专利名称：蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂用于治疗炎性疾病、急性肺损伤和双相性精神障碍的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的治疗策略，该策略通过施用蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，特别是脓毒症和急性肺损伤，以及双相性精神障碍。
背景技术：
已经知道蛙皮素/胃泌素释放肽(GRP)受体系统(即蛙皮素/胃泌素、它们的受体和受体-介导的信号途径的组分)涉及数个方面的CNS功能的调控(Yamada等，Mol. Psychiatry 7，113-117 O002))、涉及神经精神障碍如精神分裂症(Mellar等，Peptides 25，585-588 (2004))和孤独症(Ishikawa-Brush 等，Hum. Mol. Genet. 6，1241-1250 (1997))、 涉及癌的发展(Schwarts-mann, G.，Lung Cancer 46,129(2004) ；Szepeshazi 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α. 94，10913 (1997))，以及涉及慢性支气管炎(Meloni 等，Int. J.Tissue React. 14,195-201(1992))和肺纤维化(Lemaire 等，Neuropeptides 20， 63-72(1991))的发病机理。另外已经知道蛙皮素/GRP系统对免疫系统有数种作用。例如，据报道GRP 体外诱导肥大细胞增殖和趋化性(Gennton等，American Journal of Surgefy 186， 253-258 (2003) ；Subramaniam 等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 168，601-611 (2003)) 以及作为刺激物或抑制剂调控淋巴细胞、吞噬细胞和天然杀伤细胞的功能(Medina等， Mechanisms of Ageing and Development 102,249-261(1998) ；Medina等，Neuropeptides 33, 173-179 (1999) ；De Ia Fuente 等，Immu-nology 73, 205-211 (1991) ；Medjna 等， Neuropeptides 32，549-555 (1998))。而且，看上去GRP对成年小鼠的巨噬细胞的运动性、 摄入和过氧化物产生具有刺激作用，强化脂多糖(LPQ活化的肺泡巨噬细胞释放IL-I (De Ia Fuente 等，Life Sciences 67,2125-2135 (2000) ；De Ia Fuente 等，Immunology 73, 205-211(1991) ；Lemaire 等，Neurop印tides 20,217-223 (1991)) 尽管与上述涉及GRP的作用相关的确切细胞内途径仍未确定，已经报道GRP对鼠腹腔白细胞的某些作用是通过蛋白激酶C的活化来介导(Del Rio等，Regul.P印t.49， 185-193(1994))。而且，已知蛙皮素(GRP的一种同系物)刺激环氧合酶-2 (C0X-2)在肠上皮细胞系中表达。蛙皮素刺激的C0X-2表达需要Ca2+的增加、胞外信号调节激酶(EPK)-I 和-2以及p38MAPK的活化和转录因子Elk-1、ATF-2、c-Fos和c-Jun的增加的激活和表达 (Guo Y. -S.等，J. Biol. Chem. 276，22941-22947 UOOl))。在过去的几年里，蛙皮素/GRP受体系统已经成为抗癌疗法(ktiwartsmarm， G. , Lung Cancer 46, 129(2004) ；Szepeshazi φ, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 94, 10913(1997)、美国专利 5，244，883 和 5，369，094)和神经精神障碍(Ishikawa-Brush 等， Hum. Mol. Genet. 6，1241-1250 (1997)和 Mellar 等，P印tides 25,585-588(2004))的一个有希望的药物靶标，并且以及投入了巨大的力量来开发蛙皮素/GRP拮抗剂。如今，已经知道了数种类型的蛙皮素/GRP拮抗剂，其主要属于多肽化合物类型。其实例包括公开于美国专利5，244，883的九肽化合物、公开于美国专利5，369，094中的九肽化合物、P物质的类似物(Coy 等，J. Biol. Chem. 263, 5056 (1988))和 GRP 的类似物(20-27) (Heimbrook 等，J. Biol. Chem. 264，11258 (1989))。然而，蛙皮素/GRP拮抗剂改善炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，特别是脓毒性休克和急性肺损伤的治疗潜力仍旧未知。(全身性)炎症的出现是与众多医学疾病相关的严重问题并且认为是许多病例中死亡的原因。