一种外用驱风的中药组合物贴膏的制作方法

专利名称：一种外用驱风的中药组合物贴膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种外用的中药组合物贴膏，更具体地说，本发明涉及一种外用驱风的中药组合物贴膏，该贴膏是由丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片为药物活性组分，与适量亲水性基质混合制成药膏后，将其涂于背衬并覆膜而成，该亲水性基质主要由高分子粘合剂、填充剂、保湿剂、交联剂、有机酸调节剂、表面活性剂及水组成。该中药组合物贴膏主要外用于风湿骨痛、跌打扭伤、外感头痛、皮肤瘙痒的治疗，属于中药领域。
背景技术：
目前作为驱风用的经典药剂—红花油载于中华人民共和国卫生部药品标准《中药成方制剂·第14册》，其活性药物组分为丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片。其中，丁香罗勒油为罗勒属植物丁香的挥发油，具有杀灭疥螨作用；水杨酸甲酯为消炎、止痛药，局部用于关节或肌肉疼痛，具有消炎、止痛、消肿的作用；肉桂油是从樟科植物肉桂的干燥树皮中提取的挥发油，其对革兰氏阳性菌及真菌有抑菌作用，肉桂油当中75％～95％为桂皮醛，桂皮醛有中枢性及末梢性扩张血管的作用，有明确的散寒止痛、活血通络之功效；冰片具有开窍醒神、清热止痛之功效。红花油作为一种外用油性搽剂，通过经皮渗透吸收，可活血、消炎、镇痛，对局部血管有扩张作用，用于关节扭伤及寒湿引起的关节疼痛效果很好。
然而，红花油原剂型为搽剂，制备工艺为加入处方量丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片，加入适量着色剂混匀，用植物油定量，过滤而成。红花油搽剂其性状为油状液体，在使用中涂擦于患处，每日4～6次，不仅易污染衣物，而且每日需要多次给药，使用极不方便，从而使患者的依从性较差。另外，在使用过程中药物的挥发不仅影响了制剂本身的稳定性、造成了浪费，同时也污染了周围的环境，影响了患者的使用，最终影响药物的治疗效果。
为了减少药物挥发损失，改善药物制剂的实用性、方便性，解决一日多次给药的不方便，提高患者用药的依从性，将其制备成贴膏剂，是一个很好的选择。
通常情况，外用治疗扭伤、损伤、关节疼痛等疾病以硬膏剂贴敷方法为多。硬膏剂也经历了从黑膏药、白膏药到橡胶硬膏的变革，从开始的“用时温热化开，贴于患处”到橡胶硬膏“使用时无需预热软化，能较长时间保持粘性，不污染衣物”。但是由于橡胶型基质中天然橡胶和增粘剂等过敏源的影响，当病人使用时常会引起皮肤红肿、发痒，导致中断给药；其次，橡胶型基质所制产品的粘度大，剥离疼痛感强，患者不易接受；另外，在制备硬膏剂时，产品需要经过烘道干燥，造成药物破坏或挥发，降低疗效，并且因生产中使用大量有机溶剂，生产设备及劳动保护要求较高，还会对环境造成污染。综上所述，橡胶膏剂不适合做广泛的技术推广。
随着科学技术的进步，研究人员为了克服上述硬膏剂的缺点，开发了以亲水性高分子材料为主的新型外用贴膏基质，此类亲水性基质贴膏无须使用大量有机溶剂，不过敏、无刺激、耐汗、皮肤跟随性好、撕揭不疼痛、无拔毛现象，很适合汗毛较多的人使用，且可反复揭贴，使用方便。此类亲水性基质贴膏在日本被较早应用。《中华人民共和国药典》2000年版一部也收录了该基质贴膏，将其定义为巴布膏剂，是指药材提取物、药物与适宜的亲水性基质混匀后，涂铺于布上制成的外用制剂，英文名称为cataplasm。
红花油中的药物活性组分若与低敏性的亲水性基质结合制成巴布膏，不仅解决一日多次给药的不方便，改善药物制剂的实用性、方便性，还提高患者用药的依从性。作为皮肤外用的水溶性贴膏，药物释放和吸收的速度随基质的不同而有快慢，且药物在基质层中的亲和程度对药效影响很大。其一必须具备良好的制剂稳定性，这需要药物与基质有较强的亲和力；其二，药物与基质的亲和力大小直接影响药物的透皮吸收效果。通常基质对药物的亲和力越低，越有利于药物的释放和吸收。然而，红花油的药物均是油溶性液体，如何使其与水溶性基质稳定共存，并且还可使药物能够从基质中较快释放，充分发挥药效，成为本发明需要解决的问题难点。
