专利名称：含有肝素锌的组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医疗技术领域，涉及含有肝素锌的组合物及其治疗烧烫伤的用途。使用本发明组合物可以制备乳膏、油膏、凝胶、散剂、膜剂和涂膜剂，用于治疗烧烫伤具有加快伤口愈合和减少瘢痕形成的优点。
背景技术：
肝素来源于动物组织，是一类硫酸糖胺聚糖，结构复杂，其基本骨架是由糖醛酸和葡萄糖胺以糖苷键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链，其中糖醛酸有艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸，各单糖残基硫酸化和乙酰化情况变化较多，有N-硫酸基、N-乙酰基和不同位置的O-硫酸基(酯)。未分级肝素分子量3000～30000道尔顿，平均分子量12000～15000道尔顿，平均分子量为3000～8000道尔顿的产品称为低分子肝素。抗凝血和抗血栓是肝素最主要的生理活性，同时有引起血小板减少和出血的副作用。低分子肝素由于抗凝血酶活性降低，在抗血栓形成的同时减少了出血的危险，另外它还有生物利用度高，体内半衰期长等优点，成为目前肝素产品开发的热点。肝素应用于临床已有近70年的历史，主要用于抗凝血、防治血栓性疾病及改善局部微循环。已有动物实验证明，肝素应用于烧伤治疗可以缓解疼痛、抗凝、抑制炎症反应、促进血管再生、恢复局部供血、并能影响胶原的合成和降解，创面愈合后皮肤光滑、减少瘢痕和瘢痕挛缩，还能保护肠道屏障功能，保护及改善肺和肾的功能，提高肌体免疫力，预防感染。
目前上市的肝素产品为肝素钠和肝素钙，有注射液、乳膏和口含片等，其它的肝素盐临床还未见使用。临床皮肤使用的肝素、低分子肝素及类肝素药均为肝素钠的制剂，主要用于浅表性静脉炎、静脉曲张性静脉炎、静脉曲张和硬化术后的辅助治疗、血肿、挫伤、肿胀和水肿、血栓性静脉炎，由静脉输液和注射引起的渗出、软组织挫伤、冻疮、皱裂、湿疹、抑制疤痕形成和软化疤痕。众所周知，锌盐应用于皮肤创面具有收敛作用，可使创面干燥、结痂和促进愈合，肝素锌应用于烧烫伤创面，集肝素和锌盐的作用于一体，可明显加快愈合速度，减少感染和炎症发生，改善创面愈合质量，治疗效果优于肝素钠盐和肝素钙盐。肝素产品最主要的不良反应是出血，有活动性出血及溃疡、有肝素过敏史或血小板减少、有出血体质等情况为肝素的禁忌症。然而实验证明，大剂量肝素钠用于烧伤后早期(缺血、酸中毒期)，每天使用前测凝血时间15～30min为安全范围，烧伤后早期采用局部用药直到创面愈合，未发现明显的抗凝阳性结果。
发明内容
本发明的目的是提供一系列含有肝素锌的组合物，所述组合物用于制备治疗烧烫伤的乳膏、油膏、凝胶、散剂、膜剂和涂膜剂，经动物实验证明，具有明显加快愈合速度、减少感染和炎症发生、改善创面愈合质量等作用。
本发明含有肝素锌的组合物，含有(按重量计)a)0.1％到50％的肝素锌作为活性成分；b)1％到90％的至少一种多糖，选自透明质酸盐，硫酸软骨素盐，壳聚糖和海藻酸盐；c)其余量是药物制剂常用的辅料。
本发明组合物中含有的肝素锌优选平均分子量范围在3000～8000道尔顿的低分子肝素锌。
本发明组合物中含有的透明质酸盐为透明质酸纳，透明质酸钾，透明质酸钙或透明质酸锌的一种。
本发明组合物中含有的硫酸软骨素盐为硫酸软骨素纳，硫酸软骨素钾，硫酸软骨素钙或硫酸软骨素锌的一种。
本发明组合物中含有的海藻酸盐为海藻酸钠，海藻酸钾，海藻酸钙或海藻酸铵的一种。
本发明组合物中含有的辅料选自聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、丙二醇、甘油、凡士林、单甘酯，十八醇、石蜡油、吐温、十二烷基硫酸钠、十六烷基二甲基苄基溴化铵、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚、醋酸氯己定、氮酮、对羟基苯甲酸乙酯、芝麻油、蓖麻油、桐油、獾油、乙醇、蒸馏水及其混合物。
本发明组合物用于制备治疗烧烫伤用途的药物，可以制成适合临床使用的乳膏、油膏、凝胶、散剂、膜剂或涂膜剂等剂型。
具体实施例方式1.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌10g和透明质酸钠89g和醋酸氯己定1g。肝素锌和透明质酸钠混合粉碎，过200目筛，加入醋酸氯己定，按常法分散、混匀制成散剂，分装入铝塑袋，封口，即得。
2.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌5g，壳聚糖83.95g，透明质酸钠10g和2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚0.05。肝素锌、透明质酸钠和壳聚糖先粉碎，过200目筛，加入2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚，按常法分散、混匀制成散剂，分装入铝塑袋，封口，即得。