然而，目前可利用的抗炎策略仅在产生垂危患者中产生不大的临床效果(BLUE Journal) 0这仅次于数种因素，包括与这些疾病相关联的异质性炎症应答(Hotchkiss & Karl，New Engl. J. Med. 348，138-15(^2003))和临床前试验的误导性设计(Ritter 等，Lancet364，498-499 Q004) ；PoIderman 等，Lancet 363， 1721-1723(2004)) ο例如，脓毒性休克已经成为加强监护病房中发病率和死亡率最频繁的原因之一(Sands等，JAMA 278，234-240 (1997))。尽管一般由感染引发，脓毒症的发病机理的特征是可引起致死性多器官衰竭的爆发性全身炎症应答(Hotchkiss & Karl，New Engl. J. Med. 348,138-150(2003))。脓毒症的常规治疗由支持血压、器官血流和通气，同时加强抗生素和清除感染源组成。尽管在理解脓毒症发病机理及其治疗中有显著进展，脓毒症休克弓丨起的死亡率在过去数十年内改善很小。双相性精神障碍(也称为躁狂抑郁病)是一种脑障碍，它引起个体心境、精力和发挥功能的能力产生不同寻常的变化。与每个人经历的正常起伏不同，双相性精神障碍的症状是严重的。它们可以导致人际关系破坏、工作或学习表现下降，甚至是自杀。关于双相性精神障碍的综述和其它参考可以在National Institute of Mental Health (NIMH)出版物 "Bipolar disorder”(NIH出版号为02-3679，2001年印刷，2002年9月再次印刷)中找到， 其也可以从 http //www, nimh. nih. Rov/publicat/NIMHbipolar. pdf 获得。在任何给定年份中，超过2百万美国成人，或约百分之一的年龄18岁及以上人群具有双相性精神障碍。双相性精神障碍通常在青少年晚期或成年早期产生。然而，一些患者在儿童期就出现症状，而一些患者在晚年才出现这些症状。这常常不被认为是疾病，并且人们在得到正确诊断和治疗前可能要忍受多年。如同糖尿病或心脏病，双相性精神障碍是一种长期疾病，在整个人生中必须仔细看护。双相性精神障碍引起巨大的心境波动-从明显的“高涨”和/或易怒到悲哀和绝望，再回到先前的状态，在这期间常常有一段正常。在心境改变的同时也会发生严重的精力和行为的变化。心境高涨或者低落的阶段被称作躁狂和抑郁发作。躁狂症(或躁狂发作)的体征和症状包括“精力、活动和不安的增加；心境过度 “高涨”、明显的心情好、欣快；极度易怒；思维奔溢和语速加快，思想跳跃；注意力分散，难以集中；睡眠需要减少；对于个人的能力和力量持有不现实的信念；判断力差；无节制花费；异常形为持续时间增长；性欲增加；药物滥用，特别是可卡因、酒精和睡眠药物；煽动的、侵犯的或攻击的行为；否认错误”。如果一天大部分时间(几乎每天持续一周或更长时间)，高涨的心境伴随三种或更多其它症状发生时，则诊断为躁狂发作。如果心境为易怒，则必须表现另外4种症状。抑郁(或抑郁发作)的体征和症状包括“持续悲伤、焦虑或者空虚；无望或悲观的感觉；罪恶感或无价值感或无助感；对曾经喜爱的活动丧失兴趣或愉快感，包括性生活；精力减退，虚弱或“迟缓”的感觉；注意力集中困难、记忆困难，或者作决定困难；不安或易激怒；睡眠过多或者无法入睡；食欲改变和/或无故的体重减轻或增加；并非躯体疾病或创伤引起的慢性疼痛或者其他持久的身体症状；死亡和自杀的想法或企图”。如果5种或更多种这些症状持续一天大部分时间(几乎每天，为期2周或更长)， 则诊断为抑郁发作。一种轻度到中度的躁狂称作为轻躁狂(hypomania)。轻躁狂的患者会感到情况良好并且伴随很好的生活功能和增强的工作效率。因此，即使家庭成员或朋友有感到患者的心境波动可能存在双相性精神障碍，但患者往往否认。然而，不进行正确的治疗，轻躁狂的患者可能会转变为严重的躁狂或者抑郁。有时候，严重的躁狂或者抑郁发作包括精神病的症状(或者精神病性症状)。常见的精神病性症状是幻觉(听幻觉、视幻觉，或者其他感觉器官感受到不存在的事物)和妄想 (错误的、不能被逻辑推理影响或人通常的文化所解释的强烈信念)。双相性精神障碍的精神病性症状是当时极端心境状态的反映。例如、夸大妄想(如相信某人是总统或者具有特殊能力或者财富)可能会在躁狂阶段产生；自罪或无价值妄想(相信某人被毁灭或者贫穷或者犯有一些严重的罪)可能会在抑郁阶段产生。具有这些症状的双相性精神障碍患者有时候会被误诊为精神分裂症(另一种严重的精神病)。把双相性精神障碍的不同心境状态考虑为一种症状谱或者连续状态可能是有帮助的。在一端是严重的抑郁，之后是中度的抑郁，再是轻度的抑郁(短期状态人们称之为 “蓝色忧郁”，如果是慢性的则称为“心境恶劣”)。然后是正常的或者平衡的心境状态，接着是轻躁狂(轻度或中度的躁狂)，以及严重的躁狂。然而，一些人的躁狂和抑郁症状可能同时发生，称之为混合型双相性精神障碍。混合型的双相性精神障碍症状常常包括激动、睡眠障碍、明显的食欲改变、精神病性症状，以及自杀观念。患者可能感到很悲伤、无望，同时又感到极度的精力充沛。双相性精神障碍可能会引起精神障碍之外的其他一些问题，例如，酒精或物质滥用，学习或工作表现下降，或者人际关系受限。