目前，国内外对亲水性基质贴膏的基础研究愈来愈多，但对于将油溶性液体药物载入亲水性基质制成贴膏的尚未见报道。国内专利中，例如02112475.2、99103062.1、98102336.3主要是对新型亲水性基质的研究，不涉及具体药物的应用，有待进一步确证。US6485740(甲氨蝶呤)、US6355266(吲哚美辛)作为西药的亲水性贴膏治疗风湿、关节炎的专利已见报道。而今，亲水性贴膏在日本韩国应用较多，主要承载化学药品，例如非甾体类抗炎药，但是此制剂在中药领域的应用还不多见，虽然国内有许多关于中药、化学药物巴布膏的研究文献报道，但是经国家食品药品监督管理局批准上市的仅有复方紫荆消伤巴布膏、麝香通痹巴布膏。目前批准临床研究的有筋骨王巴布膏、经不痛巴布膏、伤痛巴布膏、万灵五香巴布膏、消痛巴布膏。由此可见，鉴于油性液体载入亲水性基质较困难，国内申报巴布剂也多以中药提取物加入，尚未有制备油性液体巴布膏的公开报道。
对于亲水性基质的研究，国内专利公开了03111657.4---难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺。该专利公开了一种将难溶性药物首先制备成微乳，然后混以基质制成水基质贴剂，其基质组成为高分子聚合物4～6份，交联剂0.1～0.4份，有机酸0.1～0.5份，保湿剂5～40份，蒸馏水30～50份，渗透促进剂3～5份。本发明所述的药物活性组分载入上述空白基质后，最大也仅仅能稳定载入1.8重量份，因承载油量相对较小，很难达到较高的浓度梯度，从而限制了药物的透皮吸收。
发明人在解决该问题时，通过系列试验，对大量的基质配方进行筛选，从常用基质材料中筛选出一套特定的亲水性基质，该亲水性基质，通过聚丙烯酸及其盐与填充剂中的固体粒子强烈吸附形成稳定的三维网状结构，辅以明胶赋形，锁住油份，加之化学交联方式从而提高药膏的柔韧性，明显提高了承载油量，使得单位面积上药物活性组分的含量提高，充分、持久地发挥了药物活性组分的药理作用。本发明所述贴膏既解决了药物活性组分在基质中的制剂学稳定问题，又使得药物在基质/皮肤层间具适宜的分配系数，使得药物活性组分能够从基质中很快释放出来，透过皮肤，从而迅速到达病灶，并且能够长时间以恒定速率释放药物，进一步增加透皮量，持久发挥疗效，很大程度上提高了药物的生物利用度，达到了意想不到的治疗效果。

发明内容本发明提供了以红花油中药物为活性组分的亲水性基质贴膏的基质组成及其制备工艺，该基质组成有效改善了红花油中活性药物组分载入亲水性基质中的制剂稳定性问题，并通过体外透皮实验研究发现，该基质明显增强了药物透皮吸收性能，从而显著提高了药物治疗效果，通过志愿者人体贴敷实验，患者使用依从性高，药物起效快，药效发挥持久，该中药组合物贴膏临床治疗效果显著优于搽剂和对比文件中所述基质制备的贴膏。
本发明所述中药组合物贴膏是由药物活性组分、亲水性基质及载体组成。载体是指背衬和隔离膜。
本文对本发明更详细地描述如下本发明所述贴膏由三层结构组成(i)背衬层背衬可以为全棉布、化学纤维布、棉与化学纤维的混纺布或无纺布(ii)药膏层即含药物活性成分的亲水性基质层(iii)隔离膜即一层在贴到皮肤上之前应揭去的剥离层材料，可以为无毒的聚乙烯或聚丙烯薄膜、硅油纸。
本发明所述的一种外用中药组合物贴膏，该贴膏是由丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片为药物活性组分，与基质混合制成药膏后将其涂于背衬并覆膜而制成的药剂，其中所述的药膏它是由含临床治疗有效剂量的药物活性组分与亲水性基质混合制成。
该中药组合物贴膏其特征在于含药层中的亲水性基质是由高分子粘合剂、填充剂、保湿剂、交联剂、有机酸调节剂、表面活性剂和水构成，该贴膏中药物活性组分对身体的经皮渗透和粘附是通过亲水性基质增强的。现将各组分组成及用量分述如下
