专利名称：聚甲酚磺醛泡沬气雾剂及制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，尤其涉及一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂及制备工艺。
背景技术：
聚甲酚磺醛为局部外用药。其主要作用为(1)能选择性地作用于发生病变的上皮细胞及异位的柱状上皮，使之凝固、变性、脱落，并促进组织修复，而对正常的鳞状上皮细胞无影响，治疗宫颈糜烂后不留瘢痕。(2)促进阴道生理内环境的恢复，有利于自然菌群的重新滋生。(3)能够收缩小血管，迅速止血。(4)可杀灭多种病原微生物，如细菌、霉菌、滴虫及某些病毒。临床用于(1)妇科，由细菌、滴虫、念珠菌引起的阴道及宫颈分泌物增多，阴道炎，宫颈炎；宫颈活检或息肉摘除术后出血的治疗；(2)外科及皮肤科皮肤损伤的局部治疗，可促进坏死组织的再生、消炎及愈合。
目前聚甲酚磺醛在妇科常用的剂型为栓剂及浓缩液和喷雾剂，栓剂是固体制剂，在腔道内软化、溶解较慢，起效较慢，而且药物分散不均匀，局部浓度较高，同时，在用药时需用手操作，既不卫生又容易交叉污染，患者体内有异物感，给患者带来不适。浓缩液在给药时需用棉球擦拭或用水稀释后冲洗，药物不能与腔道粘膜充分接触，且液体容易在腔道内流动，使用同样不便。以水为溶媒的喷雾剂虽可以直接喷涂于局部的伤口，但喷雾剂喷雾粒度大，不宜深入腔道粘膜皱壁，给药不均匀，影响流通性，给患者带来不便。
洗液在使用时采用外洗、内喷，但接触时间短；外洗时不能深入阴道内病灶部位，起不到治疗效果；内喷时不能充分作用病灶，效果不明显。
栓剂因滞留时间过长(6-8小时)并且吸收阴道内水分刺激性强，为复发埋下隐患，而且还产生干涩、有异物感等不适，易破坏酸碱平衡。
这些剂型对聚甲酚磺醛的使用产生一定的影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述制备的缺陷，研究设计新的剂型，使药物在腔道内分布均匀，效果更好。
本发明提供了一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，该气雾剂由下列组分组成，以重量百分比计。
主药聚甲酚磺醛1％-40％药用辅料pH调节剂0％-5.0％、发泡剂0.2％-30％、泡沫剂基质0％-30％、泡沫稳定剂0％-15％、香料0％-0.5％、溶剂40％-90％、抗氧剂0％-0.5％、防腐剂0％-0.2％、抛射剂3％-40％。
该气雾剂所述的药用辅料包括pH调节剂、发泡剂、泡沫剂基质、泡沫稳定剂、香料、溶剂、抗氧剂、防腐剂、抛射剂等。
pH值调节剂用量范围0.000-5.000％(w/w)如氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸钠、枸橼酸钠等；发泡剂、泡沫剂基质可采用表面活性剂，其用量范围0.200-30.000％(w/w)，可以是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或其它表面活性剂；可用的非离子表面活性剂类，如脱水山梨醇脂肪酸酯类，如司盘-20，司盘-60，司盘-65，司盘-80，司盘-85等；聚乙二醇类，如PEG-200，PEG-400，PEG-600，PEG-1000等；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类，如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80等；聚氧乙烯烷基醚类，如聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚等；聚氧乙烯脂肪酸酯类，如Myij-45，Myij-52，Myij-53，Myij-59等；多元醇型非离子表面活性剂类，如月桂酸单甘油酯、山梨醇月桂酸单酯等；可用的阴离子表面活性剂类，如硫酸酯盐类，如十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二醇硫酸酯钠、月桂酸单甘油酯硫酸钠等；高级脂肪酸盐类，如硬脂酸钠、硬脂酸锌、双硬酯酸铝、十二亚氨二丙酸钠、牛脂亚氧基二丙酸二钠、月桂酸钠、油酸钠等；磺酸盐类，如十二烷基苯磺酸钠、琥珀酸酯磺酸钠等；脂肪酰-肽缩合物类，如月桂酰肌氨酸钠、油酰甘氨酰替氨酸钠等；可用的阳离子表面活性剂类，如胺盐型阳离子表面活性剂类，如三