抑制细胞附着的抗炎和免疫抑制的化合物的制作方法

专利名称：抑制细胞附着的抗炎和免疫抑制的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于治疗炎性和免疫疾病的化合物、含有这些化合物的药物组合物和抑制哺乳动物体内炎症或抑制免疫应答的方法。
背景技术：
包括伴随着血管通透性提高和液体和血浆蛋白的渗出的血管舒张的一系列情况导致了炎症。这种血管完整性的分裂在炎性细胞浸润之前或同时发生。在最初的损害位置产生的炎性传递质介体用于向损伤位置补充炎性细胞。这些传递质介体(化学增活因子(chemokine)诸如IL-8、MCP-1、MIP-1和RANTES，补体碎片和液体传递质介体)具有对白细胞的趋化性活性并将炎性细胞吸引到发炎的损害处。这些导致白细胞在炎症位置循环的趋化性传递质介体要求细胞在精确的位置穿过血管内皮。该白细胞募集伴随着称为细胞附着的过程。
细胞附着以一系列协调控制的步骤发生，使白细胞首先附着在血管内皮的特定区域，然后穿过内皮屏障到达发炎组织(Springer，T.A.，1994，Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and LeukocyteEmigrationThe Multistep Paradigm，Cell 76301-314；Lawrence，M.B.，和Springer，T.A.，1991，Leukocytes’Roll on a selectin at PhysiologicFlow RatesDistinction from and Prerequisite for Adhesion Throughintegrins，Cell.65859-873；von Adrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E.，和Butcher，E.C.，1991，Two-Step Modelof Leukocyte-Endothelial Cell Interactions in Inflammation，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887538-7542；和Ley，K.，Gaehtgens，P.，Fennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.，和Rosen，S.D.，1991，Lectin-Like CellAdhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo，Blood 772553-2555)。这些步骤通过诸如整联蛋白的附着分子的族、Ig超基因家族成员和在循环的白细胞表面和在血管内皮细胞上表达的选择蛋白中介。第一步包括白细胞沿着炎症区域内部的血管内皮细胞滚动。滚动步骤由白细胞表面诸如Sialylated路易斯-X抗原(SLeX)的低聚糖和在炎症区域内皮细胞表面表达的选择蛋白分子之间的相互作用中介。选择蛋白分子通常不在内皮细胞的表面表达，而是由诸如TNF-α和白介素-1的炎性传递质介体的作用诱导的。滚动降低了在炎症区域内循环白细胞的速度并导致该细胞更紧地附着在内皮细胞上。通过在滚动的白细胞表面存在的整联蛋白分子和它们的相反的在内皮细胞表面上的受体(Ig超级家族分子)之间的相互作用完成牢固的附着。Ig超级家族分子或CAM(细胞附着分子)在正常的血管内皮细胞上不表达或以低水平表达。CAM同选择蛋白一样，由象TNF-α和IL-1的炎性传递质介体的作用诱导。在附着过程的最后一步是白细胞穿过内皮细胞屏障外渗，它们沿着趋化性梯度向炎症部位迁移。该血细胞渗出由白细胞整联蛋白从低亲和力状态向高亲和力状态的转化中介。附着过程依赖选择蛋白和CAM在血管内皮细胞上的诱导表达以中介白细胞的滚动和对血管内皮的牢固附着。
在内皮细胞上的ICAM-1(cd54)细胞间附着分子和在白细胞上的整联蛋白LFA-1之间的相互作用在内皮-白细胞接触中起重要的作用。具有高亲和力的LFA-1的白细胞通过与ICAM-1相互作用附着在内皮细胞上，引发从脉管系统到周围组织的外渗过程。因此可阻断ICAM-1/LFA-1相互作用的药剂能抑制这些炎性反应的早期步骤。与该背景一致，ICAM-1 knockout鼠在其炎性反应方面有许多异常。
本发明公开了能与LFA-1相互作用区域(I-区域)结合的化合物，因此通过阻断LFA-1和ICAM-1、ICAM-3和其它附着分子之间的相互作用阻断了内皮细胞-白细胞附着。这些化合物可用于治疗或预防其中白细胞运输起作用的疾病，特别是急性和慢性炎性疾病、自身免疫疾病、肿瘤转移、移植排异和再灌注损伤。本发明的化合物是二芳基硫化物，它被下文所定义的顺式-肉桂酰胺部分或反式-肉桂酰胺部分取代。肉桂酰胺官能团可以在连接的硫原子的邻位或对位，尽管对位取代是优选的。两个芳环的适合的取代是容许的，可用于调节多种生化、物化和药物动力学性质。酰胺部分尤其易于修饰；许多仲和叔酰胺有活性，或者在这个位置可连接杂环。该酰胺官能团的修饰在调节物化和药物动力学性质方面特别有用。
发明概述本发明的二芳基硫化物优选是下列通式I的化合物或其药学可接受的盐或前药 其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自a.氢，b.卤素，c.烷基，d.卤代烷基，e.烷氧基，f.氰基，g.硝基，h.醛基(carboxaldehyde)，和前提条件是R1或R3中至少一个是定义如下的“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺” “顺式-肉桂酰胺” “反式-肉桂酰胺”其中R8和R9独立地选自a.氢，和
b.烷基，c.羧基烷基，d.烷基氨基羰基烷基，和e.二烷基氨基羰基烷基，R10和R11独立地选自a.氢，b.烷基，c.环烷基，d.烷氧基羰基烷基，e.羟基烷基，f.杂环基，g.杂环基烷基，h.杂环基氨基，i.取代的杂环基，和j.取代的杂环基烷基，或其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基，其中取代基独立地选自1)烷基，2)烷氧基，3)烷氧基烷基，4)环烷基，5)芳基，6)杂环基，7)杂环基羰基，8)杂环基烷基氨基羰基，9)羟基，10)羟基烷基，11)羟基烷氧基烷基，12)羧基，13)羧基烷基，14)羧基羰基15)醛基，16)烷氧基羰基，
17)芳基烷氧基羰基，18)氨基烷基，19)氨基烷酰基，20)甲酰胺基(carboxamido)，21)烷氧基羰基烷基，22)甲酰胺基烷基，23)氰基，24)四唑基，25)取代的四唑基，26)烷酰基，27)羟基烷酰基，28)烷酰基氧基，29)烷酰基氨基，30)烷酰基氧基烷基，31)烷酰基氨基烷基，32)磺酸基(sulfonate)，33)烷基磺酰基，34)烷基磺酰基氨基羰基，35)芳基磺酰基氨基羰基，和36)杂环基磺酰基氨基羰基，并且其中Ar是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代基独立地选自a)氢，b)卤素，c)烷基，d)芳基，e)卤代烷基，f)羟基，g)烷氧基，h)烷氧基烷基，i)烷氧基羰基，j)烷氧基烷氧基，k)羟基烷基，
l)氨基烷基，m)氨基羰基，n)烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，o)杂环基，p)杂环基烷基，q)取代的杂环基烷基，r)醛基，s)醛基腙(carboxaldehyde hydrazone)，t)甲酰胺(carboxamide)，u)烷氧基羰基烷基，v)羧基，w)羧基烷基，x)羟基羰基烷基(羧基烷基)，y)羟基烷基氨基羰基，z)氰基，aa)氨基，bb)杂环基烷基氨基，cc)杂环基烷基氨基羰基，和dd)“反式肉桂酰胺”。
优选的是，在上述通式I中，R1是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R3是氢。可供选择的是，在上述通式I中，R3是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R1是氢。
进一步优选的是，在上述通式I中，R3是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，并且R1、R8和R9是氢。最优选的是，在上述通式I中，R3是“顺式-肉桂酰胺”、“反式-肉桂酰胺”或“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”，R1、R2和R4分别独立地是氢或烷基；并且R5选自卤素、卤代烷基和硝基。
在上述通式I中，Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。优选的是，其中R10和R11分别独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基和杂环烷基。进一步优选的是，其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基。还优选的是，其中Ar选自取代的苯基、1，3-苯并咪唑-2-酮、1，4-苯并二噁烷、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1-苯并芘-2-烯-4-酮(1-benzopyr-2-en-4-one)、吲哚、靛红、1，3-喹唑啉-4-酮和喹啉。
还提供治疗或预防的方法，其中需要抑制炎症或抑制免疫反应，包括施用有效量的式I化合物。
还提供含有式I化合物的药物组合物。
发明详述在此使用的术语“烷酰基”指通过羰基与母分子基团连接的烷基。
在此使用的术语“烷酰基氨基”指通过氨基与母分子基团连接的烷酰基。
在此使用的术语“烷酰基氨基烷基”指通过烷基与母分子基团连接的烷酰基氨基。
在此使用的术语“烷酰基氧基”指通过氧基与母分子基团连接的烷酰基。
在此使用的术语“烷酰基氧基烷基”指通过烷基与母分子基团连接的烷酰基氧基。
在此使用的术语“烷氧基”指通过氧原子与母分子基团连接的烷基。
在此使用的术语“烷氧基烷氧基”指通过烷氧基与母分子基团连接的烷氧基。
在此使用的术语“烷氧基烷基”指通过烷基与母分子基团连接的烷氧基。
在此使用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基与母分子基团连接的烷氧基。
在此使用的术语“烷氧基羰基烷基”指通过烷基与母分子基团连接的烷氧基羰基。
在此使用的术语“烷基”指由烷烃通过除去一个氢原子衍生的1-10个碳原子的饱和直链或支链基团。
在此使用的术语“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基”指被一个烷基和一个烷氧基羰基烷基取代的氨基。
在此使用的术语“烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。
在此使用的术语“亚烷基”指由直链或支链烷烃通过除去两个氢原子衍生的1-10个碳原子的二价基团。
在此使用的术语“烷基磺酰基”指通过-SO2-基团与母体分子基团连接的烷基。
在此使用的术语“烷基磺酰基氨基羰基”指通过氨基羰基与母体分子基团连接的烷基磺酰基。
在此使用的术语“氨基”指-NR18R19形式的基团或指-NR18-形式的基团，其中R18和R19独立地选自氢、烷基或环烷基。
在此使用的术语“氨基烷酰基”指通过烷酰基与母体分子基团连接的氨基。
在此使用的术语“氨基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的氨基。
在此使用的术语“氨基羰基”指通过羰基与母体分子基团连接的氨基。
在此使用的术语“芳基”指有一个或两个芳环的单或双环碳环体系。芳基还可与环己烷、环己烯、环戊烷或环戊烯环稠合。本发明的芳基可以任选被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代基取代。
在此使用的术语“芳基烷氧基”指通过烷氧基与母体分子基团连接的芳基。
在此使用的术语“芳基烷氧基羰基”指通过羰基与母体分子基团连接的芳基烷氧基。
在此使用的术语“芳基磺酰基”指通过-SO2-基与母体分子基团连接的芳基。
在此使用的术语“芳基磺酰基氨基羰基”指通过氨基羰基与母体分子基团连接的芳基磺酰基。
在此使用的术语“醛基”指基团-CHO。
在此使用的术语“醛基腙”指基团-CH＝N-NR20R21，其中R20和R21独立地选自氢、烷基或环烷基。
在此使用的术语“甲酰胺”或“甲酰胺基”指通过羰基与母体分子基团连接的氨基。
在此使用的术语“甲酰胺基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的甲酰胺基。
在此使用的术语“羧基”指基团-COOH。
在此使用的术语“羧基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的羧基。
在此使用的术语“羧基羰基”指通过羰基与母体分子基团连接的羧基。
在此使用的术语“氰基”指基团-CN。
在此使用的术语“环烷基”指由环烷烃通过除去一个氢原子衍生的3-12个碳原子的单价饱和环或双环烃基。环烷基还任选被烷基、烷氧基、卤素或羟基取代基取代。
在此使用的术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在此使用的术语“卤代烷基”指被一个或多个卤原子取代的烷基。
在此使用的术语“杂环”或“杂环基”表示含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的4-、5-、6-或7-元环。4-和5-元环有0-2个双键，6-和7-元环有0-3个双键。在此使用的术语“杂环”或“杂环基”还表示双环、三环和四环基，其中上述任何杂环能与一个或两个独立地选自芳环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环的环稠合。杂环包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、生物素基(biotinyl)、噌啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢噻唑基、呋喃基、高哌啶基(homopiperidinyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡嗪基、吡唑基、吡唑啉基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶烷基(pyrimidinyl)、嘧啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-1-基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、三唑基等。
杂环还包括桥双环基，其中单环的杂环基通过亚烷基桥接，诸如 等。
杂环还包括下式化合物 其中X*和Z*独立地选自-CH2-、-CH2NH-、-CH2O-、-NH-和-O-，前提条件是X*和Z*中至少一个不是-CH2-，Y*选自-C(O)和-(C(R”)2)v-，其中R”是氢或1-4个碳原子的烷基，v是1-3。这些杂环包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基(1，3-benzodioxolyl)、1，4-苯并二噁烷基、2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮等。本发明的杂环可任选被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代基取代。
在此使用的术语“杂环基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的杂环基。
在此使用的术语“杂环基烷基氨基”指通过氨基与母体分子基团连接的杂环基烷基。
在此使用的术语“杂环基烷基氨基羰基”指通过羰基与母体分子基团连接的杂环基烷基氨基。
在此使用的术语“杂环基氨基”指通过氨基与母体分子基团连接的杂环基。
在此使用的术语“杂环基羰基”指通过羰基与母体分子基团连接的杂环基。
在此使用的术语“杂环基磺酰基”指通过-SO2-与母体分子基团连接的杂环基。
在此使用的术语“杂环基磺酰基氨基羰基”指通过氨基羰基与母体分子基团连接的杂环基磺酰基。
在此使用的术语“羟基烷酰基”指通过烷酰基与母体分子基团连接的羟基。
在此使用的术语“羟基烷氧基”指通过烷氧基与母体分子基团连接的羟基。
在此使用的术语“羟基烷氧基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的羟基烷氧基。
在此使用的术语“羟基烷基”指通过烷基与母体分子基团连接的羟基。
在此使用的术语“羟基烷基氨基羰基”指通过氨基羰基与母体分子基团连接的羟基烷基。
在此使用的术语“全氟烷基”指所有氢原子均被氟原子取代的烷基。
在此使用的术语“苯基”指有一个芳环的单环碳环体系。该苯基还可以和环己烷或环戊烷环稠合。本发明的苯基可以任选被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代基取代。
在此使用的术语“药学可接受的前药”指那些本发明的化合物的前药，在合理的医学评价范围内，它们适用于与人体和低等动物组织接触不产生不适当的毒性、刺激性、过敏反应等，它们与合理的收益/风险比相匹配，对于它们的有计划的应用是有效的，并且，如果可能，是本发明化合物的两性离子形式。
在此使用的术语“前药”指在活体内例如通过在血液中水解迅速转化成前述通式的本发明母体化合物的化合物。在A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”和Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了完整的论述，这两篇文献引用在此作为参考。
在此使用的术语“磺酸基”指基团-SO3H。
在此使用的术语“四唑”或“四唑基“指杂环基-CN4H。
在此使用的术语“硫代烷氧基(thioalkoxy)”指通过硫原子与母体分子基团连接的烷基。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些化合物由符号“R”或“S”标明，取决于在手性碳原子周围取代基的结构。本发明涉及各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体，对映异构体或非对映异构体的混合物标记为(±)。本发明化合物的各立体异构体可通过从市场购买的含有不对称或手性中心的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物，然后进行那些本领域普通技术人员公知的拆分来制备。这些拆分方法例如(1)将对映异构体混合物与手性助剂结合，用重结晶或色谱分离得到的非对映异构体混合物，从助剂释放光学纯的产物；(2)利用光学活性拆分试剂形成盐；或(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
在本发明化合物中还可以存在几何异构体。本发明涉及各种几何异构体及其混合物，它们由围绕碳-碳双键的取代基的排列或围绕碳环的取代基的排列产生。围绕碳-碳双键的取代基定义为Z或E构型，其中术语“Z”表示取代基在碳-碳双键的同侧，术语“E”表示取代基在碳-碳双键的对侧。围绕碳环的取代基的排列定义为顺式或反式，其中术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中取代基位于环平面的同侧和对侧的化合物的混合物称为反式/顺式。
如上所述，式I化合物可以各种形式使用，即，有所定义的各种代替物。
特别理想的化合物的例子是相当不同的，在此描述了许多种。包括的化合物为其中R1是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”、R3是氢；或其中R3是“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺”、R1是氢，或R1、R2和R4彼此独立地是氢或烷基，R5是卤素、卤代烷基或硝基。更优选的化合物包括那些其中R10和R11彼此独立地是氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基或杂环基烷基的，或其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基，和其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。
本发明的化合物包括(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羟基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-(E-((3-(1-咪唑基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((2-羟基乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((6-羟基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((双-(2-羟基乙基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羟基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羟基乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基高哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-四氢异喹啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(1-吗啉基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲酰基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羟基甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-叔丁基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物；(2-(1-吗啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-((N-乙氧基羰基甲基-N-甲基)氨基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(4-甲酰基哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲酰基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物，N，N-二甲基腙；(2-((3-(1-吗啉基)丙基)-1-氨基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二氯苯基)[2-甲酰基-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯-6-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基-4-苄氧羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环丁基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环戊基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((5-羟基戊-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-联苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-吲哚基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-苯并间二氧杂环戊烯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，3-二甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氟苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(羟基甲基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；苯基[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-氯-2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-三氟甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，5-二甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吗啉羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-二甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-苄基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吗啉羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-2-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-羟基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，5-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-乙酰氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(4R-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；苯基[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-二甲基氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((2-羟基乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((3-(1-咪唑基)丙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-((2-(1-吗啉基)乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羟基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(3-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2，5-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(4-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3，4-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羟基，4-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-吡啶-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基]苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基)羰基乙烯基)苯基)硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((吡咯烷-3-烯-1-基)(pyrrol-3-in-1-yl)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(2-呋喃基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-异丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-异丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-((1-丙烯-2-氧基)羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-丙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基氨基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯烷-3-烯-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物甲酯；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-烯-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羟基甲基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基)硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-环丙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-乙基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4，4′-S-二氧基硫代吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-S-氧硫代吗啉-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基-5-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((6-甲基吡啶-2-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((顺-3，5-二甲基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((反-3，5-二甲基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-异丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(吲哚-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-乙基-1，3-(二甲基氨基甲基)吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-吗啉苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-乙氧基苯并二噁烷-8-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(5-氯-8-乙氧基喹啉-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-乙磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-(4-甲基哌嗪)磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-对甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-羟基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(1-(羧基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(3-(2-吗啉乙基氨基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(3-(二甲基氨基甲基)-吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-对甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氰基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-氮杂-6，9-二氧杂螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯并咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氮杂-6，9-二氧杂螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((哌啶-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(二甲基氨基羰基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((乙磺酰基氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((对甲苯磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-((乙磺酰基氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基，5-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(3-(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(甲基氨基羰基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(羟基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氧基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(氨基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氨基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二甲基-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((吲哚-5-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；
(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[3-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)萘基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(螺-乙内酰脲-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羰(carbo)-2，3-二羟基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羟基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羟基-3-羧基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-四氢呋喃甲酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(苯并二噁烷-6-基)[2-(苯并二噁烷-6-磺烷基)-4-(E-((4-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-((4-呋喃甲酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(羰-3-磺基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-乙酰基氨基-4-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((1S，4S)-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环(2.2.1)庚烷-2-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E/Z-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环(2.2.1)庚烷-2-基羰基)乙烯基)-2，3-二氯苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-羟基-3-羧基哌啶-1-基羰基)乙烯基]苯基]硫化物；(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(S-氧代硫代吗啉-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基苯基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物；和[3-(4-吗啉基)苯基][2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物。
药物组合物和治疗方法本发明还提供药物组合物，它含有本发明的化合物和配制在一起的一种或多种药学可接受的载体。该药物组合物可特别配制成用于口服给药的固体或液体剂型、用于非肠道注射或用于直肠给药的剂型。
本发明的药物组合物可以经口服、直肠给药、非肠道给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药(如使用粉末、软膏或滴剂)、口腔给药或作为口内或鼻内喷剂给人或其它动物施用。在此使用的术语“非肠道”给药指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输入。
本发明用于非肠道注射的药物组合物包括药学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，这种无菌粉末用于在使用前再配制成无菌的可注射溶液或分散体。适合的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其适当的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的诸如油酸乙酯的有机酯。适当的流动性的保持可通过例如使用诸如卵磷脂的包衣物质、通过在分散体情况下保持所需的颗粒尺寸和通过使用表面活性剂。
这些组合物还可以含有助剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。防止微生物的作用可通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂保证，诸如加入paraben、氯丁醇、苯酚山梨酸等。组合物中含有诸如糖、氯化钠等等渗剂也是理想的。通过加入延迟吸收的诸如单硬脂酸铝和明胶的试剂可延长可注射药剂的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要延缓从皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。这样，药物的吸收速率取决于其溶解速率，后者又可取决于晶体大小和晶型。或者，通过将药物溶解或悬浮于油载体中可实现非肠道给药的药物剂型的延迟吸收。
可注射的储存剂型(depot forms)可通过药物在诸如聚交酯-聚乙交酯(polyglycolide)的可生物降解的聚合物中形成微胶囊形式制成。依赖于药物对聚合物的比例和使用的特定聚合物的性质，可控制药物释出的速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。还通过将药物包埋在可与体组织相容的脂质体或微乳滴中制备储存可注射制剂。
可注射制剂的灭菌可通过例如用细菌截留过滤器过滤灭菌，或通过在可于使用前溶于或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物剂型中使用灭菌剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种下面例举的惰性的、药学可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填料或填充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂(humectants)，诸如甘油，(d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶解抑止剂，诸如石蜡，(f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，(g)润湿剂(wetting agents)，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土粘土，和(i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
类似型式的固体组合物还可作为填料用于软和硬的填充明胶胶囊，使用诸如乳糖和高分子量的聚乙二醇等作为赋形剂。
片剂、糖衣丸剂、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型的制备可使用包衣和壳，诸如肠溶衣和药物制剂领域公知的其它包衣。它们可任选含有不透明剂，并且还可含有这样的组分，它们仅释出活性组分，或优选在肠道的特定部位、任选以延迟的方式释出。可使用的包埋组分的例子包括聚合物和蜡。
活性化合物还可以是微胶囊化形式，如果适合，含有上述赋形剂的一种或多种。
用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物，液体剂型可含有本领域常用的例如水或其它溶剂的惰性稀释剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可包括助剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
悬浮液，除了活性化合物，可含有悬浮剂例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可通过将本发明的化合物和适合的诸如椰子油、聚乙二醇或栓剂蜡的非刺激性赋形剂或载体混合制备，这些赋形剂或载体在室温为固体但在体温是液体，从而在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。如本领域所知，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。由分散在含水介质中的单或多层水合液体晶体形成脂质体。任何无毒、生理学可接受的并且可代谢的能形成脂质体的脂质均可使用。所述的脂质体形式的组合物除了本发明化合物外可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质是天然和人工合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域公知的。例如，参见Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。
本发明化合物可以衍生自无机或有机酸的药学可接受盐的形式使用。“药学可接受的盐”指那些在合理的医学判定范围内适用于与人体和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应等的盐，并且与合理的收益/风险比相匹配。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661etseq.中详细描述的药学可接受的盐。盐可在本发明化合物的最终分离和提纯期间就地制备，或另外通过一个游离碱官能团与适合的酸的反应来制备。代表性的酸加成盐包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。并且，碱性含氮基团可被季铵化，使用诸如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物等试剂。从而得到水或油溶性或分散性产物。可用于形成药学可接受酸加成盐的酸的例子包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸和诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
也可在通过含羧酸的部分与适合的碱反应最终分离和提纯本发明化合物期间就地制备碱的加成盐，所述的碱是诸如药学可接收的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或羧酸部分与氨或有机的伯、仲或叔胺反应生成的碱。药学可接收的碱的加成盐包括基于碱金属或碱土金属——诸如锂、钠、钾、钙、镁——的阳离子和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子——包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于本发明化合物局部给药的剂型包括粉剂、喷剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接收的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂混合。本发明的范围中还涉及用于眼睛的配制品，眼软膏、粉剂和溶液。
在本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平是可变的，从而对于特定的患者、组合物和给药形式得到足以达到治疗响应所需的活性化合物的量。选择的剂量水平取决于特定化合物的活性、给药途径、要治疗的病症的严重程度和被治疗患者的病症以及用药史。但是，先以低于达到所期治疗效果的需要剂量施用化合物并逐渐增加剂量直到达到所期效果，这属于本领域的基本技术。
通常给哺乳动物患者口服或静脉给药的剂量是每公斤体重每天约0.1-50mg，更优选约5-20mg活性化合物。如果需要，有效的日剂量可以分为多个给药剂量，例如每天2-4剂。
本发明化合物的制备本发明的化合物和制备方法可参照下文的合成路线得以更好地理解，这些合成路线例证了可制备本发明化合物的方法。
路线1 路线1描述了经醛中间体2合成典型的肉桂酰胺取代的二芳基硫化物4。醛2通过苯硫酚(例如2，4-二氯苯硫酚，2-溴苯硫酚等)和卤代苯甲醛衍生物1(例如2-氯苯甲醛、3-氯，4-氟苯甲醛等)在碱(例如碳酸钠、三乙胺等)和极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)存在下反应制备。使用醋酸酯当量(例如，马来酸、三乙氧基膦酰基醋酸酯等)在适合的碱和溶剂存在下，醛基被同系化成相应的肉桂酸3。在一些情况下，可能需要水解中间体酯(例如使用氢氧化钠在醇中)。活化酸基(例如使用亚硫酰氯或二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺等)并与伯或仲胺(例如6-氨基己醇、吡咯烷酮-3-丙基胺等)反应得到需要的类似物4。在一种变型中，卤-苯乙酮可代替苯甲醛2；得到的肉桂酰胺4在3-位被甲基取代。
路线2
或者，这些偶合步骤的顺序可以颠倒(路线2)。取代的卤代肉桂酸5(例如3-氯-2-硝基肉桂酸等)可与伯或仲胺(例如N-乙酰基哌嗪等)如上所述进行偶合得到相应的酰胺6。卤-基团随后可被取代的苯硫酚在碱存在下置换，得到产物7。
路线3 在此所述的许多化合物可由如中间体8的苄醇制备(路线3)。醇部分的活化(例如，使用三溴化磷或甲磺酰氯和卤化锂在二甲基甲酰胺中)和被伯或仲胺(例如吗啉、N-甲酰基哌嗪等)的置换提供了具有与9相关的结构的类似物。或者，醇可氧化(例如使用TPAP或PCC等)得到醛10。
路线4
如13的肉桂酰胺可由卤取代的衍生物11通过钯中介的[例如，使用四(对甲苯基膦)钯(O)、Pd2(dba)3等]与丙烯酰胺衍生物12的偶合制备(路线4)。在类似的方法中，如16的苯氨基-肉桂酰胺可通过钯中介的胺15和卤-肉桂酰胺14的偶合制备。
路线5 在一些情况下，在芳环上的官能团可通过制备新的类似物改变(路线5)。例如，如17的化合物中的硝基可被还原(例如，用氯化锡(II)或通过催化氢化等)成相应的胺18。这种胺本身随后可转化成卤素，例如通过使用亚硝酸或亚硝酸叔丁酯在诸如溴化铜的金属卤化物存在下重氮化得到类似物19。
路线6 还可以根据“颠倒”思想合成肉桂酰胺取代的二芳基硫化物(路线6)。因此，例如如上述路线1制备的化合物20可通过用碱(例如，叔丁醇钾等)处理脱保护得到硫醇盐阴离子21，它可以与活化的卤代芳烃(例如，2，3-二氯苯甲醛、3-氯，4-氟苯甲醛等)反应得到相应的产物22。或者相同的硫醇盐阴离子可与非活化的芳基卤化物(例如芳基溴化物或芳基碘化物)采用金属催化的乌尔曼偶合方法(例如，使用钯或镍催化剂)偶合得到产物23。
制备二芳基硫化物肉桂酰胺的另一种方法如路线7所示，其中通过将适当保护的芳基硫酚28与活化的肉桂酸酯27偶合形成二芳基硫化物。取代的苯酚24可被溴化得到溴苯酚25。溴化物25与适合的诸如丙烯酸甲酯的烯属反应物的Heck-型偶合可由钯催化剂催化，生成肉桂酸酯26。然后活化苯酚进行进一步的反应，例如通过在标准条件下转化成相应的triflate 27。需要的被保护的硫酚28可通过XXX方法制备(Tetrahedron Lett.1994，35，3221-3224)，通过在钯催化下用三异丙基甲硅烷基硫醇偶合芳基卤化物或triflate。然后，两个反应物27和28在例如氟化铯的氟源存在下反应得到二芳基硫化物肉桂酸酯29。通过诸如锂或钠的氢氧化物的碱性介质在水-THF中进行水解，得到的酸30在标准的形成酰胺键的条件下(例如EDC、HOBt)偶合胺得到酰胺31。
路线7 制备有两个芳硫基的肉桂酰胺的方法如路线8所示。可从市场购得的二氟肉桂酸32使用标准条件与胺偶合，所衍生的酰胺33与过量的芳基硫酚反应得到二硫化物34。
路线8 在抑制剂的肉桂酰胺部分上有三氟甲基的化合物可通过路线9所示的方法制备。根据XXX(Ref)的方法，在1，1，1，4，4，4-六氟-2-丁炔和2-甲基呋喃之间的Diels-Alder反应生成了双环醚35，它与路易斯酸(例如三氟化硼醚合物)重排得到苯酚36。随后，通过溴化继而与二甲基亚砜反应将甲基转化为相应的醛37。使用类似于上述路线1的方法，活化苯酚并与硫醇在碱性条件下缩合，得到二芳基硫化物醛38，通过前述方法进一步转化为肉桂酰胺39。
路线9 有多个复杂取代的哌啶酰胺的肉桂酰胺可通过路线10和11所述的方法制备。肉桂酸40与螺乙内酰脲哌啶41偶合，衍生的酰胺42先与活化试剂(例如二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate))，然后水解形成氨基酸43。衍生的氨基随后进一步反应，例如与酸酐或酰基氯反应，生成酰胺44。
路线10 可如路线11所示，通过将哌啶酮45与肉桂酸40偶合得到哌啶酰胺的其它衍生物。标准的偶合条件产生酰胺46，将其先还原成相应的醇，然后水解得到羟基酸47。
路线11
本发明还包括如路线12所示使用标准的偶合和水解方法在肉桂酰胺48的羧酸基上偶合胺衍生的化合物或氨基酸衍生物(诸如氨基酯)衍生得到的化合物。因此，直接由胺偶合反应生成酰胺49。氨基酸酯偶合到48，衍生的酯水解得到相应的酸50。
路线12 有取代的哌嗪(或高哌嗪)肉桂酰胺的抑制剂可通过路线13描述的方法制备。所述的方法可用于制备哌嗪酰胺51。然后仲胺51作为离析物通过标准的偶合反应用于制备酰胺52。或者，用标准的还原烷基化方法(例如，在诸如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂存在下与醛缩合)可将51转化为叔胺53。
路线13
路线14描述了制备硫化物的芳基部分有氨基取代的类似物的方法。中间体triflate 27在碱催化下与卤取代的苯硫酚54(X＝Br，Cl，OTf，OTs)反应生成硫化物衍生物55。然后使用Buchwald的方法(Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.，J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723)用胺取代卤素或活化的羟基。可使用类似的过渡金属催化的反应，例如Hartwig方法{Hamann，B.C.；Hartwig，J.F.J.Am.Chem.Soc.1998，120，7369-7370}。NR3R4基可构成环或非环基团，任选被其它可提高化合物活性的官能团取代，可使用本领域技术人员熟悉的其它合成转化。例如，酯基可水解成相应的羧酸或酰胺。衍生的苯氨基硫化物然后可进行如上所述的处理制备肉桂酰胺57。
路线14 实施例联系下列实施例可更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例旨在用于举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羟基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例1A2-[(2，4-二氯苯基)硫基]苯甲醛在搅拌下的2，4-二氯苯硫酚(2.0g，11.2mmol)在25ml无水DMF中的溶液中加入碳酸钾(3.09g，22.4mmol)，然后加入2-氯苯甲醛(1.26ml，11.3mmol)。随后将混合物在氮气气氛下在70℃加热5小时。随后将反应混合物冷却到室温，在乙醚和水之间分配。水层用乙醚萃取1次，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空下浓缩。粗产物用硅胶急骤色谱(flash chromatography)提纯，用5-10％乙醚/己烷洗脱，得到2.62g(9.25mmol，83％)所要的醛，为无色的油状物，它在室温放置缓慢固化。
实施例1B反式-2-[(2，4-二氯苯基)硫基]肉桂酸实施例1A的醛(1.50g，5.3mmol)、丙二酸(1.21g，11.6mmol)、哌啶(78.6μl，0.80mmol)在8.0ml无水吡啶中的混合物在110℃加热2小时。在此期间停止气体放出。然后在真空下除去吡啶。随后在搅拌下加入水和3N盐酸水溶液。继而通过过滤收集所要的肉桂酸，用冷水洗涤，在真空下干燥过夜，得到1.56g(4.8mmol，91％)白色固体。
实施例1C(2，4-二氯苯基)[2-(E-((6-羟基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例1B的酸(284mg，0.87mmol)在5ml二氯甲烷中的悬浮液与(COCl2)(84μl，0.97mmol)和1滴DMF在氮气气氛下一起搅拌90分钟。然后在真空下除去溶剂。残留物(COCl2)用苯(2×)在真空下除去。在另一个烧瓶种，预先加入了在2.0ml CH2Cl2中的6-氨基-1-己醇(12mg，0.10mmol)、Hunig氏碱(22.8μl，0.13mmol)和DMAP(1.1mg，0.008mmol)，然后将在1.0ml CH2Cl2中的酰氯(30mg，0.087mmol)缓慢滴入。30分钟后，将反应混合物倾入3N HCl，用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物用制备TLC纯化，得到21.0mg(90％)标题化合物，是无色油。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.31-1.48(m，4H)，1.48-1.70(m，4H)，3.37(q，J＝6.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，5.63(br s，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.31-7.49(m，4H)，7.65(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，7.99(d，J＝15.9Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z 441，443，445.
实施例2(2，4-二氯苯基)[2-(E-((3-(1-咪唑基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-(3-氨基丙基)咪唑代替6-氨基-1-己醇，用实施例1C所述的方法制备标题化合物。白色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.88(p，J＝7.7Hz，2H)，3.11(q，J＝7.7Hz，2H)，3.97(t，J＝7.7Hz，2H)，6.63(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝0.9Hz，1H)，7.17(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33(dd.J＝2.7.8.7Hz，1H)，7.46-7.65(m，4H)，7.72(d，J＝2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝15.9Hz，1H).7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(t，J＝5.9Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z 448，450，452.C21H19N3O1Cl2S1·0.87H2O的分析计算值C，56.30；H，4.67；N.9.38.实验值C，56.30；H，4.56；N，9.27.
实施例3(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((2-羟基乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用乙醇胺代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.57(q，J＝7.65Hz，2H)，3.71(q，J＝7.65Hz，2H)，6.06(br s，1H)，6.40(d，J＝15.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.49-7.60(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 402，404，406，408.C17H14N1O2Cl3S1·0.25H2O的分析计算值C，50.14；H，3.59；N，3.44.实验值C，50.16；H，3.62；N，3.29.
实施例4(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((6-羟基己基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.42(m，4H)，1.58(m，4H)，3.40(q，J＝6.7Hz，2H)，3.65(br m，2H)，5.60(br t，1H)，6.35(d，J＝15.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.49-7.60(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 458，460，462，464.C21H22N1O2Cl3S1·0.27H2O的分析计算值C.54.39；H，4.90；N，3.02.实验值C，54.40；H，4.85；N，2.71.
实施例5(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((二-(2-羟基乙基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用二乙醇胺代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.99(brs，2H)，3.67(br m，4H)，3.88(t，J＝5.1Hz，2H)，3.94(t，J＝5.1Hz，2H)，6.94(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.50-7.54(m，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z446，448，450，452.C19H18N1O3Cl3S1·1.09H2O的分析计算值C，48.93；H，4.36；N，3.00.实验值C，48.88；H，4.00；N，3.01.
实施例6(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(qu，J＝6.0Hz，2H)，2.09(qu，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝8.25Hz，2H)，3.33(q，J＝6.0Hz，2H)，3.42(q，J＝8.25Hz，4H)，6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.30(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 483，485，487，489.C22H21N2O2Cl3S1·0.57H2O的分析计算值C，53.48；H，4.52；N，5.67.实验值C，53.49；H，4.60；N，5.65.
实施例7(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用吗啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.59-3.80(m，8H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.32(m，3H)，7.49-7.53(m，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝15.6Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z428，430，432，434.C19H16N1O2Cl3S1·0.46H2O的分析计算值C，52.22；H，3.90；N，3.20.实验值C，52.20；H，3.76；N，3.12.
实施例8(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-甲基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.37(s，3H)，2.51(br m，4H)，3.63-3.87(br m，4H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.27(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.52(t，J＝0.9Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 441，443，445，447.C20H19N2O1Cl3S1·0.45H2O的分析计算值C，53.39；H，4.46；N，6.23.实验值C，53.37；H，4.46；N，6.07.
实施例9(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-乙酰基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.50-3.58(m，2H)，3.58-3.85(m，6H)，6.85(d，J＝15.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.24-7.36(m，3H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.61(d，J＝15.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z 486，488，490，492.C21H19N2O2Cl3S1·0.85H2O的分析计算值C，51.99；H，4.30；N，5.77.实验值C，52.03；H，4.27；N，5.67.
实施例10(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(2-吡啶基)哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。白色固体；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.59(br m，2H)，3.69(br m，2H)，3.78(br m，2H)，3.86(br m，2H)，6.64-6.72(m，2H).6.90(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.31(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19-8.24(m，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 504，506，508，510.C24H20N3O1Cl3S1的分析计算值C，57.10；H，3.99；N，8.32.实验值C，57.12；H，4.06；N，8.29.
实施例11(2-(羟基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-巯基苯甲醇代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用吗啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.50-3.62(br m，6H)，3.65-3.74(br m，2H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，5.33(t，J＝5.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝15.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(d，J＝15.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 390，392.C20H20N1O3Cl1S1·0.09H2O的分析计算值C，61.35；H，5.20；N，3.58.实验值C，61.37；H，5.48；N，3.81.
实施例12(2-二溴苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用吗啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。白色固体；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.50-3.66(br m，6H)，3.66-3.79(br m，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.36(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.8，12.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝1.8，6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.8，8.7Hz，1H)，8.09(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 438，440，442.
实施例13(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-羟基乙基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.85-3.20(br m，6H)，3.84-4.19(m，6H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22-7.38(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 471，473，475，477.
实施例14(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-羟基乙氧基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.73(br m，6H)，3.58-3.68(m，2H)，3.68-4.00(m，8H)，6.84(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.34(m，3H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝15.3Hz，1H)，7.58-7.65(重叠d，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 515，517，519，521.
实施例15(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(羟基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-羟基甲基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(d，J＝17.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(brs，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd 7.7，1.5，1H)，7.06(dd，J＝8.1，2.9，1H)，4.57(m，1H)，4.45(m，1H)，4.16(br m，2H)，1.2-1.8(m，8H).C21H21N1O2S1Br1Cl1的HRMS计算值466.0243.观测值466.0247.
实施例16(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-(羟基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用2-羟基甲基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(m，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.30-7.45(m，4H)，7.23(m，1H)，7.07(m，1H)，4.79(m，2H)，4.61(m，2H)，4.10(m，1H)，1.50(m，6H).C21H21N1O2S1Br1Cl1的HRMS计算值466.0243.观测值466.0247.
实施例17(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-乙酰氨基吡咯烷代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(m，1H)，8.07(dd，J＝9.8，1.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(dd.J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.25-7.47(m，4H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.45-4.34(m，6H)，2.02(m，2H)，1.81(ap d，J＝1.4Hz，1H).C21H20N2O2S1Br1Cl1的HRMS计算值479.0196.观测值479.0183.
实施例18(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-羟基哌啶代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.44(ap dd，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.40(ap d，J＝3.7Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.5，1.7Hz 1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76(br s，1H)，4.01(m，2H)，3.72(m，1H)，3.12(m，1H)，1.75(m，2H)，1.32(m，2H).C20H19N1O2S1Br1Cl1的HRMS计算值452.0087.观测值452.0076.
实施例19(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用哌啶代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.08(d，J＝1.7Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.44(ap dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.39(ap d.J＝4.8Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.5，1.6，1H)，7.24(dd，J＝7.5，1.7，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，3.65(br m，2H)，3.53(br m，2H)，1.62(br m，2H)，1.50(br m，4H).
C20H19N1O1S1Br1Cl1的HRMS计算值436.0130.观测值436.0122.
实施例20(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用3-哌啶甲酸代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.44-1.68(br m，1H)，1.68-2.00(br m，2H)，2.51-2.67(br m，1H)，3.13-3.37(br m，1H)，3.80-4.12(br m，1H)，4.30-5.00(br m，3H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.24(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.55(m，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H)，7.60(br d，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470，472，474，476.
实施例21(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用六氢异烟酸代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。无色油；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.68-1.85(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.60-2.72(m，1H)，2.90-3.13(br m，1H)，3.17-3.38(br m，1H)，3.93-4.12(br m，1H)，4.38-4.59(br m，1H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.28(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470，472，474，476.
实施例22(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基高哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-乙酰基高哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(m，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.24-7.51(m，5H)，7.05(m，1H).3.39-3.77(m，8H)，1.97(m，3H)，1.68(m，2H).C22H22N2O2S1Br1Cl1的HRMS计算值493.0352.
观测值493.0352.
实施例23(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用硫吗啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.31-7.48(m，4H)，7.36(m、1H).7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.05(d J＝8.1Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.82(m，2H)，2.62(m，4H).C19H17N1O1S2Br1Cl1的HRMS计算值455.9681.观测值455.9676.
实施例24(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.48(ap s，2H)，7.44(dt，J＝7.5，1.2，1H)，7.34(dt，J＝7.6，1.6，1H)，7.26(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.22(m，1H).7.06(d，J＝8.1，1H)，6.97(ap d，J＝2.6，3H)，4.64(m，1H)，4.48(m，2H)，2.79(m，2H)，2.29(m，2H)，1.78(m，2H).C27H23N3O2Br1Cl1的HRMS计算值568.0461.观测值568.0477.
实施例25(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((2-四氢异喹啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氯-4-氟-苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用四氢异喹啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.43(dd，J＝7.5，1.3Hz，2H)，7.34(dt，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.27(d 7.7Hz，1H)，7.19(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.72(s，1H)，3.95(t，J＝5.9Hz，1H)，3.78(t，J＝5.7Hz，1H)，2.89(t，J＝5.3Hz，1H)，2.83(t，J＝3.7，1H).C24H19N1O2S1Br1Cl1的HRMS计算值484.0138.观测值484.0128.
实施例26(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-乙酰基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)；7.63(d，J＝15.4Hz.1H)；7.51(d，J＝6.8Hz，1H)；7.41-7.33(m，3H)；7.28(m，1H)；6.83(d，J＝15.4Hz，1H)；6.79(d，J＝6.8Hz，1H)；3.80-3.60(m，6H)；3.57-3.50(m，2H)；2.34(s，3H)；2.14(s，3H).MS(ESI)m/z 919(2M+Na)-，897(2M+H)+，471(M+Na)+，449(M+H)+.
实施例27(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用吗啉代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)；7.63(d，J＝14.0Hz，1H)；7.52(d，J＝7.6Hz，1H)；7.40-7.30(m，3H)；7.28(m，1H)；6.87(d，J＝14.0Hz，1H)；6.84(d，J＝7.6Hz，1H)；3.73(br s，8H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z 837(2M+Na)+，815(2M+H)-，408(M+H)+.
实施例28(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(1-吗啉基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用2-(1-吗啉基)乙胺代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)；7.56(d.J＝15.8Hz，1H)；7.50(d，J＝8.1Hz，1H)；7.40-7.32(m，3H)；7.28(m，1H)；6.79(d，J＝15.8Hz，1H)；6.40(d，J＝8.1Hz，1H)；3.75(t，J＝4.6Hz，4H)；3.51(q.J＝5.5Hz，2H)，2.57(t，J＝5.8Hz，2H)；2.55-2.48(m，4H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z 923(2M+Na)+，473(M+Na)-，451(M+H)-.
实施例29(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-苯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用4-苯基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)；7.64(d，J＝16.0Hz，1H)；7.51(d，J＝8.2Hz，1H)；7.40-7.27(m，6H)；6.98-6.90(m，4H)；6.80(d，J＝8.2Hz，1H)；3.88(br s，4H)；2.23(br s，4H)；2.34(s，3H).MS(ESI)m/z 987(2M+Na)+，965(2M+H)+，505(M+Na)-，483(M+H)+，451.
实施例30(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙胺代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)；7.53(d，J＝15.6Hz，1H)；7.49(d，J＝7.2Hz，1H)；7.40-7.33(m，3H)；7.14(m，1H)；6.80(d，J＝8.2Hz，1H)；6.43(d，J＝15.6Hz，1H)；3.41(m，4H)；3.32(q，J＝6.1Hz，2H)；2.43(t，J＝6.6Hz，2H)；2.34(s，3H)，2.08(m，2H)，1.75(m，2H).MS(ESI)m/z 947(2M+Na)+，925(2M+H)-.485(M+Na)+，463(M+H)+.
实施例31(2-甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用环丙胺代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)；7.56(d，J＝15.4Hz，1H)；7.50(d，J＝8.4Hz，1H)；7.40-7.30(m，3H)；7.28(m，1H)；6.88(d，J＝8.4Hz，1H)；6.30(d，J＝15.4Hz，1H)；5.70(br s，1H)，2.95(m，1H)；2.34(s，3H)；0.85(m，2H)；0.57(m，2H).MS(ESI)m/z 777(2M+Na)+，755(2M+H)+，400(M+Na)+，378(M+H)+.
实施例32(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(brm，1H).3.68(br m，1H)，3.74(br m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z507，509.
实施例32A1-氯-2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯在搅拌下的、在室温的反式-4-氯-3-硝基肉桂酸(1.50g，6.59mmol)和1-乙酰基哌嗪(0.89g，6.94mmol)在20ml DMF中的溶液中加入EDAC(1.4g，7.30mmol)。然后混合物在室温搅拌2小时。TLC指示酸完全消耗。随后加入水以结束反应，沉淀出产物。之后用过滤收集肉桂酰胺，用冷水洗涤。浅黄色产物在40℃的真空炉中干燥过夜，得到2.04g(6.03mmol，91.6％)标题化合物。
实施例32B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌下的、实施例32A得到的4-氯-3-硝基肉桂酰胺(275mg，0.814mmol)在1.0ml DMF中的溶液中加入碳酸钾(169mg，1.22mmol)，然后滴加入2，4-二氯苯硫酚(146mg，0.815mmol)。随后将混合物在室温搅拌60分钟。用TLC指示反应的完成。然后加入水沉淀产物过滤，用冷水洗涤，在真空炉中干燥，得到350mg(0.728mmol，89％)标题化合物，是浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.42-3.50(br m，4H).3.50-3.64(br m，2H)，3.64-3.79(br m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝15.3Hz，1H)，7.55(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H).7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J 2.7Hz，1H)，8.69(d，J 8Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 497，499，501.C21H19N3O4Cl2S1·0.82H2O的分析计算值C，50.94；H，4.20；N，8.49.实验值C，50.91；H，4.21；N，8.69.
实施例33(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替1-乙酰基哌嗪，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.64(p，J＝7.1Hz，2H)，1.91(p，J＝7.5Hz，2H)，2.21(t，J＝8.3Hz，2H)，3.15(q，J＝6.3Hz，2H)，3.21(dd，J＝9.9，17.7Hz，2H)，3.32(重叠t，J＝8.4Hz，2H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，1H).7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(t，J＝6.0Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 494，496.