药膏层中，亲水性基质中所述的高分子粘合剂是指丙烯酸类均聚物和共聚物与动植物胶或其与动植物胶、乙烯基类均聚物和共聚物的混合物，所述的丙烯酸类均聚物和共聚物优选为聚丙烯酸和/或聚丙烯酸盐，所述的动植物胶优选为明胶或其与桃胶和/或阿拉伯胶的混合物；所述的乙烯基类均聚物和共聚物优选为聚乙烯醇和/或聚维酮。高分子粘合剂在整个亲水性基质中以重量份计占1～10份为宜，其中丙烯酸类均聚物和共聚物应在0.5～5份为宜，优选为2～3.5份，若大于5份，则制备的膏体粘稠，不利涂展，若低于0.5份，则膏体较稀，不能形成粘流体，贴膏成型效果差。动植物胶用量优选为0.5～5份，其中明胶用量宜在0.5～3.5份，此范围内明胶的赋型效果较好，表面粘性可通过0～3.5份的植物胶用量调节，因为植物胶为多糖类，可有效改善膏体表面粘性，增强贴敷性。乙烯基类均聚物和共聚物用量优选为0.5～3份。
其亲水性基质中所述的的填充剂是指水不溶性的无机盐类，包括高岭土、二氧化钛、氧化锌，用量为0.2～3.0份，优选为0.5～1.5份；其亲水性基质中所述的的保湿剂是指多元醇中的一种或多种的混合，其所述的多元醇包括丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇。保湿剂在整个亲水性基质中以重量份计占10～50份为宜，优选为15～35份，保湿剂高于50份，会造成皮肤表面油腻感或贴附有冰凉感，低于10份，产品无法保持足够的水分含量。
其亲水性基质中所述的的交联剂是指金属铝盐，包括氢氧化铝、甘氨酸铝，交联剂在整个亲水性基质中以重量份计占0.05～0.5份，优选为0.05～0.3份为宜；其亲水性基质中所述的有机酸调节剂包括酒石酸、柠檬酸，用量为0.1～1份，优选用量为0.1～0.6重量份；其亲水性基质中所述的表面活性剂，可以选择能够在水相中将油乳化形成O/W的乳化剂，包括聚山梨酯80，其用量为0.5～8份；水分的范围为40～75份，优选为50～65份；当含水量大于75份时，所得膏体易渗布，漏膏，当含水量小于40份的时候，所得膏体粘稠度高，涂展性差，制备的贴膏皮肤跟随性差，易脱落。
亲水性基质组成中还可以包括渗透促进剂，如乙醇；芳香剂以及常用防腐剂、抗氧剂、着色剂等药剂学领域常用添加剂。
本发明所述的外用药物组合物贴膏，其所述的药物活性组分可以是上述各药物活性组分经过环糊精包合或部分包合的产物；本发明所述的外用药物组合物贴膏，其所述的药物活性组分可以是上述各药物活性组分的混合物经过脂质包合或部分包合的产物；本发明所述的外用药物组合物贴膏，其所述的药物活性组分还可以是上述各药物活性组分的混合物经微囊化或部分微囊化的产物。
通过如下实施例更详细地阐明本发明，但本发明不限于这些实施例。
注明1、下述例子中各物质用量均以重量份计；2、药物混合物组成为丁香罗勒油∶水杨酸甲酯∶姜樟油∶肉桂油∶桂皮醛∶柠檬醛∶冰片＝56.4ml∶37.2ml∶1.07ml∶2.13ml∶2.13ml∶1.07ml∶0.23g；3、其中比较例按照对比文件(中国申请号03111657.4)中独立权利要求的保护范围确定各组分用量。
比较例1聚丙烯酸钠 5甘油 35氢氧化铝 0.2酒石酸 0.3NMP 5水 48.5药物活性组分 1.5聚山梨酯80 4制备工艺将氢氧化铝加入甘油中，充分分散，再加入聚丙烯酸钠，混合形成凝胶，为A相；再将药物活性组分、NMP与Tween 80混合成B相；酒石酸溶于水中，将酒石酸的水溶液加入B相中，50℃进行乳化成C相；最后将C相加入A相，边加边用力搅拌，最终形成透明、粘性适中的药膏，然后将其涂展、30℃干燥即得贴膏。
现象该制剂较稳定，膏体表面无油珠；若药物活性组分＞1.5份，则制剂室温放置不稳定，有油珠显现。
比较例2聚丙烯酸钠 4甘油/聚乙二醇35/5氢氧化铝 0.3枸橼酸 0.1Azone 5水 47.6药物活性组分 1.8聚山梨酯80 4
制备工艺将氢氧化铝加入甘油/聚乙二醇中，充分分散，再加入聚丙烯酸钠，混合形成凝胶，为A相；再将药物活性组分、Azone与Tween 80混合成B相；枸橼酸溶于水中，将枸橼酸的水溶液加入B相中，50℃进行乳化成C相；最后将C相加入A相，边加边用力搅拌，最终形成透明、粘性适中的药膏，然后将其涂展、30℃干燥即得贴膏。
现象该制剂较稳定，膏体表面无油珠，若药物活性组分＞1.8份，则制剂室温放置不稳定，有油珠显现。
比较例3聚丙烯酸钠 6甘油/聚乙二醇35/5氢氧化铝 0.4枸橼酸 0.3聚山梨酯80 5水 48药物活性组分 1.5制备工艺同比较例2。
