专利名称：治疗肿痛的外用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肿痛的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的治疗肿痛的外用药物组合物。
背景技术：
中国专利申请号931112052公开了“一种烧烫伤药的配制方法”，系将地榆、黄柏、榆树内皮和/或枣树内皮、冰片以及三七置于酒精中浸泡配制成烧烫伤药液。所述药材各组分的配比为地榆70-100份，黄柏50-100分，榆树内皮和/或枣树内皮1-60份、冰片0.1-2份，三七0.1-2份。中国专利申请号02158235.1公开了一种“治疗肿痛的外用药物组合物”，由七叶莲72-288、玉葡萄根72-288、金叶子72-288、披麻草72-288、金铁锁72-288制成。
发明内容
本发明的目的旨在于提供一种治疗跌打损伤、风湿病痛疗效显著、使用安全的外用药物组合物。
本发明所述的治疗肿痛的外用药物组合物是由以下重量配比的原料制成的外用剂型七叶莲160-200、三七160-200、雪上一枝蒿160-200、玉葡萄根160-200、金叶子160-200、披麻草160-200、金铁锁160-200、滇草乌160-200、火把花根160-200、灯盏细辛160-200、八角莲160-200、重楼160-200、桅子160-200、白及160-200、白芷160-200、甘草50-70、冰片50-70、薄荷脑50-70、麝香0.4-1。
本发明以七叶莲、三七、雪上一枝蒿为主药，七叶莲甘温，擅止痛消肿，舒筋活络，祛风除湿，用于各种疼痛、跌打骨折和外伤出血；三七甘微苦，温，为古今公认的散瘀止血、消肿定痛良药，并有强壮扶正之功；雪上一枝蒿苦、辛，温，有毒，祛风湿、镇痛之力颇强；三者均具有较强的活血化瘀，消肿止痛、祛风除湿功效而起主要治疗作用。草乌、金铁锁、玉葡萄根、金叶子、灯盏细辛皆是温热辛散之品，具有鼓舞人身阳气之功，以发散乘虚侵入经络骨节之间而久居不去之风寒湿邪气，并有散瘀止痛之效；重楼、火把花根、八角莲、披麻草性味苦寒，擅长清热解毒，活血散瘀，消肿止痛，对于热痹(如风湿热、急性期痛风性关节炎和肩周炎)和跌打损伤及乳腺增生之红肿热痛有直接的凉血活血、消肿止痛作用，并可防止辛散温通之药耗气伤阴，共起相反相成的辅助作用以增强主药通利经脉、消肿止痛之功。桅子、白芷、白及为佐药，桅子、白及苦寒，可克制温热药伤阴化燥之性而收佐制之效；另一方面桅子也能凉血散瘀，白及的粘液质可使药液微显粘稠，起载药作用，白芷止痒，可防止少数人用药后可能出现的瘙痒等症。麝香辛温，《本草纲目》谓其“通诸窍，开经络，透肌骨”，冰片辛苦微寒，辛香走窜为大通之品，二药与薄荷脑皆入心经，能引药入血，促进药物透皮吸收，且在皮肤上产生清凉感，以减轻不适及疼痛；甘草既能清热解毒、缓急止痛，又可调和寒热药性，缓和药物的毒性和烈性，此四味共为使药。
本发明所述的药剂为药剂学上所说的外用剂型。可以是本发明所述原料与相应的药用辅料经常规工艺制成的搽剂、气雾剂、涂膜剂、橡皮膏剂、巴布膏剂、凝胶剂等。
本发明所述药物组合物经毒性试验证明外用无毒副作用；经药效学研究具有显著的抗炎、镇痛、改善微循环、抑制痛风性关节炎和抑制乳腺增生的作用；经临床试验，对跌打损伤、风湿关节炎、肩周炎、痛风及乳腺小叶增生等疾病的治疗总有效率达92％以上。
药效学研究一、抗炎作用研究1.对大鼠佐剂性关节炎的影响实验用150～200g大鼠70只，雌雄各半，分组见表1。除模型对照组不作任何处理外，各组动物均每日按剂量于右后足踝关节以下涂药一次，连续6天。末次涂药前，先测定左右足正常容积，涂药后30分钟，于每只大鼠右后足跖皮下注射Freund’s完全佐剂0.1ml，致炎后再连续涂药26天。并于致炎后2h、18h、3d及以后间隔一定时间(见表1及表2)测量左右足容积，同时注意观察致炎8天后大鼠前足肿胀及尾、耳部红斑情况和体重变化，并按文献标准给每鼠迟发性超敏反应记分，直至致炎后28天。第28天处死动物，剖取胸腺、脾脏和肾上腺称重，计算脏器指数及致炎前后左右足肿胀率，比较各项指标组间差异的显著性。结果见表1、表2、表3及表4。