3.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌10g，硫酸软骨素钠89g和醋酸氯己定1g。肝素锌和硫酸软骨素钠先粉碎，过200目筛，加入醋酸氯己定，按常法分散、混匀制成散剂，分装入铝塑袋，封口，即得。
4.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌5g，壳聚糖85g和硫酸软骨素钠9.5g和醋酸氯己定0.5g。肝素锌、壳聚糖和硫酸软骨素钠混合粉碎，过200目筛，加入醋酸氯己定，按常法分散、混匀制成散剂，分装入铝塑袋，封口，即得。
5.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，透明质钠0.5g，丙二醇4g，凡士林7g，单甘酯5g，十八醇8g，石蜡油5.5g，十二烷基硫酸钠0.8g，氮酮2g，对羟基苯甲酸乙酯0.3g，其余为蒸馏水。按常法乳化制成乳膏，分装入铝管，封口，即得。
6.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1.5g，硫酸软骨素钠0.5g，丙二醇4g，凡士林8g，单甘酯5g，十八醇8g，石蜡油6.5g，十二烷基硫酸钠0.8g，氮酮3g，对羟基苯甲酸乙酯0.3g，其余为蒸馏水。按常法乳化制成乳膏，分装入铝管，封口，即得。
7.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，硫酸软骨素钙0.5g，凡士林89.5g和石蜡油9g。肝素锌和硫酸软骨素钙混合粉碎，过200目筛，按常法分散、混匀制成油膏，分装入铝管，封口，即得。
8.本发明组合物，处方以100g计，肝素锌1g，透明质酸钙0.5g，凡士林85g和芝麻油13.5g。肝素锌先和透明质酸钙混合粉碎，过200目筛，按常法分散、混匀制成油膏，分装入铝管，封口，即得。
9.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌2g，透明质酸锌1g，凡士林70g和桐油28g。肝素锌和透明质酸锌混合粉碎，过200目筛，按常法分散、混匀制成油膏，分装入铝管，封口，即得。
10.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌3g，硫酸软骨素锌1g和獾油96g。肝素锌和硫酸软骨素锌混合粉碎，过200目筛，按常法分散、混匀制成油膏，分装入铝管，封口，即得。
11.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，海藻酸钠2g，透明质酸钾0.5g，吐温800.1g，十六烷基二甲基苄基溴化铵0.1g，其余为蒸馏水。按常法制成凝胶，分装入铝管，封口，即得。
12.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1.5g，海藻酸钙2g，硫酸软骨素钾1g，吐温80 0.1g，十六烷基二甲基苄基溴化铵0.1g，其余为蒸馏水。按常法制成凝胶，分装入铝管，封口，即得。
13.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，透明质酸钠0.5g，聚乙烯醇10g，三乙醇胺3g，乙醇40g，醋酸氯己定0.02g，其余为蒸馏水。按常法制成涂膜剂，分装入塑料瓶，封口，即得。
14.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，硫酸软骨素钠0.5g，聚乙烯醇缩丁醛4g，乙醇75g，2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚0.01g，其余为蒸馏水。按常法制成涂膜剂，分装入塑料瓶，封口，即得15.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌0.5g，海藻酸铵5g，2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚0.01g，乙醇30g，其余为蒸馏水。按常法制成涂膜剂，分装入塑料瓶，封口，即得。
16.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌0.5g，海藻酸钾5g，乙醇35g，其余为蒸馏水。按常法制成涂膜剂，分装入塑料瓶，封口，即得。
17.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌2g，透明质酸钠10g，聚乙烯醇68g，蓖麻油20g。聚乙烯醇先溶解于100mL 20％的乙醇溶液，再投入肝素锌和透明质酸钠，搅拌溶解，最后投入蓖麻油搅拌混匀，按常法涂膜、烘干制成厚度为0.2mm膜剂，裁成小块，分装入透气纸袋，封口，环氧乙烷灭菌，即得。