现象该制剂较稳定，膏体表面无油珠，若药物活性组分＞1.5份，则制剂室温放置不稳定，有油珠显现。
实施例1聚丙烯酸钠 2聚丙烯酸2明胶1.5甘油18山梨醇 7丙二醇 10酒石酸 0.5氢氧化铝0.25活性药物组分2二氧化钛0.8聚山梨酯80 2.5水 45乙醇6制备工艺
将聚丙烯酸及其钠盐、氢氧化铝、二氧化钛与甘油、丙二醇、乙醇分散均匀制成A相；取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、山梨醇、酒石酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，30℃干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例2聚丙烯酸 2.5明胶 1.5桃胶 2.5甘油 22酒石酸 0.3氢氧化铝 0.15高岭土 3活性药物组分 8聚山梨酯80 6水 55制备工艺将聚丙烯酸、氢氧化铝、高岭土与甘油分散均匀制成A相；取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、桃胶、酒石酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例3聚丙烯酸2.5明胶1.5桃胶2.5聚乙二醇7丙二醇 15酒石酸 0.3氢氧化铝0.15
高岭土1.5活性药物组分 5聚山梨酯803水56制备工艺将聚丙烯酸、氢氧化铝、高岭土与聚乙二醇、丙二醇分散均匀制成A相；取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、桃胶、酒石酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例4聚丙烯酸钠 1.5明胶3聚乙烯醇2山梨醇 151，3-丁二醇 12酒石酸 0.2氢氧化铝0.1二氧化钛1.2活性药物组分3.5聚山梨酯80 1水 60制备工艺将聚丙烯酸钠、二氧化钛、氢氧化铝与1，3-丁二醇分散均匀制成A相；取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、聚乙烯醇、山梨醇、酒石酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例5聚丙烯酸钠 1.5明胶 0.6
聚乙烯醇 2山梨醇 15甘油 12酒石酸 0.2甘氨酸铝 0.1二氧化钛 0.2高岭土 1.3活性药物组分 5聚山梨酯80 3水 67制备工艺将聚丙烯酸钠、二氧化钛、高岭土、甘氨酸铝与甘油分散均匀制成A相；取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、聚乙烯醇、山梨醇、酒石酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
制备方法同实施例4。
实施例6卡波沫941 3聚维酮 1明胶 1.4阿拉伯胶 0.5丙二醇 10山梨醇 5柠檬酸 0.6氢氧化铝 0.3氧化锌 0.5活性药物组分 3聚山梨酯80 1水 72制备工艺将卡波沫941、氢氧化铝、氧化锌与丙二醇分散均匀制成A相；
取处方量活性药物组分，加入聚山梨酯80预混，制成B相；另取明胶、阿拉伯胶、聚维酮、山梨醇、柠檬酸于50℃适量水中溶解，制成C相；将B相与C相进行乳化，而后将乳化物加入A相，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例7乙醇脂质体制备先将2克的卵磷脂溶解于15克的无水乙醇中，而后加入5克的药物与3克聚山梨酯80的混合物，搅拌至均匀，在密闭容器的持续搅拌下，加入20克水缓慢加入到醇溶液中，继续搅拌5分钟，整个过程恒温30℃，然后冷至室温即得红花油乙醇脂质体。
