专利名称：无结晶型态的阿地福韦酯与辅料的分散组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法，和含该分散组合物的药物制剂及其用途。
背景技术：
阿地福韦酯(adevofir dipivoxil)，化学名为二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤。化学结构如下 阿地福韦酯是已由FDA批准的核苷类抗乙型肝炎病毒(HBV)有效的药物，该药在体内有很强的抑制HBV复制的活性，阿地福韦酯对抑制YMDD变异的HBV病毒也有效。对慢性乙肝HBeAg-阳性患者，临床试验结果表明转氨酶正常化率为48％，HBeAg转阴率为12％。对慢性乙肝HBeAg-阴性患者，临床试验结果表明转氨酶(ALT)正常化率为72％。
美国专利(US4,724,233和US4,808,716)公开了阿地福韦(PMEA或adevofir)的制备方法和其在制备治疗乙型肝炎病毒病的用途。美国专利(US5,663,159和US5,792,756)公开了阿地福韦酯(adevofir dipivoxil)的制备方法和其在制备治疗乙型肝炎病毒病的用途，这些文件描述了反应物通过用甲醇和二氯甲烷混合溶剂从硅胶柱层析上洗脱下来制得无结晶型的(或无定形)的阿地福韦酯油状物。Starrett等在文件J.Med.Chem.，1994，191857-1864中也公开了制备无结晶型的阿地福韦酯的方法，这篇文件中所述的方法是把反应混合物用甲醇和二氯甲烷混合溶剂从硅胶柱层析上洗脱下来并在减压下，于约35℃旋转蒸发而回收得到无结晶型的(或无定形)的阿地福韦酯油状物。所以，无结晶型的(或无定形)的阿地福韦酯是已经公开了的化合物，且是油状的物质，不适用于固体药物制剂的制备。
美国专利6,451,340公开了阿地福韦酯的四种晶型(晶型1，晶型2，晶型3和晶型4)及其多种无机或有机盐，并描述了无结晶型态或非结晶型态的阿地福韦酯。中国专利申请(CN1396170)公开了阿地福韦酯的另一种晶型E。
中国专利申请(CN1374314)公开了一种用冷冻真空干燥低温下从油状的阿地福韦酯制取无定形固态阿地福韦酯的方法，由于阿地福韦酯不溶于水(溶解度小于0.5毫克/毫升)，不能配制较浓的工业上常用的或所需的冷冻真空干燥水溶液，且在低温下制得的无定形固态阿地福韦酯很容易在室温下(或药剂制造和储存时)重新转化为油状物，从而影响按此方法所得产品及其药物制剂的稳定性和实用性。
中国专利申请(CN1470517)公开了一种把阿地福韦酯溶解于甲醇和二氯甲烷中，快速冷却该溶液制取结晶型态的与无结晶固态的阿地福韦酯组合物的方法，该方法很难控制所得混合物中结晶型态与无结晶固态的阿地福韦酯的比例，且结晶型态的与无结晶固态的阿地福韦酯的混合物在药物制剂中易诱发重结晶现象，影响该组合物的及其药物制剂的稳定性和实用性。
文件(CN1502334)简略地描述了阿地福韦酯与强亲水性载体如乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的药物组合物及其药物制剂。该文件仅简单地描述了已知的任何药物分散组合物或阿地福韦酯药物分散组合物及其几种制备方法的基本理论知识，没有公开阿地福韦酯药物分散组合物的理化性质及其制备方法的具体实例或任何细节。也没有描述所用的阿地福韦酯药物原料属于何种物理型态(无结晶型态或结晶型态)。由于无结晶型态的阿地福韦酯是油状的，按文件(CN1502334)所说的熔融法或研磨法不可能制备出均匀的阿地福韦酯药物分散组合物。而结晶型态的阿地福韦酯本身是固体物质，适用于各种固体制剂的制备，如已上市的阿地福韦酯原创药(Hepsera)就是直接用结晶型态的阿地福韦酯而制备的。该文件仅公开了两种载体乙二醇(PEG)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
近年来，药物的多晶型态具有不同的物理和化学性质以及生物活性引起了许多本领域工作者的注意。尤其值得指出的是，许多药物如抗生素、安神药、抗血脂药和高血压药等都展现了各种多晶型现象。对指定的一种药物，某些晶型或其中一种晶型比其它晶型有可能具有更高的生物利用度，由此产生更高的生物活性。多晶型现象包含不同的物理型态，结晶型态，液晶型态和无结晶型态。
不少文件中已教导了许多药物的无结晶型态和晶体型态展现出不同的溶出度特征，在有些情况下，还展现了不同的生物利用度[Konne T.，Chem Pharm Bull，38，2003(1990)]。对有些治疗病症，一种生物利用度也许优于另一种生物利用度。无结晶型态的头孢呋辛脂生物利用度高于其晶体型态的生物利用度就是一个经典的例证。阿托伐他汀钙盐，一种他汀类药物，也已发现它的晶体型态在水中不如其无结晶型态的溶解性好，由此也可能引起其在体内生物利用度的差异问题。
我们现在发现均匀的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的固态分散组合物可以用喷雾干燥法和减压蒸馏法而制得。与文件(CN1374314和CN1470517)中的方法相比，用喷雾干燥法和减压蒸馏法制备无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物，其制备工艺相对简单实用，更重要的是制得了均匀的、固态的、高纯度的、稳定的、自由流动性好的具实际制药用途的无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物。