事实上，这些问题可能是心境障碍的一种征象。流行性、高自杀风险以及社会和经济成本使双相性精神障碍成为一种主要的公共卫生危害。因此需要备选的药物用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，如脓毒症和急性肺损伤以及双相性精神障碍。发明概述本发明提供了蛙皮素/胃泌素释放肽(GRP)拮抗剂，该拮抗剂适合用于制备用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病以及脑障碍，特别是双相性精神障碍疾病的药物组合物。本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂特别适用于治疗脓毒症和急性肺损伤和不同型和/或亚型的双相性精神障碍，例如躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂和/或抑郁发作、精神病/精神病性症状(例如幻觉、妄想)、混合型双相性精神障碍(mixed bipolar state)、I型双相性精神障碍(bipolar I disorder)、II型双相性精神障碍(bipolar II disorder)和/或快速循环型双相性精神障碍。本发明是基于意外的发现，即在体内，用蛙皮素/GRP拮抗剂治疗削弱了 TNF-α和IL-I β的血清水平并提高了在炎性疾病中，特别是在“建立的”脓毒症中的存活率，甚至是在所述疾病发作后才开始治疗时。而且，根据本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂在建立的急性肺损伤(ALI)模型中减小由气管内滴入脂多糖(LPS)诱导的肺损伤。因而，本发明的蛙皮素 /GRP拮抗剂提供了一种备选的治疗策略用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，特别是脓毒症和急性肺损伤。本发明另外是基于这样一个意外发现，即在体内，用蛙皮素/GRP拮抗剂治疗在建立的急性躁狂症/双相性精神障碍的模型中防止了 d-苯丙胺诱导的过度兴奋。因而，本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂提供了一种备选治疗策略用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，并且特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍，例如躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂和/或抑郁发作、精神病 /精神病性症状(例如幻觉、妄想)、混合型双相性精神障碍、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和/或快速循环型双相性精神障碍。根据本发明，使用的蛙皮素/GRP拮抗剂属于多肽类化合物，并且优选为如美国专利No. 5，244, 883和5，369，094中公开的那些九肽。最优选地，本发明的拮抗剂是H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (下文中表示为 RC_30%)或 3-苯基-丙酰基 -Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Thz-NH2(下文中表示为 RC-3940-II)。在本发明的一个优选实施方案中，使用了两种或多种不同的蛙皮素/GRP拮抗剂用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病。在本发明的另一个优选实施方案中，使用了两种或多种不同的蛙皮素/GRP拮抗剂用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，以及特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍。在一进一步优选的实施方案中，本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂或其可药用盐以每 kg体重0. Ol-IOmg的日剂量施用给患者，其中施用的优选途径是皮下施用。在一进一步的实施方案中，本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂适合与其它药品组合使用以用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病。在一更进一步的实施方案中，本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂适合与其它药品组合使用以用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，以及特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍。通过参考下面的本发明详述，实施例和下面描述的附图，可以更全面的理解本说明书。附图简述