18.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌2g，硫酸软骨素钠20g，聚乙烯醇66g，甘油12g。聚乙烯醇先溶解于100mL 20％的乙醇溶液，再投入肝素锌、甘油和硫酸软骨素钠，搅拌溶解，按常法涂膜、烘干制成厚度约为0.2mm的膜剂，裁成小块，分装入透气纸袋，封口，环氧乙烷灭菌，即得。
19.本发明组合物，处方以100g计，含肝素锌1g，壳聚糖86g，醋酸氯己定0.5g和甘油12.5g。壳聚糖先溶解于100mL 1％的醋酸溶液，再投入肝素锌和甘油，搅拌溶解，按常法涂膜、烘干制成厚度约为0.2mm的膜剂，裁成小块，分装入塑料袋，封口，即得。
本发明组合物治疗烧烫伤的动物实验1.增生性瘢痕动物模型在新西兰白兔兔耳腹面手术切除2cm×5cm全层皮肤缺损创面，作长期瘢痕模型〔具体操作方法参考Morris(1997)Acute and chronic animal models for excessive dermalscarringquantitative studies〕。对照组创面用1％磺胺嘧啶银乳膏外敷包扎至痊愈，换药1次/周，试验组创面用1％肝素锌乳膏(本发明实施例5)外敷包扎至痊愈，亦换药1次/周。术后12个月内观察创面愈合情况，愈合标准为痂壳小于创面的5％。取瘢痕组织作Masson染色，光学显微镜下观察并测定创面上皮化后的真皮厚度(Da)及邻近正常组织中的真皮厚度(Db)，计算瘢痕指数＝(Da-Db)/Db。结果见下表。
组别对照组 试验组创面愈合时间(天)27.1±2.73(n＝8)22.3±1.98(n＝8)*瘢痕指数60天2.58±0.57(n＝6)2.37±0.95(n＝6)180天 3.13±0.68(n＝6)2.46±0.76(n＝6)**与对照组比较，差异有显著性(p＜0.05)。
2.烧伤动物模型大鼠5％水合氯醛腹腔麻醉后背部脱毛，90℃水蒸气烫10秒，造成20％面积的深二度烫伤〔具体操作方法参考陆树良主编(2003)烧伤创面愈合机制与新技术〕，伤后1小时腹腔注射生理盐水1mL补充血容量。对照组创面涂1％磺胺嘧啶银乳膏至痊愈，厚度0.5～1mm，换药1次/日，试验组创面涂1％肝素锌乳膏(本发明实施例5)至痊愈，厚度0.5～1mm，亦换药1次/日。伤后间隔时间取样，用重量法测定创面组织湿重(Ga)和经80℃烘72小时的组织干重(Gb)，计算烧伤创面含水量W＝(Ga-Gb)/Ga×100％，W值表示水肿的程度；用氯胺T氧化法〔参考许志勤(1990)组织羟脯氨酸测定方法的改进〕测定创面羟脯氨酸含量，羟脯氨酸含量反映创面胶原的含量。结果见下表。
#与对照组比较，差异有显著性(p＜0.05)。
*与正常组比较，差异有显著性(p＜0.01＝。
权利要求
1.含有肝素锌的组合物，按重量计含有a)0.1％到50％的肝素锌作为活性成分；b)1％到90％的至少一种多糖，选自透明质酸盐、硫酸软骨素盐、壳聚糖和海藻酸盐；c)余量是药物制剂常用的辅料。
2.如权利要求1所述的组合物，其中含有的肝素锌优选平均分子量范围在3000～8000道尔顿的低分子肝素锌。
3.如权利要求1所述的组合物，其中含有的透明质酸盐选自透明质酸纳、透明质酸钾、透明质酸钙或透明质酸锌。
4.如权利要求1所述的组合物，其中含有的硫酸软骨素盐选自硫酸软骨素纳、硫酸软骨素钾、硫酸软骨素钙或硫酸软骨素锌。
5.如权利要求1所述的组合物，其中含有的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙或海藻酸铵。
6.如权利要求1所述的组合物，其中含有的辅料选自聚乙烯醇、聚乙烯醇缩丁醛、丙二醇、甘油、凡士林、单甘酯，十八醇、石蜡油、吐温、十二烷基硫酸钠、十六烷基二甲基苄基溴化铵、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚、醋酸氯己定、氮酮、对羟基苯甲酸乙酯、芝麻油、蓖麻油、桐油、獾油、乙醇和蒸馏水及其混合物。
全文摘要
本发明涉及含有肝素锌的组合物及其治疗烧烫伤的应用。本发明组合物含有(按重量计)a)0.1％到50％的肝素锌作为活性成分；b)1％到90％的至少一种多糖，选自透明质酸盐，硫酸软骨素盐和海藻酸盐；c)其余量是药物制剂常用的辅料。使用本发明组合物可以制备乳膏、油膏、凝胶、散剂、膜剂和涂膜剂，用于治疗烧烫伤具有加快伤口愈合和减少瘢痕形成的优点。
文档编号A61P17/00GK1723914SQ200510044068
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月13日 优先权日2005年7月13日
发明者凌沛学, 贺艳丽, 陈建英, 汪敏, 庞晓阳, 王雷 申请人:凌沛学