实施例34(2，3-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32B所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.42-3.50(br m，4H)，3.50-3.64(br m，2H)，3.64-3.79(br m，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.65Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，8.69(d，J＝1.8Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z 497，499，501.
实施例35(4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(br m，1H)，3.74(br m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z507，509.
实施例36(4-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用对甲苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，2.39(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(br m，1H)，3.68(br m，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.53(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z 443.
实施例37(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌嗪羧酸叔丁酯代替1-乙酰基哌嗪，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.42(s，9H)，3.36(重叠m，4H)，3.55(br m，2H)，3.70(br m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCl)(M+H)+在m/z 538，540，542.
实施例38(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲酰基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例38A(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E((哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]
硫化物三氟乙酸盐将实施例37的化合物(100mg，0.186mmol)溶解在0.5ml纯三氟乙酸(TFA)中。混合物在室温搅拌1小时。然后在真空下除去TFA，得到标题化合物(105mg)，黄色固体。
实施例38B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(2-呋喃甲酰基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌下的、实施例38A得到的哌嗪TFA盐(35mg，0.067mmol)在2.0ml CH2Cl2中的溶液中加入Et3N(23μl，0.17mmol)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.0mg，0.0082mmol)和呋喃甲酰氯(8.0μl，0.080mmol)。然后在除去溶剂前，将混合物在室温搅拌30分钟。粗产物的提纯使用Gilson HPLC系统，YMC C-18柱，75×30mm I.D.，S-5μM，120埃，25ml/min的流速，λ＝214，245nm；移动相A，0.05MNH4Oac，和B，CH3CN；B在20分钟内的线性梯度为20-100％，得到标题化合物(24mg，67％)，浅黄色粉末。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.62-3.87(br m，8H)，6.66(q，J＝2.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.04(d，J＝3.3Hz，1H)，7.44(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，12.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 532，534，536.
实施例39(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甲磺酰氯代替呋喃甲酰氯，用实施例38B所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.90(s，3H)，3.25(br m，4H)，3.68(br m，2H)，3.83(brm，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+在m/z 516，518，520.
实施例40(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氯-N，N-二乙基乙酰胺代替呋喃甲酰氯，用实施例38B所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.46(br m，4H)，3.16(s，2H)，3.24(q，J＝7.2Hz，2H)，3.37(q，J＝7.2Hz，2H)，3.56(br m，2H)，3.69(br m，2H)，6.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI)(M+NH4)-在m/z 573，575，577.
实施例41(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(二乙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N，N-二乙基氨基甲酰氯代替呋喃甲酰氯，用实施例38B所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.06(t，J＝6.9Hz，6H)，3.12(br m，4H)，3.15(q，J＝6.9Hz，4H)，3.58(br m，2H)，3.72(br m，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 537，539，541.
实施例42(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用CH3CN代替CH2Cl2作为溶剂，用溴乙酸叔丁酯代替呋喃甲酰氯，用实施例38B所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(s，9H)，2.70(br m，4H)，3.21(s，2H)，3.74(br m，2H)，3.82(br m，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(d，J＝15.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝15.0Hz，1H)，7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，8.43(br d，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 552，554，556.
实施例43(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例43A(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用乙基草酰氯代替呋喃甲酰氯，用实施例38B所述的方法制备标题化合物。
实施例43B(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌下的、实施例43A得到的乙酯(40mg，0.074mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入饱和的LiOH(0.25ml)。然后将混合物在室温搅拌2小时。随后向混合物中加入水(2ml)，然后用浓HCl酸化至pH＝2。过滤收集沉淀，用冷水洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物(30mg，79％)，浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.52(br m，4H)，3.62(br m，2H)，3.76(br m，2H)，6.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.96(d，J＝2.7Hz，1H)，8.70(br d，1H).MS(APCI)(M-COO)+在m/z 466，468，470.
实施例44(2，4-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(羧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例42的化合物代替实施例37的化合物，用实施例38A所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.14(s，2H)，3.40(重叠brm，4H)，3.44(br m，1H)，3.51(br m，1H)，3.57(br m，1H)，3.71(br m，1H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(d，J＝15.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 496，498，500.
实施例45(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用邻甲苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，2.29(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.53(br m.1H)，3.60(br m，1H)，3.67(br m，1H)，3.83(br m，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H).7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.46-7.57(m，3H)，7.63(d，J＝6.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 426.
实施例46(2-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(br m，1H)，3.73(br m，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，8.68(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 446，448，450.
实施例47(2-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氨基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(brm，1H)，3.68(br m，1H)，3.74(br m，1H)，5.58(s，2H)，6.65(td，J＝1.5，15.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.27(t，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 427.
实施例48(2-羟基甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-巯基苯甲醇代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(br m，1H)，3.67(br m，1H)，3.73(br m，1H)，4.53(d、J＝5.7Hz，1H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，6.65(d，J＝8.7Hz，1H)，7.40(d，J＝15.3Hz，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝15.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z459.
实施例49(2-乙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-乙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.01(t，J＝7.65Hz，3H)，2.04(s，3H)，2.69(q，J＝7.65Hz，2H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.59(br m，1H)，3.67(br m，1H)，3.73(br m，1H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50-7.61(m，3H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.89(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+Cl)-在m/z 474，476.
实施例50(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m，1H)，3.60(br m，1H)，3.67(br m，1H)，3.72(br m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.56-7.73(m，2H)，7.90(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)-在m/z 471.C24H27N3O4S1·0.21H2O的分析计算值C，63.03；H，5.96；N，9.13.实验值C，63.03；H，6.04；N，9.19.
实施例51(2-叔丁基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-叔丁基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物。浅黄色粉末；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(brm，1H)，3.60(br m，1H)，3.67(br m，1H)，3.73(br m，1H)，6.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.50(d，J＝15.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z 485.
实施例52(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物实施例52A3’-氯-4’-[(2-氯苯基)硫基]苯乙酮用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4’-氟-3’-氯苯乙酮代替2氯苯甲醛，用实施例1A所述的方法制备标题化合物。
实施例52B(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-(1-乙氧基羰基)-2-丙烯基)苯基]硫化物在搅拌的、氮气气氛下的NaH(在矿物油中，60％，121mg3.03mmol)在20ml无水THF中的悬浮液中滴加膦酰醋酸三乙酯(triethyl phosphonoacetate)。20分钟后，将在THF(5ml)中的实施例52A的苯乙酮(600mg，2.02mmol)一次加入。得到的澄清溶液随后在室温搅拌7小时。然后停止反应，蒸出大部分溶剂，残留物在EtOAc(2×20ml)和水之间分配。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗产物的提纯使用硅胶急骤柱色谱，用在己烷中的5-10％ Et2O洗脱，得到肉桂酸酯的(E)-异构体(500mg，68％)，白色固体。
实施例52C(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-(1-羧基)-2-丙烯基)苯基]硫化物实施例52B的肉桂酸酯(500mg，1.37mmol)在5ml EtOH/THF(4∶1)中的混合物与饱和的LiOH溶液(0.50ml)在50℃一起搅拌2小时。然后用3N的HCl酸化混合物，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物(450mg，97％)，白色固体。
实施例52D(2-氯苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)2-丙烯基)苯基]硫化物用实施例52C的肉桂酸，采用实施例1C的方法，用1-乙酰基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，制备标题化合物。白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.10-2.20(m，3H)，2.25(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，6.28(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.19-7.36(m，4H)，7.46-7.56(m，2H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z 466，468，470.
实施例53(2-(1-吗啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例53A(2-(1-溴甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例11的苯甲醇(195mg，0.32mmol)在2.0ml无水DMF中的溶液中加入LiBr(48mg，0.35mmol).然后在冰-水浴中冷却混合物，缓慢滴加PBr3(60μl，0.40mmol)。然后移去冰浴，混合物在室温搅拌1小时。随后加入水，然后将混合物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取1次。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，旋转蒸发浓缩。粗产物溴化物(230mg)直接用于烷基化，无需提纯。
实施例53B(2-(1-吗啉基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的、吗啉(10μl，0.11mmol)在0.5mlCH3CN中的溶液中加入Hunig氏碱(23.7μl，0.14mmol)，然后加入溴化物(40mg，0.091mmol)。然后在室温搅拌混合物2小时。然后除去溶剂，粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.33(br t，4H)，3.45(br t，4H)，3.50-3.65(m，6H)，3.56(s，2H)，3.65-3.80(br m，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.46(td，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 459，461.
实施例54(2-(4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯基-5-甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-胡椒基哌嗪代替吗啉，采用实施例53B的方法制备标题化合物。白色固体；
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.13-2.40(br m，8H)，3.28(s，2H)，3.49-3.64(br m，6H)，3.54(s，2H)，3.70(br m，2H)，5.97(s，2H)，6.69(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.38-7.50(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z 592，594.
实施例55(2-(4-(异丙基氨基羰基甲基)哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-异丙基-1-哌嗪乙酰胺代替吗啉，采用实施例53B的方法制备标题化合物。白色固体；1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.04(d，J＝6.3Hz，6H)，2.20-2.42(br m，8H)，2.78(s，2H)，3.47-3.64(br m，6H)，3.56(s，2H)，3.64-3.76(br m，2H)，3.85(qd，J＝6.3，8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45(td，J＝2.7，6.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)-在m/z 557，559.
实施例56(2-((N-乙氧基羰基甲基-N-甲基)氨基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用肌氨酸乙酯盐酸盐代替吗啉，采用实施例53B的方法制备标题化合物。白色固体；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，2.27(s，2H)，3.30(s，2H).3.51-3.66(br m，6H)，3.66-3.75(br m，2H)，3.78(s，2H)，4.05(q，J＝7.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.42-7.50(m，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.53(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H).8.02(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 489，491.
实施例57(2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的、实施例11的醇(368mg，0.94mmol)在5ml无水乙腈中的溶液中加入活化的4埃分子筛、TPAP(3.3mg，0.0094mmol)和NMO(110mg，1.03mmol)。然后在室温搅拌混合物3小时。随后反应混合物用二甲基硫醚(100μl)淬灭。用才利特过滤粗产物，用乙腈洗涤，在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱提纯标题化合物，得到白色固体(216mg，59％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.60(br m，6H)，3.73(br m，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝15.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(td，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.61(td，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝2.1Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 388，390.
实施例58(2-(4-甲酰基哌嗪-1-基甲基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-甲酰基哌嗪代替吗啉，采用实施例53B的方法制备标题化合物。白色固体；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.20-2.32(m，6H)，2.74(br m，2H)，3.48(s，2H)，3.59(m，6H)，3.70(brm，2H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.98(d，J＝2.1，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 486，488.
实施例59(2-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例12的溴化物(80mg，0.18mmol)、丙烯酰基吗啉(33mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(2.0mg，0.009mmol)、P(邻甲苯基)3(17mg，0.056mmol)、Et3N(39μl，0.27mmol)和无水DMF(1.0ml)的混合物在耐压管中用氮气冲洗5分钟，然后盖上并在110℃加热过夜。TLC指示起始的溴化物几乎消耗完毕。然后将反应混合物冷却到室温，在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc萃取1次。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物使用实施例38B所述的GilsonPreparative HPLC纯化，得到标题化合物，浅棕色固体(35mg，39％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.43-3.88(m，16H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30(d，J＝15.3Hz，2H)，7.43(d，J＝15.3Hz，1H)，7.47-7.64(m，4H)，7.86(d，J＝15.3Hz，1H)，8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.14(d，J＝7.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)+在m/z 516，518.C26H27N2O4Cl1S1·0.46H2O的分析计算值C，61.56；H，5.55；N，5.21.实验值C，61.56；H，5.50；N，5.43.
实施例60(2-甲酰基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例48的化合物代替实施例11的化合物，采用实施例57的方法制备标题化合物。黄色固体；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.47(br m，4H)，3.52(br m.1H)，3.60(br m，1H)，3.68(br m，1H)，3.74(br m，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(td，J＝2.4，7.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，9.0Hz，1H)，8.04(dd，J＝2.4，7.5Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，10.29(s，1H).MS(APCI)(M+Cl)-在m/z474，476.
实施例61(2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物N，N-二甲基腙实施例57的醛(20mg，0.052mmol)、1，1-二甲基肼(3.9μl，0.052mmol)在0.5ml EtOH中的混合物与少量AcOH一起在室温搅拌过夜，然后除去溶剂，产物用制备TLC提纯，得到标题化合物(20mg，90％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.91(s，6H)，3.55-3.82(br m，8H)，6.64(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝15.3Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.26(td，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.54(m，2H)，8.04(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z 430，432，434，436.
实施例62(2-((3-(1-吗啉基)丙基)-1-氨基)苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例12的溴化物(60mg，0.14mmol)、氨基丙基吗啉(24μl，0.17mmol)、Pd2(dba)3(1.2mg，0.0013mmol)、BINAP(2.5mg，0.004mmol)、叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)、18-冠-6(50mg，0.20mmol)和无水甲苯(1ml)的混合物在耐压管中用氮气冲洗3分钟，然后盖上并在80℃加热过夜。然后停止反应，使其冷却到室温。反应混合物在EtOAc和水之间分配，水层用EtOAc萃取1次。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物使用实施例38B所述的GilsonPreparative HPLC纯化，得到标题化合物，浅棕色油状物(30mg，44％)。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.62(quintet，J＝6.5Hz，2H)，2.15-2.26(m，8H)，3.17(q，J＝6.5Hz，2H)，3.22-3.76(m，12H)，3.50(t，J＝6.5Hz，2H)，5.72(t，J＝5.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，1H)，6.68(t，J＝7.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.35-7.42(m，2H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 502，504.
实施例63(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例63A(2，4-二氯苯基)[2-氨基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例33的硝基化合物(780mg，1.58mmol)、SnCl2(1.50g，7.91mmol)在25ml无水EtOH中的混合物在氮气气氛下回流90分钟。反应随后冷却到室温，用饱和的NaHCO3淬灭，用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到黄棕色固体粗产物苯胺，无需提纯转化成溴化物。
实施例63B(2，4-二氯苯基)[2-溴-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的亚硝酸叔丁酯(57μl，0.48mmol)、CuBr2(87mg，0.39mmol)在2.0ml CH3CN中的室温溶液中加入实施例63A的苯胺(150mg，0.323mmol)在1.0ml CH3CN中的溶液。深绿色的溶液随后在65℃氮气气氛下加热90分钟。然后将反应混合物冷却到室温，在EtOAc和3NHCl之间分配。然后有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物，浅棕色固体(50mg，29％)1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.63(五重峰，J＝7.2Hz，2H)，1.91(五重峰，J＝8.4Hz，2H)，2.22(t，J＝8.4Hz，2H)，3.09-3.47(m，6H)，6.67(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝15.3Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13(t，J＝6.0Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+在m/z 527，529，531，533.
实施例64(2，4-二氯苯基)[2-甲酰基-4-(E-((1-吗啉基)羰基)
乙烯基)苯基]硫化物实施例64A[1-氟-2-甲酰基-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯用2-氟-5-溴苯甲醛代替实施例12的溴化物，用实施例59的方法制备标题化合物。
实施例64B(2，4-二氯苯基)[2-氯-4-(E-((1-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例64A的化合物代替4-氯-3-硝基肉桂酰胺，用实施例32所述的方法制备标题化合物。白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.60(br m，6H)，3.71(br m，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.35(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H)，10.19(s，1H).MS(DCI/NH3)(M+H)+在m/z422，424，426，428.
实施例65(2-氯-6-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例65A(2-甲酯基乙基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-巯基丙酸甲酯代替2，4-二氯苯硫酚，用1-乙酰基哌嗪代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
实施例65B
(2-氯-6-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例65A化合物(105mg，0.26mmol)在2ml THF中的在氮气气氛下的0℃溶液中加入叔丁醇钾溶液(1.0M，281μl，0.29mmol)。立即出现浅橙色的沉淀。加料完成后，反应混合物在室温搅拌1小时，然后用旋转蒸发在减压下除去溶剂。
如此得到的黄色硫醇盐溶于0.5mlDMF中，然后加入2，3-二氯苯甲醛。随后混合物在80℃氮气气氛下加热2小时。然后停止反应，在真空下除去溶剂。粗产物的提纯使用实施例38B所述的GilsonPreparative HPLC，得到标题化合物，白色固体(25mg，20％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.48-3.58(m，2H)，3.58-3.84(m，6H)，6.53(d，J＝8.7Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.51-7.62(m，2H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z 480，482，484.
实施例66(2-氰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氟苄腈代替2，3-二氯苯甲醛，用实施例65B所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.48-3.57(m，2H)，3.59-3.84(m，6H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H).MS(DCI/NH3)(M+NH4)-在m/z 443.
实施例67(2-异丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例67A(2-异丙基苯基)[4-溴-2-氰基苯基]硫化物用异丙基苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用2-氟苄腈代替2-氯苯甲醛，用实施例1A所述的方法制备标题化合物。
实施例67B(2-异丙基苯基)[2-氰基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例67A的化合物代替实施例12的溴化物，用实施例59所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，3.49(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.58-3.87(m，8H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝15.6Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.42(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝3.0Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.8，6.9Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 393.
实施例68(2-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.65(m，8H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.55(t，J＝2.1Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，7.92(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.4Hz，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z 524，526，528.
实施例69(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在密封管中，向搅拌的实施例12的溴化物(75mg，0.17mmol)在甲苯中的溶液中顺序加入吡咯烷(18.4ml，0.22mmol)，Pd2(dba)3(3.0mg，0.0034mmol)、BINAP(6.0mg，0.010mmol)，然后加入叔丁醇钠(26mg，0.27mmol)。得到的混合物随后用无水的N2冲洗2分钟，然后盖上并在90℃加热24小时。反应混合物然后冷却到室温，并在乙酸乙酯和盐水中分配。然后有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物(40mg，55％产率)，白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.83(br s，4H)，3.40(br s，4H)，3.56-3.80(m，8H).6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.75(d，J＝15.6Hz，1H)，6.81(br t，J＝8.4Hz，1H)，6.90(br s，1H)，7.15(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.32(td，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 429，431.
实施例70(2-甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点162-164℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，3.84(s，3H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，6.78(d，J＝16Hz，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.40-7.46(，2H)，7.55(d，J＝2H，1H)，7.58(d，J＝16Hz，1H).C20H20ClNO3S的分析计算值C，61.61；H，5.17；N，3.59.实验值C，61.53，H，5.22；N，3.50.
实施例71(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例71A1-叔丁氧基羰基-2-甲酯基哌嗪用氯甲酸苄基酯(1.0eq)在NaHCO3水溶液中处理2-甲酯基哌嗪，得到1-苄氧基羰基-1-甲酯基哌嗪。在THF中用二碳酸二叔丁基酯(1.1eq)和三乙胺(1.0eq)处理该物质，生成1-叔丁氧基羰基-4-苄氧基羰基-2-甲酯基哌嗪。在甲醇中用10％Pd-C氢化该化合物，过滤并除去溶剂后得到标题化合物。
实施例71B(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(羧基乙烯基)苯基)硫化物(根据实施例32的方法制备)、实施例71A的胺(1.0eq)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸盐(1.0eq)和二异丙基乙基胺(2.0eq)在DMF中的混合物在环境温度搅拌4小时。加入乙酸乙酯，混合物顺序用1N HCl、bicarb和盐水洗涤。得到的黄色固体用1∶1的TFA/二氯甲烷在环境温度处理，得到标题化合物黄色的固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；2.52-3.16(brm，4H)；3.25-3.47(m，1H)；3.60-3.65(br d，3H)；3.60，3.66(br s，br s，3H)；6.61-6.67(br m，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.88-7.93(br m，1H)；8.58-8.65(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+at m/z 470.C24H27N3S1O5的分析计算值C，61.39；H，5.80；N，8.95.实验值C，61.51；H，5.87；N，8.68.
实施例72(2-甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基-4-苄酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71所述的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(s，3H)；2.80-4.80(br m，7H)；5.05-5.15(br m，2H)；6.61-6.67(br m，1H)；7.02-7.64(m，13H)；7.80-7.90(br m，1H)；8.56-8.65(br m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 561.C29H28N4S1O6·0.42CH3COOCH2CH3的分析计算值C，61.66；H，5.29；N，9.38.实验值C，61.41；H，5.28；N，9.53.
实施例73(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71所述的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.13(d，J＝6.6Hz，6H)；1.40，1.41(s，s，9H)；2.72-3.08(br m，1H)；3.17-3.24(m，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.68(br s，3H)；3.79-4.51(brm，4H)；5.06，5.36(br s，br s，1H)；6.61-6.67(m，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.85-7.93(br m，1H)；8.64-8.69(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 570.C29H35N3S1O7·0.15C6H14的分析计算值C，61.66；H，6.43；N，7.21.实验值C，61.69；H，6.35；N，7.02.
实施例74(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71所述的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.45(s，9H)；2.72-4.75(br m，6H)；3.38-3.49(m，1H)；5.78(br s，1H)；6.68，6.72(s，s，1H)；6.88，6.94(br s，br，s，1H)；7.26-7.71(m，6H)；8.44(br s，1H).MS(APCI)(M-H)+在m/z 554.C28H33N3S1O7的分析计算值 C，60.53；H，5.99；N，7.56.实验值C，60.42；H，6.21；N，7.31.
实施例75(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)
羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(m，1H)，6.85(d，1H，J＝15.5Hz)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.77(m，6H)，3.45-3.55(m，3H)，2.14(s，3H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 477，499，975，953.C25H27F3N2O2S·0.5EtOAc的分析计算值C，62.29；H，6.00；N，5.38.实验值C，62.40；H，6.21；N，5.35.
实施例76(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)7.78(s，1H)，7.62(br，1H)，7.33-7.48(m，3H)，7.22(m，1H)，6.85(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz).3.73(br，8H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，1.17(d，6H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 436，871，893.C23H24F3N1O2S的分析计算值C，63.43；H，5.55；N，3.22.实验值C，63.12；H，5.81，N，3.10.
实施例77(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H).7.52(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43-7.51(m，3H)，7.36(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(m，1H).7.10(br，1H)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，6.44(d，1H，J＝15.4Hz)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.40(m，4H)，3.31(dd，2H，J1＝5.7Hz，J2＝12.0Hz)，2.44(t，2H，J＝8.1Hz)，2.08(tt，2H，J1＝J2＝7.5Hz)，1.74(m，2H)，1.18(d，6H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z 491，513，981，1003.C26H29F3N2O2S的分析计算值C，63.66；H，5.96；N，5.71.实验值C，64.00；H，6.12，N，5.68.
实施例78
(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环丁基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.52(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.33(d，1H，J＝7.7Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.33(d，1H，J＝15.4Hz)，5.72(br，1H)，4.52(m，1H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，2.40(m，2H)，1.90(m，2H)，1.74(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 420，839.861.C23H24F3N1O1S的分析计算值C，65.85；H，5.77；N，3.34.实验值C，65.53；H，5.83，N，3.21.
实施例79(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((环戊基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.52(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43-7.48(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，6.33(d，1H，J＝15.5Hz)，5.54(d，J＝7.7，1H)，4.35(m，1H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz).2.05(m，2H)，1.68(m，4H)，1.44(m，2H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 434，867，889.C24H26F3N1O1S的分析计算值C，66.49；H，6.04；N，3.23.实验值C，66.24；H，6.14，N，3.06.
实施例80(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((5-羟基戊-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.54(d，1H，J＝15.5Hz)，7.43-7.49(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.4Hz)，6.35(d，1H，J＝15.6Hz)．5.67(br，1H)，3.67(t，2H，J＝6.4Hz)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.40(m，2H)，2.40(m，2H)，1.45-1.62(m，6H)，1.17(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 452，474，903，925.C24H28F3NO2S·0.56EtOAc的分析计算值C，62.92；H，6.54；N，2.80.实验值C，62.86；H，6.53；N，2.96.
实施例81(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71所述的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.20(s，3H)；2.75-3.80(br m，4H)；3.39-3.50(m，1H)；3.70，3.77(br s，br s，3H)；4.49-4.75(br m，2H)；5.39(br s，1H)；6.71(m，1H)；6.91-7.04(br m，1H)；7.25-7.64(m，6H)；8.42(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 512.C26H29N3S1O6的分析计算值C，61.04；H，5.71；N，8.21.实验值C，61.40；H，6.05；N，7.88.
实施例82(2-联苯基)[2-氯-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例12的溴化物(60mg，0.14mmol)在1ml甲苯中的溶液中加入0.5ml饱和的Na2CO3、Pd(PPH3)4(8mg，0.007mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)。混合物用氮气冲洗并在100℃加热3小时。然后将反应混合物冷却到室温，在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机层然后用Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物的提纯使用实施例38E所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物，无色的油(40mg67％产率)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.58-3.86(m，8H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.40-7.48(m，6H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 436，438.
实施例83(3，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例32A化合物(40mg，0.12mmol)在2.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入3，4-二甲基苯硫酚(17mg，0.12mmol)，然后加入碳酸钾粉末(20mg，0.14mmol)。混合物在100℃加热20小时。用N2气流除去溶剂。然后在残留物中加入水(5ml)，产生的沉淀用过滤收集，用冷水洗涤，空气干燥，得到标题化合物(42mg，81％)浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.08(s，3H)，2.23(s，3H)，2.27(s，3H)，3.45(br，m，2H)，3.63(br，m，6H)，6.79(s，1H)，6.82(d，J＝19Hz，1H)，7.18(d，J＝19Hz，1H)，7.24(dd，J＝4，19Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.34(d，J＝21Hz，1H)，7.56(d，J＝39Hz，1H)，8.32(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 440.FAB高分辨MS C23H26N3O4S(M+H)+的计算m/z440.1644.观测的m/z440.1646.
实施例84(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，用实施例9所述的方法制备标题化合物，得到白色固体；1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.43-3.80(m，8H)，7.21(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(td，J＝2.1，7.65Hz，1H)，7.42(td，J＝1.8，7.65Hz，1H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+在m/z 530，532，534.
实施例85(5-吲哚基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的5-碘吲哚(255mg，1.05mmol)在5.0ml无水DMF中的溶液中加入实施例65B的硫醇钾(457mg，1.26mmol)，然后加入碳酸钾(174mg，1.26mmol)和碘化亚铜(20mg，0.11mmol)。得到的混合物随后在120℃加热过夜。然后将反应混合物冷却到室温并倾入水中。含水的混合物用25ml乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层然后用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在减压下旋转蒸发浓缩。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物(115mg，基于碘化物的产率为25％)，浅棕色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.40-3.78(m，8H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(s，1H)，7.23(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.49(t，J＝2.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+at m/z 440，442.C23H22ClN3O2S·0.53CH2Cl2的分析计算值C，58.28；H，4.79；N，8.66.实验值C，58.31；H，4.93；N，8.65.
实施例86(5-苯并间二氧杂环戊烯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-碘-3，4-亚甲基二氧基苯代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3,84(m，6H)，6.05(s，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI-)(M+NH4)+在m/z 445，447.
实施例87(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.52-2.91(br m，5H)；3.30-3.40(m，1H)；3.68，3.69(s，s，3H)；4.10-4.25(br m，1H)；5.00-5.21(br m，1H)；6.60-6.65(m，1H)；7.29-7.62(m，6H)；7.85-7.95(m，1H)；8.64-8.68(m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 470.
实施例88(2，3-二甲氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点148-150℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.60-3.78(m，8H)，3.85(s，3H)，3.91(s，3H)，6.78(d，J＝16Hz，1H)，6.86-6.98(m，3H)，7.20(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝16Hz，1H).C21H22ClNO4S的分析计算值C，60.06；H，5.28；N，3.33.实验值C，59.72；H，5.34；N，2.97.
实施例89(2-氟苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氟苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物．黄色固体(40mg，78％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.56(br，m，2H)，3.77(br，m，6H)，6.88(dd，J＝3,21Hz，1H)，6.93(d，J＝39Hz，1H)，7.26(dd，J＝3,21Hz，1H)，7.33(dd，J＝3,19Hz，1H)，7.49(br，d，J＝20Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.66(m，2H)，8.46(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 430.FAB高分辨MSC21H21N3O4FS(M+H)+的计算值m/z430.1237.观测值m/z430.1246.
实施例90(2-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-哌嗪羧酸叔丁酯代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d 1.48(s，9H)，3.49(br s，4H)，3.56-3.78(m，4H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.85(br s，1H).MS(APCI+)(M+Cl)-在m/z 605，607，609.C25H26N2O3BrF3S·0.03H2O的分析计算值C，52.50；H，4.59；N，4.90.实验值C，52.54；H，4.71；N，4.68.
实施例91(2-(吡咯烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例90的溴化物代替实施例12的溴化物，用实施例69所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.85(s，9H)，1.85(br s，4H)，3.32-3.55(m，8H)，3.55-3.78(m，4H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23-7.45(m，5H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(br s，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z562.
实施例92(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例92A(3-羧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-巯基苯甲酸代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32B所述的方法制备标题化合物。
实施例92B(3-甲酰胺基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例92A的苯甲酸(40mg，0.088mmol)在1ml无水DMF和HOBT(15mg，0.097mmol)中的溶液中加入EDAC(19mg，0.097mmol)，然后加入氯化铵(大过量)。加入三乙胺将溶液的pH调节到6。将得到的混合物于环境温度搅拌6小时。加水淬灭反应。搅拌30分钟后沉淀出产物，然后过滤分离，在真空炉中干燥，得到浅黄色固体(25mg，63％产率)。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.43-3.82(m，8H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(t，J＝7.65Hz，1H)，8.06(d，J＝7.80Hz，1H)，8.12(s，2H)，8.67(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 477.
实施例93(3-(羟基甲基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的实施例92A的苯甲酸(255mg，0.56mmol)在5ml无水THF中的0℃溶液中依次加入Et3N(102ml，0.73mmol)和氯甲酸乙酯(70ml，0.73mmol)。60分钟后，经才利特塞将反应混合物过滤到搅拌的NaBH4在水中的0℃溶液中。得到的反应混合物在0℃搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。合并的有机层用3N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物(80mg，32％)，浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO.300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.79(m，8H)，4.56(s，2H)，5.38(br s，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(br s，3H)，7.57(br s，2H)，7.91(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+NH4)+在m/z 459.
实施例94苯基[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物标题化合物作为还原副产物由实施例91所述的反应混合物得到，是无色的油。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.49(s，9H)，3.43-3.56(br s，4H)，3.56-3.82(m，4H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.50(m，4H)，7.63(d，J＝15.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝11.7Hz，1H)，7.80(s，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z 527.
实施例95(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.0Hz)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(m，1H)，6.86(d，1H，J＝15.4Hz)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，5.30(br，1H)，4.62(br d，2H，J＝14.0Hz)，3.89(br m，1H)，3.76(s，3H)，3.49(dq，1H，J1＝J2＝6.9Hz)，3.12(m，2H)，2.94(br，1H)，1.46(s，9H)，1.17(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z-591，-627，-677.
实施例96(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(哌啶-4-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基(乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.38(s，9H)；2.83-3.85(brm，5H)；4.09-4.51(br m，4H)；4.91-5.09(br m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.12-7.62(m，8H)；7.82-7.96(m，1H)；8.26-8.48(m，2H)；8.63-8.75(m，2H).MS(APCI)(M+H)+at m/z 646.C34H39N5S1O6的分析计算值C，63.24；H，6.09；N，10.84.实验值C，63.07；H，6.43；N，10.54.
实施例97(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例97A2-乙氧基苯硫酚向冰浴冷却下的在75ml乙醚中的7.82g乙氧基苯和7.41g四甲基乙二胺中在氮气气氛下滴加25.6ml 2.5M正丁基锂在己烷中的溶液。混合物在室温搅拌1小时，然后冷却到-65℃。分批加入硫(2.28g)。混合物在室温搅拌3小时，然后在冰中冷却。加入LiAlH4(0.6g)，混合物在室温搅拌1小时。再次在冰中冷却混合物，同时滴加5ml水，然后加入15％HCl的水溶液，直至完全成盐。分离水相并用乙醚洗涤。合并的乙醚相用HCl洗涤，然后用水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸发乙醚，得到9.66g产物。NMR分析表明70％为纯物质，30％为二芳基硫化物杂质。将该混合物进行下一步处理。
实施例97B(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例97A的硫酚代替，根据实施例1所述的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点125-127℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H)，3.60-3.78(m，8H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.76(d，J＝15Hz，1H)，6.82(d，J＝9H，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.58(d，J＝15Hz，1H).C21H22ClNO3S的分析计算值C，62.44；H，5.49；N，3.47.实验值C，62.14；H，5.70；N，3.22.
实施例98(2-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲氧基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物，得到黄色固体(40mg，77％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.14(s，3H)，δ3，54(br，m，2H)，δ3.68(br，m，6H)，δ3.79(s，3H)，δ6.81(d，J＝21Hz，1H)，δ6.89(d，J＝39Hz，1H)，δ7.03(d，J＝21Hz，1H)，δ7.08(m，1H)，δ7.41(br，d，J＝21Hz，1H)，δ7.53(m，1H)，δ7.60(m，1H)，δ7.65(br，s，1H)，δ8.42(br，s，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 442.
实施例99(2-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氮杂环丁烷盐酸盐代替吡咯烷，用实施例90的溴化物代替实施例12的溴化物，用实施例69所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，2.18(pentet，J＝7.43Hz，2H)，3.40-3.53(m，4H)，3.53-3.77(m，4H)，4.02(t，J＝7.43Hz，4H)，6.54(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(tt，J＝1.5，7.35Hz，1H)，6.81(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29-7.42(m，3H)，7.61(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(br s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 548.
实施例100(2-(哌啶-1-基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌啶代替代替吡咯烷，用实施例90的溴化物代替实施例12的溴化物，用实施例69所述的方法制备标题化合物，分离得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，1.54(br s，6H)，2.96(br s，4H)，3.48(br s，4H)，3.55-3.78(m，4H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H).7.19(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，7.25(br m，1H)，7.31(td，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝15.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 576.
实施例101(3-氯-2-甲酰基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，6-二氯苯甲醛代替2，3-二氯苯甲醛，用实施例65B所述的方法制备标题化合物，分离得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.05(s，3H)，3.56(br s，2H)，3.61-3.86(m，6H)，6.68(q，J＝3.0Hz，1H)，6.93(d，J＝15.6Hz，1H)，7.23(d，J＝3.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.45(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，7.69(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 463，465，467.
实施例102(2-三氟甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.80(m，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.49(m，3H)，7.40(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.0Hz)，6.87(d，1H，J＝15.4Hz)，3.62-3.80(m，6H)，3.53(m，2H).2.15(s，3H).MS(ESI)m/z 503，525，1027.
实施例103(3-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.57(t，1H，J＝1.9Hz)，7.49(m，2H)，7.36(dt，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.24(m，1H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝15.2Hz)，3.62-3.82(m，6H)，3.54(m，2H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z 514，515，535，537.
实施例104(3，5-二甲基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.1Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(m，2H)，7.13(s，2H)，7.04(s，2H)，6.84(d，1H，J＝15.2Hz)，3.62-3.82(m，6H)，3.54(m，2H)，2.32(s，6H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z463，485，925，947.
实施例105(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.83(br m，10H)；4.04-4.66(br m，3H)；5.32-5.43(br m，1H)；6.60-6.69(m，1H)；7.15-7.64(m，8H)；7.85-7.93(m，1H)；8.59-8.72(m，3H).MS(APCI)(M+H)-at m/z 588.C31H33N5S1O5·0.67H2O的分析计算值C，62.07；H，5.77；N，11.68.
实验值C.62.13；H，6.01；N，11.48.
实施例106(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.83(br m，14H)；4.16-4.63(br m，2H)；4.98(br s，1H)；6.60-6.69(m，1H)；7.20-7.61(m，6H)；7.85-7.93(m，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 541.
实施例107(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-二甲基氨基羰基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.88，2.04(s，s，3H)；2.50-3.83(br m，11H)；4.16-4.59(br m，2H)；5.04-5.25(br m，1H)；6.60-6.69(m，1H)；7.21-7.62(m，6H)；7.85-7.93(m，1H)；8.58-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z525.C27H32N4S1O5的分析计算值C，61.81；H，6.15；N，10.68.实验值C，61.93；H，6.75；N，9.67.
实施例108(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-吗啉羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.11-1.116(br m，6H)；.35，1.40(br s，br s，9H)；2.67-5.0(br m，16H)；6.60-6.69(m，1H)；7.28-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，1H)；8.63-8.67(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 625.C32H40N4S1O7的分析计算值C，61.52；H，6.45；N，8.97.实验值C，61.10；H，6.65；N，8.60.
实施例109(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-4-甲基氨基羰基)-哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-4.46(br m，10H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.20-7.64(m，8H)；7.85-7.93(m，1H)；8.43-8.65(m，4H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 546.C29H31N5S1O4·0.46CH3COOCH2CH3的分析计算值C，63.20；H.5.96；N，11.95.实验值C，63.29；H，6.27；N，11.97.
实施例110(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-二甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.20(br m，4H)；2.82(s，3H)；3.04(s，3H)；3.26-3.49(m，1H)；3.52-3.59(m，1H)；4.08-4.47(br m，2H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.86-7.92(m，1H)；8.61(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 483.C25H30N4S1O4·0.39CH3COOCH3CH3的分析计算值C，61.71；H，6.46；N，10.84.实验值C，61.96；H，6.69；N，10.73.
实施例111(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(苄基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)61.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.33，1.42(br s，br s，9H)；2.75-4.77(br m，10H)；6.60-6.66(br m，1H)；7.02-7.94(br m，12H)；8.47-8.67(m，2H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 645。
实施例112(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；1.35，1.40(br s，br s，9H)2.50-4.99(br m，14H)；6.60-6.69(m，1H)；7.21-7.62(m，6H)；7.86-7.92(m，1H)；8.59-8.63(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 583.C10H31N4S1O6·0.21C6H14的分析计算值C，62.50；H，6.87；N，9.32。宴验值C．62.28；H，7.15；N，9.11。
实施例113(2-溴苯基)[2-氟-4-(E-((3-(5S-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例1所述的方法，用2-氯苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，制备(2-溴苯基)[2-氯-4-(2-羧基-E-乙烯基)苯基]硫化物。在该肉桂酸(0.3312g，0.8959mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.3435g，1.79mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(0.1816g，1.34mm01)在DMF(4.0ml)中的溶液中，加入1-(3-氨基丙基)-5-((S)-thexyl二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-吡咯烷酮(0.2818g，0.8959mmol)。搅拌12小时后，反应混合物用乙酸乙酯(250ml)稀释，用饱和的NH4Cl(1×75ml)萃取，用水(2×75ml)萃取，用盐水清洗(75ml)，用硫酸钠干燥。得到的thexyl-二甲基甲硅烷基醇用急骤色谱(乙酸乙酯)在硅胶上提纯(.4974g，83％)。四丁基氟化铵(.68ml，在THF中的1.0M溶液)滴加到该被保护的醇(0.4544g，0.682mmol)在THF(1.7ml)中的溶液中。2小时后，反应用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和的NH4Cl(1×25ml)萃取，用水(2×25ml)萃取，用盐水清洗(25ml)，用硫酸钠干燥。用急骤色谱(乙酸乙酯→9∶1 CH2Cl2∶MeOH)在硅胶上提纯得到标题化合物(.3144g，88％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.5Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.53(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.7，1.5，1H)，7.40(dt，J＝7.7，1.8，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.84(t，J＝5.1Hz，1H)，2.94-3.62(m，8H)，1.54-2.29(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 523，525，527，529.
实施例114(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(t，J＝5.9Hz，1H)，7.81(m，2H)，7.52(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.44(dt，J＝7.5，1.4，1H)，7.34(dt，J＝7.5，2.0，1H)，7.39(d，J＝15.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，4.02(d，J＝.7Hz，1H)，3.29-3.35(m，2H)，3.11-3.25(m，4H)，2.21(t，J＝8.1Hz，1H)，1.94(m，2H)，1.64(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 493，495，497，499.
实施例115(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用1-(3-甲基氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替6-氨基-1-己醇，用实施例1所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝ 8.5，1.7Hz，1H)，7.25-7.46(m，5H)，7.04(d，J＝8.1，1.1，1H)，3.14-5.30(m，6H)，3.14(s，1H)，2.91(s.2H)，2.19(m，2H)，1.92(m，2H)，1.68(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 507，509，511，513.