图1显示了胃泌素释放肽(GRP)受体拮抗剂RC-3045对建立的脓毒症中的存活率的影响。让成年雄性Wistar大鼠接受盲肠结扎和穿孔(盲肠结扎穿孔法，CLP)，并在双盲随机设计中分成两组1)基本支持(每6小时30. Omg/kg头孢曲松+每6小时25. Omg/ kg克林霉素，进行三天，在第一天每12小时加上30ml/kg盐水重新配置)；幻基本支持加上RC-3095治疗(5mg/kg—天一次，进行两天)。所有治疗在手术操作后6小时开始。在 10天期间记录存活率。数据显示为动物存活率百分比(组1中η = 32，组2中η = 40 ;*p < 0. 01 Kaplan-Meier 曲线；cox-回归分析)。图2显示了与脓毒反应相关的主要器官中的硫代巴比妥酸反应物质含量。将大鼠进行假手术或让其接受盲肠结扎穿孔法(CLP)。如实施例中描述的，将CLP动物分组接受 “基本支持”、有“基本支持”的RC-3095或仅接受盐水。如实施例中描述的，CLP后M小时将心脏、回肠、肝脏、肺和肾脏摘除用以测定硫代巴比妥酸反应物质含量。值表示为平均值士S.D.(每组η = 6)。*不同于假手术，ρ < 0. 05** 不同于 CLP，ρ < 0. 05图3显示了与脓毒反应相关的主要器官申的蛋白质羰基含量。将大鼠进行假手术或让其接受盲肠结扎穿孔法(CLP)。如实施例中描述的，将CLP动物分组接受“基本支持”、 有“基本支持”的RC-3095或仅接受盐水。如实施例中描述的，CLP后M小时将心脏、回肠、 肝脏、肺和肾脏摘除用以测定蛋白质羰基含量。值表示为平均值士S.D.(每组η = 6)。*不同于假手术，ρ < 0. 05 **不同于CLP，ρ < 0. 05图4显示了盲肠结扎穿孔法(CLP)后M小时的组织病理学发现。如实施例中描述的让大鼠接受CLP并分组接受“基本支持”或具有“基本支持”的RC-3095。如实施例中描述的，CLP M小时后摘除心脏(没有显示)、回肠(Α和B)、肝脏(没有显示)、肺(C和 D)和肾脏(Ε和F)用于组织病理学分析。代表性例子(n =幻。进行CLP的A、C和E大鼠接受“基本支持”。进行CLP的B、D和F大鼠接受“基本支持”+RC-3095(苏木精和曙红X 400)。图5显示了由脂多糖(LPS)诱导急性肺损伤后肺中的蛋白质羰基和硫代巴比妥酸反应物质含量。如实施例中描述的，让大鼠曝露于LPS或盐水并用RC-3095治疗。如实施例中描述的，急性肺损伤诱导后M小时，摘除肺用于测定蛋白质羰基和硫代巴比妥酸反应物质含量。值表示为平均值士S. D.(每组η = 6)。*不同于盐水，ρ < 0. 05** 不同于 LPS, ρ < 0. 05图6显示了在大鼠中通过RC-3095预防苯丙胺(AMPH)-诱导的过度兴奋。数据为在开放区域探索过程中横越和直立的平均值士SEM数目。给动物腹膜内注射10ml/kg的盐水(SAL,0. 9% NaCl)或 RC-3095 (0. 1、1. O 或 10. Omg/kg)，随后腹膜内注射 SAL 或苯丙胺 (AMPH，2mg/kg)。*p < 0. 05，显著不同于两次注射SAL的对照组。在附图中，相同或相似元素用相同的参考符号表示，以易于理解本发明。发明详述本发明涉及使用蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂制备药物组合物，所述的药物组合物用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，优选脓毒症和急性肺损伤。本发明进一步涉及使用蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂制备药物组合物，所述的药物组合物用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，并且特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍。根据本发明，应该理解，术语“炎性疾病”或“免疫-介导的炎性疾病”在此使用时， 分别表示涉及炎性过程的任何疾病状态，所述的炎性过程即涉及免疫系统的细胞如T淋巴细胞和B淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、天然杀伤细胞等，同时伴随或不伴随白介素和/或细胞因子产生的过程。因而，在本发明上下文中，应该理解，医学疾病“脓毒症”和“急性肺损伤”以及“脓毒性休克”、“类风湿性关节炎”、“溃疡性结肠炎”、“节段性回肠炎”、“癌性炎症性浸润(oncologic inflammatory infiltration) ”、“银屑病关节炎”和其它疾病属于“炎