图1无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的羟乙基纤维素的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱图2无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱图3无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的羟丙基-β-环糊精的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱图4无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的甲基纤维素的分散组合物的差示扫描量热图(DSC)
图5无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的麦芽糖糊精的分散组合物的差示扫描量热图(DSC)图6无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的乳糖的分散组合物的差示扫描量热图(DSC)发明内容本发明提供了无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物及其二种制备方法。
本发明中所述的无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物是指固体组合物中含有5％以下的结晶型态的阿地福韦酯，优选含有2％以下的结晶型态的阿地福韦酯，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的阿地福韦酯。同时，分散组合物是指固体组合物中含有5％以下的结晶型态的辅料，优选含有2％以下的结晶型态的辅料，最优选含有0.5％以下或基本上不含有结晶型态的辅料。
本发明中所述的分散组合物的特征是，无结晶型态的阿地福韦酯均匀地分散在无结晶型态的辅料中，这种高度分散的组合物由于不含结晶型态的物质，不会诱发无结晶型态的阿地福韦酯重新转化为结晶型态的阿地福韦酯。另外，由于无结晶型态的阿地福韦酯高度分散在固态的辅料中，它不会再象单纯的无结晶型态的阿地福韦酯那样重新转化为油状物。这种分散组合物还具有药物制剂中所需的自由流动性，高密度及稳定性等特点。所以本发明中所述的分散组合物合适用于制备含阿地福韦酯作为活性组分的各种固体药物制剂。
结晶型态的阿地福韦酯在无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物中的含量通常用X-射线粉末衍射方法来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物在其X-线粉末衍射图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图1-3)。用X-射线粉末衍射方法可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物。无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物的X-射线粉末衍射图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图1-3)。
此外，结晶型态的阿地福韦酯在无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物中的含量也可用差示扫描量热法(DSC)来测定。由于其结构处于无定形状态，无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物在其差示扫描量热法图谱中不展现任何峰形，仅表现为平坦的曲线(见附图4-6)。用差示扫描量热法也可以确证本发明的制备方法所制得的产物是无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物。无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物的差示扫描量热法图谱与本发明提供的附图基本上相同(见附图4-6)。
本发明中所述的分散组合物是阿地福韦酯与辅料按一定比例均匀分散混合而组成的一种组合物，在这种组合物中，阿地福韦酯和辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选2∶100-50∶100，最优选10∶100-30∶100。
本发明中所选用的辅料必须是无结晶型态的物质或用结晶型转变成无结晶的物质，合适的辅料还必须是易溶解于水，甲醇，乙醇，丙酮和二氯甲烷或以上任选的两种溶剂的混合溶剂，合适的辅料还必须是药学上可接受的物质。本发明中合适的辅料包括糖，乳糖，淀粉，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或麦芽糖糊精。本发明中合适的辅料还包括环糊精如α-环糊精及其衍生物，β-环糊精及其衍生物如羟丙基-β-环糊精，优选羟丙基-β-环糊精。本发明中所选用的来制备分散组合物的辅料是商业上可供用的或可按已知方法可制造的。
本发明进一步提供制备无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物的第一种方法(减压蒸馏法)，包括以下步骤a)把晶体型态的或油状的或晶体型与无结晶型态的混合物的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料溶解于丙酮，二氯甲烷或者具有含1到4个碳原子的处于加热状态下的醇类溶剂中，b)搅拌所得溶液，c)在减压下旋转蒸馏蒸发去除溶剂得到固体物质，