实施例116(2-[2-甲氧基]乙氧基苯基)-[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲氧基乙氧基苯代替，根据实施例97所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.29(s，3H)，3.60(t，J＝7Hz，2H)，3.60-3.78(m，8H)，4.12(t，J＝7Hz，2H)，6.78(d，J＝15Hz，1H)，6.82(d，J＝9H，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.36-7.45(m，2H)，7.52(d，J＝2Hz，1H)，7.57(d，J＝15Hz，1H).C22H24ClNO4S的分析计算值C，60.85；H，5.57；N，3.22.实验值C，60.65；H，5.59；N.3.12.
实施例117(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吗啉羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-3.40(br m.6H)；3.42-3.64(br m，8H)；4.07-4.44(br m，2H)；4.08-4.47(br m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，1H)；8.61(br m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z525.C27H32N4S1O5·1.57H2O的分析计算值C，58.64；H，6.41；N，10.13.实验值C，58.69；H，6.36；N，9.78.
实施例118(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.41(s，9H)；3.30-3.40(m，1H)；3.50-3.72(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.92(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 512.C27H33N3S1O5的分析计算值C，63.38；H，6.50；N，8.21.实验值C.63.69；H，6.62；N，7.87.
实施例119(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.62(s，3H)；3.30-3.38(m，1H)；3.38-3.72(br m，8H)；6.64(d，J＝8.8Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.64(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470.C24H27N3S1O5·0.34C6H14的分析计算值C，62.77；H，6.27；N，8.44.实验值C，62.70；H，6.33；N，8.27.
实施例120(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.52-3.86(br m，8H)；6.61-6.66(br m，1H)；7.30-7.62(m，8H)；7.83-7.96(br m，1H)；8.60-8.71(m，3H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 517.C28H28N4S1O4·0.38CH3COOCH2CH3的分析计算值C，64.46；H，5.69；N，10.19.实验值C，64.52；H，5.94；N，10.21.
实施例121(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.31-1.46(brm，9H)；3.30-3.41(m，1H)；3.15-4.78(br m，9H)；6.61-6.67(br m，1H)；7.05-7.95(brm，9H)；8.20-8.65(br m，4H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 646.C34H39N5S1O6·0.13H2O的分析计算值C，62.97；H，6.49；N，10.79.实验值C，62.66；H，6.26；N，10.60.
实施例122(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-2-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.41(m，1H)；2.50-4.46(br m，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.21-7.93(br m，10H)；8.45-8.65(br m，3H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 546.
实施例123(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(吡啶-3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.50-4.41(br m，10H)；6.61-6.67(br m，1H)；7.26-7.70(br m，8H)；7.86-7.94(br m，1H)；8.40-8.67(br m，4H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 546.
实施例124(4-羟基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-羟基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(23mg，45％)。
1H-NMR(吡啶-d5，500MHz)δ2.08(s，3H)，3.42(br，m，2H)，3.76(br，m，6H)，7.01(d，J＝17Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.37(d，J＝31Hz，1H)，7.59(m，3H)，8.02(d，J＝31Hz，1H)，8.60(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z428.FAB高分辨MS C21H22N3O5S(M+H)+的计算值m/z428.1280.观测的m/z428.1296.
实施例125(3，5-二氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3，5-二氯苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(12mg，21％)；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04(s，3H)，3.43(br，m，2H)，3.62(br，m，6H)，6.82(d，J＝22Hz，1H)，6.82(d，J＝38Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，7.43(dd，J＝3,21Hz，1H)，7.55(d，J＝38Hz，1H)，8.29(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 480.FAB高分辨MS C21H20N3O4Cl2S(M+H)+的计算值m/z480.0552.观测的m/z480.0553.
实施例126(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-乙酰氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向实施例113的化合物(0.0466g，0.0889mmol)在CH2Cl2(.5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.024ml，0.18mmol)和乙酸酐(0.0088ml，0.0933mmol)。12小时后，反应用甲醇(1.5ml)稀释，用制备HPLC提纯得到标题化合物(.0458g，91％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.53(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.7，1.5，1H)，7.35(dt，J＝7.7，1.8，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.6Hz，1H)，4.20(dd，J＝11.8，3.7Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.8，4.0Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)，2.95(m，2H)，2.00-2.48(m，2H)，2.02(s，3H)，1.51-1.82(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 565，567，569，571.
实施例127(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(5S-甲氧基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]氯化物在实施例113化合物(0.0524g，0.1mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.0088g，0.22mmol，60％悬浮液)。15分钟后，加入碘甲烷(0.025ml，0.4mmol)，搅拌反应12小时。反应用乙酸乙酯(7ml)稀释，用饱和NH4Cl(1×2.5ml)萃取，用水(2×2.5ml)萃取，用盐水(2.5ml)清洗，用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物用甲醇(1.5ml)稀释，用制备HPLC提纯，得到标题化合物(0.0408g，74％)
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(2，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.23-7.46(m，5H)，7.04(d，J＝8.1，1H)，3.74(m，1H)，4.4-3.52(m，6H)，3.27(s，1.5H)，3.22(s，1.5H)，3.14(s，1.5H)，2.91(s，1.5H)，1.5-2.3(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 551，553，555.
实施例128(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((3-(4R-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]氯化物用1-(3-氨基丙基)-4-((R)-thexyl二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷酮代替1-(3-氨基丙基)-5-((S)-thexyl二甲基甲硅烷氧基)-2-吡咯烷酮，用实施例113所述的方法制备标题化合物1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(t，J＝5.5Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.53(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.27-7.44(m，4H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.67(d，J＝15.8Hz，1H)，5.19(d，J＝3.7Hz，1H)，4.28(br s，1H)，3.10-3.62(m，8H)，2.06(dd，1H)，1.63(m，1H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 509，511，513.
实施例129苯基[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(36mg，73％)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.20(s，3H)，3.59(br，m，2H)，3.78(br，m，6H)，6.92(d，J＝21Hz，1H)，6.95(d，J＝39Hz，1H)，7.49(br，d，J＝21Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.65(m，2H)，7.69(d，J＝38Hz，1H)，8.46(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z412.FAB高分辨MS C21H32N3O4S(M+H)+计算的m/z412.1331.观测的m/z412.1342.
实施例130(2-二甲基氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在搅拌的、实施例47的苯胺(21mg，0.049mmol)在1ml乙醇中的溶液中加入Me2SO4(14.0ml，0.15mmol)，然后加入饱和的碳酸钠(25ml)。混合物随后回流1天。反应混合物冷却到环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩。残余物的提纯使用实施例38B所述的Gilson PreparativeHPLC，得到标题化合物(10mg，45％产率)，浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.83(s，3H)，3.32(br s，3H)，3.47-3.85(m，8H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z 454.
实施例131(3-((2-羟基乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用乙醇胺代替氯化铵，采用实施例92B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.30-3.79(m，12H)，4.75(t，J＝5.7Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.62(t，J＝5.7Hz，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z 533，535.
实施例132(3-((3-(1-咪唑基)丙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-咪唑代替氯化铵，采用实施例92B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)d1.96(quintet，J＝6.98Hz，2H)，2.04(s.3H)，3.24(q，J＝6.98Hz，2H)，3.35-3.95(m，8H)，4.02(t，J＝6.98Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.19(s，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(dt，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(t，J＝1.8Hz，1H).8.65(d.J＝1.8Hz，1H).MS(APCI-)(M+Cl)-在m/z 597，599.
实施例133(3-((2-(1-吗啉基)乙基)氨基羰基)苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-氨基乙基-1-吗啉代替氯化铵，采用实施例92B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，2.44(br s，4H).3.20-3.80(m，16H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.58(t，J＝6.0Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 568.
实施例134(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.41(s，9H)；2.62-3.20(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.72-4.44(br m，4H)；-4.72-4.98(br m，1H)；6.62-6.66(brm，1H)；7.25-7.63(m，6H)；7.83-7.93(br m，1H)；8.57-8.66(br m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 542.C28H35N3S1O6·0.21C6H14的分析计算值C，62.78；H，6.83；N，7.51.实验值C，62.65；H，6.99；N，7.36.
实施例135(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；3.30-3.38(m，1H)；3.38-3.77(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.88-7.92(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.08(s，1H)；8.65(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 440.C23H25N3S1O4的分析计算值C，62.85；H，5.73；N，9.56.实验值C，63.05；H，5.98；N，9.47.
实施例136(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羟基甲基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，61)；1.41(s，9H)；2.72-3.50(br m，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.85-4.52(br m，4H)；4.74-4.91(br m，1H)；6.62-6.66(br m，1H)；7.28-7.62(m，6H)；7.81-7.91(br m，1H)；8.57-8.66(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 542.C28H35N3S1O6·0.17C6H14的分析计算值C，62.65；H，6.77；N，7.55.实验值C，62.54；H，6.83；N，7.33实施例137(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例97的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，6H)，宽峰共9个质子，在1.50-1.62，1.65-1.92，2.01-2.15.2.45-2.55，2.95-3.05，3.13-3.30，3.55-3.68，3.90-4.10，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.80-6.95(宽，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝15Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H).C25H28ClNO4S的分析计算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.实验值C，63.17；H，6.02；N，26.02；N，2.81.
实施例138(3-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(2.9mg，5.6％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.20(s，3H)，3.60(br，m，2H)，3.77(br，m，6H).4.03(br，s，2H)，6.85(dd，J＝4.16Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.04(d，J＝17Hz，1H)，7.30(t，J＝16Hz，1H)，7.52(d，J＝17Hz，1H)，7.68(d，J＝31Hz，1H)，8.44(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 427.FAB高分辨MS C21H23N4O4S(M+H)-计算的m/z427.1440.观测的m/z427.1440.
实施例139(4-氨基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-氨基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(2.5mg，4.9％)。
1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.19(s，3H)，3.58(br，m，2H)，3.76(br，m，6H)，4.03(br，s，2H)，6.80(m，1H)，6.93(m，3H)，7.37(m，1H)，7.46(d，J＝7Hz，1H)，7.67(d，J＝31Hz，1H)，8.43(d，J＝3Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 427.FAB高分辨MS C21H23N4O4S(M+H)+计算的m/z427.1440.观测的m/z427.1441.
实施例140(2，4-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，4-二甲基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(40mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.54(br，s，2H)，2.14(s，3H)，3.53(br，m，2H)，3.71(br，m，6H)，6.58(d，J＝21Hz，1H)，6.76(d，J＝38Hz，1H)，7.03(m，1H)，7.09(m，1H)，7.28(br，d，J＝19Hz，1H)，7.33(d，J＝20Hz，1H)，7.51(d，J＝38Hz，1H)，8.30(d，J＝5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 440.FAB高分辨MSC23H26N3O4S(M+H)-计算的m/z440.1644.观测的m/z440.1656.
实施例141(2，5-二甲基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，5-二甲基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(34mg，64％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，2.28(s，3H)，3.46(br，m，2H)，3.64(br，m，6H)，6.65(d，J＝21Hz，1H)，6.81(d，J＝39Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.34(m，2H)，7.56(d，J＝38Hz，1H)，8.35(d，J＝5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 440.FAB高分辨MS C23H26N3O4S(M+H)+计算的m/z440.1644.观测的m/z440.1656.
实施例142(4-甲氧基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-甲氧基苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(44mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.09(s，3H)，3.48(br，m，2H)，3.66(br，m，6H)，3.83(s，3H)，6.79(d，J＝22Hz，1H)，6.83(d，J＝40Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.98(m，1H)，7.37(br，d，J＝20Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，J＝38Hz，1H)，8.35(d，J＝4Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 442.FAB高分辨MSC22H24N3O5S(M+H)+计算的m/z442.1437.观测的m/z442.1434.
实施例143(3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯苯硫酚代替3，4-二甲基苯硫酚，用实施例83所述的方法制备标题化合物。黄色固体(43mg，80％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.23(s，3H)，3.62(br，m，2H)，3.80(br，m，6H)，6.97(d，J＝21Hz，1H)，6.99(d，J＝39Hz，1H)，7.28(d，J＝19Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.675(t，J＝4Hz，1H)，7.73(d，J＝39Hz，1H)，8.48(d，J＝4Hz，1H).FAB高分辨MS C21H21N3O4ClS(M+H)+计算的m/z446.0941.观测的m/z446.0953.
实施例144(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例144A(2-氯，4-硝基，5-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4，5-二氯-2-硝基苯胺代替2，3-二氯苯甲醛，用实施例65B所述的方法制备标题化合物。
实施例144B(2-氯，4，5-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基苯基]硫化物在搅拌的实施例144A的硝基苯(170mg，0.34mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入SnCl2(325mg，1.72mmol)。混合物在氮气气氛下回流2小时。将反应混合物冷却到环境温度，用饱和的碳酸氢钠溶液淬灭反应，用EtOAc(2×20ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空中浓缩。然后残留物的提纯使用实施例38B所述的GilsonPreparative HPLC，得到标题化合物(70mg，44％产率)，浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.42-3.80(m，8H)，4.84(s，2H)，5.32(s，2H)，6.51(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(d，J＝15.6Hz，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)-在m/z 465，467，469，471.
实施例145(3，4-二氨基苯基)[2-氯-4-(E-((-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯硝基苯胺代替4，5-二氯硝基苯胺，采用实施例144的方法制备标题化合物，得到浅棕色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.31-3.80(m，8H)，4.75(s，2H)，5.01(s，2H)，6.61(t，J＝4.2Hz，3H)，6.68(s，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d.J＝8.4Hz，1H)，7.94(s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 431，433.
实施例146(6-氯-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例144的二苯胺(35mg，0.075mmol)和CDI(13mg，0.075mmol)在THF中的混合物在环境温度搅拌1天。减压除去溶剂。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物(12mg，32％产率)，白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，6.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.23(s，1H)，7.32(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(d，J＝15.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，8.03(brs，1H).MS(APCI-)(M-CO+H)+在m/z 465，467.
实施例147(1-甲基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基-7-溴吲哚代替5-碘吲哚，采用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.47-3.56(m，2H)，3.56-3.83(m，6H)，3.96(s，3H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝3.6Hz，1H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝7.65Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝15.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 454，456.
实施例148(2-羟基，4-氨基苯基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯硝基苯酚代替4，5-二氯硝基苯胺，采用实施例144所述的方法制备标题化合物，得到浅棕色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.41-3.80(m，8H)，5.09(s，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.80(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(br s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 432，434.
实施例149(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.19(s，3H)；2.25-2.36(brm，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.51-3.72(br m，4H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.24-7.63(m，6H)；7.88-7.92(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 426.C23H27N3S1O3·0.26H2O的分析计算值C，64.19；H，6.45；N，9.76.实验值C，64.21；H，6.59；N，9.70.
实施例150(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.51-3.83(br m，8H)；6.61-6.66(br m，1H)；7.30-7.65(m，8H)；7.83-7.97(m，2H)；8.57-8.67(m，2H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 517.C28H28N4S1O4·0.45H2O的分析计算值C，64.07；H，5.53；N，10.67.实验值C，64.04；H，5.77；N，10.97.
实施例151(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡啶-3-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.52-3.87(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.64(m，7H)；7.83-7.95(m，2H)；8.61-8.70(m，3H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 517.C28H28N4S1O4·0.42H2O的分析计算值C，64.16；H，5.55；N，10.69.实验值C，64.18；H，5.64；N，10.59.
实施例152(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；2.70-3.95(br m，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.61，3.61(s，s，3H)；3.65，3.67(s，s，3H)；4.16-4.50(br m，2H)；5.08-5.39(br m，1H)；6.64(dd，J＝8.5，5.1Hz，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.83-7.94(m，1H)；8.62-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 528.C26H29N3S1O7·0.19C6H14的分析计算值C，59.94；H，5.87；N，7.72.实验值C，59.87；H.5.94；N，7.59.
实施例153(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.70-3.95(br m，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.61，3.61(s，s，3H)；4.16-4.51(br m，2H)；5.01-5.28(br m，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.83-7.94(m，1H)；8.66(br s，1H).MS(APCI)(M-H)-在m/z 512.
实施例154(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.25，2.26(s，s，3H)；2.20-3.98(br m，8H)；3.57，3.63(s，s，3H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.60-8.68(br m，1H).MS(APCI)(M-H)-在m/z 484.
实施例155(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物在甲醇中用过量的10％的NaOH水溶液水解实施例137的化合物，搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，加入水，溶液用乙醚萃取。酸化混合物；过滤收集得到的固体，在真空炉内干燥过夜，得到白色固体，熔点166-171℃。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，共9个质子的宽峰，在1.32-1.48，1.51-1.78，1.90-2.04，2.25-2.50，2.80-2.90，2.95-3.17，3.45-3.51，3.95-4.19，4.41-4.51，4.06(q，J＝7Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.01(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H).C23H24ClNO4S的分析计算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.实验值C，61.75；H，5.65；N，3.15.得到的酸(303mg，0.631mmol)溶于3ml甲醇中。加入在1ml甲醇中的氢氧化钾溶液(38mg，0.595mmol，87.6％KOH)。得到的溶液在真空中浓缩，加入5ml乙醚。搅拌混合物1小时形成粉末，过滤，在60℃的真空炉中干燥，得到307mg固体，水溶性产物。
实施例155(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物在甲醇中用过量的10％的NaOH水溶液水解实施例137的化合物，搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物，加入水，溶液用乙醚萃取，得到白色固体，熔点166-171℃。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.17(t，J＝7Hz，3H)，共9个质子的宽峰，在1.32-1.48，1.51-1.78，1.90-2.04，2.25-2.50，2.80-2.90，2.95-3.17，3.45-3.51，3.95-4.19，4.41-4.51，4.06(q，J＝7Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，7.01(t，J＝7Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.40(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H).C23H24ClNO4S的分析计算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.实验值C，61.75；H，5.65；N，3.15.得到的酸(303mg，0.631mmol)溶于3ml甲醇中。加入在1ml甲醇中的氢氧化钾溶液(38mg，0.595mmol，87.6％KOH)。得到的溶液在真空中浓缩，加入5ml乙醚。搅拌混合物1小时形成粉末，过滤，在60℃的真空炉中干燥，得到307mg固体，水溶性产物。
实施例156(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例97的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，共9个质子的宽峰，在1.35-1.55，1.65-1.80，2.25-2.38，3.33-3.45，3.95-4.05，4.15-4.28，4.60-4.80，5.44-5.50，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.20(q，J＝7Hz，2H)，6.80-6.98(m，4H)，7.12-7.20(m，1H)7.35-7.43(m，2H)，7.50-7.58(m，2H).C25H28ClNO4S的分析计算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.实验值C，63.51；H，6.22；N，2.61实施例157(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-3-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.60(d，1H，J＝15.1Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.38(m，2H)，7.01(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98(d，1H，J＝7.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.3Hz)，6.42(d，1H，J＝15.0Hz)，4.30(br，2H)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.87(m，1H)，3.71(m，1H)，3.33(br，2H)，1.47(s，9H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z-551，-1103.C27H31F3N2O5S·0.61EtOAc的分析计算值C，58.32；H，5.96；N，4.62实验值C，58.07；H，5.88；N，4.76.
实施例158(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(2-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例155的方法，水解实施例156的化合物，形成盐，熔点170-171℃。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，共9个质子的宽峰，在1.20-1.49，1.51-1.75，2.10-2.27，2.55-2.65，3.10-3.21，4.20-4.29，4.35-4.45，5.13-5.25，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.97-7.07(m，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.29-7.57(m，5H)，8.02(s，1H).C23H24ClNO4S的分析计算值C，61.94；H，5.42；N，3.14.实验值C，61.91；H，5.48；N，2.90.
实施例159(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((吡咯烷-3-烯-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7..35-7.47(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.3，7.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，5.94(m，1H)，5.85(m，1H)，4.47(br，2H)，4.38(br，2H)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 420，839，861.
实施例160(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(s，1H)，7.54(d，1H，J＝15.8Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.34-7.39(m，2H)，7.13(br，1H)，7.03(d，1H，J＝8.5)，6.97(dd，1H，J＝1.1，7.7Hz)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.46(d，1H，J＝15.8Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.43(m，4H)，3.34(q，2H，J＝6.0Hz)，2.45(t，2H，J＝8.1Hz)，2.08(m，2H)，1.75(m，2H)，1.18(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 493，515，985，1007.
实施例161(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，7.44(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.38(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.97(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.6Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.63-78(m，6H)，3.53(m，2H)，2.14(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 479，501，957，979.
实施例162(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(乙氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(d，1H，J＝1.7Hz)，7.63(d，1H，J＝15.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.38(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.5)，6.97(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.84(d，1H，J＝15.3Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.98(q，2H，J＝6.9Hz)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz)1.19(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z 509，531，1017，1039.
实施例163(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(2-呋喃基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.52(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.40(m，2H)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.98(dd，1H，J＝1.1，7.3Hz)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz)，6.88(d，1H，J＝15.4Hz)，6.52(dd，1H，J＝1.6，3.5Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.73-3.90(m，8H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 531，553，1061，1083.
实施例164(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(3-乙氧基羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例97的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7Hz，6H)，共9个质子的宽峰，在1.65-1.80，1.95-2.04，2.51-2.63，2.90-3.00，3.15-3.30，2.95-4.05，4.42-4.55，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，6.82(d，J＝15Hz，1H)，6.84(d，J＝9Hz，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.52(d，J＝15Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H).C25H28ClNO4S的分析计算值C，63.35；H，5.95；N，2.95.实验值C，63.09；H，6.24；N，2.77.
实施例165(2-乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例155的方法，水解实施例164的化合物，形成盐，熔点165-166℃。
1H-NMR(DMSO 300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H0，1.35-1.58(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，1.78-1.91(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.12-4.35(m，2H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，6.96-7.05(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝9Hz，1H)，7.28-7.48(m，4H)，7.51(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，8.00(d，J＝2Hz).
实施例166(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用6-碘苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，3H)，3.44-3.57(m，2H)，3.57-3.86(m，6H)，4.25-4.35(m，4H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)-在m/z459，461.
实施例167(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.19(t，J＝7.0Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(br m，8H)；4.06(q，J＝7.0Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 484. C25H29N3S1O5的分析计算值C，62.09；H，6.04；N，8.69.实验值C，61.89；H，6.13；N，8.51.
实施例168(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-异丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.20(d，J＝6.4Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.32-3.73(br m，8H)；4.79(hept，J＝6.1Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.89(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.64(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 498.C26H31N3S1O5的分析计算值C，62.76；H.6.28；N，8.44.实验值C，62.57；H，6.43；N，8.33.
实施例169(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-异丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.90(d，J＝6.6Hz，6H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.88(hept，J＝6.6Hz，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(br m，8H)；3.81(d.J＝6.3Hz，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 512.C27H33N3S1O5的分析计算值C，63.38；H，6.50；N，8.21.实验值C，63.15；H，6.55；N，8.13.
实施例170(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-((1-丙烯-2-氧基)羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.88(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.78(br m，8H)；4.65(s，1H)；4.69(m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.65(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)-在m/z 513.C26H29N3S1O5的分析计算值C，63.01；H，5.90；N，8.48.实验值C，62.98；H，6.06；N，8.27.
实施例171(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-丙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00(t，J＝7.3Hz，3H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.35(q，J＝7.5Hz，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.41-3.76(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)；8.64(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)-在m/z 485.C25H29N3S1O4的分析计算值C，64.22；H，6.25；N，8.99.实验值C，64.04；H.6.44；N，8.80.
实施例172(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-3.73(br m，8H)；6.10(s，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.91(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+NH2)+在m/z470.C23H26N4S1O4·0.26CH3COOCH2CH3的分析计算值C，60.48；H，5.93；N，11.73.实验值C，60.10；H，5.84；N，11.90.
实施例173(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-甲基氨基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.58(d，J＝4.4Hz，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.70(br m，8H)；6.52(q，J＝4.4Hz，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+NH4)+在m/z 486.C24H28N4S1O4·0.36CH3COOCH2CH3的分析计算值C，61.07；H，6.22；N，11.19.实验值C，61.14；H，6.41；N，11.19.
实施例174(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.85(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；6.68(d，J＝4.8Hz，1H)；7.33-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.40(d，J＝4.8Hz，2H)；8.67(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 490.C26H27N5S1O3的分析计算值C，63.78；H，5.56；N，14.30.实验值C，63.83；H，5.54；N，14.11.
实施例175(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-羟基乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.78(br m，8H)；4.12(d，J＝5.8Hz，2H)；4.61-4.69(br m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.33-7.63(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.65(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470.C24H27N3S1O5·0.38CH3COOCH2CH3的分析计算值C，60.93；H，6.02；N，8.35.实验值C，60.95；H，6.06；N，8.35.
实施例176(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.28-3.88(br m，8H)；6.61-6.66(br m，1H)；7.31-7.63(m，6H)；7.85-7.96(br m，1H)；8.61-8.92(m，4H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 518.C27H27N5S1O4·0.24CH3COOCH2CH3的分析计算值C，62.34；H，5.41；N，13.01.实验值C，62.23；H，5.50；N，13.10.
实施例177(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-烯-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物甲酯根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz)，7.48(d，1H，J＝7.4Hz)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，6.04(m，1H)，5.88(m，1H)，5.31(m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.76(s，3H)，3.50(m，1H)，1.22(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 476，498，951，973.C25H24F3NO3S·0.38EtOAc的分析计算值C，62.58；H，5.35；N，2.75.实验值C，62.53；H，5.27；N，2.76.
实施例178(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.22(s，3H)；1.82-4.63(brm，9H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.66(br m，1H)；7.25-7.63(m，6H)；7.86-7.92(br m，1H)；8.57-8.65(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 456.
实施例179(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羧基吡咯-3-烯-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.72(d，1H，J＝15.5Hz)，7.49(d，1H，J＝7.4Hz)，7.36-7.46(m，3H)，7.23(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝15.4Hz)，6.00(br，2H)，4.48(br，1H)，4.51(br，2H)，3.48(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z -460，-492，-921.
实施例180(2-异丙基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-(((2-羟基甲基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.68(d，1H，J＝15.4Hz).7.48(d，1H，J＝7.4Hz)，7.45(m，2H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，6.70(d，1H，J＝15.4Hz)，5.82(m，1H)，5.70(m，1H)，4.92(m，1H)，4.18(br s，2H)，3.76(s，3H)，3.78(d，1H，J＝11.5Hz)，3.50(m，2H)，3.01(t，2H，J＝7.5Hz).2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，1.19(d，6H.J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 450，472，921.
实施例181(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.60(d，J＝4.4Hz，3H)；2.50-4.45(br m，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.66(br m，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.81-7.92(m，2H)；8.59-8.65(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 469.
实施例182(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-环丙基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.40-0.62(br m，4H)；1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.50-4.41(br m，8H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.67(br m，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.87-7.92(m，2H)；8.59-8.64(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 495.
实施例183(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.50-4.42(br m，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.62-6.67(br m，1H)；7.12-7.62(m，8H)；7.87-7.92(m，1H)；8.60-8.65(br m，1H).MS(APCI)(M+H)-在m/z 455.
实施例184(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.32-2.55(br m，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.64，3.76(s，s，3H)；3.68-4.58(br m，5H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.88-7.96(m，1H)；8.60-8.68(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z483.C25H26N2S1O6·0.17C6H14的分析计算值C，62.86；H，5.75；N，5.63.实验值C，62.81；H，5.83；N，5.60.
实施例185(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.96-1.06(m，6H)；1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.07-4.39(br m，7H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)；8.60(d，J＝1.7Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 440.C26H29N3S1O3的分析计算值C，65.58；H，6.65；N，9.56.实验值C，65.36；H，6.87；N，9.27.
实施例186(1-乙基吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-乙基-7-溴吲哚代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物。白色固体；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.52(br s，2H)，3.58-3.84(m，6H)，4.42(q，J＝7.05Hz，2H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(d，J＝3.0Hz，1H)，6.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.65Hz，1H)，7.42(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 468，470.
实施例187(3-[2-甲氧基]乙氧基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例85的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.45(s，3H)，3.65-3.80(m，10H)，4.09-4.13(m，2H)，6.82(宽峰d，J＝15，1H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，6.87(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.20(d，J＝9Hz，1H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(宽峰d，J＝15，1H).
实施例188(3-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4，4’-S-二氧基硫代吗啉-1-基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物将4-甲基吗啉N-氧化物(0.0935g，0.798mmol)和4埃的分子筛(0.033g)加入(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((硫代吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基硫化物(0.1230g，0.27mmol；根据实施例1所述的方法制备)的溶液中。15分钟后，加入过钌酸四丙基铵(0.0058g，0.0166mmol)，4小时后，TLC显示起始原料耗尽，粗产物通过二氧化硅塞，使用5∶2己烷∶乙酸乙酯→9∶1 CH2Cl2∶MeOH。混合物随后用制备HPLC提纯，得到标题化合物(0.0138g，10％)1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝1.47Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.3，2H)，7.65(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.53(m，4H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，4.12(br s，2H)，3.98(br s，2H)，3.26(br s，2H)，3.19(br s，2H)，1.54-2.29(m，6H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 486，488，490.
实施例189(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例189AN-甲酯基甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基)胺将溴乙酸甲酯(1.35ml，14.3mmol)滴加到3-氨基丙基-2-吡咯烷酮(2.0ml，14.3mmol)和二异丙基乙基胺(2.7ml)在CH2Cl2中的溶液中。搅拌反应12小时，然后在真空中浓缩，无需纯化进行下一步反应。
实施例189B(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-(N-甲酯基甲基-N-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基)氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-溴苯硫酚代替2，4-二氯苯硫酚，用3，4-二氯苯甲醛代替2-氯苯甲醛，用实施例189A的化合物代替1-(3-氨基丙基)-5-((S)-羟基甲基)-2-吡咯烷酮，用实施例113所述的方法制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07(dd，J＝9.4，1.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.64(m，1H)，7.24-7.49(m，5H)，7.05(m，1H)，4.53(s，1H)，4.14(s，1H)，3.68(s，1H)，3.64(s，2H)，3.54(m，2H)，3.13-3.43(m，4H)，2.39(m，2H)，1.91(m，2H)，1.72(m，2H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z 565，567，569.
实施例190(2-溴苯基)[2-氯-4-(E-((4-S-氧基硫代吗啉-1-基)-2-吡咯烷酮)羰基)乙烯基]苯基]硫化物如实施例188所述从相同的反应混合物中分离标题化合物(0.0178，14％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26-7.48(m，4H)，7.04(d，J＝7.4Hz，1H)，4.29(br m，2H)，3.97(br m，1H)，3.61(br m，1H)，2.80(brm，4H)，MS(APCI)(M+H)+在m/z470，472，474，实施例191
(2-甲氧基-5-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.1Hz)，7.58(d，1H，J＝2.6Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，7.44(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝15.5Hz)，6.82(d，1H，J＝8.5Hz)，3.78(s，3H)，3.70(m，6H)，3.54(m，2H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z 476，498，951，973.C22H22ClN3O5S·0.48EtOAc的分析计算值C，55.44；H，5.03；N，8.11.实验值C，54.36；H，4.90；N，8.50实施例192(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；2.50-4.46(br m，9H)；6.64(d，J＝8.8Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.87-7.93(m，1H)；8.58-8.63(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 484.C25H29N3S1O5·0.2H2O的分析计算值C，61.60；H，6.09；H.8.62.实验值C，61.63；H，6.21；N，8.41.
实施例193(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3，5-二甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.00-1.20(br m，6H)；1.15(d，J＝6.8Hz，6H)；2.04(s，3H)；2.76-4.58(br m，7H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.94(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.66(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 482.C26H31N3S1O4·0.3H2O的分析计算值C，64.13；H，6.54；N，8.63.实验值C，64.15；H，6.61；N.8.50.
实施例194(2-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用N-甲基-5-溴吲哚代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.40-3.80(m，8H)，3.86(s，3H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.39(d，J＝15.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(br s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 454，456.
实施例195(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例195A6-巯基苯并二噁烷用6-碘苯并二噁烷代替2-乙氧基苯，用实施例97A的方法制备标题化合物。
实施例195B(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巯基苯并二噁烷代替2，4-二氯苯硫酚，用实施例32所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.41-3.80(m，8H)，4.28-4.38(m，4H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)-在m/z470.C23H23N3O6S·0.17H2O的分析计算值C，58.46；H，4.98；N，8.89.实验值C，58.47；H，4.88；N，8.78.
实施例196(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巯基苯并二噁烷代替2，4-二氯苯硫酚，用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2-酮代替1-乙酰基哌嗪，用实施例32所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.92(p，J＝7.8Hz，2H)，2.21(t，J＝7.8Hz，2H)，3.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.19(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.46(重叠t，J＝7.8Hz，2H)，4.27-4.37(m，4H)，6.70(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，8.16(t，J＝6.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H).MS(APCI-)(M+H)-在m/z 484.C24H25N3O6S·0.51CH2Cl2·0.24MeOH的分析计算值C，55.61；H，5.09；N，7.86.实验值C，55.39；H，5.48；N.8.26.
实施例197(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，mp.73-75℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.74(br，1H)，1.78(br，1H)，210(br，1H)，2.54(br，1H)，2.95-3.70(br，2H)，3.90-4.10(br，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.65(br，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)m/z499(M+H)+.C25H26N2O7S的分析计算值C，60.23；H，5.26；N，5.62.实验值C，60.09；H，5.43；N，5.47.
实施例198(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点78-88℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，1.65(m，2H)，2.00(m，2H)，2.60(m，1H)，2.80-3.50(br，2H)，4.15(br，1H)，4.16(q，J＝7.0，2H)，4.34(m，4H)，4.54(br，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(br，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(br，1H)，8.40(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 499(M+H)+.C25H26N2O7S0.03H2O的分析计算值C，60.16；H，5.26；N.5.61.实验值C，60.15；H，5.65；N，5.40.
实施例199(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例199A(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(Z-((4-甲酯基乙烯基)苯基)硫化物将二-(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)磷酸酯(1.20g，3.77mmol)和18-冠-6(3.56g，13.48mmol)溶于22ml干燥的THF中。混合物冷却到-78℃，加入KN(SiMe3)2(在THF中，0.5M，4.04mmol)，搅拌30分钟。经套管加入在13ml THF中的(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-甲酰基苯基]硫化物(1.10g，3.77mmol，根据实施例1的方法制备)。在该温度1小时后，移去冷却浴，将混合物温热至环境温度。加入饱和的氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并的有机相用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，提纯使用在硅胶上的中压色谱，得到772mg(60％产率)的顺式异构体(J烯＝12.5Hz)和322mg(25％产率)反式异构体(J烯＝12.5Hz)。
实施例199B(2-乙氧基苯基)[2-硝基-4-(Z-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法，将实施例199A的化合物转化为相应的酰胺。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.64(d，1H，J＝16.9Hz)，7.32-7.4(m，2H)，6.98(m，2H)，6.93(m，2H)，6.65(d，1H，J＝12.1Hz)，6.08(d，1H，J＝12.2Hz)，3.98(q，2H，J＝7.0Hz)，3.68(m，2H)，3.62(m，2H)，3.44-3.54(m，4H)，2.11和2.05(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)s m/z 479，501.
实施例200(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((6-甲基吡啶-2-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78(s，1H，J＝1.7Hz)，7.70(d，1H，J＝15.6Hz)，7.63(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(dd，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.36-7.42(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.1)，6.99(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，6.92(m，2H)，6.50(d，1H，J＝15.6Hz)，3.99(q，2H，J＝6.9Hz)，2.47(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)s m/z 459，481.C24H21F3N2O2S·1.1H2O的分析计算值C，60.27；H，4.89；N，5.86.实验值C，60.28；H，5.05；N，5.94.
实施例201(2-甲基-3-氯苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.56(d，1H，J＝2.62Hz)，7.54(d，1H，J＝2.2Hz)，7.47(d，1H，J＝8.5Hz)，7.27(m，1H)，6.92(d，1H，J＝15.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.78(m，6H)，3.53(m，2H)，2.45(s，3H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z 460，482，919.C22H22Cl1N3O4S的分析计算值C，57.45，H，4.82，N，9.14.实验值C，75.54，5.08，N，8.82.
实施例202(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酰胺代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点243-245℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.38-1.50(m，2H)，1.77-2.00(m，2H)，2.38(m，1H)，2.70(m，1H)，3.11(m，1H)，4.22(m，1H)，4.28-4.30(m，2H)，4.32-4.36(m，2H)，4.42(m，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.35(s，1H)，7.40(d，J＝13.0Hz，1H)，7.48(d，J＝15.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)，8.58(s，1H).MS(APCI)m/z 470(M+H)+.C23H23N3O6S·0.37H2O的分析计算值C，58.01；H，5.03；N，8.82.实验值C，58.02；H，5.13；N，8.61.
实施例203(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点74-75℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.32-1.55(m，2H)，1.60-1.82(m，3H)，2.33(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(m，1H)，4.23(q，J＝6.5Hz，2H)，4.32(q，J＝5.0Hz，4H)，5.45(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.0-7.10(m，3H)，7.44，(d，H＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝15.0Hz，1H)，8.38(m，1H).MS(APCI)m/z 499(M+H)+.C25H26N2O7S·0.11H2O的分析计算值C，59.99；H，5.28；N，5.60.实验值C，59.98；H，5.42；N，5.91.
实施例204(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-甲酰胺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸酰胺代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点＞230℃。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.35(m，1H)，1.60(m，1H)，1.72(m，1H)，1.68(m，1H)，2.20(m，1H)，2.75(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，4.20(m，1H)，4.32(m，4H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.37(d，J＝16.0Hz，1H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)m/z 470(M+H)+.C23H23N3O6S·0.13H2O的分析计算值C，58.55；H，4.97；N，8.91.实验值C，58.41；H，5.14；N，9.30.
