专利名称：莪术油中长链脂肪乳注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种莪术油中长链脂肪乳注射液及其制备方法。
背景技术：
莪术油是从姜科姜黄属植物温郁金、蓬莪术、广西莪术的根茎中提取的挥发油，其主要成分为多种倍半萜类，含有莪术醇、莪术酮、莪术双酮、β-谷甾醇等20余种化学成分，其药理作用主要有抗病原体、抗肿瘤、抗炎、抗血栓、增强免疫以及兴奋平滑肌等。特别是抗病毒、抗肿瘤作用显著，莪术油对流感病毒、流感病毒A、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及金黄色葡萄球菌等病菌有明显的抑制作用。近几年研究表明，莪术油可以干扰肿瘤细胞DNA的合成，阻断肿瘤细胞进入S期而停止增殖达到抗癌目的。莪术油葡萄糖注射液一直被作为常用的抗病毒药被各版《中国药典》收载，2005版《中国药典》以在植物油脂和提取物原料药栏目内增收了莪术油，类别列为抗病毒和抗癌药。莪术油因为在治疗病毒性肺炎、病毒性肠炎、肺癌、肝癌等方面显著疗效，临床应用越来越广。
目前临床最常用的莪术油制剂是莪术油葡萄糖注射液和莪术油注射液，主要作为抗病毒药使用，给药形式为静脉滴注，这两种制剂均为用吐温-80作增溶剂的水性注射液，吐温-80具有较强的溶血和刺激性等副作用，莪术油注射液中吐温-80引起的过敏反应屡见不鲜，过敏反应严重时引起过敏性休克。研制一种安全、有效的莪术油给药剂型已成为广大医药工作者的共识，目前普遍认为，考虑载药量大、副作用小、药物稳定性、给药方便等综合因素，静脉乳剂是莪术油给药的最好方法之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种莪术油中长链脂肪乳注射液，该乳剂稳定性强，不含吐温等刺激性组分，在发挥药效的同时，还可为患者补充能量。
本发明的另一目的是提供该莪术油脂肪乳注射液的制备方法。
本发明的莪术油中长链脂肪乳注射液由莪术油、注射用中链油、注射用长链油、乳化剂、渗透压调节剂、抗氧剂、pH调节剂、注射用水组成，其百分含量如下
上述注射用中链油包括但不限于辛癸酸甘油酯。
上述注射用长链油选自但不限于大豆油、红花籽油、玉米油中的一种或多种。
上述乳化剂选自但不限于注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆188(F68)、甘油单油酸酯等中的一种或多种。
上述渗透压调节剂选自但不限于甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等中的一种或多种，用量根据调节的需要而定，调节到与体液等渗。
上述抗氧剂为生育酚。
上述pH调节剂选自但不限于氢氧化钠溶液(浓度为0.001～5M)、盐酸(浓度为0.001～5.0M)中的一种，调节到乳剂合适的pH值。
上述莪术油中长链脂肪乳注射液的制备方法为①、先分别制备油相和水相称处方量的精制注射用中链油和注射用长链油，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌使乳化剂溶解，加入处方量的莪术油，加热搅拌至莪术油混溶，加入处方量生育酚，搅拌，得油相；取适量注射用水，加入处方量的等渗调节剂，搅拌加热溶解，得水相。
②、再制备注射乳剂将油相和水相加热混合，乳化2～300分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，用pH调节剂调节其pH为4.5～9.50，加注射用水至规定量，即得。
上述步骤①、②中的加热温度为40～90℃，更佳为50～80℃。
上述步骤③中pH调节范围为4.5～9.5，更佳为6.0～9.0；乳化可用剪切乳化器乳化或搅拌乳化，制备初乳时剪切或搅拌的速度为500～10000转/分钟；进一步乳化是指用包括但不限于微射流高压均质机均化乳化、机械搅拌乳化、超声乳化、胶体磨乳化等方法，优选微射流高压均质机均化乳化(压力为500～25000psi)。
上述莪术油中长链脂肪乳注射液的制备方法也可以把乳化剂溶解在水相中，即步骤①为称处方量的精制注射用中链油和注射用长链油，加入处方量的莪术油，加热搅拌至莪术油混溶，加入处方量生育酚，搅拌，得油相；取适量注射用水，加入处方量的注射用乳化剂和处方量的等渗调节剂，搅拌加热溶解，得水相。
为达到通常注射制剂所需的卫生标准，可将所得莪术油脂肪乳注射液进行分装，充氮，消毒。其中消毒是指包括但不局限于流通蒸汽、高压蒸汽等方法消毒，优选旋转高压蒸汽消毒(温度100～121℃，时间5～120分钟)。
本发明方法制备的莪术油中长链脂肪乳注射液，为白色或类白色乳状液体，或者有乳光，载药量为0.1～100mg/ml，平均粒径为100～500nm，pH为6.0～9.0，其它各项均符合注射乳剂要求。
本发明用注射用中链油、长链油、乳化剂等药用辅料，以临床常用的静脉脂肪乳注射液为莪术油载体，采用亚微乳制备技术，制备莪术油中长链脂肪乳注射液。
