专利名称：新的苯氧基烷酸类衍生物及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯氧基烷酸类衍生物及其治疗高血脂症的医药用途，该类化合物不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白；而且，与目前临床常用的降脂药物不同，这些新的苯氧基烷酸类衍生物还具有较好的保肝作用。
背景技术：
高血脂症是一种常见病，分为原发性和继发性两种。血脂增高时，大量的脂类沉积在血管壁上，是动脉粥样硬化形成的重要原因。动脉粥样硬化形成后，可使血管壁变硬、变脆，血管内膜变得粗糙，这种病理改变，是高血压病、冠心病、心肌梗塞、脑血栓形成和脑出血的发病基础。血脂增高还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、糖尿病、视网膜炎、眼底出血、高尿酸血症和周围血管病等疾病的发生。
苯氧基烷酸类药物如非诺贝特、吉非罗齐等属于临床常用的贝特类降脂药，它们不但能够有效地降低血浆中的甘油酸三脂和低密度脂蛋白水平，同时还能显著升高对机体有益的高密度脂蛋白。
常见的苯氧基烷酸类降脂药可以分为两类一类为苯氧基烷酸的酯类衍生物，如氯贝丁酯(I1)、非诺贝特(I2)、利贝特(I3)、苄氯贝特(I4)、双贝特(I5)等。其结构式如下
这类苯氧基烷酸的酯类衍生物为前体药物，进入体内后水解释放出苯氧基烷酸的活性成分(II1-5)，发挥降脂作用；另一类苯氧基烷酸降脂药直接以游离酸的形式成药。该类化合物包括吉非罗齐(II6)、环丙贝特(II7)、苯扎贝特(II8)等。化合物II1-8的结构如下所示
苯氧基烷酸类降脂药在临床得到了广泛的应用，但是该类化合物在应用中易产生转氨酶升高的副作用。
发明内容
本发明提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物，其结构特征为硝酸酯通过适当的偶联桥结构与苯氧基烷酸分子中的羧基连接。
A-X-L-ONO2中，A为具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分，包括但不限于如下结构 X代表O或NH，L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。
本发明还提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。A、X、L的定义同上。
本发明还提供式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病特别是脂肪肝治疗药物的用途。A、X、L的定义同上。
具体实施例方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(III1)的制备 1.1 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠的制备将36克(0.1mol)非诺贝特(购自Sigma公司)用600毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液100毫升。滴完后，室温搅拌反应1小时，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠34克。
1.2 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-乙基)-酯(III1)的制备将3.4克(10mmol)的2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠悬浮于50毫升DMF中，滴加3.0克(16mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯。将所得固体用30毫升乙腈溶解，加入4.4克(26mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III12.6克，产率64％；元素分析C19H18ClNO7计算值(％)C 55.96，H 4.45，N 3.43，Cl 8.69；测定值(％)C 55.14，H 4.26，N 3.40，Cl 8.98。
实施例2 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丙基)-酯(III2)的制备 按照1.2的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，2-二溴乙烷，制得III2，产率70％；元素分析C20H20ClNO7计算值(％)C 56.95，H 4.78，N 3.32，Cl8.40；测定值(％)C 56.72，H 4.75，N 3.06，Cl 8.19。
实施例3 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III3)的制备
按照1.2的方法，用1，4-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III3，产率61％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)C 57.87，H 5.09，N 3.21，Cl8.13；测定值(％)C 57.68，H 4.86，N 3.10，Cl 8.22。
实施例4 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(3-硝基氧基-丁基)-酯(III4)的制备 按照1.2的方法，用1，3-二溴丁烷代替1，2-二溴乙烷，制得III4，产率54％；元素分析C21H22ClNO7计算值(％)C 57.87，H 5.09，N 3.21，Cl8.13；测定值(％)C 57.72，H 4.91，N 3.06，Cl 8.37。
实施例5 2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III5)的制备 按照实施例1的方法，将氯贝丁酯(购自Sigma公司)用氢氧化钠水解，制得2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-(对-氯-苯氧基)-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III5，产率68％；元素分析C14H18ClNO6计算值(％)C 50.69，H 5.47，N 4.22，Cl 10.69；测定值(％)C 50.46，H 5.02，N 4.15，Cl10.42。