实施例205(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用Boc-哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例196所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点165-167℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48(s，9H)，3.50(m，4H)，3.65(br，m，4H)，4.32(m，4H)，6.89(d，J＝5.0Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.63(d，J＝15.5Hz，1H)，8.40(m，1H).MS(APCI)M/z 528(M+H)+.C26H29N3O7S的分析计算值C，59.19；H，5.54；N，7.96.实验值C，58.85；H，5.69；N，8.20.
实施例206(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((顺-3，5-二甲基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.18(m，12H)；2.29-2.39(m，1H)；2.67-2.78(m，1H)；3.30-3.53(m，3H)；4.17-4.38(m，2H)；6.63(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.92(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)；8.66(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 441.C24H28N2S1O4的分析计算值C，65.43；H，6.41；N，6.36.实验值C，65.69；H，6.70；N，6.17.
实施例207(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((反-3，5-二甲基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07-1.12(m，6H)；1.15(d，J＝6.6Hz，6H)；3.32-3.48(m，3H)；3.60-3.83(br m，2H)；3.87-3.98(m，2H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.93(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)；8.64(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 441.
实施例208(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.08-1.26(m，3H)；2.52-3.16(br m，4H)；3.25-3.40(m，1H)；3.41-4.26(br m，5H)；6.61-6.67(br m，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.87-7.93(br m，1H)；8.58-8.64(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z484.C25H29N3S1O5的分析计算值C，62.09；H，6.04；N，8.69.实验值C，61.96；H，6.28；N，8.49.
实施例209(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-异丙氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.07-1.21(br m，6H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.52-3.16(br m，4H)；3.30-3.40(m，1H)；3.41-4.24(br m，3H)；4.81-4.97(m，1H)；6.61-6.68(br m，1H)；7.32-7.63(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.60-8.66(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 498.C26H31N3S1O5的分析计算值C，62.76；H，6.28；N，8.44.实验值C，62.51；H，6.52；N，8.14.
实施例210(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.14(s，3H)；2.82，2.84(s，s，3H)；3.12(s，3H)；2.12-4.24(br m，8H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.60-8.66(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 497.C26H32N4S1O4·042H2O的分析计算值C，61.94；H，6.56；N，11.11.实验值C，62.00；H，6.78；N，10.89.
实施例211(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲酯基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.59-1.75(br m，2H)；2.50-3.14(br m，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.60，3.61(s，s，3H)；4.01-4.44(br m，4H)；5.05-5.10(br m，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.60-8.66(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 485.
实施例212(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基甲基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.49-1.90(br m，2H)；2.75-3.14(br m，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.40-4.23(br m，5H)；4.38-4.52(m，1H)；4.60-4.73(m，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.27-7.61(m，6H)；7.84-7.93(br m，1H)；8.54-8.63(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 457.C24H28N2S1O5·047H2O的分析计算值C，61.97；H，6.27；N，6.02.实验值C，62.02；H，6.49；N，5.90.
实施例213(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz)，7.48(m.2H)，7.01(d，1H，J＝6.6Hz)，6.95(d，1H，J＝6.8Hz)，6.90(m，2H)，5.34(br s，1H).4.66(m，2H)，3.76(s.3H)，3.73(s，3H)，3.18(m，1H)，3.00(m，3H).MS(ESI)m/z 553，575.
实施例214(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲基哌嗪-1-基)羰基乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.3Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.4-7.35(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，6.87-7.91(m，2H)，5.36(br s，1H)，3.98(q，2H，J＝6.9Hz)，3.90(m，1H)，3.78(s，3H)，3.65(m，1H)，3.42(m，1H)，2.85(m，1H)，2.32(s，3H)，2.24(m，1H)，2.19(m，1H)，1.18(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z 509，531.
实施例215(2-乙氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-(甲氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(m，1H)，7.68(m，1H)，7.42(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(d，1H，J＝15.6Hz)，7.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d，1H，J＝8.5Hz)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz)，4.65(br s，1H)，4.53(m，2H)，4.05(m，2H)，4.00(q，2H，J＝6.9Hz)，3.57(s，3H)，1.09(t，3H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z -537，-569.
实施例216(吲哚-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-溴吲哚代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，分离得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.03(s，3H)，3.40-3.77(m，8H)，6.52-6.55(m，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.51(t，J＝3.0Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝1.8Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 440，442.
实施例217(1-乙基，3-(二甲基氨基甲基)吲哚-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用7-溴-3-N，N-二甲基甲基-N-乙基吲哚代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，分离得到浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，J＝7.05Hz，3H)，2.14(s，3H)，2.41(s，6H)，2.93-3.05(m，2H)，3.47-3.55(m，2H)，3.55-3.87(m.6H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，7.81(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z 525，527.
实施例218(5-乙氧基苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-溴-5-乙氧基苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，为白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.14(s，3H)，3.54(br s，2H)，3.60-3.88(m，6H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，4.33(s，4H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H0，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 503，505.
实施例219(2-乙基-4-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例32的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝15.6Hz)，7.58(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40-7.48(m，3H)，6.90(d，1H，J＝15.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，3.63-3.77(m，6H)，3.54(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，2.15(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ESI)m/z 518，520，542，627.C23H24Br1N3O4S的分析计算值C，53.08；H，4.60；N，7.93.实验值C，53.29，H，4.67，N，8.11.
实施例220(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例203的化合物制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点165℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15-1.52(m，3H)，1.46-1.62(m，2H)，2.32(m，1H)，2.80(m，1H)，3.45(br，1/2H)，4.00(br，1/2H)，4.44(br，1/2H)，4.800(br，1/2H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0，14.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝15.5Hz，1H)，7.35(d，J＝15.5Hz，1H)，7.73(m，1H)，8.52(m，1H).MS(ESI)m/z 469(M-H)+，471(M+H)+.C23H21N2O7SNa·NaOH·2.7H2O的分析计算值C，47.54；H，4.75；N，4.82.实验值C，47.18；H，4.36；N，4.89.
实施例221(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物通过实施例205与TFA在CH2Cl2中的脱保护制备标题化合物。得到的游离胺用溴乙酸叔丁酯和TEA在乙腈中于室温处理，然后用TFA在CH2Cl2中脱保护，得到浅色固体，熔点120℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.20-345(m，4H)，4.20(s，2H)，3.50-3.80(m，4H)，4.28-4.46(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(m，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.0 8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝15.5Hz，1H)，7.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，8.63(m，1H).MS(ESI)m/z 484(M-H)+，486(M+H)+.C23H21N3O7S·1.19CF3COOH·1.34H2O的分析计算值47.63；H，4.11；N，6.89.实验值C，47.93；H，4.51；N，6.49.
实施例222(3-吗啉苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用实施例103的化合物作为原料，根据实施例62的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.43(m，1H)，7.32(t，1H，J＝8.1Hz)，7.08(m，2H)，6.99(m，2H)，6.84(d，1H，J＝15.4Hz)，3.87(t，4H，J＝4.8Hz)，3.63-3.79(m，6H)，3.50-3.55(m，2H)，3.18(t，4H，J＝4.8Hz)，2.10(s，3H).MS(ESI)m/z520，542，1061.
实施例223(5-乙氧基苯并二噁烷-8-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用8-溴-5-乙氧基苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.52(t，J＝7.2Hz，3H)，2.15(s，3H)，3.48-3.59(m，2H)，3.59-3.85(m，6H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.22-4.30(m，2H)，4.30-4.40(m，2H)，6.59(d，J＝8.7Hz，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，6.78(d，J＝15.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 503，505.
实施例224(5-氯-8-乙氧基喹啉-7-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)(6-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用5-氯-8-乙氧基-7-碘喹啉代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，2.04(s，3H)，3.41-3.82(m，8H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝15.6Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝3.9，8.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.55(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，9.05(dd，J＝1.8，3.9Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 530，532，534.
实施例225(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基硫化物实施例225A(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(羧基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的在5ml无水DMF中的4-氯-3-硝基肉桂酸(500mg，2.2mmol)和碳酸钾(911mg，6.6mmol)的混合物中滴加在1mlDMF中的2-异丙基苯硫酚(372ml，2.2mmol).得到的混合物随后在70℃在氮气气氛下加热过夜。然后加入水(25ml)，用3N的HCl将反应混合物酸化至pH＝4。用乙酸乙酯(2×20ml)萃取浑浊的混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为粘性浅黄色油状物，其进一步提纯用于偶联。
实施例225B(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用225A的肉桂酸代替苯甲酸，用3-哌啶甲酸乙酯代替氯化铵，用实施例92所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.6Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69-1.82(m，1H)，1.82-1.99(m，1H)，1.99-2.20(m，1H)，2.45-2.62(m，2H)，3.45(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.56-3.80(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.65-4.81(m，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(br s，1H)，7.31(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，7.42(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝15.6Hz，1H)，7.52(重叠d，2H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 483.
实施例226(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用225B的乙酯代替实施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.15(d，J＝6.9Hz，6H)，1.30-1.50(m，1H)，1.50-1.80(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.95-3.17(m，1H)，3.94-4.06(m，1H)，4.06-4.22(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，6.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.53(m，3H)，7.56-7.68(m，3H)，7.91(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.63(d，J＝8.4Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 455.
实施例227(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-乙磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的实施例226的游离酸(50mg，0.11mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液中顺序加入乙磺酰胺(18mg，0.17mmol)、EDAC(25mg，0.13mmol)和DAMP(2.7mg，0.022mmol)。在环境温度搅拌混合物16小时。然后减压旋转除去溶剂，残留物在Alltech sep-pak上提纯，用1％在乙酸乙酯中的甲醇洗脱，得到30mg(50％产率)标题化合物，浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.3Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61-1.74(m，2H)，1.84-2.04(m，1H)，2.13-2.35(m，1H)，2.60-2.75(m，2H)，3.44(p，J＝7.5Hz，2H)，3.53-3.66(m，1H)，3.66-3.85(m，2H)，4.00-4.18(m，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 546.
实施例228(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-(4-甲基哌嗪)磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基哌嗪磺酰胺代替乙磺酰胺，用实施例228所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.5Hz，6H)，1.40-2.10(m，9H)，2.60(s，3H)，2.60-2.76(m，4H)，2.90(br s，3H)，3.44(七重峰J＝6.5Hz，1H)，3.52-4.08(m，4H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31(d，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.43-7.57(m，4H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 616.·C29H37N5O6S2·1.13H2O的分析计算值C，54.76；H，6.22；N，11.01实验值C，54.78；H，6.11；N，10.87.
实施例229(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((3-对甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用对甲苯磺酰胺代替乙磺酰胺，用实施例228所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，2H)，2.05-2.24(m，1H)，2.40(s，3H)，2.48-2.60(m，2H)，3.45(七重峰J＝6.5Hz，1H)，3.50-3.85(m，3H)，3.85-4.12(m，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝15.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.43(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.50(重叠d，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 608.
实施例230(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-甲基-4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.94-1.18(m，3H)；1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.98-2.08(br m，3H)；2.69-3.74(br m，4H)；4.02-4.65(br m，4H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.63(m，6H)；7.88-7.96(br m，1H)；8.65(br s，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z468.C25H29N3S1O4·0.1H2O的分析计算值C，63.91；H，6.70；N，8.94..实验值C，63.54；H，6.41；N，8.67.
实施例231(2-羟基苯基)[2-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点157-158℃。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.60-3.76(m，8H)，6.42(s，1H)，6.57(d，J＝9hz，1H)，6.76(d，J＝15Hz，1H)，6.99-7.04(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.42-7.55(m，4H).C19H18ClNO3S的分析计算值C，60.71；h，4.83；N，3.73..实验值C，60.48；H，5.05；N，3.69.
实施例232
(1-(羧基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的实施例85的吲哚化合物(35mg，0.080mmol)在1ml无水DMSO中的溶液中加入粉碎的KOH(18mg，0.32mmol)。45分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(23.5ml，0.16mmol)。得到的混合物在环境温度搅拌10小时。然后加入水，用3N HCl将反应混合物酸化至pH＝3。过滤收集标题化合物(25mg，63％)，在真空炉中干燥，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.04(s，3H)，3.38-3.80(m，8H)，4.59(s，2H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝15.6Hz，1H)，7.38(d，J＝15.6Hz，1H)，7.40(d，J＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(s，1H).MS(ESI+)(M-H)+在m/z 496，498.
实施例233(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用6-巯基苯并二噁烷代替2-溴苯硫酚，用实施例84所述的方法制备标题化合物。白色固体；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，3.46-3.89(m，8H)，4.30(dd，J＝2.1，6.0Hz，4H)，6.84(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97-7.10(m，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)m/z 493(M+H)+.
实施例234(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；1.58-1.68(m，2H)；1.85-1.97(m，2H)；2.18-2.24(m，2H)；3.10-3.22(m，4H)；3.30-3.39(m，3H)；6.65-6.72(m，2H)；7.32-7.45(m，2H)；7.57-7.62(m，3H)；7.76(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.11-8.17(m，1H)；8.44(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 468.C25H29N3S1O4·0.26CH3COOCH2CH3的分析计算值C，63.77；H，6.39；N，8.57.实验值C，63.46；H，6.37，N，8.90.
实施例235(3-(2-吗啉乙基氨基)苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例103的化合物作为原料，根据实施例62的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，1H，J＝1.4Hz)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.42(d，1H，J＝8.8Hz)，7.21(t，1H，J＝7.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，6.84(d，1H，J＝15.4Hz)，6.82(m，1H)，6.76(t，1H，J＝1.8Hz)，6.66(m，1H)，3.72(m，10H)，3.51-3.55(m，2H)，3.16(t，2H，J＝5.9Hz)，2.64(t，2H，J＝5.9Hz)，2.50(m，4H)，2.15(s，3H).MS(ESI)m/z563.
实施例236(2-吡咯烷-1-基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例103的化合物作为原料，根据实施例62的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.64(d，1H，J＝15.4Hz)，7.40(m，1H)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.82(d，1H，J＝15.3Hz)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.70(t，1H，J＝2.0Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.4，8.1Hz)，3.61-3.79(m，6H)，3.51-3.54(m，2H)，3.28(m，4H)，2.14(s，3H)，2.01(m，4H).MS(ESI)m/z 504.
实施例237(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，1H)，7.45(m，1H)，7.48-7.56(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，7.00(br，1H)，6.87(d，1H，J＝9.5Hz)，4.16(q，2H，J＝7.1Hz)，3.99(br，2H)，3.70(br，1H)，3.30(br，1H)，3.00(br，1H)，2.55(s，1H)，2.10(m，1H)，1.89(br，1H)，1.85(br，1H)，1.27(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 519，521.C23H23BrN2O5S·0.19H2O的分析计算值C，52.84；H，4.51；N，5.36.实验值C，52.85；H，4.55；N，5.28.
实施例238(3-溴苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.41(s，1H)，7.75(m，1H)，7.62-7.67(m，2H)，7.53(m，1H)，7.48(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(t，1H，J＝7.9Hz)，6.98(br，1H)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.64-78(br，4H)，3.55(br，4H)，1.29(t，3H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 520，522.
实施例239(2-(羟基甲基)苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-羟基甲基-6-溴苯并二噁烷和2-羟基甲基-7-溴苯并二噁烷的混合物代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2的位置异构体混合物)δ2.15(s，3H)，3.46-3.83(m，8H)，3.83-4.01(m，2H)，4.10-4.42(m，4H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝15.9Hz，1H)，[6.95(d)，6.98(d)，J＝4.8Hz，1H总量]，[7.04(t)，7.07(t)，J＝1.5Hz，1H总量]，[7.10(d)，7.11(d)，J＝2.4Hz，1H总量]，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(APCI+)(M+H)+在m/z 489.
实施例240(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2-酮代替1-乙酰基哌嗪，用实施例233所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.69-1.80(m，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，3.27-3.48(m，6H)，4.24-4.34(m，4H)，6.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.40(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝15.6Hz，1H)，7.75(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 507.
实施例241(3-(二甲基氨基甲基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例85的吲哚代替实施例186的吲哚，用实施例217所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.15(s，3H)，2.54(s，6H)，3.47-3.85(m，8H)，4.05(s，2H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(s，2H)，7.56(d，J＝15.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 497，499.C26H29ClN4O2S·0.46TFA·1.72MeOH的分析计算值C，56.89；H，6.06；N，9.27.实验值C，56.83；H，6.15；N，9.46.
实施例242(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，用实施例225所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.28(t，J＝7.35Hz，3H)，1.34-1.62(m，2H)，1.62-1.84(m，3H)，2.32(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.33-3.54(m，1H)，3.45(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.99(br d，J＝13.2Hz，1H)，4.21(q，J＝7.35Hz，2H)，5.46(br s，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H)，7.25-7.34(m，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.44(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483.
实施例243(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例242的乙酯代替实施例225的乙酯，用实施例226所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.40-1.89(m，5H)，2.34(br d，J＝11.7Hz，1H)，3.31-3.51(m，1H)，3.44(七重峰J＝6.9Hz，1H)，4.01(d，J＝11.7Hz，1H)，5.42(br s，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(br d，J＝15.6Hz，1H)，7.29(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.58(m，3H)，7.64(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 455.C24H26N2O5S·0.08H2O的分析计算值C，63.22；H，5.78；N，6.14.实验值C，63.21；H，5.65；N，6.00.
实施例244(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸乙酯代替3-哌啶甲酸乙酯，用实施例225所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.64-1.86(m，2H)，1.94-2.09(m，2H)，2.90-3.15(m，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.44(七重峰J＝6.9Hz，1H)，3.95-4.14(m，1H)，4.16(q，J＝7.5Hz，2H)，4.40-4.63(m，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(d，J＝15.6Hz，1H)，7.29(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483.
实施例245(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例244的乙酯代替实施例225的乙酯，用实施例226所述1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.65-1.89(m，2H)，1.97-2.14(m，2H)，2.59-2.74(m，1H)，2.93-3.20(m，1H)，3.20-3.42(m，1H)，3.44(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，3.97-4.18(m，1H)，4.40-4.65(m，1H)，6.70(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝15.6Hz，1H)，7.30(td，J＝2.7，6.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.65(m，3H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，8.43(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 455.的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
实施例246(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-(((4-对甲苯磺酰氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用实施例245的酸代替实施例226的酸，用实施例229所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.14(d，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.39(m，2H)，1.67-1.79(m，2H)，2.39(s，3H)，2.60-2.75(m，1H)，2.96-3.14(m，1H)，3.26-3.42(m，1H)，3.34(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.10-4.42(m，2H)，6.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.45(d，J＝15.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝3.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87(dd，J＝2.7，8.4Hz，1H)，8.60(d，J＝2.7Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 606.C31H33N3O6S2·0.26H2O的分析计算值C，60.80；H，5.52；N，6.86.实验值C，60.85；H，5.84；N，6.61.
实施例247(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备标题化合物，得到黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.53-1.70(br m，2H)；2.92-3.52(br m，1H)；3.30-3.40(m，1H)；3.98-4.44(br m，4H)；4.90-5.20(br m，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.58-8.64(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 471.C24H26N2S1O6的分析计算值C，61.26；H，5.57；N，5.95.实验值C，61.05；H，5.85；N，5.73.
实施例248(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例240所述的方法制备标题化合物，得到白色吸湿性固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.54(m，1H)，1.65-1.80(m，2H)，2.10(m，1H)，2.54(m，1H)，2.92-3.40(m，2H)，3.60-4.10(m，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，4.25-4.32(m，4H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，15.0Hz，3H)，7.05(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，7.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.76(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 522(M+H)+.C26H26F3NO5S的分析计算值C，59.88；H，5.02；N，2.69.实验值C；59.92；H，5.39；N，2.56.
实施例249(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例240所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.54(m，2H)，1.64-1.82(m，3H)，2.30(m，1H)，3.40(m，1H)，4.00(m，1H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.34(m，4H)，5.48(m，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，MS(CI/NH3)m/z 522(M+H)+.C26H26F3NO5S的分析计算值C；59.88；H，5.02；N，2.69.实验值C，60.25；H，5.12；N，2.55.
实施例250(苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例198的化合物，用反向HPLC提纯，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(m，2H)，1.78(m，2H)，2.04(m，2H)，2.82(m，1H)，4.02-4.20(m，2H)，4.4.20-4.35(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(br，1H)，7，44(m 1H)，7.60(br，1H)，8.40(s，1H).MS(ESI)m/z 469(M-1)-.
实施例251(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.60(d，1H，J＝15.0Hz)7.40(br，1H)，7.06(d，1H，J＝2.2Hz)，6.96-7.02(m，3H)，6.90(d，1H，J＝8.5Hz)，4.30(m，5H)，3.99(br，2H)，3.29(br，2H)，2.60(br，2H)，1.85(br，2H).MS(ESI)m/z-492.
实施例252(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸乙酯代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例240所述的方法制备标题化合物，得到白色粘性固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，1.98-2.10(，2H)，2.54-2.70(m，2H)，3.00-3.30(br，2H)，4.15(m，3H)，4.26-4.34(m，4H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.50(br，1H)，7.75(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 522(M+H)+.C24H22F3NO5S·0.1H2O的分析计算值C，58.20；H，4.52；N，2.83.实验值C，58.14；H，4.69；N，2.76.
实施例253(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-Boc-3-甲酯基哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例240所述的方法制备标题化合物，得到白色固体，mp.85-87℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.46(s，9H)，2.90-3.00(m，2H)，3.08-3.20(m，2H)，3.76(s，3H)，3.90(m，1H)，4.25-4.34(m，4H)，4.58-4.66(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.62(br，1H)，7.76(s，1H).MS(APCI)m/z 609(M+H)+.C29H31F3N2O7S的分析计算值C，57.23；H，5.13；N，4.60.实验值C，57.09；H，5.25；N，4.37.
实施例254(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氯甲酸甲酯和吡啶在二氯甲烷中在室温处理实施例255的化合物制备标题化合物，生成白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.00(m，1H)，3.18(m，1H)，3.60(m，1H)，3.72(s，3H)，3.76(s，3H)，3.90(m，1H)，4.10(br，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.64(m，1H)，5.32(m，1H)，6.85(d，J＝15.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(m，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 567(M+H)+.C26H25F3N2O7S的分析计算值C，55.12；H，4.45；N，4.94.实验值C，55.18；H，4.70；N，4.68.
实施例255(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在二氯甲烷中用TFA将实施例253的化合物脱保护制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点70-72℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.90(m，1H)，3.05(m，1H)，3.35(m，1H)，3.68(m，1H)，3.80(s，3H)，4.00(m，1H)，4.25-4.34(m，4H)，4,70(br，1H)，5.46(m，1H)，6.84(d，J＝15.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96-7.04(m，2H)，7.06(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.5Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(CI/NH3)m/z 509(M+H)+.C24H23F3N2O5S·1.55H2O的分析计算值C，53.74；H，4.90；N，5.22.实测值C，54.04；H，4.59；N，4.82.
实施例256(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例256A(3-溴苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物用4-溴苯硫酚代替2-溴苯硫酚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3，4-二氯苯甲醛，用实施例12所述的方法制备溴化物。
实施例256B(4-肼基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物，二苯酮腙向有Pd(OAc)2(9.5mg，0.04mmol)、BINAP(40mg，0.06mmol)和二苯酮腙(437mg，2.12mmol)的搅拌的上述溴化物(1.0g，2.12mmol)在10ml甲苯中的溶液中加入叔丁醇钠(285mg，2.97mmol)。反应混合物用N2鼓泡2分钟，然后在80℃加热4小时。然后将反应混合物冷却到环境温度。再加入乙醚，经才利特过滤混合物，用乙醚洗涤。滤液在真空中浓缩，残余物在二氧化硅上用急骤柱色谱提纯，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到170mg(13％)标题化合物，浅棕色泡沫状固体。
实施例256C
(2-甲基-3-(乙酯基甲基)吲哚-5-基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的腙(90mg，0.15mmol)在2ml乙醇中的溶液中加入levunilicacid(24ml，23mmol)和p-TsOH(146mg，0.75mmol)。然后将混合物回流2天。冷却到环境温度后，反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。有机层随后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。然后用残余物使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC提纯，得到6.0mg(7％)标题化合物。浅棕色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(t，J＝7.4Hz，3H)，2.46(s，3H)，3.55-3.83(br m，8H)，3.67(s，2H)，4.12(q，J＝7.4Hz，2H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.80(s，1H)，8.04(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 533.
实施例257(1-(2-甲氧基乙基)吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用溴乙基甲基醚代替溴乙酸叔丁酯，用实施例232所述的方法制备标题化合物。白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.14(s，2H)，3.35(s，3H)，3.46-3.56(m，2H)，3.56-3.80(m，6H)，3.75(t，J＝5.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.6Hz，2H)，6.54(d，J＝3.3Hz，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝15.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1，11.7Hz，1H)，7.26(重叠d，1H)，7.36(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(d，J＝15.3Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI-)(M+H)-在m/z 498，500.
实施例258(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酰氧基甲基-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.51-1.90(br m，2H)；1.92-2.06(m，3H)；2.50-3.21(br m，2H)；3.30-3.40(m，1H)；3.40-4.44(br m，5H)；4.88-4.97(br m，1H)；6.63(d，J＝8.5Hz，1H)；7.31-7.62(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.58-8.64(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 499.C26H30N2S1O6·0.29H2O的分析计算值C，61.98；H，6.12；N，5.56.实验值C，62.00；H，6.35；N，5.55.
实施例259(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(二甲基氨基羰基)-4-羟基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.54-1.75(br m，2H)；2.81，2.82(br s，br s，3H)；3.00，3.04(br s，br s，3H)；2.75-3.60(br m，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.90-4.28(br m，2H)；4.95-5.28(br m，1H)；6.61-6.66(m，1H)；7.34-7.62(m，6H)；7.87-7.94(br m，1H)；8.58-8.63(br m，1H).MS(ESI)(M+H)-在m/z 498.C26H31N3S1O5·0.34H2O的分析计算值C，61.99；H，6.34；N，8.34.实验值C，61.96；H，6.37；N，8.56.
实施例260(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氰基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.30-3.40(m，1H)；3.30-4.16(br m，5H)；4.20-4.29(br m，1H)；5.07(t，J＝3.5Hz，1H)；6.65(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.44(m，2H)；7.54-7.62(m，4H)；7.91(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.67(d，J＝2.0Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 438.C23H23N3S1O4·0.25C6H14的分析计算值C，64.11；H，5.82；N，9.15.实验值C，63.99；H，6.00；N，9.12.
实施例261(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吗啉-1-基)羰基)
乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.12-1.27(m，3H)；3.30-3.40(m，1H)；3.15-4.33(br m，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.50-7.62(m，4H)；7.88-7.96(br m，1H)；8.65(br s，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 485.C25H28N2S1O6的分析计算值C，61.97；H，5.82；N，5.78.实验值C，61.83；H，6.07；N，5.74.
实施例262(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例260的化合物(160mg，0.336mmol)、叠氮化钠(56.6mg，0.872mmol)、n-Bu3SnCl和THF在反应管中混合，用氮气冲洗，加热至回流过夜。然后冷却混合物至环境温度，加入1N HCl溶液。混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机物用硫酸镁干燥。混合物用短硅胶塞过滤得到96mg(56％产率)需要的物质。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.96-4.62(br m，7H)；4.77(dd，J＝10.5，2.7Hz，1H)；6.58-6.67(m，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.92(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)；8.62-8.67(br m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 481.C23H24N6S1O4·1.2H2O的分析计算值C，54.93；H，5.31；N，16.71.实验值C，54.97；H，5.12；N，16.50.
实施例263(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例252的化合物制备标题化合物，得到白色固体，熔点88℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.40(m，2H)，1.98(m，2H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.45(m，1H)，4.20(m，2H)，4.35(m，4H)，7.00(m，4H)，7.20(m，2H)，7.90(m，1H)，8.20(m，1H)，12.30(s，1H).MS(APCI)m/z 494(M+H)+.C24H22F3NO5S·0.1H2O的分析计算值C，58.20；H，4.52；N，2.83.实验值C，58.14；H，4.69；N，2.76.
实施例264(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例249的化合物制备标题化合物，得到白色固体，熔点90℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15-1.50(m，2H)，1.50-1.70(m，2H)，2.16(m，1H)，2.56(m，1H)，3.15(m，1H)，4.30(s，4H)，4.32(m，1H)，5.20(m，1H)，7.02(m，4H)，7.30-7.52(m，2H)，7.84(m，1H)，8.15(s，1H).MS(APCI)m/z 494(M+H)+.C24H22F3NO5·0.3H2O的分析计算值C，57.78；H，4.57；N，2.81.实验值C，57.87；H，4.57；N，2.76.
实施例265(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-甲酯基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.0Hz)，7.40(d，1H，J＝8.6Hz)7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.04(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝15.6Hz)，4.31(m，4H)，4.18(q，2H，J＝7.1Hz)，3.68(br，4H)，3.54(br s，4H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz).MS(ESI)m/z 523，545，1045，1067.
实施例266(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-氮杂-6，9-二氧杂螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.13(s，1H)，7.84(d，1H，J＝9.0Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)7.38(d，1H，J＝15.4Hz)，6.98-7.06(m，4H)，4.30(m，4H)，3.92(s，4H)，3.74(br，2H)，2.62(br，2H)，1.63(br，4H).MS(ESI)m/z 508，1015.
实施例267(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟-4-(E-((4-(苯并咪唑啉-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.32(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(d，1H，J＝15.4Hz)，7.44(d，1H，J＝8.5Hz)，7.0-7.12(m，6H)，6.94(d，1H，J＝9.9Hz)，6.90(d，1H，J＝2.6Hz)，4.98(m，1H)，4.59(m，1H)，4.20(m，5H)，3.31(br，1H)，2.83(br，1H)，2.40(m，2H)，1.98(m，2H).MS(ESI)m/z 582，604，1163，1185.
实施例268(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.67(d，1H，J＝15.4Hz)7.40(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96-7.02(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，4.28(m，4H)，3.95(br，2H)，3.50(m，1H)，2.82(s，3H)，2.40(m，1H)，2.15(br，1H)，1.88(br，1H)，1.73(br，2H).MS(ESI)m/z 507，529，1035.
实施例269(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-甲酯基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-甲酯基-1-甲氧基羰基哌嗪代替N-(3’-氨基丙基)2-吡咯烷酮，用实施例240所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体，熔点56℃(分解)。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.70-3.50(br，4H)，3.70(s，3H)，3.76(d，J＝9.0Hz，3H)，4.00(m，1H)，4.20(m，4H)，4.50-5.00(br，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92-7.02(m，2H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(s，1H).MS(APCI)m/z 567(M+H)+.C26H25F3N2O7S的分析计算值C，55.12；H，4.45；N，4.94.实验值C，55.33；H，4.74；N，4.76.
实施例270(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1HNMR.(DMSO-d6，300MHz)δ.14(d，J＝6.8Hz，6H)；3.08-4.33(br m，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.58-6.68(m，1H)；7.32-7.66(m，6H)；7.87-7.94(m，1H)；8.53-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 457.·C23H24N2S1O6的分析计算值C，60.51；H，5.30；N，6.14.实验值C，60.33；H，5.54；N，5.80.
实施例271(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用氯甲酸甲酯和吡啶在二氯甲烷中在室温处理实施例255的化合物，然后在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解，制备标题化合物，得到白色固体，熔点102℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.85(m，1H)，3.02(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(m，1H)，3.62(s，3H)，3.88(m，1H)，4.29(s，4H)，4.35(m，1H)，5.15(m，1H)，6.90-7.10(m，3H)，7.30(d，J＝15.0Hz，1H)，7.40(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，7.82(m，1H)，8.15(m，1H).MS(ESI)m/z553(M+H)+.C23H23F3N2O7S·0.25H2O的分析计算值C，53.91；H，4.25；N，5.03.实验值53.91；H，4.35；N，5.05.
实施例272(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.6Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.04(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.03(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(d，1H，J＝15.3Hz)，4.30(m，4H)，3.65-3.74(br m，8H).MS(ESI)m/z 452，474，925.
实施例273(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.75(s，1H)，7.65(d，1H，J＝15.3Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.06(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98-7.02(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，6.85(d，1H，J＝15.3Hz)，4.68(m，1H)，4.20(m，4H)，3.10(m，1H)，3.14(m，1H)，2.81(s，4H)，2.58(br，1H)，2.02(s，4H)，1.88(s，4H)，1.64(m，1H).MS(ESI)m/z 519，1037.
实施例274(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-氮杂-6，9-二氧杂螺[5.4]癸烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30(m，1H)，6.96(br d，1H，J＝15.6Hz)，6.69(d，1H，J＝9.4Hz)，4.00(s，4H)，3.75(br m，4H)，3.44(m，1H)，1.75(br s，4H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z439，937.
实施例275(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，7.50-7.58(m，4H)，7.42(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.9，7.0Hz)，7.00(d，1H，J＝15.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.5Hz)，5.10(br，1H)，3.92(br，1H)，3.44(五重峰1H，J＝6.9Hz)，3.20(m，1H)，2.26-2.50(m，7H)，1.62-1.85(m，7H)，1.48(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 468.
实施例276(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((哌啶-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.66(d，1H，J＝16.2Hz)，7.55(d，1H，J＝7.4Hz)，7.47-7.51(m，3H)，7.30(m，2H)，6.72(d，1H，J＝8.5Hz)，6.37(s，1H)，3.48(m，2H)，3.10(m，2H)，2.63(m，1H)，1.81-1.89(m，2H)，1.62-1.77(m，4H)，1.19(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 426，851.
实施例277(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基-4-甲氧基羰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例269的化合物制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60-3.30(m，3H)，3.40-3.50(m，1H)，3.62(d，J＝12.0Hz，1H)，3.80(m，1H)，4.25-4.35(m，4H)，4.55(m，1H)，7.00(s，2H)，7.00-7.06(m，1H)，7.25(m，2H)，7.5(m，1H)，7.80(m，1H)，8.10(m，1H).MS(APCI)m/z 553(M+H)+.C24H23F3N2O5·1.55H2O的分析计算值C，54.35；H，4.20；N，5.07.实验值C，54.16；H，4.19；N，4.96.
实施例278(2-(二甲基氨基羰基)-苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基]苯基]硫化物用2-N，N-二甲基甲酰胺基-6-溴苯并二噁烷和3-N，N-二甲基甲酰胺基-6-溴苯并二噁烷代替5-碘吲哚，用实施例85所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz，位置异构体混合物)δ1.93(s，3H)，2.15(s，6H)，3.53(br s，2H)，3.59-3.90(br m，8H)，4.86-5.01(m，1H)，6.74-6.81(m，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.02(d，CDCl31.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.16-7.25(m，1H)，7.54(s，1H)，7.58(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 552，554.
实施例279(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-(丙氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-N-甲氧基甲基四唑基哌啶代替3-哌啶甲酸乙酯，用实施例225所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，1.62-1.80(br m，2H)，1.80-2.20(br m，2H)，2.20-2.39(br m，2H)，3.12-3.38(br m，2H)，3.46(s，3H)，4.11(septet，J＝6.9Hz，1H)，4.17-4.34(br m，1H)，5.79(s，2H)，6.70(br s，1H)，7.05(d，J＝15.3Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.68(m，5H)，8.42(br s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 523.
实施例280(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(1-(甲氧基甲基)四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例279所述的方法制备标题化合物，用二氧化硅急骤柱色谱从相同的反应混合物中分离，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，1.62-1.80(br m，2H)，1.80-2.20(br m，2H)，2.20-2.39(br m，2H)，3.12-3.38(br m，2H)，3.46(s，3H)，4.11(七重峰J＝6.9Hz，1H)，4.17-4.34(br m，1H)，5.79(s，2H)，6.70(br s，1H)，7.05(d，J＝15.3Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.68(m，5H)，8.42(br s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 523.
实施例281(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例281A三异丙基甲硅烷基(1-甲基吲哚-5-基)硫化物在密封管中，向搅拌的5-溴-N-甲基吲哚(300mg，1.43mmol)在5ml苯中的溶液中加入Pd(PPh3)4(82mg，0.072mmol)，然后加入KSTIPS(326mg，1.43mmol)。混合物用N2冲洗，盖上管子，反应混合物回流2小时。然后将反应混合物冷却，在乙醚和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。在二氧化硅急骤柱色谱上提纯残余物，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到400mg(88％)标题化合物，为无色油状物。
实施例281B3-氯-4-((1-甲基吲哚-5-基)硫代)苯甲醛向环境温度下搅拌的有3-氯-4-氟苯甲醛(500mg，3.13mmol)的硫醇甲硅烷基醚(thiolsilyl ether)(1.0g，3.13mmol)在5ml DMF中的溶液中加入CsF(5.7mg，0.38mmol)。混合物搅拌过夜，然后倾入水中，用乙醚(2×25ml)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。在二氧化硅急骤柱色谱上提纯残余物，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到650mg(71％)标题化合物，为白色固体。
实施例281C(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用上述醛制备的肉桂酸代替苯甲酸，用3-氨基丙基-1-吡咯烷-2酮代替铵，用实施例92所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(br m，2H)，2.07(br m，2H)，2.44(br m，2H)，3.32(br m，2H)，3.40(br m，4H)，3.85(s，3H)，6.36(d，J＝15.3Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 468，470.C25H26ClN3O2S·1.37H2O的分析计算值C，60.95；H，5.88；N，8.53.实验值C，60.97；H，5.98；N，8.46.
实施例282(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物将实施例279的化合物(75mg，0.14mmol)溶于1ml纯TFA中，置于环境温度过夜。然后在真空中除去反应剂，残留物用苯蒸发2次。粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到标题化合物，为浅黄色固体(50mg，72％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.17(d，J＝6.5Hz，6H)，1.25-1.39(m，1H)，1.69-1.81(m，1H)，2.09(br s，1H)，2.14-2.30(m，1H)，2.57-2.71(m，1H)，3.35-3.66(m，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.66-4.78(m，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，6.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.47-7.57(m，3H)，7.76(d，J＝15.3Hz，1H)，8.46(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 479.C24H26N6O3S·0.28H2O的分析计算值C，59.61；H，5.54；N，17.38.实验值C，59.71；H，5.44；N，16.99.
实施例283(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用实施例281C所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.96(m，2H)，2.00-2.20(m，1H)，2.04(s，1H)，2.54(br m，1H)，3.12-3.34(m，1H)，3.85(s，3H)，3.92-4.07(m，1H)，4.07-4.20(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.65-4.90(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝15.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483，485.
实施例284(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用实施例283的3-哌啶甲酸乙酯代替实施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45-1.69(m，1H)，1.69-1.98(m，2H)，1.98-2.22(m，1H)，2.51-2.70(m，1H)，3.05-3.47(m，1H)，3.80-4.20(m，2H)，3.85(s，3H)，4.47-4.68(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝15.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.52(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(br s，1H).MS(ESI+)(M-H+H)+在m/z 453，455.
实施例285(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用实施例281C所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)d1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.64-1.83(m，2H)，1.88-2.08(m，2H)，2.48-2.67(m，1H)，2.86-3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，3.89-4.24(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.24-4.65(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50(d，J＝15.3Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 483，485.
实施例286(1-甲基吲哚-5-基)[2-氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例285的乙酯代替实施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.60-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，2H)，2.57-2.72(m，1H)，2.80-3.40(m，2H)，3.85(s，3H)，3.91-4.20(m，1H)，4.30-4.68(m，1H)，6.53(d，J＝3.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.07(d，J＝8.Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.51(d，J＝15.3Hz，1H)，7.89(brs，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 455，457.C24H23ClN2O3S·0.42H2O的分析计算值C，62.32；H，5.20；N，6.06.实验值C，62.35；H，5.30；N，5.87.
实施例287(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(d，1H，J＝3.7Hz)，7.50-7.58(m，3H)，7.43(DD，1H，J＝1.84，8.4Hz)，7.30(dd，1H，J＝2.2，6.8Hz)，6.78(d，1H，J＝8.5Hz)，6.52(d，1H，J＝15.8Hz)，3.63(m，2H)，3.42(m，3H)，3.00(m，1H)，3.78(m，1H)，2.59(s，3H)，2.05(m，1H)，2.00(m，5H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 454，490.