中链油是指碳链长度为6～12的脂肪酸甘油酯，临床上常用的有辛癸酸甘油酯等；长链油是指碳链长度为14～20的脂肪酸甘油酯，天然植物油如大豆油等多为长链油。中链油和长链油由于在结构上的不同，在人体内表现出的生理特性也有很大差别。中链油在体内能被迅速彻底分解，能为人体迅速提供能量，能完全被利用，不在体内积蓄，基本无免疫抑制作用，有研究表明，中链油还有一定的保肝作用；长链油能提供能量和人体必需的脂肪酸，但长链油在体内的代谢稍慢，长期使用时有积蓄现象，有一定的肝脏损伤和免疫抑制作用。把中链油和长链油混合后制备成中长链脂肪乳，能充分发挥中链油和长链油的优点，避免单一长链油脂肪乳的不足，目前临床上中长链脂肪乳已逐渐取代长链油脂肪乳。
中长链脂肪乳不仅可作为一种有效的能量合剂，而且还可以作为一种有效的药物载体，中长链脂肪乳中由于中链油的存在可明显提高对药物的溶解性能和包裹性能。基于以上情况，我们研究了用中长链注射用油混合使用来制备莪术油脂肪乳注射液，中链油可以迅速代谢提供能量，长链油提供人体必须的脂肪酸，且长链油用量较小不至于产生积蓄，以免引起肝脏损伤和免疫抑制。该乳剂中不含吐温等刺激性组分，避免了吐温-80的溶血和刺激性等副作用，同时由于乳剂的包裹也减小了莪术油本身的刺激性，极大地减少了病人注射时的疼痛，使病人容易接受；该乳剂还具有一定的靶向作用，可提高疗效；该乳剂发挥治疗药作用的同时，又可为病人补充能量，适应进食困难、手术后病人能量补充的需要。该乳剂制备工艺方法简单易行，可适用于大量制备和工业化生产。
具体实施例方式
下面列举实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有限制。
实施例1称取注射用辛癸酸甘油酯100克和注射用大豆油100克混合，水浴加热至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加入莪术油0.1克，搅拌至溶解，加生育酚0.05克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水860毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速1600转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力5000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得莪术油中长链脂肪乳注射液。该乳剂平均粒径345.3nm，pH为7.90，莪术油含量0.0098％，其它各项指标符合静脉乳要求。
实施例2称取注射用辛癸酸甘油酯100克、注射用红花籽油200克混合，水浴加热至65℃，加入注射用蛋黄磷脂12克，搅拌使溶解，加入莪术油5克，搅拌至溶解，加生育酚0.1克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水700毫升，加入甘油17.6克，搅拌使溶解，加热至65℃得水相。将油相和水相在65℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速3000转/分)，得初乳，将初乳用高压微射流均质机均化(压力3000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得莪术油中长链脂肪乳注射液。该乳剂平均粒径420.1nm，pH为7.95，莪术油含量0.51％，其它各项指标符合静脉乳要求。
实施例3称取辛癸酸甘油酯50克和玉米油100克混合，水浴加热至75℃，加入注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加入莪术油10克，搅拌至溶解，加生育酚1克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水870毫升，加入甘油22.5克，搅拌使溶解，加热至75℃得水相。将油相和水相在75℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速4500转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力10000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量至1000ml，分装，充氮，115℃灭菌30分钟，得莪术油中长链脂肪乳注射液1000ml。该乳剂平均粒径230nm，pH为8.50，莪术油含量1.03％，其它各项指标符合静脉乳要求。
实施例4称取辛癸酸甘油酯50克和大豆油50克混合，水浴加热至80℃，加入注射用泊洛沙姆(F68)20克和注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加入莪术油100克，搅拌至溶解，加生育酚0.2克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水750毫升，加入甘油2.25克，搅拌使溶解，加热至80℃得水相。将油相和水相在80℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速6000转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力20000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为9.0，注射用水定量至1000ml，分装，充氮，121℃灭菌20分钟，得莪术油中长链脂肪乳注射液。该乳剂平均粒径179.9nm，pH为8.2，莪术油含量9.8％，其它各项指标符合静脉乳要求。
