专利名称：一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品制备工艺，尤其是涉及一种第四代头孢菌素类抗生素头孢匹罗及其类似物的合成新工艺。
背景技术：
头孢匹罗(Cefpirome)属于第四代头孢菌素类抗生素，该药由原德国的Hoechst公司最早研制成功，并于1992年首先在瑞典、墨西哥上市，其商品名为Cefrom。以后又相继在英国、法国、德国、日本、韩国等国销售，是已知第三和第四代头孢菌素中对革兰氏阳性菌抗菌活性最强的抗生素。目前，该药在体外及动物感染模型中卓越的抗菌作用已为世界范围的大量临床试验报告所证实。国内外已成功应用于(1)获得性严重的下呼吸道感染；(2)白细胞减少病人感染；(3)重症监护病人的严重感染；(4)败血症/菌血症；(5)皮肤和软组织感染；(6)复杂性上尿道和下尿道感染。
到目前为止，头孢匹罗的合成都是以7-氨基头孢烷酸(7-aminocephalosporanic acid，7-ACA)为原料，分别在C-3’位引入2，3-环戊烯并-1-吡啶基，在7β位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的。这些方法的收率都不高，并且需要应用昂贵的碘化试剂，反应条件苛刻，致使其应用前景受到限制。因此，亟需开发一种成本较低，且操作简便的合成路线来合成头孢匹罗。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺，这种合成工艺以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯(7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acidp-methoxybenzyl ester，GCLE)为原料，具有碘化试剂便宜、合成路线简单、操作方便、合成收率较高、成本低的优点。
本发明的目的是这样实现的(1)、将碘化钠和丙酮混合在一起后搅拌均匀，在-35～45℃下加入GCLE，用高效液相色谱监控反应进程；(2)、反应完全后在反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，将有机层分别用硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；(3)、搅拌滤液，在-35～70℃下缓慢滴加吡啶衍生物的乙酸乙酯溶液，滴加完后，继续反应，用高效液相色谱监控反应进程；(4)、反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得固体；
(5)、将上述固体和苯酚一起在50～100℃下搅拌，反应，薄层色谱监控反应进程；(6)、反应完全后，加入丙酮，再加入乙醚，析出沉淀，过滤，将滤饼加入到pH＝7.5～9.0的醋酸钠水溶液中，搅拌，在30～40℃下加入青霉素固定化酰化酶，用5％的氨水保持pH值在7.0～9.0，反应2小时后，过滤；(7)、在滤液中加入四氢呋喃，搅拌下用2N盐酸调pH值至6.0～7.5，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或MAEM)，在0～40℃下反应，薄层色谱监控反应进程；(8)、反应完全后，用乙酸乙酯萃取，将水相冰水浴至5℃左右，20％H2SO4调节pH值至1～2，搅拌下向其中加入乙醇，析出沉淀，过滤，滤饼用乙醇淋洗，真空干燥，得到头孢匹罗及其类似物。
所述吡啶衍生物的分子式为 其中R1、R2、R3、R4、R5可以是H，也可以是C1～C6的低碳数的直链烷基或C5～C8的环烷基或环烯基或它们之间形成的C3～C6的环烷基或环烯基，吡啶衍生物。
本发明是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料通过一定工艺合成得到的，由于GCLE本身3’位为氯取代，较之7-ACA的3’位更易活化。因此这种合成方法具有碘化试剂便宜、合成工艺路线简单、操作方便、合成收率较高、成本低的优点。
图1为本发明的合成路线示意图。
具体实施例方式
下面结合实施例并对照附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1、头孢匹罗的合成(1)、将碘化钠102g和丙酮2L混合在一起后搅拌均匀，在0℃下加入GCLE 