7性疾病”或“免疫-介导的炎性疾病”的定义，因为它们全部涉及炎性反应。在脓毒症的情况中，例如，其发病机理的特征是可以引起致死性多器官衰竭的爆发性系统性炎症应答。根据本发明，应该进一步理解，术语“双相性精神障碍”或“不同型和/或亚型的双相性精神障碍”在此使用时，分别包括已知为双相性精神障碍及其各种形式和/或亚型的一部分、涉及双相性精神障碍及其各种形式和/或亚型、显示双相性精神障碍及其各种形式和/或亚型的症状等的任何状态或疾病。因而，在本发明的上下文中，应该理解，医学疾病 “躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂和/或抑郁发作、精神病/精神病性症状(例如幻觉、妄想)、混合型双相性精神障碍、I 型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和/或快速循环型双相性精神障碍”及其它状态或疾病属于“双相性精神障碍”或“不同型和/或亚型的双相性精神障碍”的定义，因为所有这些疾病都涉及或是双相性精神障碍的特定类型。而且，本发明提供术语“病状、状态、疾病或障碍的治疗”，当在此使用的，也覆盖实际的治疗以及维持治疗和预防人以及哺乳动物的复发。根据本发明的一个优选的实施方案，具有对抗蛙皮素或蛙皮素样肽的拮抗剂性质的美国专利5，244，883、CA 2，097，192或WO 92/09626公开的多肽化合物，如GRP、神经介肽C等，可用作蛙皮素/GRP拮抗剂。本发明的这些蛙皮素/GRP拮抗剂由下面的通式(I) 表不X-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Psi-A9-Q (I)其中Q是NH2或OQ1，其中Q1是氢、C1,-烷基、苯基或苯基-C7_1(1-烷基；X是氢，连接A1的α氨基至侧链羧基(如果A2中存在)的单键或式R1CO-的基团， 其中R1选自(a)氢、C1,-烷基、苯基或苯基C7_1Q-烷基；(b) R2 (R3) N-，其中R2是氢、C1,-烷基、苯基或苯基-C7_1(l-烷基，R3是氢或C1,-烷基；和(c) R4-O-,其中R4是C1,-烷基、苯基或苯基-C7 -IO-烧基；A1 是 D-、L-或 DL-pGlu、Nal, Phe、Thi、Tyr、Tpi、Hca、Hpp, Mpp, Trp 或在苯环上
用一个或多个选自以下的成员取代的iTrp 卤素、N02、NH2, OH、C1^3-烷基和Cp3-烷氧基，其中卤素是氟、氯和溴；八2是六811、0口&、6111、圯8、]^圯8、圯8(82)、圯8(2)或式Dpa(X)、Asp(Y)、Glu[-]和 Glu(Y)的基团，其中X 同上，Y 是-OR5 或-N (R6) R7，其中，R5是氢、C1J-烷基或苯基；R6是氢或Cp3-烷基；R7 是氢、C^3-烷基或-NHCONH2,以及[-]是连接侧链羧基(如果A2中存在)和A1的α氨基的单键，其中X是单键；A3是Nal、I^alJpi、Trp、MeTrp、Trp (R)r)或在苯环上用一个或多个选自以下的成员取代的iTrp :卤素、NO2、NH2、0H、CV3-烷基和C^3-烷氧基，其中卤素是氟、氯和溴；A4 是 Ala、MeAla 或 Gln ；A5 是 Val 或 MeVal ；
A6 是 Gly、Phe 或 D-Ala;A7 是 His、MeHis, His (Bz), His (Z), Lys (Z)或 Pal ；A8 是 Leu 或 Phe 的还原等排体(reduced isostere)；A9是Leu、Phe, Tpi、Trp或在苯环上用一个或多个选自以下的成员取代的Trp 卤素、NO2, NH2, OH、C1^3-烷基和CV3-烷氧基，其中卤素是氟、氯和溴；前提是如果A9是Leu或 Phe,则A1不是D-Nal或DL-Phe并且如果A1是D-Nal或DL-Phe,则A9不是Leu或Phe ；以及其与可药用酸形成的盐。在上述式(I)的化合物中，化合物H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 (RC-3095)最优选用于本发明中。根据本发明的另一优选的实施方案，在美国专利5，369，094中公开的多肽化合物可用作蛙皮素/GRP拮抗剂。本发明的这些蛙皮素/GRP拮抗剂用下面的通式(II)表示X-A1-A2-Trp-Al a-Val -Gl y-Hi s-Leu-p s i -A9-Q (II)其中Q是NH2或-OQ1，其中Q1是氢、C1,-烷基、苯基或苯基-C1,-烷基；X是氢，连接A1的α氨基至A2的3_丙酰基部分上的Y _羧酸部分(当A2是Glu [-] 时)的单键或式R1CO-的基团，其中R1选自(a)氢、C1,-烷基、苯基、苯基-C1,-烷基、 P-Hl-苯基、P-Hl-苯基-CVltl-烷基、萘基、萘基-C1,-烷基、吲哚基、吲哚基-C1,-烷基、 吡啶基、吡啶基-C1,-烷基、噻吩基、噻吩基-C1,-烷基、环己基或环己基-C1,-烷基、其中 Hl 是 F、Cl、Br、0H、CH3 或 OCH3 ； (b) R2 (R3) N-，其中 R2 是氢、C1,-烷基、苯基或苯基-C1,-烷基，R3是氢或CV1。-烷基；(c) R4-O-,其中R4是CV1。-烷基、苯基或苯基-Ch。-烷基；A1 是 D-或 L-氨基酸残基，所述残基选自 Phe、p-Hl-Phe、pGlu、Nal JalJpiJrp 或在苯环上由一个或多个选自卤素、NH2或CV3烷基的成员取代的Trp ；或假如X = R1CO-, 则A1是连接R1CO-的酰基至A2的α氨基的肽键；A2是Gin, Glu [-]、Glu (Y)或His，其中[-]是单键，当X是单键并且A2是Glu [-] 时，所述的[_]连接A2的3-丙酰基部分上的Y-羧酸部分与A1的α氨基，Y是(a)-OR5，其中R5是氢、C^ici-烷基或苯基；或(b) -N(R6) R7，其中R6是氢或C^3-烷基，R7是氢、C^3-烷基或-NHCONH2,以及Leu-psi-是Leu的还原形式，其中C = 0替换为-CH2-,这样该-CH2-部分与邻接的A9残基的α氨基的键是假肽键；A9 是 Tac、MTac 或 DMTac ；以及其与可药用酸形成的盐。