实验结果表明，本发明既能抑制大鼠佐剂性关节炎的原发病变，又能明显抑制继发病变时的对侧足肿胀及再度足肿胀，并减轻迟发性超敏反应时的全身症状，对免疫器官、肾上腺重量及体重无明显影响。
表1.本发明对大鼠佐剂性关节炎原发病变的影响
表2.本发明对大鼠佐剂性关节炎继发病变的影响
表3.本发明对大鼠佐剂性关节炎全身病变的影响
表4.本发明对佐剂性关节炎大鼠体重、免疫器官及肾上腺重量的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.012.对大鼠蛋清性足肿胀的影响取180～235g大鼠60只，雌雄各半，按表5分组，每组10只。各组动物分别按剂量于右后足踝关节以下涂药一次，30分钟后，给用药足足跖皮下注射10％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.1ml，同时再涂药一次。分别测定致炎前及致炎后0.5h、1h、2h、3h、4h及5h的足容积，因测量时足跖上药物的损耗，每次测量后再涂药一次。以每鼠致炎后足容积的变化率为肿胀率。结果见表5。
表5.本发明对大鼠蛋清性足跖肿胀的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，本发明三剂量组与云南白药酊组均能显著抑制蛋清所致大鼠的足跖肿胀，各组间量效关系不明显。
3.对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响取21～24g小鼠60只，雌雄各半，按表6分组，每组10只。给每鼠右耳两面均匀涂抹二甲苯0.05ml，左耳不涂为对照。各组动物于致炎后30分钟和1h分别涂药一次。末次给药后1h处死动物，用直径9mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，电子分析天平称重，以两耳片重量之差作为肿胀度。结果见表6。
表6.本发明对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，本发明三剂量组与云南白药酊组均能显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀，各组间作用有剂量依赖性。
二、镇痛作用研究1.对醋酸所致小鼠扭体性疼痛的影响取18～20g小鼠60只，雌雄各半，按表7分组，每组10只。各组小鼠分别按0.1ml/只的剂量于腹部涂药每小时一次，连续三次。于末次涂药后30分钟，给每鼠腹腔注射0.6％冰醋酸0.1ml/10g体重，观察并记录各鼠15分钟内的扭体反应次数。结果见表7。
表7.本发明对小鼠醋酸致痛作用的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，本发明高中剂量组与云南白药酊组均能显著抑制醋酸致痛小鼠的扭体反应；低剂量组与空白对照组相比无明显差异。
2.对小鼠甲醛致痛反应的影响取19～21g小鼠60只，雌雄各半，按表8分组，每组10只。各组动物每日按0.05ml/只的剂量于右后足踝关节以下涂药一次，连续3天。末次涂药后30分钟，按文献方法于小鼠右后足跖皮下注射30ul 0.5％甲醛，并立即再涂药一次，单只放入500ml玻璃烧杯中，观察并记录前10分钟舔咬右后足的时间和后20分钟舔咬右后足或抓阴器的时间。结果见表8。
表8.本发明对小鼠甲醛致痛反应的影响
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01实验结果表明，云南白药酊组与本发明大剂量组均对小鼠甲醛致痛反应有显著抑制作用，中低剂量组有抑制趋势而无统计学差异。