乙醇胺、硬脂酸三乙醇胺、棕榈酸三乙醇胺等；季铵盐型阳离子表面活性剂类，如十二烷基三甲氯化胺、十二烷基二甲基苄基氯化胺、十四酰丙胺基二甲基苄基氯化胺等；可用的两性表面活性剂类，如氨基酸型两性表面活性剂类如十二烷基基丙酸钠等；甜菜碱型两性表面活性剂类如十二烷基二甲基叔胺等；氧化胺型两性表面活性剂类如烷基二甲基氧化胺、烷基二乙醇基氧化胺等；可用的其它表面活性剂类，如氨基酸系表面活性剂类，如N-月桂酰谷氨酸二丁基酰胺等；高分子表面活性剂类，如天然的藻朊酸钠、果胶酸钠等；半合成的羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素等；合成的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚丙烯酰胺、聚氧乙烯-聚氧丙烯等；
生物表面活性剂类如西黄芪胶、阿拉伯胶、明胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、杏树胶、琼脂、卵磷酯等；泡沫剂基质还可采用高级烃，高级脂肪酸，高级脂肪醇，高级脂肪酸脂等，用量范围0.000-30.000％(w/w)，如高级烃类，如液体石蜡、凡士林等；高级脂肪酸类，如豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸等；高级脂肪醇类，如十八醇、十六醇等；高级脂肪酸脂类，如硬脂酸甘油酯、蓖麻油、植物油、肉豆蔻酸异丙酯、蜂蜡、羊毛脂等；泡沫稳定剂用量范围0.000-15.000％(w/w)，如焦磷酸四钾、甘油、琼脂、刺梧桐树胶、油酸三乙醇胺、二辛基磺基琥珀酸钠、棕榈酸三甲基乙烯胺、聚乙烯吡咯烷酮等；香精用量范围0.000-0.500％(w/w)，如薄荷香精、茉莉香精等各类香精等；防腐剂用量范围0.000-0.200％(w/w)，如苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、等；抗氧剂用量范围0.000-0.500％(w/w)如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁羟基甲苯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、等；溶剂用量40.000-90.000％(w/w)，如蒸馏水、甘油、丙二醇、乙醇等；抛射剂可以是一种或几种混合的氯氟烷烃、碳氢化合物及压缩性气体等，其用量范围3.000-40.000％(w/w)，如氯氟烷烃类，如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、一氯二氟乙烷等，或不含氯的四氟乙烷、二氟乙烷等；碳氢化合物类，如异丁烷、丙烷等；压缩性气体类，如二甲醚、二氧化碳、氮气、二氧化碳等；本发明药物经泰山某医院临床观察结果表明聚甲酚磺醛泡沫气雾剂治疗宫颈炎、阴道炎较喷雾剂效果更佳。具体临床试验结果如下1.材料和方法
1.1病例选择及分组根据临床设计的原则，采用随机对照的方法进行研究，用随机数字表分别将病例分成相对应的治疗组和对照组。其中宫颈炎患者各50例，年龄25-45岁；滴虫性阴道炎各44例，年龄23-48岁，霉菌性阴道炎各46例，年龄25-47岁，细菌性阴道炎各40例，年龄22-50岁。
1.2治疗方法(1)治疗组采用本发明的聚甲酚磺醛泡沫气雾剂；规格15％(g/g)，35g/瓶，每次给药0.7g，每周两次。
对照组采用自制聚甲酚磺醛喷雾剂，规格10％(g/g)，用药次数同聚甲酚磺醛泡沫气雾剂组。
2.结果聚甲酚磺醛泡沫气雾剂组的总有效率比对照组高，差异有统计学意义(P＜0.01)。
结论聚甲酚磺醛泡沫气雾剂治疗宫颈炎、各种阴道炎疗效痊愈率显著高于自制聚甲酚磺醛喷雾剂，可能与泡沫气雾剂在腔道内能与腔道粘膜及皱壁充分接触，药液滞留时间长有关。本发明产品是一种集效优、作用快、毒副作用小、使用方便的新型妇科外用药。
本发明的另一目的是提供了一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂的制备工艺，该工艺包括下列步骤(1)将聚甲酚磺醛原料搅拌溶解于蒸馏水、甘油、丙二醇或乙醇之一种或几种混合溶剂中；(2)加入发泡剂、泡沫剂基质、泡沫稳定剂、香料、抗氧剂和防腐剂，搅拌使其混合均匀；(3)加入pH值调节剂，调节溶液的pH值至4-7。