在上述式(II)的化合物中，化合物3-苯基-丙酰基-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Thz-M^ (RC-3940-II)最优选用于本发明中。根据本发明，根据式(I)或(II)的化合物可以以可药用盐或酸的形式存在。其实例包括酸加成盐，所述的加成盐选自盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等，优选醋酸盐、 扑酸盐和三氟醋酸盐。在本发明的另外的优选实施方案中，一种或多种如上定义的蛙皮素/GRP拮抗剂， 特别是RC-3095用于制备药物组合物，所述的药物组合物用于预防脑障碍，优选双相性精神障碍，并且特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍如躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂症和/或抑郁症发作、精神病 /精神病性症状(例如幻觉、妄想)、混合型双相状态、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和/或快速循环型双相性精神障碍，其中所述的蛙皮素/GRP拮抗剂，并且特别是 RC-3095用作情绪稳定剂，特别是抗躁狂剂，其也可以预防双相性精神障碍(例如躁狂症和 /或抑郁症和/或其不同亚型)的新发作。在本发明的一个另外优选的实施方案中，如上定义的两种或多种不同的蛙皮素/ GRP拮抗剂的混合物可用于制备药物组合物，所述的药物组合物用于对抗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病和/或脑障碍，优选双相性精神障碍，和/或特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍。例如，在炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病的治疗和/或脑障碍(优选双相性精神障碍)和/或特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍的治疗或预防中， 施用的蛙皮素/GRP拮抗剂可以是与或不与根据本发明的一种或多种其它蛙皮素/GRP拮抗剂一起的RC-3095或RC-3940-II，其中所述的拮抗剂也可作为医药试剂盒施用。取决于要治疗的炎性疾病和/或脑障碍，本发明的药物组合物也可以含有用于相同疾病或其它疾病的其它活性成分/药物。本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂适合与其它药品组合使用以用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病。这类药品在用本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂治疗前和/或期间和/ 或之后施用。所述的药品也可以与所述蛙皮素/GRP拮抗剂一起作为医药试剂盒施用。这类其它药品可以是-非类固醇抗炎药(NSAID)。它们可以选自(但不限于)阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬和C0X-2抑制剂如塞来考昔和伐地考昔。-止痛药。它们可以选自(但不限于)对乙酰氨基酚、右丙氧芬、哌替啶、吗啡。-糖皮质激素或泼尼松。-缓解疾病的抗风湿性药物(DMARD)。它们可以选自(但不限于)硫唑嘌呤、青霉胺、氯喹、羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、可注射和口服金。-牛物反应调节剂。它们可以诜自(但不限于)阿那白滞素、阿达木单抗 (adaliumumab)、依那西普、英夫利昔单抗。本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂进一步适合与其它药品组合使用以用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍和/或特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍。这类药品在用本发明的蛙皮素/GRP拮抗剂治疗前和/或期间和/或之后施用。所述的药品也可以与所述蛙皮素/GRP拮抗剂一起作为医药试剂盒施用。在这方面，这类其它药品可以是例如通常用来帮助控制双相性精神障碍的“情绪稳定剂”。数种不同类型的情绪稳定剂可以利用。通常，双相性精神障碍患者持续用情绪稳定剂长期(数年)治疗。当需要时加入其它药物，通常在较短时期内，用于治疗尽管使用了所述情绪稳定剂仍产生的躁狂症或抑郁症发作。