d)真空加热干燥固体物质，筛分或研磨所得固体物质后，进一步真空加热干燥而得到无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物。
通常把油状的或晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物阿地福韦酯和无结晶型态的辅料溶解于加热中的丙酮，二氯甲烷或醇类溶剂中。例如，甲醇或乙醇中，阿地福韦酯的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到20％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。辅料(或载体)的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到50％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在1％到30％之间，而阿地福韦酯与辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选5∶100-50∶100，最优选10∶100-30∶100。加热溶液至沸腾状态，在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到干燥的固体。减压状态是指压力小于400mm Hg，优先选择压力小于100mm Hg，最优先选择压力为30-80毫米汞柱。最后所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度(摄氏)，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。筛分或研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约8个小时，即得到无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物。
按照本发明的制备方法，可以把甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇用来作为含1到4个碳原子的醇类溶剂。优选方案是使用甲醇、乙醇或者是这两种溶剂的混合物。这个方法也可以用丙酮，二氯甲烷和醇类溶剂中任选的二种溶剂的混合溶剂来实现。
根据一种优选的实现本发明的制备方法，可以按照如下步骤来操作将起始原料溶解于加热中的含有1到4个碳原子的醇类溶剂，丙酮或二氯甲烷或其任何二种混合溶剂中，最好是加热到溶剂的沸点，然后在减压状态下用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂，研磨所得固体，最后在真空里加热(35-45度)状态下干燥所得固体物质。
本发明进一步提供制备无结晶型态的阿地福韦酯的第二种方法(喷雾干燥法)，包括以下步骤a)把油状的或晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物的阿地福韦酯初始物质溶解于水，丙酮，二氯甲烷，醇类溶剂或二种混合溶剂中，b)搅拌所得溶液，c)用喷雾干燥法去除溶剂得到固体物质，d)真空加热干燥干燥，筛分或研磨所得固体物质，得到无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物。
通常把油状的或晶体型态的或晶体型与无结晶型态的混合物阿地福韦酯和无结晶型态的辅料(或载体)溶解于加热(40-50℃)中的丙酮，二氯甲烷，醇类溶剂如甲醇或乙醇，水或这些溶剂中任选的二种溶剂的混合溶剂中，阿地福韦酯的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到35％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在2％到15％之间。辅料(或载体)的浓度是从1％(重量体积，w/v)比到40％(重量/体积，w/v，下同)之间，优先选择浓度在1％到20％之间，而阿地福韦酯与辅料的重量比为1∶100-300∶100，优选5∶100-50∶100，最优选10∶100-30∶100。溶液冷却到30℃后进行喷雾干燥。所用的喷雾干燥器可以是小型或生产中常用的中大型号。其操作原理是平行的喷嘴喷雾，如喷雾产物和干燥气体在同一方向上流动。喷雾干燥气体可以是空气或惰性气体氮，氩气和二氧化碳。优选氮气为干燥气体。喷雾干燥入口温度为115-160度，出口温度为65-90度。物流速率为2毫升/秒-30毫升/秒。喷雾干燥所得到的固体物质进一步干燥来去除所剩的溶剂，用真空盘干燥器，流动床干燥器或者用旋转真空干燥器来得到无结晶的物质，干燥时温度优先选择在20度到75度(摄氏)，用真空盘来干燥这些物质时优选温度为20到70度，优选时间从6个小时到20个小时；最优选方案是温度在35度到40度之间，干燥约12-15个小时。干燥后的固体即得得到无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物。
我们发现，通过这种简单实用和可以重复的方法，可以制得均匀的无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物。
按照本发明的制备方法，先把阿地福韦酯和辅料分别溶解于溶剂中制成各自的溶液，然后把阿地福韦酯溶液加入到辅料溶液中，或把辅料溶液加入到阿地福韦酯溶液中，制成阿地福韦酯和辅料混合物溶液。