实施例288(3-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)(4-羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝1.8Hz)，7.57(d，1H，J＝8.5Hz)，7.51-7.55(m，3H)，7.41(dd，1H，J＝1.84，8.8Hz)，7.31(dd，1H，J＝2.4，7.5Hz)，6.92(d，1H，J＝15.4Hz)，6.70(d，1H，J＝8.5Hz)，4.70(m，1H)，4.10(m，1H)，3.44(pent，1H，J＝6.8Hz)，3.16(m，1H)，2.80(br，4H)，2.55(br，1H)，2.03(m，4H)，1.90(m，4H)，1.65(m，1H)，1.18(d，6H，J＝7.0Hz).MS(ESI)m/z 480，959.
实施例289(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-磺基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.63(d，1H，J＝1.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.60(m，3H)，7.47(d，1H，J＝14.2Hz)，7.42(d，1H，J＝14.2Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，4.45(m，2H)，4.38(m，2H)，3.34(m，1H)，3.00(m，2H)，2.70(m，1H)，2.60(m，2H)，1.14(d，6H，J＝6.9Hz).MS(ESI)m/z 491，981.
实施例290(3-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羟基哌啶-1-基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(s，1H)，7.50-7.62(m，4H)，7.41(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，3.85(m，2H)，3.65(m，1H)，3.50(m，3H)，1.93(m，2H)，1.65(m，2H)，1.18(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 427，449，853，875.
实施例291(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((乙磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例227所述的方法制备标题化合物。产物用反相HPLC提纯。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.34(t，J＝7.0Hz，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.95(br，1/2H)，2.20(br，1/2H)，2.68(br，1H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.65(m，1H)，3.93(m，1H)，4.30(m，4H)，4.50-4.60(br，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.04(m，3H)，7.06(m，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(m，1H)，7.75(s，1H).MS(APCI)m/z 585(M+H)+.
实施例292(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-((对甲苯磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例229所述的相同方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(m，2H)，1.55(m，1H)，1.70-2.25(br，1H)，2.41(d，J＝13.0Hz，3H)，2.55(br，1H)，3.50-3.80(br，2H)，4.20-4.35(m，4H)，4.68-4.75(m，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00-7.10(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(m，1H).MS(CI/NH3)m/z 647(M+H)+.C31H29F3N2O6S2·0.5H2O的分析计算值C，56.78；H，4.61；N，4.27.实验值C，56.86；H，4.69；N，4.35实施例293(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-((乙磺酰氨基)羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例227所述的方法制备标题化合物，得到白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35-1.40(m，2H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.76(m，1H)，2.0(m，1H)，2.50-3.20(br，1H)，3.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.55(m，2H)，4.25-4.32(m，4H)，4.52(br，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98-7.05(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.60(m，1H)，7.75(s，1H)，8.22(br，1H).MS(APCI)m/z 585(M+H)+.C26H27F3N2O6S2·0.8H2O的分析计算值C，52.13；H，4.81；N，4.68.实验值C；52.14；H，4.80；N，4.66.
实施例294(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((2-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在反应管中混合相应的腈(160mg，0.336mmol，用实施例1的方法制备)、叠氮化钠(56.6mg，0.872mmol)、n-Bu3SnCl和THF，用氮气冲洗，加热至回流过夜。然后将混合物冷却至环境温度，加入1N HCl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物3次，合并的有机物用硫酸镁干燥。用短硅胶塞过滤混合物，得到96mg(56％产率)需要的物质。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz，100℃)δ7.99(d，1H，J＝1.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz)，7.50(d，1H，J＝15.3Hz)，7.24(d，1H，J＝15.6Hz)，7.14(d，1H，J＝8.2Hz)，6.96(m，1H)，6.94(d，1H，J＝2.1Hz)，6.92(m，1H)，4.60(dd，1H，J＝3.0，9.8Hz)，4.50(br d，1H，J＝12.2Hz)，4.26(m，5H)，4.17(m，1H)，4.00(dt，1H，J＝3.2，11.6Hz)，3.72(td，1H，J＝3.0，11.0Hz)，3.43(br m，1H)，3.29(br m，1H).MS(ESI)m/z-518.C23H20F3N5O4S·1.83HOAc的分析计算值C，50.88；H，4.38；N，11.13.实验值C，50.61；H，4.46；N，11.4.
实施例295(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基，5-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例295A2-丁基-5-氰基吗啉用2-氨基己醇代替乙醇胺，用实施例260A所述的方法制备标题化合物。
实施例295B(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基-5-氰基吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例295A的化合物代替实施例260A的吗啉，用实施例260B所述的方法制备标题化合物。
实施例295C(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((2-丁基-5-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例295B的化合物代替实施例260的腈化合物，用实施例262所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非对映异构体的混合物)δ0.89(t，J＝7.5Hz，1H)，1.01(br m，1H)，1.19(d，J＝6.5Hz，6H)，1.23-1.43(m，4H)，1.68-1.84(m，1H)，3.10-3.61(m，2H)，3.83-4.17(m，2H)，4.40-5.26(m，2H)，6.67-6.77(m，1H)，[6.91(d)，7.02(d)，J＝15.3Hz，1H总量]，7.25-7.37(m，2H)，7.44-7.60(m，3H)，[7.67(d)，7.79(d)，J＝15.3Hz，1H总量]，8.43-8.50(m，1H).MS(ESI+)(M-H)+在m/z 535.
实施例296(2-(和3-)-(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例296A三异丙基甲硅烷基(2-(和3-)羟基甲基苯并二噁烷-6-基)硫化物用6-溴-2-羟基甲基苯并二噁烷和6-溴-3-羟基甲基苯并二噁烷的混合物代替5-溴-N-甲基吲哚，用实施例281A所述的方法制备标题化合物。
实施例296B(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-氯-3-硝基肉桂酰胺代替3-氯-4-氟苯甲醛，用实施例281B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非对映异构体的混合物)δ[2.11(s)，2.15(s)，总共3H]，3.48-3.83(m，8H)，3.83-4.04(m，2H)，4.20(dd，J＝8.4，11.4Hz，1H)，4.26-4.44(m，2H)，6.89(d，J＝5.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.97-7.11(m，1H)，7.04(d，J＝15.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝15.0Hz，1H)，8.41(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 500.
实施例297(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基丙基-1-吡咯烷-3-酮4-氯-3-硝基肉桂酰胺代替乙酰基哌嗪4-氯-3-硝基肉桂酰胺，用实施例296B所述的方法制备标题化合物，得到浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非对映异构体的混合物)δ1.75(br m，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.45(t，J＝7.5Hz，2H)，3.27-3.48(m，6H)，3.82-4.03(m，2H)，4.13-4.44(m，3H)，6.49(d，J＝15.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，[6.99(d)，7.01(d)，J＝8.4Hz，1H in total]，[7.06(dd)，7.08(dd)，J＝1.5，2.4Hz，1H in total]，[7.13(d)，7.14(d)，J＝2.4Hz，1H in total]，7.17(br s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝15.0Hz，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 514.
实施例298(2-(和3-)(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例296A的硫醇甲硅烷基醚代替6-硫醇甲硅烷基吲哚，用4-氟-3-三氟甲基苯甲醛代替3-氯-4-氟苯甲醛，用实施例281所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz，3∶2非对映异构体的混合物)δ1.75(br m，2H)，2.09(br m，2H)，2.45(br m，2H)，3.25-3.60(m，6H)，3.80-4.43(m，5H)，6.46(d，J＝15.3Hz，1H)，[6.92(d)，6.95(d)，J＝6.8Hz，总共1H]，(7.03(d)，7.04(d)，J＝8.1Hz，总共1H]，7.06-7.10(m，1H)，7.13(br s，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 537.
实施例299(3-(羟基甲基)苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例299A3-(羟基甲基)-6-溴苯并二噁烷在80℃、搅拌的5-溴水杨醛(5.0g，24.9mmol)和环氧氯丙烷(5.6ml，72.1mmol)在20ml DMF中的溶液中缓慢分批加入碳酸钾。得到的混合物随后在90℃加热3小时。然后停止反应，加入水，用乙醚萃取。有机萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。在二氧化硅急骤柱色谱上提纯残余物，用15-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.82g(44％)标题化合物，为无色油状物。
向搅拌的该醛(2.82g，11mmol)在35ml三氯甲烷中的溶液中加入mCPBA(2.27g，13mmol)。在环境温度搅拌混合物30分钟，然后在50℃加热2小时。随后用Na2S2O5水溶液淬灭反应，用乙醚萃取(2×50ml)。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到2.92g粗产物，无需提纯进行下一步反应。
向搅拌的上述粗甲酸酯(2.92g)在5mlTHF中的溶液中加入3N氢氧化钠水溶液(3.9ml，11.7mmol)。反应混合物随后在70℃加热4小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到2.50g(两步产率93％)标题化合物。
实施例299B三异丙基(3-(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)硫化物用实施例299A的溴化物代替5-溴-N-甲基吲哚，用实施例281A所述的方法制备标题化合物。
实施例299C(3-(羟基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-硝基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例299B的化合物代替实施例296A的硫醇甲硅烷基醚混合物，用实施例297所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(br m，2H)，2.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(t，J＝7.5Hz，2H)，3.25-3.53(m，6H)，3.88(dd，J＝4.8，16.8Hz，1H)，3.97(dd，J＝4.8，16.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝3.1，12.9Hz，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.40(dd，J＝2.4，12.9Hz，1H)，6.49(d，J＝15.3Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.46(dd，J＝0.9，8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H)，8.36(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 514.C25H27N3O7S·0.82H2O的分析计算值C，56.83；H，5.46；N，7.95.实验值C，56.84；H，5.18；N，7.74.
实施例300(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氯-4-氟苯甲醛代替4-氟-3-三氟甲基苯甲醛，用实施例263所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.64-1.88(brm，2H)，1.95-2.09(br m，2H)，2.57-2.73(m，1H)，2.90-3.17(m，1H)，3.17-3.50(m，1H)，3.90-4.19(m，1H)，4.25-4.36(m，4H)，4.39-4.66(m，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝15.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.54(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 460，462.
实施例301(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例301A(2-(和3-)(甲磺酰氧基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向有Et3N(104ml，0.74mmol)的搅拌的实施例298的醇(200mg，0.37mmol)在2ml二氯甲烷中的溶液中滴加甲磺酰氯(35ml，0.56mmol)。然后在环境温度搅拌混合物1小时。随后将反应混合物倾入3N HCl中，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩，得到275mg粗产物，无需提纯，进行下一步反应。
实施例301B(2-(和3-)(叠氮基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的NaN3(44mg，0.68mmol)在1ml DMSO中的溶液中加入甲磺酸酯(275mg)在0.5ml DMSO中的溶液。然后在70℃加热反应混合物2小时，随后冷却到室温，加入水，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。在二氧化硅急骤柱色谱上提纯残余物，用5-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到35mg(17％，两步)标题化合物，为浅棕色油状物。
实施例301C(2-(和3-)(氨基甲基)-苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向搅拌的叠氮化物(230mg，0.41mmol)在1ml THF中的溶液中加入PPh3(118mg，0.45mmol)，接着加入1滴水。然后在室温搅拌混合物1小时。在真空中除去挥发性溶剂，粗产物的提纯使用实施例38B所述的Gilson Preparative HPLC，得到25mg(11％)标题化合物。浅棕色油；1HNMR(CDCl3，300MHz，3∶2非对映异构体的混合物)δ1.74(br m，2H)，1.96-2.16(m，2H)，2.35-2.50(m，2H)，3.23-3.47(m，6H)，3.92-4.63(m，5H)，6.41-6.55(m，1H)，6.83-7.10(m，3H)，7.36-7.58(m，3H)，7.67-7.67(m，2H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z536.C26H28F3N3O4S·0H2O的分析计算值C，58.31；H，5.27；N，7.85.实验值C，58.34；H，5.48；N，7.78.
实施例302(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(甲基氨基羰基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.6Hz，6H)；2.61(d，J＝4.8Hz，3H)；3.14-4.62(br m，7H)；3.30-3.40(m，1H)；6.63(d，J＝8.8Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.80-7.97(m，2H)；8.66(d，J＝1.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 470.C24H27N3S1O5·0.8H2O的分析计算值C，59.58；H，5.96；N，8.68.实验值C，59.57；H，5.94；N，8.72.
实施例303(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(羟基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；2.70-3.51(br m，5H)；3.30-3.40(m，1H)；3.83-3.93(m，1H)；4.03-4.47(br m，2H)；4.74-4.82(m，1H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.86-7.94(m，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 443.C23H26N2S1O5的分析计算值C，62.43；H，5.92；N，6.33.实验值C，62.12；H，6.20；N，6.06.
实施例304(3-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氧基甲基)吗啉-1-基)(4-羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.1Hz，6H)；2.04(s，3H)；3.30-3.40(m，1H)；2.58-4.41(br m，9H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.30-7.62(m，6H)；7.90(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)；8.59-8.65(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 485.C25H28N2S1O6的分析计算值C，61.97；H，5.82；N，5.78.实验值C，61.85；H，5.84；N，5.68.
实施例305(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(氨基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；2.61(d，J＝5.5Hz，2H)；2.49-3.60(br m，5H)；3.82-3.93(m，1H)；4.13-4.45(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.88-7.95(m，1H)；8.59-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z442.C23H27N3S1O4·0.4H2O的分析计算值C，61.55；H，6.25；N，9.36.实验值C，61.60；H，6.25；N，9.00.
实施例306(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-(乙酰氨基甲基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.82(s，3H)；2.70-3.50(brm，7H)；3.85-3.94(m，1H)；4.13-4.40(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.32-7.62(m，6H)；7.88-8.06(m，1H)；8.59-8.67(m，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 484.C25H29N3S1O5·0.27H2O的分析计算值C，61.47；H，6.10；N，8.60.实验值C，61.50；H，6.34；N，8.53.
实施例307(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-(3’-氨基丙基)-2-吡咯烷酮代替六氢异烟酸乙酯，用实施例300所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.75(br s，2H)，2.02-2.34(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，4.28-4.33(m，4H)，6.40(br，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.50(s，1H).MS(ESI)m/z 473(M+H)+.C24H25ClN2O4S·0.5H2O的分析计算值C，59.81；H，5.44；N，5.81.实验值C，59.76；H，5.80；N，5.43.
实施例308(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替六氢异烟酸乙酯，用实施例300所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，1.60-1.90(br，2H)，2.10(br，1H)，2.52(br，1H)，3.00-3.50(br，2H)，3.80(br，1H)，4.10-4.20(m，4H)，4.28-4.35(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.50-7.03(m，3H).MS(ESI)m/z 488(M+H)+.C25H26ClNO5SNa·0.5H2O的分析计算值C，60.42；H，5.48；N，2.82.实验值C，60.61；H，5.51；N，2.42.
实施例309(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-哌啶甲酸乙酯代替六氢异烟酸乙酯，用实施例300所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.50(br，3H)，1.55-1.85(br，3H)，2.30(m，1H)，4.00(m，1H)，4.20(m，2H)，4.30(m，4H)，5.44(br，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.22(m，1H)，7.50(s，1H).MS(ESI)m/z 488(M+H)+.C25H26ClNO5S的分析计算值C，61.53；H，5.37；N，2.87.实验值C，61.86；H，5.63；N，2.56.
实施例310(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基]苯基]硫化物实施例310A2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛在室温将2，3-二氯-4-羟基苯甲醛(9.10g，J.Med.Chem，19(4)，534，1994)溶于45ml吡啶。溶液置于冰浴中并立即缓慢滴加15.63g三氟甲磺酸酐[注如果在加入triflic酸酐前吡啶溶液冷却到0℃，醛结晶出来，混合物无法搅拌]。加料完成后，深色的混合物在室温搅拌1小时。然后倾入搅拌的冰水、100ml浓盐酸和乙醚的混合物中。[注并非所有物质均溶于此混合物]分离乙醚层，用硫酸钠干燥，除去溶剂。向该残留物中加入温热的庚烷，过滤任何不溶的物质。浓缩溶液，得到8.74g(57％产率)产物，为橙色油，在冰箱中固化。
实施例310B2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醛将2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛(2.50g)溶于6ml乙腈中。加入2-甲氧基苯硫酚(2.55g，70％纯物质，过量50％)。缓慢加入冷却的2.50g二异丙基乙基胺。溶液移去冰浴，形成固体。在50℃水浴中温热溶液5分钟。再加入乙腈(5ml)并用冰冷却混合物，然后过滤，得到2.047g产物，熔点137-139℃。
实施例310C2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)肉桂酸将2，3-二氯-4-(2-甲氧基苯硫基)苯甲醛(2.03g)、1.44g丙二酸、5ml吡啶和0.100g哌啶的混合物在115℃加热1.5小时。冷却混合物，加入冰和HCl。过滤得到的固体，用水洗涤，溶于四氢呋喃中。该溶液用硫酸钠干燥，除去溶剂，加入乙醚，得到1.733g产物，熔点187-188℃。
实施例310D(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用实施例310C的肉桂酸代替，根据实施例1的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点161-162℃。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.83(s，3H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，6.70(宽峰d，J＝15Hz，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.50(m，2H)，8.07(宽峰d，J＝15Hz，1H)C20H19Cl2NO3S的分析计算值C，56.61；H，4.51；N，3.30.实验值C，56.75；H，4.57；N，2.61.
实施例311(2-甲氧基苯基)[2，3-二甲基-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例310的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ2.39(s，3H)，2.42(s，3H)，3.60-3.80(m，8H)，3.90(s，3H)，6.69(d，J＝15Hz，1H)，6.82-6.94(m，3H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，8.06(d，J＝15Hz，1H).C22H25NO3S的分析计算值C，68.91；H，6.57；N，3.65.实验值C，68.75；H，6.67；N，3.24.
实施例312(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((吲哚-5-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.04(s，1H)，10.10(s，1H)，8.52(d，1H，J＝1.5Hz)，8.02(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝1.8，8.5Hz)，7.53-6.63(m，4H7.39(m，1H)，7.25-7.35(m，3H)，6.94(d，1H，J＝15.8Hz)，7.72(d，1H，J＝8.5Hz)，6.40(m，1H)，3.33(m，1H)，1.16(d，6H，J＝6.6Hz).MS(ESI)m/z 458，480，915.C26H23N3O3S·0.22H2O的分析计算值C，67.67；H，5.12；N，9.10.实验值C，67.68；H，5.19；N，9.08.
实施例313(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例308的化合物制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.40(m，2H)，1.60(m，1H)，1.76-1.96(m，3H)，2.88(m，1H)，3.98(m，1H)，3.98(m，1H)，4.30(m，4H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(m，3H)，7.30(m，2H)，7.48(m，1H)，7.92(m，1H).MS(ESI)m/z 458(M+H)+.C23H21ClNO5SNa的分析计算值C，55.76；H，4.58；N，2.83.实验值C，55.76；H，4.78；N，2.63.
实施例314(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例282的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.66-1.80(m，2H)，2.10-2.30(m，2H)，2.64(m，1H)，3.55(m，2H)，3.98(m，1H)，4.25(m，1H)，4.30-4.36(m，4H)，6.72(dd，J＝3.0，12.0Hz，2H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，d＝2.0，8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.70(d，J＝15.0Hz，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+.C23H22ClN5O3S·0.38H2O的分析计算值C，56.28；H，4.67；N，14.27.实验值C，56.46；H，4.58；N，13.94.
实施例315(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-Boc-哌嗪代替六氢异烟酸乙酯，用实施例300所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(s，9H)，3.50(br，s 4H)，3.70(br，4H)，4.28-4.35(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.58(m，1H).MS(ESI)m/z 517(M+H)+.C26H29ClN2O5S·0.1H2O的分析计算值C，60.19；H，5.67；N，5.40.实验值C，60.20；H，5.97；N，5.11.
实施例316(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在碱性条件下(NaOH/EtOH水溶液)水解实施例309的化合物制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.40(m，3H)，1.45-1.60(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，2.55-2.80(m，1H)，4.30(m，4H)，4.50(m，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(m，3H)，7.10(m，1H)，7.25(d，J＝16.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.0 15.5Hz，1H)，7.90(d，J＝15.5Hz，1H).MS(ESI)m/z 458(M+H)+.C23H21ClNO5SNa·1.3H2O的分析计算值C，54.69；H，4.73；N，2.45.实验值C，54.67；H，4.71；N，2.77.
实施例317(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((3-(四唑-5-基)吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例262的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50-1.70(m，2H)，3.15(br，1H)，3.70-3.90(m，2H)，4.25-4.35(m，4H)，4.55(m，1H)，5.04(br，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.50(m，1H)，7.65(m，1H).MS(ESI)m/z 486(M+H)+.C22H20ClN5O4S·H2O的分析计算值C，52.43；H，4.40；N，13.90.实验值C，52.34；H，4.35；13.62.
实施例318(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(甲基氨基羰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用在二氯甲烷中的无水TFA将实施例315的化合物脱保护，然后用异氰酸甲酯处理，制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.88(s，3H)，3.50(br，4H)，3.72(br，4H)，4.30(m，4H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝15.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.60(m，1H).MS(ESI)m/z 474(M+H)+.C23H24ClN3O4S的分析计算值C，57.63；H，5.17；N，8.77.实验值C，57.53；H，5.02；N，8.58.
实施例319(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例310的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.66-1.83(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.57-2.69(m，1H)，2.94-3.08(m，1)，3.15-3.31(m，1H)，3.72(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，4.41-4.55(m，1H)，6.55(d，J＝9Hz，1H)，6.73(d，J＝15Hz，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.92(d，J＝15Hz，1H).C22H21Cl2NO4S的分析计算值C，56.66；H，4.54；N，3.00.实验值C，56，89；H，4.84；N，2.64.
实施例320(苯并二噁烷-6-基)[2-氯-4-(E-((4-(四唑-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用4-(四唑-5-基)哌啶代替3-(四唑-5-基)哌啶，用实施例314的方法制备标题化合物。粗产物用反相HPLC提纯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.22(m，1H)，1.55-1.75(m，2H)，2.06(m，1H)，2.45(m，1H)，4.22(m，4H)，4.30(m，4H)，6.70(m，1H)，7.00(dd，J＝2.0，8.0Hz，2H)，7.25-7.40(m，4H)，7.50(m，1H).MS(ESI)m/z 484(M+H)+.
实施例321(2-甲氧基苯基)[3-氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物，得到白色固体，熔点124-125℃。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ3.60-3.80(m，8H)，3.85(s，3H)，6.80(d，J＝15Hz，1H)，6.95-7.01(m，2H)，7.05(dd，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.15(d，J＝2Hz，1H)，7.35-7.48(m，3H)，7.75(d，J＝15Hz，1H).C20H20ClNO3S的分析计算值C，61.61；H，5.17；N，3.59.实验值C，61.43；H，5.30；N，3.73.
实施例322(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((4-氧代哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(s，1H)，7.50-7.57(m，3H)，7.42(br d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(m，1H)，7.02(br，1H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，4.01(br s，4H)，3.44(五重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.56(br m，4H)，1.18(d，6H，J＝7.1Hz).MS(ESI)m/z 425，457.C23H24N2O4S的分析计算值C，65.07；H，5.70；N，6.60.实验值C，64.92；H，5.67；N，6.62.
实施例323(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯酒石酸盐代替(±)3-哌啶甲酸乙酯，用实施例248所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.67(m，1H)，1.67-1.98(m，2H)，1.98-2.23(m，1H)，2.46-2.63(m，1H)，3.10-3.42(m，1H)，3.53-4.13(m，2H)，4.16(q，J＝7.4Hz，2H)，4.25-4.40(m，4H)，4.60-4.88(m，1H)，6 91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝15.3Hz，1H)，6.97-7.05(m，2H)，7.07(d，J＝2.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝15.3Hz，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 522.
实施例324(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-R-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例323的乙酯代替实施例248的乙酯，用实施例251所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.48-1.71(m，1H)，1.71-2.01(m，2H)，2.01-2.20(m，1H)，2.53-2.70(m，1H)，3.18-3.54(m，1H)，3.86-4.20(m，2H)，4.20-4.33(m，4H)，4.45-4.75(m，1H)，6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95-7.04(m，3H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35-7.45(br m，1H)，7.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.75(s，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 494.
实施例325(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙-1-基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-三氟甲基苯甲醛，用实施例240的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.71-1.82(m，2H)，2.08(p，J＝7.5Hz，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz，2H)，3.2603.50(m，6H)，4.23-4.36(m，4H)，6.36(t，J＝15.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.7Hz，1H)，6.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，7.94(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 507，509，511.C24H24Cl2N2O4S·1.87H2O的分析计算值C，53.27；H，5.17；N，5.18.实验值C，53.30；H，5.17；N，4.83.
实施例326(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-乙酰基哌嗪代替氨基丙基吡咯烷酮，用实施例325的方法制备标题化合物。白色固体；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.17(s，3H)，3.50-3.94(m，8H)，4.26-4.40(m，4H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.99(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 515，517，519.C23H22Cl2N2O4S·0.52CH2Cl2的分析计算值C，52.55；H，4.32；N，5.21.实验值C，52.63；H，4.16；N，4.82.
实施例327(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-哌啶甲酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用实施例325所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，1.66-1.96(m，2H)，1.96-2.21(m，1H)，2.44-2.60(m，1H)，2.85-3.40(m，2H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-4.10(m，2H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.26-4.40(m，4H)，6.66(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.25-7.38(m，1H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+Na)+在m/z 544，546，548.
实施例328(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用六氢异烟酸乙酯代替氨基丙基吡咯烷酮，用实施例325所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.74(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.82-2.05(m，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.84-3.31(m，2H)，3.81-4.06(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.24-4.34(m，4H)，4.34-4.59(m，1H)，6.61(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(d，J＝15.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.7，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝2.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 522，524，526.C25H25Cl2NO5S的分析计算值C，57.48；H，4.82；N，2.68.实验值C，57.82；H，4.96；N，2.28.
实施例329(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例327的乙酯代替实施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.70-2.0(m，2H)，2.0-2.20(m，1H)，2.54-2.68(m，1H)，3.03-3.46(m，2H)，3.80-4.11(m，2H)，4.27-4.40(m，4H)，4.50-4.70(m，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.1，8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M-2H)-在m/z492，494，496.C23H21Cl2NO5S·0.73H2O的分析计算值C，54.43；H，4.46；N，2.76.实验值C，54.43；H，4.39；N，2.49.
实施例330(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例328的乙酯代替实施例137的乙酯，用NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.33-1.55(m，2H)，1.62-1.78(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.90(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.16(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.96(br d，J＝13.5Hz，1H)，4.09(br d，J＝13.5Hz，1H)，4.26-4.42(m，4H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.13(d，J＝1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝15.3Hz，1H)，7.70(d，J＝15.3Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 516，518，520.C23H20Cl2N1NaO5S·0.36Et2O的分析计算值C，54.06；H，4.38；N，2.58.实验值C，53.99；H，4.37；N，2.22.
实施例331(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例325所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.76(p，J＝5.8Hz，2H)，2.08(p，J＝7.65Hz，2H)，2.46(t，J＝7.65Hz，2H)，3.32(q，J＝5.8Hz，2H)，3.36-3.51(m，5H)，6.35(d，J＝15.3Hz，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(brt，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.42-7.53(m，2H)，7.94(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 491，493，495.C25H28Cl2N2O2S·0.7CH2Cl2的分析计算值C，56.03；H，5.38；N，5.08.实验值C，56.06；H，5.22；N，5.01实施例332(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例326所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，2.17(s，3H)，3.46(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.50-3.90(m，8H)，6.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.71(d，J＝15.3Hz，1H)，7.21-7.35(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.99(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 477，479，481.C24H26Cl2N2O2S·0.32CH2Cl2的分析计算值C，57.89；H，5.32；N，5.55.实验值C，57.85；H，5.25；N，5.74.
实施例333(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例327所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(d，J＝7.2Hz，6H)，1.20-1.35(m，5H)，1.65-1.93(m，1H)，1.93-2.16(m，1H)，2.43-2.58(m，1H)，3.06-3.35(m，1H)，3.47(七重峰，J＝7.2Hz，1H)，3.77-4.23(m，4H)，4.50-4.77(m，1H)，6.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(d，J＝15.3Hz，1H)，7.18-7.32(m，2H)，7.40-7.55(m，2H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 506，508，510.
实施例334(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例328所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝7.2Hz，6H)，1.26(t，J＝7.05Hz，3H)，1.69(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，1.74(td，J＝3.9，10.8Hz，1H)，88-2.06(m，2H)，2.50-2.63(m，1H)，2.84-3.08(m，1H)，3.08-3.32(m，1H)，3.47(septet，J＝7.2Hz，1H)，3.86-4.06(m，1H)，4.15(q，J＝7.05Hz，2H)，4.37-4.61(m，1H)，6.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H)，7.22-7.35(m，2H)，7.44-7.57(m，3H)，7.92(d，J＝15.6Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 506，508，510.C26H29Cl2NO3S·0.01H2O的分析计算值C，61.64；H，5.77；N，2.76.实验值C，61.64；H，5.90；N，2.70.
实施例335(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例329所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.19(d，J＝7.2 Hz，1H)，1.43-1.67(m，1H)，1.67-1.97(m，2H)，1.97-2.19(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，3.04-3.38(m，1H)，3.47(七重峰J＝7.2Hz，1H)，3.75-4.10(m，2H)，4.44-4.70(m，1H)，6.40(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.79(d，J＝15.3Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.93(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 478，480，482.C24H25Cl2NO3S·0.05H2O·0.01EtOH的分析计算值C，60.13；H，5.29；N，2.92.实验值C，60.14；H，5.11；N，2.52.
实施例336(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2-异丙基苯硫酚代替6-巯基苯并二噁烷，用实施例330所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.16(d，J＝7.2Hz，6H)，1.33-1.53(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，1.97-2.10(m，1H)，2.88(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.15(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.97(br d，J＝13.2Hz，1H)，4.11(br d，J＝13.2Hz，1H)，6.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝15.6Hz，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.71(d，J＝15.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 478，480，482.C24H24Cl2NNaO3S·0.95H2O的分析计算值C，55.70；H，5.04；N，2.71.实验值C，55.69；H，4.90；N，2.57.
实施例337(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-氯苯甲醛，用实施例283所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7.5Hz，3H)，1.46-1.67(m，1H)，1.67-1.95(m，2H)，1.95-2.17(m，1H)，2.43-2.60(m，1H)，3.02-3.42(m，1H)，3.67-3.92(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13(q，J＝7.5Hz，2H)，4.59-4.80(m，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，6.77(d，J＝15.3Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.92(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)-在m/z 517，519，521.
实施例338(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用实施例337的乙酯代替实施例137的乙酯，NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.29-1.45(m，1H)，1.45-1.78(m，2H)，1.78-2.02(m，1H)，2.20-2.40(m，1H)，2.82(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.08(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.80-4.07(m，2H)，3.86(s，3H)，4.38-4.50(m，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.19(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67-7.77(m，2H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 489，491，493.C24H22Cl2N2O3S·0.56CH2Cl2的分析计算值C，54.94；H，4.34；N，5.22.实验值C，54.89；H，4.44；N，5.32.
实施例339(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯甲醛代替4-氟-3-氯苯甲醛，用实施例285所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.62-1.79(m，2H)，1.87-2.04(m，2H)，2.41-2.63(m，1H)，2.85-3.41(m，2H)，3.85(s，3H)，3.87-4.10(m，1H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.60(m，1H)，6.46(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，6.71(d，J＝15.3Hz，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz.1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝15.3Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 517，519，521.C26H26Cl2N2O3S·0.12H2O的分析计算值C，60.10；H，5.09；N，5.39.实验值C，60.09；H，5.21；N，5.54.
实施例340(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例339的乙酯代替实施例137的乙酯，NaOH代替KOH，用实施例155所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.31-1.53(m，2H)，1.62-1.76(m，2H)，1.94-2.09(m，1H)，2.88(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.13(brt，J＝10.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.93(br d，J＝13.2Hz，1H)，4.09(br d，J＝13.2Hz，1H)，6.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.53(dd，J＝0.9，3.0Hz，1H)，7.04(d，J＝15.3Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝15.3Hz，1H)，7.73(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝2.1Hz，1H).MS(ESI+)(M+H)+在m/z 489，491，493.C24H21Cl2N2NAO3S·0H2O的分析计算值C，56.37；H，4.14；N，5.48.实验值C，56.44；H，4.38；N，5.20.
另一种制备实施例340的方法如下。
实施例340A1-甲基-5-碘吲哚向5-碘吲哚(75g，0.31mol)在干燥的THF(750ml)中的溶液中，在-78℃一次加入氢化钠(60％在矿物油中，14.85g，0.37mol)。加入碘甲烷(28.8ml，0.46mol)后，在-78℃搅拌悬浮液1小时。搅拌反应混合物过夜同时缓慢升高温度至室温(不用再加入干冰)。加入乙醚(600ml)和己烷(1.21)，用盐水(1.61)和水(1.51)洗涤混合物，用硫酸钠干燥，过滤。浓缩溶液，残留的棕色固体用己烷重结晶，得到标题化合物(66g)。来自母液的杂质部分用急骤色谱提纯(8％在己烷中的乙酸乙酯)，得到另一部分需要的产物(12.5g，合并的产率99％)。MS(DCI/NH3)m/e 258(M+H)+。
实施例340B1-甲基-S-三异丙基甲硅烷基-5-吲哚硫醇将氢化钾(35％，在矿物油中，12.03g，0.105mol)加入250ml RBF中，用干燥的THF(2×50ml)洗涤。得到的KH粉末随后悬浮在干燥的THF(75ml)中，冷却至5℃。用注射器在15分钟期间加入三异丙基甲硅烷基硫醇(20.0g，0.105mol)。加入硫醇，观察到氢气的强烈放出。悬浮液在5℃搅拌1小时并开始变得均匀。在室温再搅拌1小时，将该溶液导入含有实施例340A(24.5g，95.5mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(2.2g，1.91mmol)的THF溶液(100ml)中。黄色的悬浮液在70℃搅拌1小时。冷却后，加入乙醚和己烷，混合物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。用急骤色谱(硅胶，在己烷中3％的乙酸乙酯)提纯残留的油状物，得到标题化合物(26.7g，88％)。MS(DCI/NH3)m/e320(M+H)+。
实施例340C4-溴-2，3-二氯苯酚向0℃的2，3-二氯苯酚(200g，1.227mol)在二氯甲烷(800ml)中的溶液中从滴液漏斗经1小时滴加溴(196.1g，1.227mol)。红色的溶液搅拌过夜(0℃-rt)，用10％NaHSO3洗涤。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残留的白色固体用己烷重结晶，得到白色针状实施例340C产物(207g，70％)。MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+。
实施例340D2，3-二氯-4-羟基苯基丙烯酸甲酯11的RBF装入实施例340C(48.4g，0.2mol)、Pd2(dba)3(4.6g，5mmol)、(Tol)3P(4.66g，15.2mmol)，用氮气净化。然后加入干燥的DMF(300ml)、丙烯酸甲酯(51.66g，0.6mol)和三乙胺(84ml，0.6mol)。反应混合物用氮气清洗，在100℃搅拌(油浴)16小时。冷却到室温后，生成大量白色晶体物质。加入乙酸乙酯(500ml)和盐水(不饱和的，800ml)，搅拌。白色晶体物质溶解。滤除少量不溶的黑色固体(Pd)。然后在搅拌下向溶液中加入饱和的NaCl溶液(21)和己烷(500ml)。混合物搅拌1小时。过滤收集形成的黄色固体，用水(400ml)、乙腈(50ml)和1∶1乙酸乙酯/己烷(500ml)洗涤，干燥，得到纯的需要的化合物(44.99g，91％)。MS(DCI/NH3)m/e 247(M+H)+。
实施例340E2，3-二氯-4-三氟甲磺酰氧基苯基丙烯酸甲酯向5℃的实施例340D(18.62g，75.4mmol)在吡啶(150ml)中的悬浮液中非常缓慢地加入三氟甲基磺酸酐(25.53g，90mmol)。悬浮液在5℃搅拌1小时并开始变得均匀。溶液在5℃保持2小时，在室温保持20分钟。加入乙醚(700ml)，混合物用10％ HCl(700ml)/盐水(300ml)、10％HCl(100ml)/盐水(900ml)和盐水(500ml)洗涤。干燥(硫酸钠)并浓缩有机层，得到标题化合物(24.86g，87％)。MS(DCI/NH3)m/e 379(M+H)+。
实施例340F(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(羧基乙烯基)苯基)]硫化物向实施例340B(38.5g，0.12mol)和实施例340E(30.3g，0.08mol)在干燥的N-甲基吡咯烷酮(300ml)中的溶液中在5℃氮气气氛下加入CsF(18.2g，0.12mol)。在相同温度搅拌1小时，移去冷却浴，混合物在室温搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(800ml)，用盐水和水洗涤混合物，浓缩。用急骤色谱(20％乙酸乙酯/己烷)分离残留的油状物，得到黄色固体(30g)。
将该黄色固体溶于THF(150ml)，加入LiOH(4.0g，0.16mol)在水(50ml)中的溶液。混合物在室温搅拌1小时，再加入水(100ml)形成透明的溶液。搅拌过夜后溶液用10％HCl水溶液酸化。混合物在减压下浓缩至约100ml。过滤收集形成的固体物质，用水(200ml)、乙腈(30ml)、1∶1乙醚/己烷洗涤，干燥，得到标题化合物(22.3g全部产率74％)。MS(DCI/NH3)m/e 378(M+H)+。
实施例340G(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-甲酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向实施例340F(9.5g，25.1mmol)和六氢异烟酸甲酯(7.19g50.2mmol)在DMF(70ml)中的溶液中加入EDC(9.64g，50.2mmol)、HOBt(6.78g，50.2mmol)和三乙胺(7.0ml，50.2mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时。加入乙酸乙酯(800ml)，用盐水洗涤混合物，浓缩。残留物用急骤色谱(在己烷中60％的乙酸乙酯)提纯，得到实施例340G，为白色粉末(10.86g，94％)。MS(ESI+)m/z 503(M+H)+。
实施例340(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物，钠盐向实施例340G(11.8g，23.6mmol)在THF(150ml)中的悬浮液中加入一水氢氧化锂(1.98g，47.2mmol)在水(30ml)中的溶液。混合物在室温搅拌过夜。加入水(120ml)，将形成的透明溶液搅拌1小时，然后加入10％HCl(30ml)。减压浓缩混合物至约120ml。过滤收集形成的固体物质，用水、乙腈洗涤，干燥，得到白色固体(11.0g)。
将10.50g固体悬浮在甲醇(60ml)中，用氢氧化钠(0.859g)在甲醇(20ml)中的溶液处理。所有固体物质进入溶液后，减压除去溶剂。残留的黄色油状物和乙醚一起研磨，干燥，得到标题化合物，为黄色粉末(11.33g，95％)。
实施例341(3-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基](4-乙烯基)苯基]硫化物用根据实施例97A的方法制备的2-乙氧基苯硫酚代替，根据实施例310的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD，300MHz)钾盐δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.55-1.72(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，2.32(m，1H)，2.88(t，J＝12Hz，1H)，3.20(t，J＝12Hz，1H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，4.14(d，J＝12Hz，1H)，4.48，(d，J＝12Hz，1H)，6.64 9d，J＝9Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.44-7.50(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，1H)，7.90(d，J＝15Hz，1H)C23H22KCl2NO4S0.5H2O的分析计算值C，52.37，H，4.39，N，2.66.实验值C，52，23；H，4.56；N，2.49.
实施例342(3-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(吗啉-1-基)羰基](4-乙烯基)苯基]硫化物用根据实施例97A的方法制备的2-乙氧基苯硫酚代替，根据实施例310的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3300MHz)δ1.25(t，J＝7Hz，3H)，3.55-3.80(m，8H)，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.63(d，J＝9Hz，1H)，6.71(d，J＝15Hz，1H)，6.95-7.03(m，2H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.99(d，J＝15Hz，1H)C21H21Cl2NO3S的分析计算值C，57.54；H，4.82；N，3.20.实验值C，57.55；H，4.77；N，3.14.
实施例343(2-乙氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(3-羧基哌啶-1-基)羰基]乙烯基)苯基]硫化物用根据实施例97A的方法制备的2-乙氧基苯硫酚代替，根据实施例310的方法制备标题化合物。
1H-NMR(CD3OD 300MHz)δ1.20(t，J＝7Hz，3H)，9个质子的宽峰，在1.4-1.95，2.0-2.14，2.22-2.35，2.75-3.134.10-4.34，4.69-4.76，4.05(q，J＝7Hz，2H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，7.03(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝15Hz，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.62(d，J＝9Hz，1H)，7.80(d，J＝15Hz，1H).
将该酸(303mg，0.63mmol)溶于3ml甲醇中。加入KOH(0.60mmol)在1ml甲醇中的溶液。得到的溶液搅拌5分钟，在真空中浓缩。加入乙醚(5ml)，搅拌混合物1小时。过滤收集得到的粉末，在真空下在60℃干燥，得到307mg固体水溶性粉末。
C23H22KC12NO4S0.5H2O的分析计算值C，52.37；H，4.39；N，2.66.实验值C，52.20；H，4.65，N，3.04.
实施例344(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-乙酯基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝7.0Hz，6H)；1.20(t，J＝7.0Hz，3H)；1.92-2.30(m，2H)；3.10-4.01(m，6H)；4.06-4.17(m，2H)；6.64(d，J＝8.5Hz，1H)；7.06-7.17(m，1H)，7.34-7.62(m，5H)；7.88-7.96(m，1H)；8.62(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 469.C25H28N2S1O5的分析计算值C，64.08；H，6.02；N，5.98.实验值C，64.12；H，5.98；N，5.89.
实施例345(2-异丙基苯基)[2-硝基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；1.92-2.24(m，2H)；3.01-3.92(m，6H)；6.64(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H)；7.04-7.16(m，1H)，7.33-7.61(m，5H)；7.87-7.95(m，1H)；8.61(dd，J＝1.7，8.5Hz，1H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 441.C23H2N2S1O5的分析计算值C，62.71；H，5.49；N，6.36.实验值C，62.47；H，5.39；N，6.09.
实施例346(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；1.10-1.22(m，3H)；1.30-2.07(br m，4H)；2.50-3.45(br m，3H)；3.55-4.47(br m，5H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 474.
实施例347(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)；1.30-2.03(br m，4H)；2.25-3.50(br m，4H)；3.87-4.51(br m，2H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 446.
实施例348(2-异丙基苯基)[2，3-二氟-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例71的方法制备，得到黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)；1.30-1.91(br m，4H)；2.50-3.50(br m，4H)；4.02-4.34(br m，2H)；6.62-6.72(m，1H)；7.23-7.73(m，7H).MS(APCI)(M+H)+在m/z 446.
实施例349(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.77(s，1H)，7.62(d，1H，J＝15.4Hz)7.42(d，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝2.1Hz)，6.98-7.04(m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.68(dd，1H，J＝3.3，15.3Hz)，4.30(m，4H)，4.19(q，2H，J＝7.0Hz)，3.56-3.92(m，4H)，3.06-3.24(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，1.28和1.29(双峰t，3H，J＝7.2Hz).MS(ESI)m/z 508，1015.
实施例350(苯并二噁烷-6-基)[2-三氟甲基-4-(E-((3-羧基吡咯烷-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物水解根据标准方法制备的实施例349的化合物制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(d，1H，J＝9.9Hz)，7.84(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(d，1H，J＝15.3Hz)，7.10(d，1H，J＝15.3Hz)，6.97-7.06(m，4H)，4.30(m，4H)，3.50(br，与水残余峰重叠)，3.00(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H).MS(ESI)m/z -478，-957.
实施例351(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例351A3-氯-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲醛经2小时，在60-70℃向搅拌的氢氧化钙(8.95g，120mmol)、碳酸钾(13.5g，98mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)苯酚(5.0g，22mmol)和水(50ml)的混合物中滴加氯仿(6.7g，2.0eq)。冷却反应混合物，用浓HCl酸化。产物萃取入乙酸乙酯，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，分离粗产物，用硅胶柱提纯，用己烷和乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到580mg(10％)标题化合物。
实施例351B(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-羧基乙烯基)苯基]硫化物用实施例351A的化合物代替4-羟基-2，3-二氯苯甲醛，根据实施例310所述的方法制备标题化合物。
实施例351C(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-乙酯基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物由实施例351B的化合物制备的酰氯(37mg，0.1mmol)作为在二氯甲烷中的溶液，向其中加入1.2eq.六氢异烟酸乙酯和1.2eq Hunig氏碱。混合物在室温搅拌20分钟，在真空中除去-90％的溶剂，得到的溶液加载在硅胶柱上，用己烷和乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到51mg(98％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.65-1.78(m，2H)，1.92-2.02(br，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.93-3.24(br，2H)，3.82(s，3H)，3.88-3.96(m，1H)，4.15(q，J＝7.5Hz，2H)，4.40-4.50(br，1H)，6.48(d，J＝15Hz，1H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)，7.49(t，J＝9Hz，2H)，7.86(qq，J＝4.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 528(M+H)+.
实施例352(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用在乙醇中的氢氧化钠水溶液在室温水解实施例351的化合物，得到90％产率的标题化合物。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.37-1.52(br.2H)，1.78-1.86(br.2H)，2.45-2.55(m，1H)，2.83(t，J＝12Hz，1H)，3.17(t，J＝13.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.07(d，J＝12Hz，1H)，4.26(d，J＝13.5Hz，1H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，6.98(d，J＝15Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，1H)，7.26(d，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.70(qq，J＝4.5Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/e 500(M+H)+.
实施例353(2-甲氧基苯基)[2-氯-3-三氟甲基-4-(E-((吗啉-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物根据实施例351的方法制备，得到50mg(91％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.56-3.62(br m，2H)，3.67-3.77(brm，6H)，3.85(s，3H)，6.45(d，J＝15Hz，1H)，6.73(d，J＝9Hz，1H)，7.03(d，J＝9Hz，2H)，7.09(t，J＝9Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，2.93(qq，J＝6Hz，1H).MS(DCI/NH3)m/z458(M+H)+.
实施例354(苯并二噁烷-6-基)[4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)萘基]硫化物使用实施例310和311的方法将4-羟基-2-萘醛和6-苯并二噁烷硫醇转化为需要的产物，为黄色固体。
1HNMR(DMS-d6，300MHz)δ1.50(br s，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.5-2.6(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.18-3.29(m，1H)，4.22(br s，5H)，4.30-4.38(m，1H)，6.87-6.92(m，3H)，7.38(d，J＝15Hz，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，8.20-8.45(m，J＝3H).MS(ESI+)m/z 476(M+H)+.C27H25NO5S·0.67H2O的分析计算值C，66.50；H，5.44；N，2.87.实验值C，66.56；H，5.81；N，2.49.
实施例355(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(螺-乙内酰脲-5-基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用根据文献中的方法(Wysong，C.，等人J.Org.Chem.1996，7650)制备的哌啶-4-螺-5’-乙内酰脲代替六氢异烟酸甲酯，根据实施例340的方法由实施例310C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.65(m，2H)，1.75(m，2H)，3.05(m，1H)，3.50(m，1H)，4，12(m，1H)，4.20(m，1H)，6.56(d，J＝6.5Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝15.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝15.6Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，10.73(s，1H).MS(ESI-)m/z 504(M-H)-.