167g，用高效液相色谱监控反应进程；(2)、反应完全后将反应液倒入分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，分液，将有机层分别用硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；(3)、搅拌滤液，在-25℃下缓慢滴加2，3-环戊烯并吡啶163g的乙酸乙酯溶液，滴加完后，继续反应，用高效液相色谱监控反应进程；(4)、反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得淡黄色固体180g；(5)、将上述淡黄色固体和苯酚一起在60℃下搅拌，反应，薄层色谱监控反应进程；(6)、反应完全后，加入丙酮，再加入乙醚，析出沉淀，过滤，将滤饼加入到盛有pH＝8.0的醋酸钠水溶液中，搅拌，在37℃下加入青霉素固定化酰化酶55g，用5％的氨水保持pH值在8.0左右，反应2小时后，过滤；(7)、在滤液中加入四氢呋喃，搅拌下用2N盐酸调pH值至7.0，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或MAEM)100g，在20℃下反应，薄层色谱监控反应进程；(8)、反应完全后，用乙酸乙酯萃取，将水相冰水浴至5℃左右，20％H2SO4调节pH值至1～2，搅拌下向其中加入乙醇，析出沉淀，过滤，滤饼用乙醇淋洗，真空干燥，得白色固体即头孢匹罗79g，以GCLE计算总收率为37.7％。
实施例2、头孢匹罗类似物的合成(1)、将碘化钠120g和丙酮2L混合在一起后搅拌均匀，在0℃下加入GCLE 195g，用高效液相色谱监控反应进程；(2)、反应完全后将反应液倒入分液漏斗，加入乙酸乙酯和水，分液，将有机层分别用硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；(3)、搅拌滤液，在-5℃下缓慢滴加吡啶126g的乙酸乙酯溶液，滴加完后，继续反应，用高效液相色谱监控反应进程；(4)、反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得淡黄色固体216g；(5)、将上述淡黄色固体和苯酚一起在50℃下搅拌，反应，薄层色谱监控反应进程；(6)、反应完全后，加入丙酮，再加入乙醚，析出沉淀，过滤，将滤饼加入到盛有pH＝8.0的醋酸钠水溶液中，搅拌，在37℃下加入青霉素固定化酰化酶64g，用5％的氨水保持pH值在8.0左右，反应2小时后，过滤；(7)、在滤液中加入四氢呋喃，搅拌下用2N盐酸调pH值至7.2，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或MAEM)124g，在30℃下反应，薄层色谱监控反应进程；(8)、反应完全后，用乙酸乙酯萃取，将水相冰水浴至5℃左右，20％H2SO4调节pH值至1～2，搅拌下向其中加入乙醇，析出沉淀，过滤，滤饼用乙醇淋洗，真空干燥，得白色固体即头孢匹罗类似物146g，以GCLE计算总收率为65.2％。
权利要求
1.一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺，其特征在于(1)、将碘化钠和丙酮混合在一起后搅拌均匀，在-35～45℃下加入GCLE，用高效液相色谱监控反应进程；(2)、反应完全后在反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，将有机层分别用硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；(3)、搅拌滤液，在-35～70℃下缓慢滴加吡啶衍生物的乙酸乙酯溶液，滴加完后，继续反应，用高效液相色谱监控反应进程；(4)、反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，真空干燥，得固体；(5)、将上述固体和苯酚一起在50～100℃下搅拌，反应，薄层色谱监控反应进程；(6)、反应完全后，加入丙酮，再加入乙醚，析出沉淀，过滤，将滤饼加入到盛有pH＝7.5～9.0的醋酸钠水溶液中，搅拌，在30～40℃下加入青霉素固定化酰化酶，用5％的氨水保持pH值在7.0～9.0，反应2小时后，过滤；(7)、在滤液中加入四氢呋喃，搅拌下用2N盐酸调pH值至6.0～7.5，加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯，在0～40℃下反应，薄层色谱监控反应进程；(8)、反应完全后，用乙酸乙酯萃取，将水相冰水浴至5℃左右，20％H2SO4调节pH值至1～2，搅拌下向其中加入乙醇，析出沉淀，过滤，滤饼用乙醇淋洗，真空干燥，得头孢匹罗或其类似物。
2.如权利要求1所述的头孢匹罗及其类似物的合成新工艺，其特征在于所述吡啶衍生物的分子式为 其中R1、R2、R3、R4、R5可以是H，也可以是C1～C6的低碳数的直链烷基或C5～C8的环烷基或环烯基或它们之间形成的C3～C6的环烷基或环烯基。
全文摘要
本发明公开了一种头孢匹罗及其类似物的合成新工艺，它是以7－苯乙酰氨基－3－氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料通过一定工艺合成得到的，这种合成方法具有碘化试剂便宜、合成路线简单、操作方便、合成收率较高、成本低的优点。
文档编号A61P17/00GK1772754SQ200510110098
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月4日 优先权日2005年11月4日
发明者段学民, 郑鹏武, 许艳杰, 陈立功, 李阳, 闫喜龙, 王敏, 涂其冬 申请人:江西科技师范学院