本发明制备方法中，对初始原料可以使用以任何方法制得的阿地福韦酯。可以是粗的或者纯化的阿地福韦酯，优选阿地福韦酯的纯度大于95％，最优选阿地福韦酯的纯度大于98％。初始原料可以是任何物理型态的阿地福韦酯，包括无结晶型态(油状型态)的阿地福韦酯，结晶型态的阿地福韦酯，结晶型态的与无结晶型态的阿地福韦酯混合物，其中结晶型态的阿地福韦酯包括纯的晶型1，晶型2，晶型3，晶型4或晶型E或它们以任何比例组成的混合物，优选无结晶型态(油状型态)的阿地福韦酯为初始原料。上述各种型态阿地福韦酯初始原料可按文件US5,663,159，US5,792,756，J.Med.Chem.，1994，191857-1864或US6,451,340及其引用的文件中描述的方法来制备。
按照本发明的制备方法，无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物可以用X-射线粉末衍射(X-RPD)方法来分析，就象在附图1中所描述的那样，X-射线粉末衍射图没有显示任何峰形。这表明了无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物的一种特征，也同时表明了所得产物是属于无结晶型态的性质。
本发明中所制得的分散组合物，再加上其它的辅料可以进一步加工成各种药物制剂，所以本发明进一步提供了一种含有效量的无结晶型态的阿地福韦酯的药物制剂，其形式是单位药物制剂。这种单位药物制剂有多种，可以是口服或注射形式的药物制剂。也就是说，本发明中的分散组合物可以通过静脉内的或肌肉内的等多种注射形式给药。本发明中的含无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物也可以通过吸入形式或皮肤外用的形式给药。此外，对本领域有经验的技术人员显而易见的是，本发明中所述的药物制剂应该包括无结晶型态的阿地福韦酯及其药学上可接受的其它盐。
对于制备含无结晶形型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物的药物制剂，所选用的药学上可接受的载体是固体或液体。
固体型态的药物制剂包括粉末剂、片剂、药丸、胶囊、栓剂和分散的颗粒。固态的载体可以是一种或者多种物质。这些物质可以是稀释剂、调味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、用于制造片剂的崩解剂、或是一种封入式的胶囊材料。
对于粉剂，其载体(或辅料)是一种很精细地分散好的颗粒固体，并与精细地分散了的活性组分相混合。对于片剂，活性组分与具有粘和性质的载体相混合，按照一定的比例混合以后压成相应形状和适当大小的片剂。
在粉剂和片剂的药物制剂中，活性组分的含量优选一到十个或约百分之七十的重量比。其合适的载体包括碳酸镁，硬酯酸镁，滑石，糖或乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素纳，低溶点的蜡，可可牛油之类，等等。这里用的“制备”一词包括一种用活性组分与封入胶囊材料相混的一种载体的药物制剂的制造。用此载体所制出的胶囊，不管其活性组分中有或没有含这种载体，都与这种载体是紧密相连的。片剂、粉剂、胶囊、药丸、和糖锭剂也可以用作以口服形式给药的固体制剂。
对于片剂，可以通过用一种或多种辅料由压缩和模制的方法来制造。压缩片剂的制作方式是用合适的压片机来压缩以粉未或颗粒形式存在的活性组分和粘合剂。例如，凝胶、羟丙基甲基纤维素钠)，润滑剂、惰性辅料、防腐剂和崩解剂(如淀粉乙醇酸钠、交叉联结的吡略烷酮、羧甲基纤维素纳)或分散剂。模制片剂的制作方式是用合适的制模机来模制以粉未或颗粒形式存在的活性组分和惰性辅料所组成的混合物。片剂还可以制成涂层的和已修整好的，也可配制为缓释或控释剂型。
对于制备栓剂，用一种低溶解度的蜡，如脂肪酸甘油脂和可可牛油的混合物，先将其溶化，然后把活性组分用搅拌方法均匀地分散其中。溶化后的均匀混合物倒入适当大小的制模中，冷却和固态化即制得。
本发明中所述的口服液可由制成均匀的溶液及混悬液，例如水或水和丙二醇溶液。对注射液也可做成水和聚丙二醇溶液。这种口服液可由常规方法用药学上可接受的载体如悬浮试剂如山梨(糖)醇浆，纤维素衍生物或氢化后的可食用脂肪，乳化剂(如卵磷脂)，非水载体以及防腐剂(甲基或丙基乙苯酸酯)来备制。口服液制剂也可含有色素、甜味剂和缓冲盐。
用水混悬液制成的口服液可用以下方法制备将均匀地分散的活性组分溶于水中，再加入粘度较高的材料如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素钠等常用的悬浮剂。
本发明中所述的口服液还包括制成均匀的干粉剂后在使用前再用水溶解。本发明中所述的药物制剂优选单位药物制剂，这种形式的制剂还可以进一步分折成有适当量的活性组分的单位制剂。单位药物制剂可以是包装的形式置于管瓶或安瓶中，它含一定量的药物制剂如片剂，胶囊或粉剂等。另外，单位药物制剂可以是片剂，胶囊或粉剂或任何置于包装中的剂型。
单位药物制剂中活性组分(阿地福韦酯)的含量在0.5毫克至100毫克范围内是可变或可调节的，优选1毫克至20毫克，并根据活性组分的强度和具体用途而定。另外，含无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料分散组合物的药物制剂中还可含有其它的相匹配的药用物质。
如前所述，阿地福韦酯是一种新一代核苷类抗乙肝病毒(HBV)十分有效的药物。该药在体内外有极强的抑制HBV复制的活性。体外抑制HBV复制的活性试验表明，阿地福韦酯对抑制由拉米夫定耐药而生产的YMDD变异的乙型肝炎病毒(HBV)也有效。因此，本发明的无结晶型态的阿地福韦酯及其药物制剂用于抗乙型肝炎病毒(HBV)和乙型肝炎病。