实施例356(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，根据实施例340的方法由实施例310C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.10(m，2H)，3.50(m，4H)，4.50(m，2H)，4.70(s，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝15.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.57(t，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H).MS(ESI-)m/z 545(M-H)-.
实施例357(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-乙基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-乙基哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，根据实施例340的方法由实施例310C制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09(t，J＝7.1Hz，3H)，2.42(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(m，4H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.82(s，3H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(m，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.94(d，J＝15.5Hz，1H).MS(ESI+)m/z 451(M+H)+.

实施例358(2-异丙基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，根据实施例340的方法由实施例331的肉桂酰胺酸化合物制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-dA6)δ1.18(d，6H)，3.0(m，3H)，3.30(m，2H)，3.50(m，10H)，3.80(m，2H)，4.50(t，1H)，6.45(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.60(m，2H)，7.75(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI-)m/z 523(M+H)+.
实施例359(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例359A1-甲基-2，3-二(三氟甲基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-2，5-二烯将六氟-2-丁炔(21.0g，0.13mol)转移到反应瓶中，加入2-甲基呋喃(12.86g，0.157mmol)。将该得到的混合物瓶密封，在120℃加热15小时。冷却后，在真空下在室温旋转蒸发过量的2-甲基呋喃，得到粗标题产物(29g，92％)，直接使用。
实施例359B4-甲基-2，3-二(三氟甲基)苯酚将实施例359A(12.0g，0.05mol)和三氟化硼-乙醚配合物(150ml)的混合物在室温搅拌过夜，然后小心地用碳酸钾20％水溶液中和，随后用乙醚萃取混合物。醚层用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到10.4g(85％)标题化合物。
实施例359C4-[4-溴苯磺酰氧基-2，3-二(三氟甲基)]苄基溴用4-溴苯磺酰氯(11.0g，0.043mol)和Hunig氏碱(5.56g，0.043mol)在二氯甲烷(150ml)中处理实施例359B的苯酚化合物(10g，0.04mol)。用水、盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.3g，0.04mol)和过氧化苯甲酰(200mg)，混合物悬浮在四氯化碳(100ml)中。得到的混合物回流13小时。当反应冷却时，过滤白色固体，用四氯化碳洗涤，得到粗标题产物。该粗产物无需进一步纯化，用于下一步骤。
实施例359D4-羟基-2，3-二(三氟甲基)苯甲醛实施例359C的粗产物溶于60ml DMSO和20ml二氯甲烷中，加入12g三甲胺N-氧化物。得到的混合物在室温搅拌2.5小时。反应混合物倾入冰冷的50％的饱和氯化钠水溶液(200ml)中，用乙醚萃取(3×100ml)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物用柱色谱提纯，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱，得到3.0g标题化合物，加上4.0g回收的4-[4-溴苯磺酰氧基-2，3-二(三氟甲基)甲苯。
实施例359E(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-乙烯羰基(carboethenyl)苯基]硫化物用实施例359D的化合物代替4-羟基-2，3-二氯苯甲醛，根据实施例330所述的方法制备标题化合物。
实施例359F(苯并二噁烷-6-基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例330所述的方法由实施例359E制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.65(br s，2H)，1.93-2.04(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.25(m，1H)，4.12(m，1H)，4.28(m，4H)，4.41(m，1H)，6.92-7.03(m，4H)，7.25(d，J＝9Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.72-7.81(m，1H).MS(ESI)m/e 562(M+H)+.C25H21NO5F6S的分析计算值C，53.48；H，3.77；N，2.49.实验值C，53.42；H，3.69；N，2.25.
实施例360(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 实施例360A(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(氨基甲基羧酸甲酯(methylaminomethylcarboxylate))羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甘氨酸甲酯作为偶联物质，用实施例363所述的方法制备标题化合物。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈50∶90-90∶50，9分钟洗脱，流速1.5ml/分钟，rt＝6.11分钟。MS(APCI)m/e 537(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，3H)，1.78(br d，2H)，2.79(m，1H)，3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，3.80(s，3H)，3.83(d，2H)，4.20(m，1H)，4.40(m，1H)，6.58(d，1H)，7.09(t，1H)，7.22(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.56(t，1H)，7.72(d，1H)，7.81(d，1H)，8.28(t，1H).C25H26Cl2N2O5S·1.3H2O的分析计算值C，53.54；H，5.14；N，4.99.实验值C，53.49；H，4.88；N，4.75.