聚丙烯酸3聚维酮 0.5明胶2甘油5山梨醇 5酒石酸 0.8氢氧化铝0.4水 40二氧化钛0.5红花油乙醇脂质体溶液 45(相当于活性药物组分5g)山梨酸 0.2制备工艺将聚丙烯酸、氢氧化铝、二氧化钛与甘油分散均匀制成A相；另取明胶、聚维酮、山梨醇、酒石酸于50℃水中溶解，制成B相；将B相加入A相，搅拌均匀，而后加入已制备的乙醇脂质体，继续搅拌至膏体均匀，将膏体涂于无纺布上，低温干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例8柔性多相脂质体制备先将2克的卵磷脂溶解于40克的丙酮中，而后50℃减压蒸发得磷脂薄膜；其次取胆酸钠1克、聚山梨酯803克、红花油5克加入10克无水乙醇中分散溶解得A相；另取聚维酮2克溶解于50℃水中得B相，将A相加入50℃B相中先乳化，然后将乳化液加入，将已形成的磷脂薄膜分散，即得红花油柔性脂质体。
聚丙烯酸 3明胶 2甘油 5山梨醇 5酒石酸 0.8氢氧化铝 0.4水 40高岭土 0.8红花油柔性脂质体溶液63(相当于活性药物组分5g)0.2制备工艺将聚丙烯酸、氢氧化铝、高岭土、山梨酸与甘油分散均匀制成A相；另取明胶、酒石酸、山梨醇于水中溶解，制成B相；将B相加入A相，搅拌均匀，而后加入乙醇脂质体，继续搅拌至膏体均匀，将膏体涂于无纺布上，低温干燥、覆膜，制得水溶性中药组合物贴膏。
实施例9环糊精包合物的制备采用饱和水溶液法，按照环糊精与药物8∶1投料，于40℃恒温磁力搅拌进行包合1.5小时，停止加热，续搅，待冷却至室温后，转移至冰箱(0～4℃)冷藏，静置24小时，离心，40℃干燥1小时即得。包合物收得率为83％。
聚丙烯酸/聚丙烯酸钠 2/0.5明胶 2乙醇 5山梨醇 10聚维酮 1.5酒石酸 0.1氢氧化铝 0.05药物环糊精包合物 7.5(相当于活性药物组分1g)二氧化钛 1.0活性药物组分 4聚山梨酯80 0.5水 65山梨酸 0.2制备工艺
将明胶、山梨醇、聚维酮、酒石酸于适量水中溶解成A相；药物与吐温混合成B相；另取处方量的聚丙烯酸/聚丙烯酸钠、氢氧化铝、药物包合物、山梨酸与甘油分散均匀成C相；最后，将A相与B相乳化，然后加入C相中，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得。本方法采用环糊精包合与乳化相结合的方式载入药物，不仅减少了药物的挥发，而且将速释与缓释很好地结合，从而达到起效迅速、药效持久，更好地发挥了治疗作用。
实施例10聚丙烯酸/聚丙烯酸钠 1/1.5明胶1.8甘油5山梨醇 10聚维酮 0.5酒石酸 0.1氢氧化铝0.05氧化锌 1.5活性药物组分5.0环糊精 4聚氧乙烯烷基酚 2.5水 68山梨酸 0.2制备工艺将明胶、山梨酸、聚维酮、酒石酸于适量水中溶解成A相；将药物、聚氧乙烯烷基酚与聚山梨酯80预混后加入A相；另取处方量的聚丙烯酸/聚丙烯酸钠、氢氧化铝、氧化锌、环糊精、山梨酸与甘油分散均匀成C相，最后将A、B混合相溶液加入C相中，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得。
实施例11药物微囊的制备采用复凝聚法制备微囊。取药物适量，加少量聚山梨酯80研磨均匀后加入到阿拉伯僚溶液(4％)中搅拌，再加入等量的明胶溶液(4％)，升温至50℃左右，用醋酸调节pH至于4.0～4.5，搅拌10min，加入用少量乙醇溶解的聚丙烯酸树脂IV号，搅拌30min后，加入与体系等温的3倍蒸馏水，镜检观察沉降囊生成情况，满意后，体系自然冷却至室温，再用冰浴迅速冷却至10℃以下，用丙二醛固化2h后静置24小时，使其充分沉降，过滤，用水洗至无醛味，将所得的微囊冷冻干燥即得，其中，药物与胶的重量比唯有选为1∶4，聚丙烯酸树脂IV号与胶的重量比优选为0.15∶1。该法制备微囊得收得率为89.3％。
聚丙烯酸/聚丙烯酸钠2/1明胶 2.5甘油 15聚维酮3酒石酸0.1氢氧化铝 0.05药物微囊 11.2(相当于活性药物组分2g)Tween65 0.3活性药物组分 3水48山梨酸0.2二氧化钛 0.2制备工艺将明胶、聚维酮、酒石酸于适量水中溶解成A相；将药物与聚山梨酯80预混后加入A相；另取处方量的聚丙烯酸/聚丙烯酸钠、氢氧化铝、山梨酸、药物微囊、活性药物组分与甘油分散均匀成C相，最后将A、B混合相溶液加入C相中，搅拌2小时即得。将均匀膏体涂于无纺布上，干燥、覆膜，制得。