虽然描述了本发明具体方案，但对本领域有经验的技术人员显而易见的某些修改或等同的情形也应包括在本发范围之内。
以下实施例用来说明本发明的具体方案，实施例不限制本发明的范围。
具体实施例方式
制备无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物实施例1方法A将2.0g油状的(无结晶型态的，下同)阿地福韦酯和15.0g无结晶型态的羟乙基纤维素全部溶解于150毫升，加热至50度的乙醇与二氯甲烷混合溶剂(1∶1，体积比)中，并不断搅拌溶液。由此而制得的热溶液进一步加热到沸腾状态，在减压状态下(30-80毫米汞柱)用旋转蒸馏法蒸发所有溶剂而得到固体。制得的固体置于真空中保持40度干燥15小时。研磨干燥后的固体，再进一步在温度35度到40度之间，干燥约8个小时去除溶剂，制得的即为无结晶型态的阿地福韦酯与辅料的分散组合物(13.1g)。X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟乙基纤维素分散组合物。
方法B将2.0g油状的阿地福韦酯和14.g无结晶型态的甲基纤维素全部溶解于150毫升，加热至40度的乙醇和二氯甲烷(1∶1，体积比)溶剂中，并不断搅拌溶液。按方法A所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的甲基纤维素(14.1g)。差示扫描量热图(见附图4)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的甲基纤维素分散组合物。
方法C将2.0g油状的阿地福韦酯和15.0g无结晶型态的麦芽糖糊精全部溶解于150毫升，加热至50度的甲醇溶剂中，并不断搅拌溶液。按方法A所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和麦芽糖糊精分散组合物(13.3g)。差示扫描量热图(见附图5)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的麦芽糖糊精分散组合物。
方法D将2.0g晶体型的阿地福韦酯和13.0g无结晶型态的麦芽糖糊精全部溶解于160毫升，加热至40度的丙酮溶剂中。按方法A所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和麦芽糖糊精分散组合物(13.5g)。差示扫描量热图(见附图5)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的麦芽糖糊精分散组合物。
方法E将2.0g油状的阿地福韦酯和15.g无结晶型态的羟丙基甲基纤维素(HPMC)全部溶解于200毫升，加热至45度的乙醇与二氯甲烷混合溶剂(1∶1，体积比)中，并不断搅拌溶液。按方法A所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和羟丙基纤维素分散组合物(13.5g)。X-射线粉末衍射图(见附图2)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟丙基纤维素分散组合物。
实施例2方法F将3.0g油状型的阿地福韦酯和20.0g羟乙基纤维素全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇与二氯甲烷混合溶剂(1∶1，体积比)中溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为119-140度，出口温度为74-85度，由此而制得的白色粉状固体即为无结晶型态的阿地福韦酯与羟乙基纤维素分散组合物(18.3g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟乙基纤维素分散组合物。
方法G将3.0g晶体型与无结晶型的阿地福韦酯和18.0g无结晶型态的羟乙基纤维素全部溶解于220毫升，加热至40-50度的甲醇溶剂中。按方法F所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟乙基纤维素分散组合物(16.5g)。X-射线粉末衍射图(见附图1)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟乙基纤维素分散组合物。
方法H将3.0g油状型的阿地福韦酯和18.0g无结晶型态的羟丙基-β-环糊精全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇和水(3∶1，体积比)溶剂中，按方法F所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟丙基-β-环糊精分散组合物(16.5g)。X-射线粉末衍射图(见附图3)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟丙基-β-环糊精分散组合物。
方法I将3.0g油状型的阿地福韦酯和18.0g无结晶型态的麦芽糖糊精全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇溶剂中。按方法F所述的步骤制得无结晶型态的阿地福韦酯和麦芽糖糊精分散组合物(16.9g)。差示扫描量热图(见附图5)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的麦芽糖糊精分散组合物。