实施例360B(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基-哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例340H所述的方法水解标题化合物。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈90∶0-0∶90，30分钟洗脱，流速0.8ml/分钟)，rt 26.14分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46(m，2H)，1.75(m，2H)，2.73(m，1H)，3.12(m，1H)，3.70(m，2H)，3.79(s，3H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，6.65(d，1H)，7.09(dt，1H)，7.22(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.72(d，1H)，7.82(d，1H)，8.11(m，1H).MS(APCI)m/e 523(M+H)+.
实施例361(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-(羧基甲基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用实施例359D的化合物作为起始原料，根据实施例22的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ3.07-3.12(m，4H)，3.48(s，2H)，3.74(s，3H)，3.89(brs，4H)，6.99-7.18(m，4H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.78-7.88(m，1H).MS(ESI)m/z 549(M+H)+.C26H26F6N2O4S·0.9HAc的分析计算值C，51.43，H，4.28，N，4.65.实验值C，51.48，H，4.12，N，4.45.
实施例362(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-N-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用实施例359D的化合物作为起始原料，用实施例356所述的方法制备标题化合物，得到油。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.68(br s，6H)，3.71(br s，4H)，3..80(br s，5H)，6.55(d，J＝15Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.82(qq，J＝15Hz，1H).MS(ESI)m/z 535(M+H)+.C24H24F6N2O3S·HCl的分析计算值C，50.49；H，4.41；N，4.91.实验值C，50.72；H，4.70；N，4.55.
实施例363(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羰(carbo)-2，3-二羟基丙基氨基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向实施例340H(100mg，0.2mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(37.4mg0.41mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入EDC(78mg，0.41mmol)、HOBt(55mg，0.41mmol)和三乙胺(0.057ml，0.41mmol)。反应混合物在室温搅拌15小时。加入乙酸乙酯(60ml)，混合物用盐水洗涤。水相用在二氯甲烷中的10％MeOH萃取。合并的有机相浓缩至干。残留物与水一起研磨，过滤，用水、乙腈和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到实施例363(92mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44(m，1H)，1.72(m，1H)，2.41(m，1H)，2.70(t，1H)，3.00(m，2H)，3.20(m，2H)，3.27(m，2H)，3.50(m，2H)，3.90(s，3H)，4.18(br d，1H)，4.40(br d，1H)，4.50(t，1H)，4.77(d，1H)，6.40(d，1H)，6.58(d，1H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.66(d，1H)，7.70(m，2H)，7.80(t，1H)，7.88(s，1H).MS(ESI+)m/z 562(M+H)+.C27H29Cl2N3SO4·0.25H2O的分析计算值C，57.19；H，5.24；N，7.41.实验值C，57.07；H，5.22；N，7.13.

实施例364(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羟基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 实施例364A(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，使用实施例340G所述的方法制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/e 423(M+H)+； 实施例364B(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羟基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例364A代替六氢异烟酸甲酯，用DL-甘油酸钙盐代替实施例340G，用实施例340所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.2-3.8(m，12H)，4.38(t，1H)，6.58(d，1H)，7.10(t，1H)，7.27(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.60(t，1H)，7.79(d，1H)，7.83(d，1H).MS(ESI+)m/z 511(M+H)+.
实施例365(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(2，3-二羟基-3-羧基丙酰基)哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例364A代替六氢异烟酸甲酯，内消旋酒石酸代替实施例340G，用实施例340所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.70(m，8H)，4.33(br s，1H)，4.72(br s，1H)，6.58(d，1H)，6.77(d，1H)，7.03(m，2H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.52(d，1H)，8.00(d，1H).MS(ESI+)m/z 555(M+H)+ 实施例366(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-(羧基甲基氨基)羰基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用甘氨酸甲酯盐酸盐代替3-氨基-1，2-丙二醇，用实施例363所述的方法，随后水解，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(m，2H)，1.75(m，2H)，2.45(m，1H)，2.78(m，1H)，3.10(m，1H)，3.72(d，2H)，3.90(s，3H)，4.18(br d，1H)，4.40(br d，1H)，6.42(d，1H)，6.57(d，1H)，7.18(d，1H)，7.32(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.67(d，1H)，7.70(m，1H)，7.88(s，1H)，8.18(t，1H).MS(ESI+)m/z 546(M+H)+.C26H25N3Cl2SO4的分析计算值C，57.15；H，4.61；N，7.69.实验值C，57.17；H，4.64；N，7.39.
实施例367(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺酰哌啶-1-基)(2-羰基)乙烯基)苯基]硫化物用哌啶-4-磺酸代替六氢异烟酸甲酯，由实施例340F用实施例340G所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.90(m，2H)，3.03(m，1H)，4.10(m，3H)，4.42(br d，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝3.1Hz，1H)，7.15(d，J＝15.3Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(d，J＝15.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz).MS(ESI+)m/z 525(M+H)+.C23H22N2Cl2S2O4·0.8TFA的分析计算值C，47.91；H，3.73；N，4.54.实验值C，47.71；H，3.84；N，4.73.