这类情绪稳定剂的非限制性实例是 锂 抗惊厥药物，例如丙戊酸盐(Depakote )或卡马西平(Tegretol ) 更新的抗惊厥药物，包括拉莫三嗪(Lamictal )、加巴喷丁(Neurontin )和托卩比酯(Topamax )。 非典型抗精神病药物，包括氯氮平(Clozaril )、奥氮平 (Zyprexa )、利培酮(Risperdal )、喹硫平(Seroquel )和齐拉西酮 (Geodon )。參苯二氮杂萆类药物如氯硝西泮(Uonopin )或劳拉西泮 (Ativan )。 镇静药物，如唑呲坦(Ambien )。本发明的药物组合物适合用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，如脓毒症、急性肺损伤、脓毒性休克、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、癌性炎症性浸润、银屑病关节炎和/或用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，以及特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍如躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂和/或抑郁发作、精神病/精神病性症状(例如幻觉、 妄想)、混合型双相状态、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和/或快速循环型双相性精神障碍，其含有如上提及的至少一种蛙皮素/GRP拮抗剂作为活性成分。除了至少一种蛙皮素/GRP拮抗剂，本发明的药物组合物可以含有合适的可药用载体、稀释剂和/或佐剂，所述的载体、稀释剂和/或佐剂有助于将活性成分加工成制剂和/或有助于测定药物动力学。关于配制药物制剂的技术的进一步细节是本领域技术人员所熟知的。所述的蛙皮素/GRP拮抗剂包含于本发明的药物组合物中，所述的药物组合物适合以治疗有效量用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病和/或脑障碍以达到期望的目的。包含于要施用用于治疗的药物组合物中的各种蛙皮素/GRP拮抗剂的实际总剂量取决于，例如，上述疾病的性质和阶段、患者的年龄和性别、施用的特点和治疗的持续时间。对于本发明的药物组合物，每千克体重0. 01-10mg、优选每千克体重0. 015-1. 5mg、更优选每千克体重0. 03-0. 3mg的日剂量的至少一种蛙皮素/GRP拮抗剂是合适的，其中所述蛙皮素/ GRP拮抗剂的日剂量可以一次施用或两次或多次亚剂量施用。根据本发明的药物制剂可以作为液体、半固体或固体药物剂型、作为溶液剂、悬浮剂、乳剂、凝胶剂、软膏剂、泡沫剂、糊剂、气雾剂、粉剂等施用。合适的施用途径可以，例如， 包括经皮肤、静脉内、肌内、皮下、intrasanally等施用。优选的施用途径是皮下施用。优选地，受治疗的受试者是动物，优选哺乳动物，并且最优选是人。本发明化合物如根据通式⑴或通式(II)的化合物的作用周期可以根据实际的治疗需要通过合适的方法延长。该目标可以通过化学或制药手段达到。获得延长作用周期的实例是使用移植片和脂质体、生成低溶解性的盐和络合物或使用结晶悬浮剂。本发明通过以下实施例的方式更详细的解释，然而却不限于以下实施例。实施例I)在此，本发明的发明人证明了所述蛙皮素/GRP拮抗剂RC-3095用于治疗炎性疾病类风湿性关节炎的治疗潜力。他们进一步证明了所述蛙皮素/GRP拮抗剂RC-3095用于治疗两种炎性疾病即脓毒症和急性肺损伤的治疗潜力。针对RC-3095对巨噬细胞的作用的试验揭示，RC-3095削弱活化的巨噬细胞释放促炎细胞因子TNF-α和IL-I β。在充分建立的试验性脓毒症的模型中，在体内，甚至是当所述疾病发作后才开始治疗时，使用蛙皮素/GRP受体拮抗剂RC-3095的治疗削弱了 TNF-α和IL-I β的血清水平并提高了炎性疾病中，特别是在“建立的”脓毒症中的存活率。而且，发现蛙皮素/GRP拮抗剂RC-3095在建立的急性肺损伤(ALI)模型中减小了由气管内滴入脂多糖(LPS)诱导的肺损伤。而且，据显示，所述的蛙皮素/GRP拮抗剂RC-3095削弱了与脓毒症反应相关的数种器官中的氧化损伤和ALI中肺的氧化损伤。众所周知，活性氧簇(ROS)展示了数种与脓毒性休克相关的促炎特性(Salvemini 等，Br. J. Pharmacol. 127，685-692 (1999)； Fantone & Ward， Am. J. Pathol. 107，395—418(1982) ；Ritter 等，Oxidative parameters and mortality in sepsis induced by cecal ligation and perforation,Int. Care Med. (2003))0除了其促炎作用，ROS具有许多细胞毒性机制，并且诱导核酶聚(腺苷-5' -二磷酸-核糖)聚合酶的活化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)和三磷酸腺苷(ATP)的损耗，这导致如脓毒性休克中表现的不可逆转的细胞损伤6zab0等，Trends Pharmacol. Sci. 19,287-298(1999))。