方法J将3.0g油状型的阿地福韦酯和15.0g无结晶型态的羟丙基甲基纤维素(HPMC)全部溶解于150毫升，加热至40-50度的乙醇和二氯甲烷(1∶1，体积比)溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为145-165度，出口温度为75-89度，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的阿地福韦酯和羟丙基纤维素分散组合物(14.2g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。X-射线粉末衍射图(见附图2)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的羟丙基纤维素分散组合物。
方法K将3.0g油状型的阿地福韦酯和18.0g无结晶型态的乳糖全部溶解于200毫升，加热至40-50度的乙醇和水(3∶1，体积比)溶剂中。所得澄清溶液冷却到室温(25-30度)后，用小型喷雾干燥器(Buchi Model-190型)和氮气来喷雾干燥所有溶液，并控制入口温度为145-155度，出口温度为75-89度，由此而得到白色粉状固体即为无结晶型态的阿地福韦酯和乳糖分散组合物(16.2g)。所得固体置于真空中保持40度干燥15小时。差示扫描量热图(见附图6)证明了所得产物属于无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的乳糖分散组合物。
权利要求
1.一种二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(阿地福韦酯)和辅料的分散组合物，其特征是含有无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料，其中阿地福韦酯和辅料重量比为1∶100-300∶100。
2.一种制备无结晶型态的二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(阿地福韦酯)与无结晶型态的辅料分散组合物的减压蒸馏方法，包括以下步骤a)把阿地福韦酯和辅料溶解于处于加热状态下的丙酮，二氯甲烷或具有含1到4个碳原子的的醇类溶剂中，b)用减压蒸馏法蒸干溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥后研磨固体物质，d)再真空加热干燥研磨后的固体物质，而制得无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物。
3. 根据权利要求2所述的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物的制备方法，所用的含1到4个碳原子的醇类溶剂是甲醇、乙醇、正丙醇、乙丙醇、或者直链的丁醇溶剂或其混合溶剂。
4. 一种制备无结晶型态的二(新戊酰氧基甲基)9-[(R)-2-(膦酰基甲氧基)乙基]腺嘌呤(阿地福韦酯)与无结晶型态的辅料分散组合物的喷雾干燥方法。包括以下步骤a)把阿地福韦酯与辅料溶解于处于加热状态下的溶剂中，b)冷却溶液后用喷雾干燥去除溶剂得到固体物质，c)真空加热干燥固体物质而制得无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料分散组合物。
5.根据权利要求4所述的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料的分散组合物的制备方法，所用的溶剂为乙醇和水混合溶剂，甲醇，乙醇，二氯甲烷，丙酮或这四种溶剂中任选的二种混合溶剂。
6.根据权利要求2或4所述的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料分散组合物的制备方法，所用的阿地福韦酯初始原料为油状的(无结晶型态的)阿地福韦酯。
7.权利要求1或2或4所述的无结晶型态的辅料为糖，乳糖，淀粉，黄蓍糖，甲基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，葡聚糖，羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，α-环糊精及其衍生物，β-环糊精及其衍生物，羟丙基-β-环糊精或麦芽糖糊精。
8根据权利要求2或4所述的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料分散组合物的制备方法，所用的真空加热干燥温度为35-50摄氏度。
9.一种含权利要求1所述的无结晶型态的阿地福韦酯和无结晶型态的辅料分散组合物的药物制剂，其特征是含有有效量的活性组分阿地福韦酯和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1所述的分散组合物或按权利要求2或4的制备方法所得的分散组合物在制备治病毒性乙型肝炎病的药中的用途。
全文摘要
本发明涉及无结晶型态的阿地福韦酯与无结晶型态的辅料的分散组合物及其制备方法，包括喷雾干燥法和减压蒸馏法，及含该无结晶型态的分散组合物的药物制剂和用途。所得分散组合物是无结晶型态的，均匀的、固态的、高纯度的、稳定的、自由流动性好的及合适药物制剂制备的物质。本发明中合适的辅料包括糖及其衍生物，乳糖，淀粉，黄蓍糖，各种纤维素衍生物，葡聚糖，麦芽糖糊精或环糊精及其衍生物。
文档编号A61P1/00GK1679596SQ200510032709
公开日2005年10月12日 申请日期2005年1月18日 优先权日2005年1月18日
发明者黄乐, 何慧敏 申请人:美德(江西)生物科技有限公司