实施例368(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-甲基高哌嗪-1-基羰基)(2-乙烯基)苯基]硫化物用N-甲基高哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，用实施例340G所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06(m，2H)，2.81(m，2H)，3.17(m，2H)，3.55(m 3H)，3.70(s，3H)，3.86(s，3H)，4.05(m，1H)，6.42(dd，J＝8.4，3.3Hz，1H)，6.54(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.4，7.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝3.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝15.2Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)+.C26H26N3Cl2SF3O3·0.75TFA的分析计算值C，49.01；H，4.00；N，6.23.实验值C，48.71；H，4.09；N，6.13.
实施例369(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-四氢呋喃甲酰基哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用1-四氢呋喃甲酰基哌嗪代替六氢异烟酸甲酯，用实施例340G所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.80(m，2H)，2.00(m，2H)，3.50(m，8H)，3.75(m，2H)，3.88(s，3H)，4.68(t，1H)，6.42(d，1H)，6.57(d，1H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.48(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.75(d，1H)，7.87(s，1H).MS(ESI+)m/z 544(M+H)+.C27H27N3Cl2SO3的分析计算值C，59.56；H，4.99；N，7.71.实验值C，59.40；H，4.94；N，7.61.
实施例370(苯并二噁烷-6-基)[2-(苯并二噁烷-6-磺烷基)-4-(E-((4-吗啉基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例370A(E)-吗啉基-2，4-二氟肉桂酰胺用吗啉(1.04ml，11.9mmol)代替胺，用反式-2，4-二氟肉桂酸(1.00g5.4mmol)代替羧酸，用实施例1C所述的方法制备标题化合物。得到的标题化合物是灰白色泡沫状物(1.4g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)d8.04(dd，J＝15.26，8.82Hz，1H)，7.53(d，J＝14.91Hz，1H)，7.38-7.30(m，1H)，3.61-3.48(m，8H).MS(APCI)m/z 254(M+H)+.
实施例370B吗啉基(E)-2，4-二(1，4-苯并二噁烷-6-硫基)肉桂酰胺实施例370A(233mg，1.00mmol)与碳酸铯(652mg，2.00mmol)、1，4-苯并二噁烷-6-硫醇(370mg，2.20mmol)和DMF(5ml)混合。混合物如实施例1A所述进行处理，得到标题化合物(220mg，40％)，为白色泡沫状物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.83(d，J＝15.20Hz，1H)，7.80(d，J＝8.20Hz，1H)，7.17(d，J＝15.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.87-6.75(m，6H)，6.48(s，1H)，4.33-4.25(m，8H)，3.61-3.48(m，8H).MS(APCI)m/z 550(M+H)+ 实施例371(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向实施例355(700mg，1.4mmol)在DME(10ml)中的悬浮液中加入(BOC)2O(1.51g，6.9mmol)在DME(5ml)中的溶液、三乙胺(0.23ml1.7mmol)和DMAP(9mg，0.07mmol)。在室温搅拌混合物过夜。再加入三乙胺(0.23ml)和DMAP(30mg)，混合物在60℃加热6小时。水处理后，将粗产物悬浮在含有200mg氢氧化钠的DME(5ml)和水(5ml)中。在室温搅拌悬浮液5小时，用HPLC分离，得到标题化合物(300mg，45％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，2.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80(s，3H)，3.86(m，2H)，6.58(d，1H)，7.10(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(t，1H)，7.77(d，1H)，7.80(d，1H)，8.50(br s，2H).MS(ESI+)m/z 481(M+H)+.C22H22N2Cl2SO4·0.75H2O的分析计算值C，47.34；H，4.06；N，4.60.实验值C，47.31；H，4.05；N，4.43.
实施例372(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-((4-呋喃甲酰哌嗪-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在氮气气氛下向实施例364A(100mg，0.24mmol)和2-呋喃甲醛(30mg，0.24mmol)在二氯乙烷(2ml)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(142mg，0.67mmol)。在室温搅拌混合物16小时。加入二氯甲烷(20ml)，用5％碳酸氢钠、然后用盐水洗涤混合物，分离有机相并浓缩。残留的固体用急骤色谱(5％MeOH/CH2Cl2)处理，合并需要部分，浓缩，干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(84mg，69％)。HPLC(Supelco C-18柱，水∶乙腈100∶0-0∶100，15分钟洗脱，流速1.5ml/分钟)，rt 11.9分钟。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(m，4H)，3.52(s，2H)，3.55(m，2H)，3.63(m，2H)，3.79(s，3H)，6.29(d，1H)，6.40(m，1H)，6.57(d，1H)，7.08(dt，1H)，7.21(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.72(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI)m/e 503(M+H)+.
实施例373(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-(羰-3-磺基丙基氨基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用3-氨基-1-丙磺酸代替3-氨基-1，2-丙二醇，由实施例340H用实施例363所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(m，2H)，1.70(m，4H)，2.38(m，1H)，2.42(m，2H)，2.70(m，1H)，3.05(m，3H)，3.86(s，3H)，4.18(br d，1H)，4.40(br d，1H)，6.40(d，1H)，6.55(d，1H)，7.20(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.77(d，1H)，7.87(d，1H).MS(ESI+)m/z 610(M+H)+.C27H29N3Cl2S2O5·1.5TFA的分析计算值C，46.10；H，3.93；N，5.38.实验值C，46.52；H，4.03；N，5.66.
实施例374
(2-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-(4-乙酰基氨基-4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物在室温向实施例371(90mg，0.187mmol)和三乙胺(0.08ml0.57mmol)在DMF(3ml)中的悬浮液中加入乙酰氯(0.1ml)。搅拌混合物3小时。加入乙酸乙酯(60ml)，用用盐水洗涤混合物。干燥有机相，过滤，浓缩。残留物用HPLC(C-18，CH3CN/H2O)分离，得到实施例374(56mg，57％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.78(m，2H)，1.82(s，3H)，1.98(m，2H)，3.05(t，1H)，3.38(t，1H)，3.80(s，3H)，4.00(br d，1H)，4.12(br d，1H)，6.58(d，1H)，7.08(t，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H)，7.58(t，1H)，7.78(d，1H)，7.80(d，1H)，8.18(s，1H).MS(ESI+)m/z 523(M+H)+.C24H24N2Cl2SO5·0.35TFA的分析计算值C，52.80；H，4.40；N，5.05.实验值C，52.74；H，4.42；N，5.11.
实施例375(2-甲氧基苯基)[2，3-二(三氟甲基)-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物使用实施例359D的化合物，用实施例352所述的方法制备标题化合物，得到白色固体。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.65(br s，2H)，1.94-2.03(m，2H)，2.57-2.67(m，1H)，2.95-3.05(m，1H)，3.23-3.32(m，1H)，3.75(s，3H)，4.12(br s，1H)，4.40(br s，1H)，7.00(d，J＝15Hz，1H)，7.03-7.20(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.77(qq，J＝15Hz，1H).MS(ESI)m/z 534(M+H)+.C24H21NF6O4S的分析计算值C，54.03；H，3.97；N，2.63.实验值C，54.11；H，4.04；N，1.76.
实施例376(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物实施例376A
5-氯-8-(三氟甲磺酰氧基)喹啉用实施例340E所述的方法处理5-氯-8-羟基喹啉，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.59(7.5Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，8.63(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，9.21(dd，J1＝6Hz，J2＝1.5Hz，1H).MS(APCI-NH3)m/e 312，314(M+H)+.
实施例376B5-氯-8-[E-(甲氧基羰基)乙烯基]喹啉用实施例376A的产物代替实施例340C的化合物，使用实施例340D的方法。从而实施例376A(6.23g，20.0mmol)转化为标题化合物(2.22g，45％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.78(s，3H)，6.98(d，J＝16.5Hz，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.32(d，J＝9Hz，1H)，8.65(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.85(d，J＝16.5Hz，1H)，9.12(dd，J1＝4.5Hz，J2＝1.5Hz，1H).MS(APCI-NH3)m/e 248，250(M+H)+.
实施例376C(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-(甲氧基羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物用实施例376B的产物代替实施例340E，使用实施例340F的方法。从而实施例376B(2.19g，8.84mmol)转化为标题化合物(1.07g，36％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.83(s，3H)，6.80(d，J＝16.5Hz，1H)，6.86-6.99(m，2H)，7.16(d，J＝6Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67-7.72(m，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.63(dd，J1＝9Hz，J2＝1.5Hz，1H)，8.82(d，J＝16.5Hz，1H)，9.07(dd，J1＝6Hz，J2＝1.5Hz)，12.48(s，1H).MS(APCI-NH3)m/e 338(M+H)+.
实施例376C
(2-甲氧基苯基)5-[8-(E-((4-(氨基羰基)哌啶-1-基)羰基)乙烯基)喹啉基]硫化物用实施例376B的产物代替实施例340F，用4-哌啶甲酰胺代替六氢异烟酸甲酯，使用实施例340G的方法。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.71-2.82(m，2H)，2.96-2.03(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.81-2.94和3.16-3.30(m，1H)，3.37-3.54(m，2H)，3.88(s，3H)，4.17-4.34 and 4.60-4.80(m，1H)，5.72(s，2H)，6.82(t，4.5Hz，1H)，6.90(dd，J1＝4.5Hz，J2＝0.75Hz，1H)，6.93(d，6Hz，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.40(d，J＝9Hz，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.51(d，J＝6Hz，1H)，7.82(d，J＝4.5Hz，1H)，8.57(d，J＝9Hz，1H)，8.74(dd，J1＝4.5Hz，J2＝0.75Hz，1H)，9.00(m，1H).
实施例377(2-甲氧基苯基)[2-三氟甲基-4-(E-((4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物 实施例377A2-三氟甲基-4-(硫代苯并二噁烷-6-基)肉桂酸可从市场购得的4-氟-2-(三氟甲基)肉桂酸(5g，21.4mmol)在乙酸乙酯(200ml)中的溶液在氮气气氛下在环境温度用重氮甲烷在乙醚中的溶液处理直至形成持久的黄色，再搅拌10分钟，然后通过滴加冰醋酸淬灭。得到的澄清溶液用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，用硅胶塞过滤，用乙酸乙酯清洗，浓缩，得到5.4g黄色油。该甲酯(2.5g，10mmol)和6-巯基苯并二噁烷(1.9g，11mmol)在40ml二甲基甲酰胺中的溶液用碳酸铯(3.9g，12mmol)处理，在室温搅拌20小时。得到的有机多相溶液用乙酸乙酯和水稀释，用1M氢氧化钠、蒸馏水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，用硅胶塞过滤，浓缩，然后用急骤色谱处理，使用20％乙酸乙酯/己烷，然后使用33％乙酸乙酯/己烷，得到2.8g浅黄色浆状物。该二芳基硫化物酯(2.8g，7.1mmol)在THF(21ml)和蒸馏水(7ml)中的溶液用水合氢氧化锂(450mg，10.7mmol)处理，在环境温度搅拌67小时。得到的溶液用蒸馏水稀释，用乙酸乙酯洗涤，用3M硫酸酸化至pH1-2，用乙醚萃取，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩，得到2.7g(7.1mmol)标题化合物，为灰白色粉末(71％)。
实施例377B(苯并二噁烷-6-基)[3-三氟甲基-4-(E-((2-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.97(d，1H)，7.72(dq，1H)，7.47(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.05(m，3H)，6.58(d，1H)，4.3(m，4H).MS(APCI-NH3)m/e 383(M+H)+，400(M+NH4)+.
实施例377A(382mg，1mmol)与(d，l)-ethyl pipicolinate根据实施例340G的方法偶合。衍生的乙酯使用实施例340H的方法水解，得到280mg标题化合物，为浅黄色泡沫状物(84％)。分析HPLC4.6×250mmC18柱，0.8ml/分钟，254nm，含有0.1％TFA的CH3CN∶H2O，1∶100(0分钟)，跃至90∶10(0-10分钟)，90∶10(10-18分钟)，跃至0∶100(18-20分钟)，rt 11.29分钟(98.2面积％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.07(t，1H)，7.65(dq，1H)，7.38(m，3H)，7.03(m，3H)，5.15(m，1H)，4.4(m，1H)，4.29(m，4H)，4.1(m，1H)，3.2(m，1H)，2.2(m，1H)，1.68(m，2H)，1.3(m，2H).MS(APCI-NH3)m/e 494(M+H)+，511(M+NH4)+.
实施例378(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(((1S，4S)-5-叔丁氧基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用(1S，4S)-(-)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替六氢异烟酸甲酯，用实施例340的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(s，9H)，1.82(m，2H)，3.17(m，1H)，3.30(m，2H)，3.58(m，1H)，3.82(s，3H)，4.05(m，1H)，4.40(m，1H)，4.75(br s，1H)，4.92(br s，1H)，6.42(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，7.05(d，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)，7.68(d，1H)，7.78(t，1H)，7.77(s，1H).MS(ESI+)m/z 558(M+H)+.C28H29N3Cl2SO3的分析计算值C，60.21；H，5.23；N，7.52.实验值C，60.23；H，5.36；N，7.41.

实施例379(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E/Z-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基羰基)乙烯基)-2，3-二氯苯基]硫化物在0℃在实施例378(820mg，1.47mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)。在相同的温度搅拌黄色的溶液2小时。再加入二氯甲烷(50ml)，溶液倾入含有碳酸氢钠(4.5g)的水(100ml)中。过滤收集不溶的物质，用水和甲醇洗涤。浓缩二氯甲烷溶液，过滤残留的固体，用水、甲醇和二氯甲烷洗涤。干燥合并的固体，得到标题化合物(650mg，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.90(m，1H)，3.50(m，4H)，3.88(s，3H)，4.85(m，1H)，6.45(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.77(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H).MS(ESI+)m/z458(M+H)+.
实施例380(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(4-羟基-3-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物向实施例340G(300mg，0.794mmol)和4-氧代-3-哌啶羧酸甲酯盐酸盐(307mg，1.59mmol)在DMF(10ml)中的悬浮液中加入EDC(305mg1.59mmol)、HOBt(215mg，1.59mmol)和三乙胺(0.443ml，1.59mmol)。在室温搅拌悬浮液过夜。加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用盐水、水洗涤，浓缩。残留的油用急骤色谱(在己烷中60％的乙酸乙酯)分离，得到白色固体(220mg)。
180mg该固体溶于THF(10ml)中。加入一水合氢氧化锂(29mg0.68mmol)在水(10ml)中的溶液。在室温搅拌混合物2小时，然后加入NaBH4(50mg)。搅拌4小时后，酸化溶液，浓缩至5ml。过滤形成的白色固体，用水、乙腈洗涤，干燥，得到标题化合物(92mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，3.00(m，1H)，3.40(m，1H)，3.85(1H，4.05(m，1H)，4.20(m，1H)，4.35(m，1H)，5.00(m，1H)，6.42(d，1H)，6.58(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.50(d，1H)，7.6-7.8(m，3H)，7.90(s，1H).MS(ESI+)m/z 505(M+H)+.C24H22N2Cl2SO4的分析计算值C，57.03；H，4.38；N，5.54.实验值C，56.77；H，4.17；N，5.34.
实施例381(1-甲基吲哚-5-基)[2，3-二氯-4-(E-(S-氧代硫代吗啉(S-oxothiomorpholin-1-基羰基)乙烯基)苯基]硫化物用硫代吗啉-S-氧化物代替六氢异烟酸甲酯，用实施例340所述的方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(m，2H)，2.85(m，2H)，3.85(s，3H)，3.90(m，2H)，4.20(m，1H)，4.60(m，1H)，6.45(d，1H)，6.55(d，1H)，6.70(d，1H)，7.18(d，1H)，7.20(d，1H)，7.38(d，1H)，7.41(d，1H)，7.77(s，1H)，7.98(d，1H).MS(ESI+)m/z 479(M+H)+.

实施例382(3-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-磺基苯基氨基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物用(2-甲氧基)[2，3-二氯-4-(E-(2-羧基乙烯基)苯基]硫化物代替实施例1B，用对氨基苯磺酸代替6-氨基-1-己醇，用实施例1C方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.12(t，1H)，7.25(d，1H)，7.5-7.7(m，7H)，7.85(d，1H)，10.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 510(M+H)+.C22H17Cl2NS2O5·0.65TFA的分析计算值C，50.80；H，3.25；N，2.55.实验值C，50.75；H，3.43；N，2.65.
实施例383(3-甲氧基苯基)[2，3-二氯-4-(E-((4-羧基苯基氨基)羰基)(4-乙烯基)苯基]硫化物用(2-甲氧基)[2，3-二氯-4-(E-(2-羧基乙烯基)苯基]硫化物代替实施例1B，用4-氨基苯甲酸代替6-氨基-1-己醇，用实施例1C方法制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，6.65(d，1H)，6.82(d，1H)，7.10(t，1H)，7.30(d，1H)，7.60(m，3H)，7.82(t，3H)，7.90(d，1H)，7.92(d，1H)，10.65(s，1H)，12.75(s，1H).MS(ESI+)m/z 474(M+H)+.
实施例384[3-(4-吗啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物实施例384A(3-溴苯基)[2，3-二氯-4-(E-[甲氧基羰基]乙烯基)苯基]硫化物 实施例384A在0℃(在干燥的N2中)向实施例340E(12.0g，31.7mmol)在N-甲基哌啶酮(63ml)的中溶液中加入3-溴苯硫酚(4.0ml，7.3g，38.8mmol)和叔丁醇锂(3.1g，38.8mmol)的溶液，得到的混合物在0℃搅拌3小时。反应用500ml乙酸乙酯稀释，然后顺序用100ml水、3×60ml 1N氢氧化钠水溶液、继而2×100ml盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗标题产物(9.2g)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.75(s，3H)，6.67(d，15Hz，1H)，6.83(d，J-9Hz，1H)，7.46-7.59(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.80(t，J＝2.5Hz，1H)，7.85(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝15Hz，1H).MS(APCI)m/e 419(M+H)+.
实施例384B[3-(4-吗啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[甲氧基羰基]乙烯基)苯基]硫化物采用Old，D.W.；Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.J.Am.Chem.Soc.1998，120，9722-9723的方法。在搅拌的有1-(N，N-二甲基氨基)-1’-(二环己基膦基)联苯(14mg，7.5mol％)、Pd2(dba)3(11mg，2.5mol％)和吗啉(0.05ml，0.574mmol)的实施例384A(200mg，0.479mmol)在乙二醇二甲醚(1ml)中的溶液中加入粉末状的磷酸钾(142mg，0.67mmol)。用N2将反应混合物鼓泡5分钟，在密封管中在90℃加热18小时。冷却至环境温度，用乙酸乙酯(5ml)稀释，用盐水(2×3ml)洗涤。干燥(硫酸钠)的有机层在减压下蒸发，得到粗产物(260mg)。用在硅胶柱上的急骤色谱分离标题化合物(80mg，39％)，用7.5％丙酮己烷洗脱。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.04-3.07(m，2H)，3.13-3.14(m，2H)，3.69-3.78，m，7H)，6.60-6.70(m，2H)，6.96-7.01(m，1H)，7.11-7.21(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.78-7-94(m，2H).MS(ESI)m/e 424，426(M+H)+.
实施例384C[3-(4-吗啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[羧基]乙烯基)苯基]硫化物如实施例340H所述，用氢氧化锂(27mg，0.566mmol)处理实施例384B(80mg，0.189mmol)制备标题化合物(42mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.04-3.08(m，2H)，3.13-3.19(m，2H)，3.70-3.78(m，4H)，6.53(d，J＝15Hz，1H)，6.55(d，J＝15.75Hz，1H)，6.67(d，J＝8.25Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.77-7.91(m，3H).MS(ESI)m/e 410，412(M+H)+.
实施例384D 硫化物向搅拌的含有HOBtH2O(23mg，0.146mmol)、N-甲基吗啉(0.032ml，0.293mmol)和六氢异烟酸乙酯(0.018ml，0.117mmol)的实施例384C(40mg，0.098mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入在0℃的EDCI(28mg，0.146mmol)，在环境温度搅拌12小时。用乙酸乙酯(15ml)稀释反应混合物，用盐水(2×6ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，减压蒸发至干。用在硅胶柱上的急骤色谱，用20％丙酮己烷洗脱，得到标题化合物(40mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.18(m，3H)，1.40-1.53(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.60-2.68(m，1H)，2.82-2.91(2H)，3.05(t，J＝5Hz，2H)，3.15(t，J＝5Hz，2H)，3.73(t，J＝5Hz，2H)，3.78(t，J＝5Hz，2H)，4.02-4.10(m，，2H)，4.12-4.35(m，2H)，6.72(d，J＝10Hz，1H)，6.97(m，1H)，7.10-7.27(m，2H)，7.38(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.85(d，J＝8.75Hz，1H)，7.96(d，J-10Hz，1H).
实施例384E[3-(4-吗啉基)苯基)[2，3-二氯-4-(E-[(4-羧基哌啶-1-基)羰基)乙烯基)苯基]硫化物用实施例340H的方法，水解实施例384D得到标题化合物。
用生化分析和基于细胞的附着分析确定拮抗ICAM-1和LFA-1相互作用的化合物并对其活性进行定量。如下所述，用基本的生化分析测量所讨论的化合物阻断整合蛋白LFA-1和其附着配偶体ICAM-1之间相互作用的能力ICAM-1/LFA-1生化相互作用分析在该生化分析中，100μl抗-LFA-1抗体(ICOS公司)在Dulbecco氏磷酸盐-缓冲的生理盐水(D-PBS)中浓度为5μg/ml，用其在4℃涂敷96-孔微滴定板的孔过夜。然后用洗涤缓冲液(D-PBS w/o Ca++或Mg++，0.05％吐温20)将孔洗涤2次，然后通过加入200μl D-PBS，5％鱼皮明胶封闭。然后在每个孔中加入在D-PBS中的重组LFA-1(100μ的0.7μg/ml，ICOS公司)。在室温孵化1小时，用洗涤缓冲液将孔洗涤2次。10mM在二甲基亚砜(DMSO)中的储液在D-PBS、2mM MgCl2，1％鱼皮明胶中稀释制备作为ICAM-1/LFA-1拮抗剂分析的化合物的连续稀释物，每50μl稀释物加入双份孔中。然后在孔中加入50μl0.8μg/ml生物素酰化的重组ICAM-1/Ig(ICOS公司)，板在室温孵化1小时。然后用洗涤缓冲液将孔洗涤2次，在孔中加入以1∶100在Delfia分析缓冲液(Wallac Oy)中稀释的100μl铕标记的链霉抗生物素(WallacOy)。在室温进行孵化1小时。用洗涤缓冲液将孔洗涤8次，在每个孔中加入100μl增强溶液(Wallac Oy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下孵化5分钟。用Victor 1420 Multilabel Counter(Wallac Oy)进行时间分辨荧光分析测定，每个候选化合物的抑制百分比用下列公式计算 其中“背景”指没有被抗LFA-1抗体涂敷的孔。
表5 氧化反应条件

表6 反应器结构参数

表7 气体分离段输出结果

采用上述无降液管的穿流塔板后，现场测定的塔顶冷凝液醋酸含量为41％，与这一分离效果相对应的理论塔板数为3.8块，实际塔板数为17块，因此全塔分离效率仅为22.4％。经现场测定，塔板上液位只有70～90mm，板上持液量过低，由此导致了气液接触不充分，板效偏低。
对比例2采用与对比例1相同类型的穿流塔板与反应器，在更大的反应装置中进行实验测定塔板效率以考察放大效应。反应条件列于表8，反应器结构参数列于表9，气体分离段输出结果列于表10。
表8 氧化反应条件

表9 反应器结构参数



这些浓度/抑制数据用于形成剂量响应曲线，由此得出IC50值。在上述分析中本发明化合物显示的阻断活性如下

<p>

已经证明本发明的化合物通过与整合蛋白LFA-1相互作用起作用，特别是通过键合在相互作用区域(I-区域)起作用，已知该区域对于LFA-1与多种细胞附着分子的附着是决定性的。因此，预期这些化合物应能阻断LFA-1与其它CAM的相互作用。ICAM-3的情况实际上已经证实了这一点。如下所述，评价本发明化合物阻断JY-8细胞(人EBV-转化的B细胞系在其表面表达LFA-1)对固定化ICAM-3附着的能力ICAM-3/JY-8细胞附着分析在基于细胞的附着分析中为了测量抑制活性，50μl重组ICAM-3/Ig(ICOS公司)在D-PBS w/o Ca++或Mg++中浓度为10μg/ml，用其在4℃涂敷96-孔微滴定板的孔过夜。然后用D-PBS将孔洗涤2次，通过加入100μl D-PBS，1％牛血清白蛋白(BSA)封闭，在室温孵化1小时，用RPMI-1640/5％加热去活的胎牛血清(附着缓冲液)洗涤1次。用于ICAM-3/LFA-1拮抗活性分析的化合物稀释物在附着缓冲液中由10mM在DMSO中的储液制备，将100μl加入双份孔中。然后在该孔中加入JY-8细胞(人EBV-转化的B细胞系在其表面上表达LFA-1；在附着缓冲液中浓度为0.75×106细胞/ml，100μl)。在室温孵化微滴定板30分钟；用50μl 14％戊二醛/D-PBS固定附着的细胞并再孵化90分钟。用dH2O轻轻地洗涤孔；加入50μl dH2O，然后是50μl 1％结晶紫。5分钟后，将板用dH2O洗涤三次；在每个孔中加入75μl dH2O和225μl 95％乙醇从细胞中萃取结晶紫。在ELISA板读取器中在570nM测量吸收。每个候选化合物的抑制百分比用下列公式计算
在上述分析中本发明化合物显示的阻断活性如下

本发明化合物治疗关节炎的能力可根据Kakimoto等人CellImmunol，142326-337，1992的方法在鼠胶原诱导的关节炎模型中、根据Knoerzer等人Toxicol Pathol，2513-19，1997的方法在大鼠胶原诱导的关节炎模型中、根据Halloran等人Arthitis Rheum39810-819，1996的方法在大鼠辅助关节炎模型中、根据Schimmer等人J Immunol1601466-1477，1998的方法在大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型中或根据Oppenheimer-Marks等人J Clin Invest1011261-1272，1998的方法在SCID-小鼠人类风湿关节炎模型中证明。
本发明化合物治疗Lyme关节炎的能力可根据Gross等人Science281703-706，1998的方法证明。
本发明化合物治疗哮喘的能力的可根据Wegner等人Science247456-459，1990的方法在鼠类过敏性哮喘模型中或根据Bloemen等人Am J Respir Crit Care Med153521-529，1996的方法在鼠类非过敏性哮喘模型中证明。
本发明化合物治疗炎性肺损伤的能力可根据Wegner等人Lung170267-279，1992的方法在鼠类氧诱导肺损伤模型中、根据Mulligan等人J Immunol1541350-1363，1995的方法在鼠类免疫综合诱导的肺损伤模型中或根据Nagase等人Am J Respir Crit Care Med154504-510，1996的方法在鼠类酸诱导的肺损伤模型中证明。
本发明化合物治疗炎性肠道疾病的能力可根据Bennet等人JPharmacol Exp Ther280988-1000，1997的方法在兔化学诱导的结肠炎模型中证实。
本发明化合物治疗自身免疫性糖尿病的能力可根据Hasagawa等人Int Immunol6831-838，1994的方法在NOD小鼠模型中或根据Herrold等人Cell Immunol157489-500，1994的方法在鼠类streptozotocin诱导的糖尿病模型中证明。
本发明化合物治疗炎性肝损伤的能力可根据Tanaka等人JImmunol1515088-5095，1993的方法在鼠类肝脏损伤模型中证明。
本发明化合物治疗炎性血管小球损伤的能力可根据Kawasaki等人J Immunol1501074-1083，1993的方法在大鼠肾中毒血清肾炎模型中证明。
本发明化合物治疗辐射诱导的肠炎的能力可根据Panes等人Gastroenterology1081761-1769，1995的方法在大鼠腹部辐射模型中证明。
本发明化合物治疗辐射肺炎的能力可根据Hallahan等人ProcNatl Acad Sci USA946432-6437，1997的方法在鼠类肺部辐射模型中证实。
本发明化合物治疗再灌注损伤的能力可根据Tamiya等人Immunopharmacology29(1)53-63，1995的方法在分离的大鼠心脏中或根据Hartman等人Cardiovasc Res30(1)47-54，1995的方法在麻醉的狗体内证明。
本发明化合物治疗肺再灌注损伤的能力可根据DeMeester等人Transplantation62(10)1477-1485，1996的方法在大鼠肺部同种移植再灌注损伤模型中或根据Horgan等人Am J Physiol261(5)H1578-H1584，1991的方法在兔肺部水肿模型中证明。
本发明化合物治疗中风的能力可根据Bowes等人Exp Neurol119(2)215-219，1993的方法在兔大脑栓塞中风模型中、根据Chopp等人Stroke25(4)869-875，1994的方法在兔中脑动脉局部缺血再灌注模型中或根据Clark等人Neurosurg75(4)623-627，1991的方法在兔可逆的脊柱索局部缺血模型中证明。
本发明化合物治疗外周动脉闭塞的能力可根据Gute等人Mol CellBiochem179169-187，1998的方法在大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中证明。
本发明化合物治疗移植排斥的能力可根据Isobe等人Science2551125-1127，1992的方法在鼠类心脏同种移植排斥模型中、根据Talento等人Transplantation55418-422，1993的方法在鼠类甲状腺肾被膜模型中、根据cosimi等人J Immunol1444604-4612，1990的方法在cynomolgus猴肾同种移植模型中、根据Nakao等人Muscle Nerve1893-102，1995的方法在大鼠神经同种移植模型中、根据Gorczynski和Wojcik J Immunol1522011-2019，1994的方法在鼠类皮肤同种移植模型中、根据He等人Opthalmol Vis Sci353218-3225，1994的方法在大鼠角膜同种移植模型中或根据Zeng等人Transplantation58681-689，1994的方法在异种基因胰岛细胞移植模型中证明。
本发明化合物治疗移植物-抗-宿主疾病(GVHD)的能力可根据Harning等人Transplantation52842-845，1991的方法在鼠类致死GVHD模型中证明。
本发明化合物治疗癌症的能力可根据Aoudjit等人J Immunol1612333-2338，1998的方法在人淋巴瘤转移模型中(在小鼠中)证明。
权利要求
1.通式I化合物或其药学可接受的盐或前药 其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自a.氢，b.卤素，c.烷基，d.卤代烷基，e.烷氧基，f.氰基，g.硝基，h.醛基和前提条件是R1或R3中至少一个是定义如下的“顺式-肉桂酰胺”或“反式-肉桂酰胺” “顺式-肉桂酰胺”“反式-肉桂酰胺”其中R8和R9独立地选自a.氢，和b.烷基，c.羧基烷基，d.烷基氨基羰基烷基，和e.二烷基氨基羰基烷基，R10和R11独立地选自a.氢，b.烷基，c.环烷基，d.烷氧基羰基烷基，e.羟基烷基，f.杂环基，g.杂环基烷基，h.杂环基氨基，i.取代的杂环基，和j.取代的杂环基烷基，或其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基，其中取代基独立地选自1)烷基，2)烷氧基，3)烷氧基烷基，4)环烷基，5)芳基，6)杂环基，7)杂环基羰基，8)杂环基烷基氨基羰基，9)羟基，10)羟基烷基，11)羟基烷氧基烷基，12)羧基，13)羧基烷基，14)羧基羰基15)醛基，16)烷氧基羰基，17)芳基烷氧基羰基，18)氨基烷基，19)烷基烷酰基，20)甲酰胺基，21)烷氧基羰基烷基，22)甲酰胺基烷基，23)氰基，24)四唑基，25)取代的四唑基，26)烷酰基，27)羟基烷酰基，28)烷酰基氧基，29)烷酰基氨基，30)烷酰基氧基烷基，31)烷酰基氨基烷基，32)磺酸基，33)烷基磺酰基，34)烷基磺酰基氨基羰基，35)芳基磺酰基氨基羰基，和36)杂环基磺酰基氨基羰基，并且其中Ar是取代的芳基或取代的杂芳基，其中取代基独立地选自a)氢，b)卤素，c)烷基，d)芳基，e)卤代烷基，f)羟基，g)烷氧基，h)烷氧基烷基，i)烷氧基羰基，j)烷氧基烷氧基，k)羟基烷基，l)氨基烷基，m)氨基羰基，n)烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，o)杂环基，p)杂环基烷基，q)取代的杂环基烷基，r)醛基，s)醛基腙，t)甲酰胺，u)烷氧基羰基烷基，v)羧基，w)羧基烷基，x)羟基羰基烷基(羧基烷基)，y)羟基烷基氨基羰基，z)氰基，aa)氨基，bb)杂环基烷基氨基，cc)杂环基烷基氨基羰基，和dd)“反式肉桂酰胺”。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar选自甲氧基苯基和异丙基苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ar是苯并二噁烷或取代的苯并二噁烷。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3是“反式-肉桂酰胺”；Ar选自1，3-苯并咪唑-2-酮、1，4-苯并二噁烷、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1-苯并芘-2-烯-4-酮、吲哚、靛红、苯基、1，3-喹唑啉-4-酮和喹啉。
5.根据权利要求1的化合物，其中R10和R11独立地选自氢、烷基、环烷基、烷氧基羰基烷基、羟烷基和杂环烷基。
6.根据权利要求1的化合物，其中NR10R11是杂环基或取代的杂环基。
7.一种药物组合物，它包含在药学可接收载体中的权利要求1-6中任一项的化合物。
8.一种抑制炎症的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用权利要求1-6中任一项的化合物。
9.一种抑制免疫反应的方法，包括对需要治疗的哺乳动物施用权利要求1-6中任一项的化合物。
10.制备权利要求1的化合物的方法。
全文摘要
本发明涉及新的肉桂酰胺化合物，其用于治疗炎症和免疫疾病；还涉及含有这些化合物的药物组合物；以及抑制哺乳动物体内炎症或抑制免疫反应的方法。
文档编号A61P29/00GK1680338SQ200510004198
公开日2005年10月12日 申请日期1999年12月29日 优先权日1998年12月29日
发明者J·林克, 刘钢, 裴中华, T·冯格尔德恩, M·温, Z·辛, S·A·波伊德, H·－S·杰, J·K·林奇, G·-D·朱, J·C·弗雷曼, I·W·古纳瓦达纳, M·A·斯泰格尔 申请人:艾博特公司