上述方法采用微囊与乳化相结合的方式载入药物，不仅减少了药物的挥发，而且将速释与缓释很好地结合，从而达到起效迅速、药效持久，更好地发挥治疗作用。
本发明所述的中药组合物贴膏在体外经皮渗透性实验中，与搽剂相比，表现出明显的药物增强效果，即使未加入任何促透剂的情况下，依然获得了很好的透皮效果，比现有技术更显著地提高了药物活性组分的渗透量，并且，加入促透剂后，使得经皮吸收进一步增加。
本发明中所进行的体外经皮渗透性实验如下Franz扩散池法将含药量相近，但采用乳化、环糊精包合、脂质体、微囊等不同方式制备的贴膏进行透皮试验取经处理的小鼠皮固定于样品池与接受池之间，将实施例1、3、5、7～11的贴膏分别贴于小鼠皮角质层面，接受液为30％醇生理盐水溶液，固定样品池。恒温(32±0.5)℃，分别于2、4、6、8、10、12、24小时取样，每次取样量为0.5ml，并补充等体积新鲜接收液，采用HPLC法测定接收液中丁香酚与水杨酸甲酯的药物浓度，从而比较各处方中药物的累积透过率，结果如表显示本实验结果表明与红花油搽剂相比较而言，中药组合物贴膏起效更为迅速、局部药物透过浓度较高，其疗效明显优于红花油搽剂。由此可知，本发明所述的中药组合物贴膏采用所述的特定水溶性基质，不仅促进药物透皮吸收，而且透皮效果显著优于现有制剂—红花油搽剂。
表1
实施例18临床药效评定为评定本发明所述的中药组合物贴膏与红花油搽剂在疗效方面的差异，我们对72例关节痛志愿者进行了临床观察，现将结果报道如下入选志愿者年龄为18岁～65岁，无影响药物评价的其它因素(包括血液、肝脏、心血管疾病或其它的病变，不同时接受其他药物如镇痛药、非甾体抗炎药及肌松剂治疗和物理治疗)，有明确关节痛，对临床验证应有所了解的病人。采用自身对照研究，治疗组为中药组合物贴膏，治疗药品按实施例1制备，用法为每12小时给药一次，贴敷于受累关节表面，疗程1周；对照组1为红花油搽剂(商业市售品)，用法为每4小时给药一次，涂擦于受累关节表面，疗程1周；对照组2为按比较例2制备的红花油贴膏，用法为每12小时给药一次，涂擦于受累关节表面，疗程1周。
经治疗后，医生对三组患者关节压痛及活动痛的评价有明显改善，疗前与疗后比较均有极显著性差异(P＜0.001)，中药组合物贴膏组结果优于红花油搽剂组，按比较例2制备的红花油贴膏治疗效果低于红花油搽剂。三组的总有效率(有效和显效的总比例)分别是87.50％、79.17％，65.28％，说明本发明所制中药组合物贴膏的总体疗效最优。
通过以上动物透皮实验及志愿者用药观察证明本发明专利所述中药组合物贴膏在持久发挥药物疗效及使用的方便性上，明显优于现有制剂，极大地提高了外用经皮给药系统的透皮效率，增强药效，而且用药的依从性有很大提高，反馈极好。
权利要求
1.一种外用驱风的中药组合物贴膏，该贴膏是由丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片为药物活性组分，与亲水性基质混合制成药膏后将其涂于背衬并覆膜而制成的药剂，其特征在于，其中所述的药膏中含1～10重量份的药物活性组分，所述的亲水性基质是由1～10重量份的高分子粘合剂、0.2～3重量份的填充剂、10～50重量份的保湿剂、0.05～0.5重量份的交联剂、0.1～1重量份的有机酸调节剂、0.5～8重量份的表面活性剂及40～75重量份的水组成。
2.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其特征在于，其中所述的药膏中含2～7重量份的药物活性组分，所述的亲水性基质是由2～7重量份的高分子粘合剂、0.5～1.5重量份的填充剂、15～35重量份的保湿剂、0.05～0.3重量份的交联剂、0.1～0.6重量份的有机酸、0.5～8重量份的表面活性剂及50～65重量份的水组成。
3.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的高分子粘合剂是指丙烯酸类均聚物和共聚物与动植物胶或其与动植物胶、乙烯基类均聚物和共聚物的混合物。
4.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的丙烯酸类均聚物和共聚物是指聚丙烯酸和/或聚丙烯酸盐，其用量在高分子粘合剂中占0.5～5重量份。