三、对实验性微循环障碍的影响选用18～21g小鼠60只，雌雄各半，按表9分组，每组10只。实验室温度保持在25±1℃。以10％乌拉坦0.15ml/10g体重腹腔注射麻醉动物，固定耳廓，置于放大240倍的微循环显微仪下，以合适的毛细血管(动、静脉平行，为第三级分支)为观察对象，先采集给药前的图象，然后腹腔注射盐酸肾上腺素0.1mg/kg造成实验性微循环障碍。于造型后5分钟，各组动物按0.01ml/只的剂量耳廓涂药，采集造型后5分钟及涂药后5、10、15分钟时的图象，测定以下四个指标①血液流态(流态分5级停滞为0分；粒流为1分；粒线流为2分；线粒流为3分；线流为4分)；②微动脉管径(A3)；③微静脉管径(V3)；④毛细血管网计数。观察并记录各项指标的变化情况。结果见表9、10、11及12。
实验结果表明，本发明能明显增加肾上腺素所致实验性微循环障碍小鼠的微动脉、微静脉管径及毛细血管网计数。
表9.本发明对小鼠耳廓微循环流态的影响(X±SD，分)
与对照组相比P＞0.05表10.本发明对小鼠耳廓微循环毛细血管网计数的影响(X±SD，个)
与对照组相比*P＜0.05表11.本发明对小鼠耳廓微循环A3管径的影响(X±SD，um)
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01表12.本发明对小鼠耳廓微循环V3管径的影响(X±SD，um)
与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01四、抗痛风性关节炎的作用1.对尿酸钠诱导小鼠足肿的影响试验用50只雄性小鼠，随机分成5组，每组10只。每天外涂给药一次，连续给药3天，阳性药为雪山金罗汉止痛涂膜剂。于末次给药后30分钟，在右后足垫部皮下注射尿酸钠生理盐水混悬液0.05ml；诱导痛风性关节炎的发生。分别在致炎前和致炎后1、2、4、6小时，用投影仪(放大6.5倍)测致炎肢踝关节下0.5cm处直径；以致炎前后的差值作痛风性关节炎的肿胀程度。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学测验。结果表明，本发明原液对小鼠痛风性关节炎的抗炎作用非常显著。
2.尿酸钠诱导大鼠足肿的影响试验用50只雄性小鼠，随机分成5组，每组10只。每天外涂给药一次，连续给药3天，阳性药为雪山金罗汉止痛涂膜剂。于末次给药后30分钟，在右后足垫部皮下注射尿酸钠生理盐水混悬液0.05ml；诱导痛风性关节炎的发生。分别在致炎前和致炎后1、2、4、6小时，用投影仪(放大6.5倍)测致炎肢踝关节下0.5cm处直径；以致炎前后的差值作痛风性关节炎的肿胀程度。取各给药组的平均数与对照组比较，进行统计学测验。结果表明，本发明原液对大鼠痛风性关节炎的抗炎作用非常显著。
五.对乳腺增生的影响1.对乙烯雌酚所致小鼠乳腺增生的影响进60只雌性小鼠，随机分为6组，每组10只。除正常对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射己烯雌酚(15mg/kg)，间隔1天1次，连续10次。在造型的同时各给药组分别外涂给予本发明不同剂量；乳增宁胶囊，正常对照组及模型对照组，每日1次，连续给药20天。于最后1次给药后1小时，戊巴比妥钠麻醉动物，用精密游标卡尺测量各组小鼠腋前乳房的直径；取乳腺组织做切片，并按乳腺组织增生病变判断标准记分，结果可见，本发明各剂量组可显著抑制已烯雌酚所造成的小鼠乳腺增生，减轻病变程度。
2.对乙烯雌酚所致大鼠乳腺增生的影响进55只雌性大鼠，随机分为6组，每组10只。除正常对照组外，其余各组大鼠均腹腔注射己烯雌酚(20mg/kg)，间隔1天1次，连续10次。在造型的同时各给药组分别外涂给予本发明不同剂量；乳增宁胶囊，正常对照组及模型对照组，每日1次，连续给药20天。于最后1次给药后1小时，戊巴比妥钠麻醉动物，用精密游标卡尺测量各组大鼠腋前乳房的直径；取乳腺组织做切片，并按乳腺组织增生病变判断标准记分，结果可见，本发明各剂量组可显著抑制已烯雌酚所造成的大鼠乳腺增生，减轻乳腺病变程度。