实施例6 双-(对-氯-苯氧基)-乙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III6)的制备 按照实施例1的方法，将利贝特用氢氧化钠水解，制得双-(对-氯-苯氧基)-乙酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得双-(对-氯-苯氧基)-乙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III6，产率47％；元素分析C14H18ClNO6计算值(％)C 50.69，H 5.47，N 4.22，Cl 10.69；测定值(％)C 50.46，H 5.02，N 4.15，Cl 10.42。
实施例7 2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III7)的制备 按照实施例1的方法，将苄氯贝特用氢氧化钠水解，制得2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酸钠，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[3-(对-氯-苯甲基)-苯氧基]-丁酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III7，产率45％；元素分析C22H26ClNO6计算值(％)C 60.62，H 6.01，N 3.21，Cl 8.13；测定值(％)C 60.48，H 5.80，N3.17，Cl 8.16。
实施例8 2，2-二甲基-5-(2’，5’-二甲基-苯氧基)-戊酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III8)的制备 将5克(20mmol)吉非罗齐(购自Sigma公司)用50毫升乙醇溶解，搅拌下滴加1M氢氧化钠溶液20毫升，减压蒸出溶剂，加入乙醚洗涤，过滤，得2，2-二甲基-5-(2’，5’-二甲基-苯氧基)-戊酸钠，加入50毫升DMF，搅拌下滴加8.6克(40mmol)1，4-二溴丁烷，室温反应22小时，过滤，将滤液减压蒸干，将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体用50毫升乙腈溶解，加入6.6克(39mmol)的AgNO3。避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用石油醚/二氯甲烷(5∶1)的混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III84.4克，产率60％；元素分析C19H29NO6计算值(％)C 62.11，H 7.96，N 3.81；测定值(％)C 61.92，H 7.74，N 3.46。
实施例9 2-甲基-2-[4-(2，2-二氯环丙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III9)的制备
按照实施例8的方法，将环丙贝特制成钠盐，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[4-(2，2-二氯环丙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III9，产率58％；元素分析C17H21Cl2NO6计算值(％)C 50.26，H 5.21，N 3.45，Cl 17.45；测定值(％)C 50.04，H 5.13，N 3.28，Cl 17.09。
实施例10 2-甲基-2-[4-(对-氯苯甲酰胺基-乙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-硝基氧基-丁基)-酯(III10)的制备 按照实施例8的方法，将苯扎贝特制成钠盐，再与1，4-二溴丁烷反应，制得2-甲基-2-[4-(对-氯苯甲酰胺基-乙基)-苯氧基]-丙酰基-(4-溴-丁基)-酯；最后与硝酸银反应，制得III10，产率58％；元素分析C23H27ClN2O7计算值(％)C 57.68，H 5.68，N 5.85，Cl 7.40；测定值(％)C 57.46，H 5.70，N 5.42，Cl 7.15。
实施例11 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-硝基氧基-环己基)-酯(III11)的制备
按照1.2的方法，用1，2-二溴环己烷代替1，2-二溴乙烷，制得III11，产率43％；元素分析C23H24ClNO7计算值(％)C 59.81，H 5.24，N 3.03，Cl7.68；测定值(％)C 59.62，H 5.20，N 2.86，Cl 7.21。
实施例12 Nα-2-甲基－2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-丝氨酸(III12)的制备 12.1 O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的制备将30毫升发烟硝酸用冰盐浴冷却至-10℃，分批加入5克L-丝氨酸，控制反应液温度不高于0℃。加完后，继续搅拌30分钟。然后将反应液滴入到100毫升乙醚中，析出沉淀；过滤，将沉淀用乙醚洗，干燥后得O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐的白色固体4.0克，直接用于下步反应。
12.2 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸的制备取6.8克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸钠用水溶解，用1N盐酸酸化，析出固体，过滤，干燥后得到2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸6.3克。