5.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的丙烯酸类均聚物和共聚物是指聚丙烯酸和/或聚丙烯酸盐，其用量在高分子粘合剂中占2～3.5重量份。
6.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的动植物胶是指明胶或其与桃胶和/或阿拉伯胶的混合物。
7.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的动植物胶用量在高分子粘合剂中占0.5～5重量份。
8.根据权利要求7所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的动植物胶中明胶用量占0.5～3.5重量份。
9.根据权利要求7所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的动植物胶中植物胶用量占0～3.5重量份。
10.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的乙烯基类均聚物和共聚物是指聚乙烯醇和/或聚维酮。
11.根据权利要求3所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的乙烯基类均聚物和共聚物用量在高分子粘合剂中占0.5～3重量份。
12.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的亲水性基质中的填充剂是指水不溶性的无机盐。
13.根据权利要求12所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的水不溶性的无机盐包括高岭土、二氧化钛、氧化锌。
14.根据权利要求12所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的填充剂用量为0.5～3.0重量份。
15.根据权利要求12所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的填充剂用量为0.5～1.5重量份。
16.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的亲水性基质中的保湿剂是指多元醇中的一种或多种的混合。
17.根据权利要求16所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的多元醇包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇。
18.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的亲水性基质中的交联剂是指金属铝盐。
19.根据权利要求18所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的的交联剂包括氢氧化铝、甘氨酸铝。
20.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的药物活性组分可以是其经环糊精包合的产物。
21.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的药物活性组分可以是其经脂质包合产物。
22.根据权利要求1所述的外用驱风的中药组合物贴膏，其所述的药物活性组分可以是其微囊化产物。
全文摘要
本发明涉及一种外用驱风的中药组合物贴膏，该贴膏是由丁香罗勒油、水杨酸甲酯、姜樟油、肉桂油、桂皮醛、柠檬醛、冰片为药物活性组分，与特定亲水性基质混合制成药膏后，将其涂于背衬并覆膜而制成的药剂，该药剂的药效发挥是通过特定的亲水性基质增强的。
文档编号A61K31/11GK1806823SQ200510002460
公开日2006年7月26日 申请日期2005年1月21日 优先权日2005年1月21日
发明者祁静, 李梅 申请人:北京东方凯恩医药科技有限公司