抗氧化剂抑制TNF的释放、促炎细胞因子的活化、细胞凋亡和坏死(Peristeris 等，Cell Immunol. 140，390-399 (1992))。而且，RC-3095可以削弱炎性浸润、肠道细菌移位，并且这些作用可以，部分地，负责证明了的保护作用。试验数据暗示，RC-3095没有体现出直接的抗氧化剂或抗生物剂效^ ο因而，以下试验结果表现了新的治疗策略，所述的治疗策略是用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，特别是脓毒症、急性肺损伤、脓毒性休克、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、癌性炎症性浸润、银屑病关节炎等疾病。1.1.示例性实施方案RC-3095 组合物
权利要求
1.由H-D-Tpi-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-psi-Leu-NH2 氨基酸序列组成的 RC-3095或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗炎性疾病或免疫-介导的炎性疾病或用于预防或治疗脑障碍，其中所述的炎性疾病或免疫-介导的炎性疾病选自急性肺损伤、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、癌性炎症性浸润和银屑病关节炎；和所述脑障碍选自双相性精神障碍和躁狂症。
2.根据权利要求1的用途，其特征在于所述的药物组合物进一步含有至少另一药品， 其中所述的药品选自非类固醇抗炎药、止痛药、糖皮质激素、缓解疾病的抗风湿性药物、生物反应调节剂和情绪稳定剂。
3.根据权利要求2的用途，其特征在于所述非类固醇抗炎药选自阿司匹林、喷哚美辛、 布洛芬和C0X-2抑制剂，所述止痛药选自对乙酰氨基酚、右丙氧芬、哌替啶、吗啡，所述糖皮质激素是泼尼松，所述缓解疾病的抗风湿性药物选自硫唑嘌呤、青霉胺、氯喹、羟氯喹、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、可注射和口服金，以及生物反应调节剂选自阿那白滞素、阿达木单抗、依那西普和英夫利昔单抗。
4.根据权利要求2的用途，其特征在于所述情绪稳定剂选自锂、抗惊厥药物、非典型抗精神病药物、苯二氮杂革类药物和镇静药物。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于抗惊厥药物选自丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和托吡酯，非典型抗精神病药物氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮， 苯二氮杂革类药物选自氯硝西泮和劳拉西泮，以及镇静药物是唑吡坦。
6.根据权利要求1的用途，其特征在于所述含有RC-3095的药物组合物与至少另一药物组合物包装为药物试剂盒，其中所述的另一药物组合物含有选自如下的药物非类固醇抗炎药、止痛药、糖皮质激素、缓解疾病的抗风湿性药物、生物反应调节剂和情绪稳定剂。
7.根据权利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可药用盐的药物组合物适于以每kg体重0. Ol-IOmg RC-3095的日剂量施用。
8.根据权利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可药用盐的药物组合物适于以每kg体重0. 015-lmg RC-3095的日剂量施用。
9.根据权利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095或其可药用盐的药物组合物适于以每kg体重0. 03-0. 3mg RC-3095的日剂量施用。
10.根据权利要求1的用途，其特征在于含有RC-3095的药物组合物适于皮下施用。
全文摘要
本发明涉及蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂用于治疗炎性疾病、急性肺损伤和双相性精神障碍的用途。具体而言，本发明涉及蛙皮素/胃泌素释放肽拮抗剂在制备药物组合物中的用途，所述的药物组合物用于治疗炎性疾病和免疫-介导的炎性疾病，特别是脓毒症、急性肺损伤和类风湿性关节炎以及用于治疗或预防脑障碍，优选双相性精神障碍，并且特别是不同型和/或亚型的双相性精神障碍如躁狂症、急性躁狂症、严重躁狂症、轻躁狂、抑郁症、中度抑郁症、心境恶劣、严重抑郁症、躁狂和/或抑郁发作、精神病/精神病性症状(例如幻觉、妄想)、混合型双相状态、I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和/或快速循环型双相性精神障碍。
文档编号A61P37/02GK102441157SQ201110396520
公开日2012年5月9日 申请日期2005年12月15日 优先权日2004年12月17日
发明者F·戴尔皮佐尔, F·考普钦斯基, G·施瓦特曼, J·L·克韦多, R·勒斯勒尔 申请人:比尔全球公司