12.3 Nα-2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-丝氨酸(III12)的制备取3克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酸溶解于15毫升四氢呋喃中，在冰盐浴下冷却至-15℃，依次加入1.0克N-甲基吗啡啉、1.4克氯甲酸异丁酯，在冰盐浴下反应10分钟；向反应液中滴加3.8克O-硝基-L-丝氨酸硝酸盐溶解于15毫升2N氢氧化钠的溶液，冰浴下搅拌1.5小时。用稀盐酸酸化，用二氯甲烷提取3次，合并提取液，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用二氯甲烷∶石油醚∶甲醇(2∶8∶0.5)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III121.46克，产率30％。元素分析C20H19ClN2O8计算值(％)C 53.28，H 4.25，N 6.21，Cl 7.86；测定值(％)C 53.04，H 4.21，N5.95，Cl 7.45。
实施例13 Nα-2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(O-硝基)-L-苏氨酸(III13)的制备 按照实施例12的方法制备III12，产率24％。元素分析C21H21ClN2O8计算值(％)C 54.26，H 4.55，N 6.03，Cl 7.63；测定值(％)C 54.18，H 4.19，N 6.20，Cl 7.41。
实施例14 2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-{2-[4-(4-硝基氧基-丁基)-哌嗪]-1-基-乙基}-酯(III14)的制备
取4.3克2-甲基-2-[4-(对-氯-苯甲酰基)-苯氧基]-丙酰基-(2-溴-乙基)-酯(实施例1.3制备)溶于50毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.50克，搅拌下加入2.5克无水哌嗪，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体溶于30毫升四氢呋喃中，加入三乙胺1.08克，搅拌下加入4.8克1，4-二溴丁烷，加热回流反应10小时，冷却至室温放置过夜，过滤，将滤液减压蒸干，，将残留物用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶1∶0.01)混合溶剂洗脱，收集所需组分，减压蒸干。将所得固体溶于20毫升乙腈，加入2.4克AgNO3溶于5毫升乙腈的溶液，避光室温搅拌48小时，过滤，将滤液减压蒸干，用硅胶柱层析分离，用乙酸乙酯/石油醚/三乙胺(1∶2∶0.02)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得III141.42克，产率26％。元素分析C27H34ClN3O7计算值(％)C 59.17，H 6.25，N 7.67，Cl 6.47；测定值(％)C 58.86，H 6.02，N 7.49，Cl 6.08。
实施例15 大鼠体内降血脂的药效学评价将SD大鼠用高脂饲料喂养，造成高脂血症，口服给与100毫克/公斤体重的不同药物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液，每天1次；给药后10天取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)和总胆固醇(TC)的含量。与未给药组动物进行对比，计算甘油酸三酯和总胆固醇的下降率。结果见表1
表1 大鼠体内降血脂作用
实施例16 抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的评价将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，按照10mL/kg的剂量，皮下注射100mL/L％的CCl4，制备肝损伤模型；皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模12小时后，再次口服给予100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表2。
表2、抗CCl4中毒所致小鼠肝损伤的作用
实施例17 抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的评价将质量25g的Baclb/c小鼠，随机分组，每组5只小鼠。口服给予100毫克/公斤体重待测化合物的0.5％羧甲基纤维素钠的悬浮液；1h后，用100mL/kg的对乙酰氨基酚皮下注射制备肝损伤模型，皮下注射生理盐水作为正常对照组。造模1h后，再次口服100毫克/公斤体重的待测化合物。第二次给药后24小时，处死动物，取血，用全自动生化仪测定血清中的ALT，AST水平。评价结果见表3。
表3、抗对乙酰氨基酚所致小鼠肝损伤的作用
权利要求
1.式A-COX-L-ONO2所代表的苯氧基烷酸衍生物，其结构特征为硝酸酯通过适当的偶联桥结构与苯氧基烷酸分子中的羧基连接。在A-X-L-ONO2中，A为具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分，X代表O或NH，L代表碳原子数为2-6的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基，或二烷基取代的哌嗪。
2.根据权利要求1，具有降脂作用的苯氧基烷酸类化合物的苯氧基烷酰基残基部分包括如下结构
3.式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为降脂药物的用途。A、X、L的定义同上。
4.式A-COX-L-ONO2所代表的新的苯氧基烷酸的衍生物作为活性成分的药物组合物及其作为肝病治疗药物的用途。A、X、L的定义同上。
全文摘要
本发明提供式A－COX－L－ONO
文档编号A61P3/00GK1966484SQ20051011777
公开日2007年5月23日 申请日期2005年11月14日 优先权日2005年11月14日
发明者仲素玲, 靳雪峰 申请人:北京美倍他药物研究有限公司