮肤，该文献通过引用整体结合到本文中。
如本领域普通技术人员所认识的那样，本发明还可与共同待审的申请号60/514,433中公开的透皮释药系统和装置一起使用。
也如本领域普通技术人员所认识的那样，本发明可类似地与各种电转运系统联合使用，在这方面本发明不受任何限制。示例性的电转运释药系统在美国专利号5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169383中公开，其内容通过引用整体结合到本文中。
一般而言，术语“电转运”是指有益剂例如药物或药物前体通过体表，例如皮肤、粘膜、指甲等。通过应用电势诱导或促进药物转运，该电势导致应用电流，电流释放或促进释放药物，或对于“逆”电转运，采集药物样品或促进采集药物样品。可通过各种方式将药物电转运到人体内或体外。
一种广泛使用的电转运方法，即离子电渗疗法涉及带电离子的电诱导转运。另一种涉及不带电分子或中性电荷的分子(例如透皮采集葡萄糖样品)的电转运方法，即电渗法涉及在电场的影响下，溶剂及药物穿过膜的移动。还另一种电转运方法，即电穿孔涉及使药物通过将电脉冲(高电压脉冲)施用至膜形成的孔。
在许多情形中，大于一种的所述方法可在不同的程度上同时发生。因此，术语“电转运”在本文中给出其最广义的可能解释，包括电诱导或促进至少一种带电或不带电药物或其混合物的转运，而不管药物被转运的真正具体机理。
根据以上所述，本领域普通技术人员可容易地确定，其中本发明提供给患者延长透皮释放生物活性药物的实际并有效的方法。
如本领域普通技术人员所认识的那样，本发明提供多种优势，例如·透皮释放治疗用肽和蛋白的聚合物缀合物；·生物活性药物的延长释放曲线。
用PEG化蛋白替代未修饰的天然蛋白提供多种其它优势，包括·延长体内活性持续时间；·降低免疫原性和抗原性；·减少聚集形成；·抗蛋白水解降解增强；·改善涂层的溶解性；·提高在皮肤中的溶解性和摄取到循环中；·提高溶液和固体状态的物理和化学稳定性；·提高形成有利于微喷射体有效涂层的高浓度(2％以上，通常为5-25％)多肽溶液的能力；·涂覆期间保护(例如剪切、空气-水界面)。
在不背离本发明的宗旨和范围前提下，普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改，使其适用于各种用途和条件。因此，这些改变和修改是适当和合理的，并将落入权利要求书的等同权利要求全部范围内。
权利要求
1.一种透皮释放给患者生物活性药物的装置，所述装置包含微喷射元件，该元件包括许多刺入角质层的微喷射体，这类微喷射体上沉积有生物相容涂层，所述生物相容涂层包括选自肽和蛋白缀合物的生物活性药物。
2.权利要求1的装置，其中所述肽和蛋白与选自以下的聚合物缀合聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羟丙基唑啉、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷。
3.权利要求1的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于1000μm。
4.权利要求3的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于300μm。
5.权利要求4的装置，其中每个所述微喷射体的长度小于250μm。
6.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层还包含血管收缩药。
7.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层的厚度小于约50μm。
8.权利要求1的装置，其中所述生物相容涂层的厚度小于约25μm。
9.权利要求1的装置，所述装置还包含具有接触表面的涂药器，其中所述微喷射元件通过定位器可释放地安装在所述涂药器上，且其中所述涂药器一旦启动，可以使所述微喷射元件在10毫秒或更短时间内，以每cm2微喷射元件至少0.05焦耳能量冲击患者角质层的方式，使所述接触表面与所述微喷射元件接触。
10.一种透皮释放给患者生物活性药物的方法，所述方法包括步骤提供具有许多适宜刺入所述患者角质层的微喷射体的微喷射元件；用具有所述生物活性药物的涂层制剂涂覆所述微喷射元件，形成生物相容涂层，其中所述生物活性药物选自肽和蛋白缀合物；和将所述微喷射元件施用至所述患者的皮肤，由此所述微喷射元件刺入所述角质层并释放所述生物活性药物。
11.权利要求10的方法，其中涂覆所述微喷射元件的所述步骤包括将所述微喷射体浸入所述涂层制剂中。
12.权利要求10的方法，其中涂覆所述微喷射元件的所述步骤包括将所述涂层制剂喷在所述微喷射体上。
13.权利要求10的方法，所述方法还包括步骤提供具有接触表面的涂药器，其中所述微喷射元件通过定位器可释放地安装在所述涂药器上；和启动所述涂药器，以所述微喷射元件冲击所述角质层的方式，使所述接触表面与所述微喷射元件接触。
全文摘要
一种用于透皮释放给患者生物活性药物的装置，该装置包含具有适宜刺入患者角质层的许多微喷射体(10)的微喷射元件(5)，该微喷射元件具有沉积其上的生物相容涂层(16)，其包括选自肽和蛋白缀合物的生物活性药物。
文档编号A61B17/20GK1897883SQ200480039071
公开日2007年1月17日 申请日期2004年10月21日 优先权日2003年10月28日
发明者S·扎利普斯基, J·H·本茨 申请人:阿尔扎公司