(4)检验已配制药液的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入抛射剂即可。
或者(1)溶液A称取发泡剂(特别是难溶于水的)、泡沫稳定剂、防腐剂、抗氧剂和泡沫剂基质混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料溶于配方量80％的水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精、pH值调节剂、加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入处方量的抛射剂即可。
本发明聚甲酚磺醛泡沫气雾剂克服了栓剂等固体制剂及液体制剂的缺陷，泡沫形态可使药物在腔道内分布均匀，涂布面广，同时使用感觉比喷雾剂舒服，滞留性比喷雾剂强。而且泡沫气雾剂的技术含量比以水为唯一溶媒的靠阀门吸取药液的喷雾剂的技术含量高，计量更准确。气雾剂与喷雾剂对比，因为使用了抛射剂，不是靠阀门推动，而是通过压力使粒径只有几微米的雾粒成泡沫状分散，药物能迅速有效到渗入腔道粘膜皱壁，药物在各种脂溶性辅料的辅助下吸收比以水为唯一溶媒的喷雾剂更快，使用过程不会有药物污染及交叉污染，具有疗效充分、使用卫生方便、安全可靠、无异物感，患者易于接受、且药物稳定，药物剂量释放准确，有效期长。
具体实施例方式
一、含氯氟烷烃类气雾剂实施例1组分重量(％)聚甲酚磺醛15.000氢氧化钠 0.025吐温-40 2.000十二烷基硫酸钠4.000二辛基磺基琥珀酸钠0.100香精 0.025焦亚硫酸钠0.020水68.830二氟二氯甲烷 10.000方法(1)溶液A称取吐温-4020g，十二烷基硫酸钠40g，二辛基磺基琥珀酸钠1g，焦亚硫酸钠0.2g混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料150g溶于550g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、氢氧化钠0.25g，加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入100g二氟二氯甲烷即可。
实施例2组分 重量(％)聚甲酚磺醛 15.000碳酸氢钠 0.035三乙醇胺 1.000硬脂酸 3.000香精 0.025甘油 5.000尼泊金乙酯 0.150维生素E0.100水 63.690二氯四氟乙烷 4.000二氟二氯甲烷 8.000方法(1)溶液A称取三乙醇胺10g，硬酯酸30g，甘油50g，尼泊金乙酯1.5g，混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料150g溶于510g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、碳酸氢钠0.35g，维生素E1.0g加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入40g二氯四氟乙烷，80g二氟二氯甲烷即可。
实施例3组分重量(％)聚甲酚磺醛10.000氢氧化钠 0.020棕榈酸三乙醇胺3.000羊毛脂0.200硬脂酸5.000PVP 0.500香精 0.025尼泊金丙酯0.100乙二胺四乙酸二钠盐0.100水69.955二氟二氯甲烷 12.000方法(1)溶液A称取棕榈酸三乙醇胺30g，羊毛脂2g，硬脂酸50g，PVP 5g，尼泊金丙酯1g，乙二胺四乙酸二钠盐1g混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料100g溶于560g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、氢氧化钠0.20g，加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入120g二氟二氯甲烷即可。
二、不含氯氟烷烃类气雾剂实施例4组分 重量(％)聚甲酚磺醛 15.000枸橼酸钠0.050吐温-40 5.000司盘-80 2.000十二烷基磺酸钠 5.000香精0.025水 44.925甘油20.000四氟乙烷8.000方法(1)溶液A称取吐温-4050g，司盘-8020g，十二烷基磺酸钠50g，甘油200g混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料150g溶于360.25g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、枸橼酸钠0.5g，加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入80g四氟乙烷即可。