实施例5称取辛癸酸甘油酯250克和大豆油50克混合，水浴加热至85℃，加入莪术油40克，搅拌至溶解，加生育酚0.2克，搅拌混匀，得油相。量取注射用水680毫升，加入注射用泊洛沙姆(F68)30克和注射用大豆磷脂12克，搅拌使溶解，加入甘油2.0克，搅拌使溶解，加热至85℃得水相。将油相和水相在85℃温度下混合，用剪切乳化器乳化5分钟(转速8000转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力180000psi)三次，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节其pH为9.0，注射用水定量，分装，充氮，100℃灭菌100分钟，得莪术油中长链脂肪乳注射液。该乳剂平均粒径195.9nm，pH为8.1，莪术油含量4.1％，其它各项指标符合静脉乳要求。
权利要求
1.一种莪术油中长链脂肪乳注射液，其特征在于它是由重量/体积百分比的如下成分组成莪术油0.01～10％，注射用中链油1～30％，注射用长链油1～30％，乳化剂0.5～10％，等渗调节剂0.1～15％，抗氧剂0.005～0.50％，pH调节剂适量，注射用水余量。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述注射用中链油为辛癸酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述长链油为大豆油、红花籽油、玉米油中的一种。
4.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述乳化剂为注射用大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆、甘油单油酸酯等中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述渗透压调节剂为甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠等中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于所述抗氧剂为生育酚。
7.根据权利要求1～6任一所述的注射液的制备方法，其中包括如下步骤①先分别制备油相和水相称处方量的精制注射用中链油和注射用长链油，加入处方量的注射用乳化剂，加热搅拌使乳化剂溶解，加入处方量的莪术油，加热搅拌至莪术油混溶，加入处方量生育酚，搅拌，得油相；取适量注射用水，加入处方量的等渗调节剂，搅拌加热溶解，得水相。②再制备注射乳剂将油相和水相加热混合，乳化2～300分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，用pH调节剂调节其pH为4.5～9.50，加注射用水至规定量，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤①、②中加热的温度为40～90℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述步骤①、②中加热的温度为50～80℃。
10.根据权利要求1～6任一所述的注射液的制备方法，其中包括如下步骤①先分别制备油相和水相称处方量的精制注射用中链油和注射用长链油，加入处方量的莪术油，加热搅拌至莪术油混溶，加入处方量生育酚，搅拌，得油相；取适量注射用水，加入处方量的注射用乳化剂和处方量的等渗调节剂，搅拌加热溶解，得水相；其中混合时的温度为40～90℃；②再制备注射乳剂将油相和水相加热混合，乳化2～300分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，用pH调节剂调节其pH为4.5～9.50，加注射用水至规定量，即得；其中混合时的温度为40～90℃。
全文摘要
本发明涉及一种莪术油中长链脂肪乳注射液和制备方法。它是由莪术油，注射用中链油，注射用长链油，乳化剂，等渗调节剂，抗氧剂，pH调节剂，注射用水组成；其制备方法为在中链油和长链油中加入乳化剂，加热搅拌使乳化剂溶解，加入莪术油，加热搅拌至莪术油混溶，加入生育酚，搅拌，得油相；取适量注射用水，加入等渗调节剂，搅拌加热溶解，得水相；将油相和水相加热混合，先初乳化，再进一步乳化，调节pH，加注射用水至规定量，即得。本制剂载药量大、无毒副作用，性质稳定、使用方便，制备工艺方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61K9/107GK1846776SQ200510013309
公开日2006年10月18日 申请日期2005年4月12日 优先权日2005年4月12日
发明者陈建明, 黄尊动 申请人:天津天士力制药股份有限公司