具体实施例方式
实施例1取冰片60份、薄荷脑60份、麝香0.8份加乙醇适量使之溶解，其余七叶莲180份、玉葡萄根180份、金叶子180份、披麻草180份、金铁锁180份、雪上一枝蒿180份、滇草乌180份、火把花根180份、灯盏细辛180份、三七180份、八角莲180份、重楼180份、桅子180份、白及180份、白芷180份、甘草60份粉碎成粗粉，混匀，用一定浓度乙醇浸润，渗漉，收集漉液，冷藏过滤，备用。取药用膜树脂加入备用药液，搅拌均匀，室温溶胀，水浴加热使溶解，加入薄荷脑等乙醇溶液及甘油适量，搅拌均匀，分装，即得凝胶剂。
实施例2冰片60，薄荷脑60，麝香0.8加乙醇适量使之溶解，其余七叶莲180，玉葡萄根180，金叶子180，披麻草180，金铁锁180，雪上一枝蒿180，滇草乌180，火把花根180，灯盏细辛180，三七180，八角莲180，重楼180，桅子180，白及180，白芷180，甘草60粉碎成粗粉，混，用一定浓度乙醇浸润，渗漉，收集漉液，加入上述冰片等溶液，冷藏过滤，分装，即得搽剂。
实施例3七叶莲180，玉葡萄根180，金叶子180，披麻草180，金铁锁180，雪上一枝蒿180，滇草乌180，火把花根180，灯盏细辛180，三七180，八角莲180，重楼180，桅子180，白及180，白芷180，甘草60粉碎成粗粉，混匀，用一定浓度乙醇浸润，渗漉，收集漉液，过滤，取冰片60，薄荷脑60，麝香0.8溶解于滤液，冷藏过滤，加入聚山梨酯-80、丙二醇与药液混匀后，静置。将药液灌入洁净容器中，用压装机压入丙丁烷气体，即得气雾剂。
权利要求
1.一种治疗肿痛的外用药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用剂型七叶莲160-200、三七160-200、雪上一枝蒿160-200、玉葡萄根160-200、金叶子160-200、披麻草160-200、金铁锁160-200、滇草乌160-200、火把花根160-200、灯盏细辛160-200、八角莲160-200、重楼160-200、桅子160-200、白及160-200、白芷160-200、甘草50-70、冰片50-70、薄荷脑50-70、麝香0.4-1。
2.按照权利要求1所述的治疗肿痛的外用药物组合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用剂型七叶莲180、三七180、雪上一枝蒿180、玉葡萄根180、金叶子180、披麻草180、金铁锁180、滇草乌180、火把花根180、灯盏细辛180、八角莲180、重楼180、桅子180、白及180、白芷180、甘草60、冰片60、薄荷脑60、麝香0.8。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肿痛的药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为原料制成的治疗肿痛的外用药物组合物。本发明所述的治疗肿痛的外用药物组合物是由以下重量配比的原料制成的外用剂型七叶莲160－200、三七160－200、雪上一枝蒿160－200、玉葡萄根160－200、金叶子160－200、披麻草160－200、金铁锁160－200、滇草乌160－200、火把花根160－200、灯盏细辛160－200、八角莲160－200、重楼160－200、桅子160－200、白及160－200、白芷160－200、甘草50－70、冰片50－70、薄荷脑50－70、麝香0.4－1。本药物组合物用于对跌打损伤、风湿关节炎、肩周炎、痛风及乳腺小叶增生等疾病的治疗。
文档编号A61P29/00GK1723928SQ20051001090
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月7日 优先权日2005年7月7日
发明者朱兆云, 王京昆, 赵毅 申请人:云南省药物研究所