实施例5组分 重量(％)聚甲酚磺醛 15.000氢氧化钠 0.025Myij-454.000十二烷基硫酸钠 3.000香精 0.025水 59.950甘油 10.000氮气 8.000方法(1)溶液A称取Myij-4540g，十二烷基硫酸钠30g，甘油100g混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料150g溶于480g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、氢氧化钠0.25g，加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入80g氮气即可。
实施例6组分 重量(％)聚甲酚磺醛 15.000氢氧化钠0.025吐温-80 5.000香精0.025水 64.950
甘油 5.000丙烷 6.000异丁烷 4.000方法(1)溶液A称取吐温-8050g，甘油50g混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料150g溶于520g水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精0.25g、氢氧化钠0.25g，加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入60g丙烷，40g异丁烷即可。
权利要求
1.一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，其特征在于该泡沫气雾剂由下列组分组成，以重量百分比计主药聚甲酚磺醛1％-40％药用辅料pH调节剂0％-5.0％、发泡剂0.2％-30％、泡沫剂基质0％-30％、泡沫稳定剂0％-15％、香料0％-0.5％、溶剂40％-90％、抗氧剂0％-0.5％、防腐剂0％-0.2％、抛射剂3％-40％。
2.根据权利要求1所述的一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，其特征在于其中所述的药用辅料发泡剂和泡沫剂基质为非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或其它表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的聚甲酚磺醛泡沫气雾剂中的药用辅料发泡剂和泡沫剂基质，其特征在于其中所述的非离子表面活性剂为脱水山梨醇脂肪酸酯司盘-20、司盘-60、司盘-65、司盘-80或司盘-85；聚乙二醇型PEG-200、PEG-400、PEG-600或PEG-1000；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65或吐温-80；聚氧乙烯烷基醚聚氧乙烯月桂醇醚或聚氧乙烯硬脂醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯Myij-45、Myij-52、Myij-53或Myij-59；多元醇型非离子表面活性剂月桂酸单甘油酯或山梨醇月桂酸单酯；选用的阴离子表面活性剂为硫酸酯盐十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二醇硫酸酯钠或月桂酸单甘油酯硫酸钠；高级脂肪酸盐硬脂酸钠、硬脂酸锌、双硬酯酸铝、十二亚氨二丙酸钠、牛脂亚氧基二丙酸二钠、月桂酸钠或油酸钠；磺酸盐十二烷基苯磺酸钠或琥珀酸酯磺酸钠；脂肪酰—肽缩合物月桂酰肌氨酸钠或油酰甘氨酰替氨酸钠；选用的阳离子表面活性剂为胺盐型阳离子表面活性剂三乙醇胺、硬脂酸三乙醇胺或棕榈酸三乙醇胺；季铵盐型阳离子表面活性剂十二烷基三甲氯化胺、十二烷基二甲基苄基氯化胺或十四酰丙胺基二甲基苄基氯化胺；选用的两性表面活性剂为氨基酸型两性表面活性剂十二烷基基丙酸钠；甜菜碱型两性表面活性剂十二烷基二甲基叔胺；氧化胺型两性表面活性剂烷基二甲基氧化胺或烷基二乙醇基氧化胺；选用的其它表面活性剂氨基酸系表面活性剂N-月桂酰谷氨酸二丁基酰胺；高分子表面活性剂天然的藻朊酸钠或果胶酸钠；半合成的羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或羟乙基纤维素；合成的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚丙烯酰胺或聚氧乙烯—聚氧丙烯；生物表面活性剂西黄芪胶、阿拉伯胶、明胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、杏树胶、琼脂或卵磷酯；泡沫剂基质还可采用高级烃、高级脂肪酸、高级脂肪醇或高级脂肪酸脂，高级烃液体石蜡或凡士林；高级脂肪酸豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸；高级脂肪醇十八醇或十六醇；高级脂肪酸脂硬脂酸甘油酯、蓖麻油、植物油、肉豆蔻酸异丙酯、蜂蜡或羊毛脂。
4.根据权利要求1所述的一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，其特征在于其中所述的泡沫稳定剂为焦磷酸四钾、甘油、琼脂、刺梧桐树胶、油酸三乙醇胺、二辛基磺基琥珀酸钠、棕榈酸三甲基乙烯胺或聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1所述的一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，其特征在于其中所述的香精为薄荷香精或茉莉香精；防腐剂为苯甲酸钠、山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯或尼泊金丁酯；抗氧剂为乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、二丁羟基甲苯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素C、维生素E或β-胡萝卜素；溶剂为蒸馏水、甘油、丙二醇或乙醇。
6.根据权利要求1所述的一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂，其特征在于其中所述的抛射剂为一种或几种混合的氯氟烷烃、碳氢化合物及压缩性气体氯氟烷烃三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷或一氯二氟乙烷；或不含氯的四氟乙烷或二氟乙烷；碳氢化合物异丁烷或丙烷；压缩性气体二甲醚、二氧化碳、氮气或二氧化碳。
7.一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂的制备工艺，其特征在于该工艺包括下列步骤(1)将聚甲酚磺醛原料搅拌溶解于蒸馏水、甘油、丙二醇或乙醇之一种或几种混合溶剂中；(2)加入发泡剂、泡沫剂基质、泡沫稳定剂、香料、抗氧剂和防腐剂，搅拌使其混合均匀；(3)加入pH值调节剂，调节溶液的pH值至4-7；(4)检验已配制药液的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入抛射剂即可。
8.一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂的制备工艺，其特征在于该工艺包括下列步骤(1)溶液A称取发泡剂，特别是难溶于水的发泡剂、泡沫稳定剂、防腐剂、抗氧剂和泡沫剂基质混合，水浴或文火加热至溶化60-70℃，搅拌混合均匀，备用；(2)溶液B聚甲酚磺醛原料溶于配方量80％的水中，并缓慢加热至溶液A的温度；并将溶液A趁热缓慢加入溶液B中，边加入边搅拌，使成乳液；(3)乳液温度降至40℃以下时，加入香精、pH值调节剂、加水至全量，搅拌均匀；(4)检验已配制药液中的聚甲酚磺醛含量，将药液灌入耐压容器中，加盖阀门并密封，充入处方量的抛射剂即可。
全文摘要
本发明公开了一种聚甲酚磺醛泡沫气雾剂。本发明的泡沫气雾剂具有柔和、细腻、无刺激、良好的吸附性和扩张性等优点，能深入一般药物难以达到的粘膜皱褶等部位，适于腔道内使用。经临床观察，本发明的聚甲酚磺醛泡沫气雾剂治疗宫颈炎、阴道炎的效果比喷雾剂更好。本发明提供了制备方法。
文档编号A61P15/00GK1810256SQ20051002356
公开日2006年8月2日 申请日期2005年1月25日 优先权日2005年1月25日
发明者李铁军, 于云涛 申请人:山东京卫制药有限公司