专利名称：抗病毒复方制剂及其制备方法、质控方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是一种抗病毒复方制剂及其制备方法、质控方法和应用，属于药品的技术领域。
背景技术：
感冒，是由多种病毒引起的上呼吸道感染，俗称“伤风”，是四季均可发生的常见呼吸道疾病。病毒性感冒即上呼吸道感染，又简称上感，是由多种病毒引起的常见呼吸道传染病。虽然市场上用于治疗感冒的药物很多，但西药普遍存在副作用大的问题，而中成药是根据不同病因，结合中医理论用以治疗疾病的药物，例如风寒感冒、风热感冒等，都是需要选择不同的药物进行治疗的。并且目前市面上西药类感冒药存在头晕、嗜睡、四肢无力等让人不快反应的弊端；而纯中药感冒药又存在起效慢等缺点。为了达到更好的防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些优秀的治疗产品；如专利申请号为200410048399.7、名称为“一种抗病毒口腔崩解片及其制备方法”的专利申请，它用于感冒方面的疾病有起效快的作用；但是在深入研究中发现，采用药味多的大组方，其制剂的成分复杂，并且使患者服药量大，在此基础上本申请人采用了黄芩、淫羊藿的有效部位配伍不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高了制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗病毒的中药制剂及其制备方法和应用；本发明针对现有技术，在中医药理论指导下，在实验筛选的基础上，采用黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，特别是注射制剂和舌下含片制剂产品能起到吸收快、生物利用度高、起效快、避免肝脏的首过效应的作用。
本发明是这样构成的按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮1～99％和淫羊藿总黄酮99～1％和适当的辅料制作而成。优选为按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮20～80％和淫羊藿总黄酮80～20％和适当的辅料制作而成。
准确的说按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮60～40％、淫羊藿总黄酮40～60％和适当的辅料制作而成。
所述的抗病毒复方制剂的制备方法黄芩总黄酮可以是黄芩醇提取物、黄芩水提取物、黄芩水提醇沉提取物、黄芩半仿生提取物、黄芩超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；淫羊藿总黄酮可以是淫羊藿醇提取物、淫羊藿水提取物、淫羊藿水提醇沉提取物、淫羊藿半仿生提取物、淫羊藿超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
所述的制剂可以是药剂学上任何可以接受的剂型直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片或分散片剂等药剂学上所有能接受的剂型。准确的说所述的制剂可以是各种注射剂、滴丸、舌下含片、口崩片、分散片、软胶囊、胶囊、普通片。
所述的制剂可以在将黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
所述制剂中含有黄酮类成分，其中注射剂中的总黄酮大于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的70％，口服制剂中的总黄酮大于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的50％”。
所述的药物有效部位是市售的或采用如下方法制备的A、黄芩总黄酮有效部位是这样制备的取黄芩药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芩总黄酮粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芩总黄酮有效部位；B、淫羊藿总黄酮有效部位是这样制备的取淫羊藿药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得淫羊藿总黄酮粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿总黄酮有效部位。
所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加1800ml注射用水，按药物与辅料用量比1∶2.2加入甘露醇，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.4％的针用活性炭，煮沸40分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需3.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，3～5℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为4～6小时，保持35℃以上干燥4小时，压盖，即得。
所述舌下含片是这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮的提取物混合，加入5％的乳糖、15％的甘露醇、25％硬脂酸镁，过30目筛，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得舌下含片。舌下含片的辅料可以是如下的一种或几种乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、柠檬酸、柠檬酸钠、硬脂酸镁、黄色色素、乙酰乙酸衍生物、甜味剂、柠檬香料。
所述制剂辅料可以是乳糖、半乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、柠檬酸、柠檬酸钠、硬脂酸镁、色素、乙酰乙酸衍生物、甜味剂、香料、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或几种。
所述制剂中的前体脂质体这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加磷酸缓冲液溶解，加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的熔融液中，搅拌均匀，超声处理，低温冷冻，得到的干粉过筛，即得。
所述的质量控制方法包括如下方法中的部分或全部(1)抗病毒药物组合物的指纹图谱测试，包括以黄芩总黄酮成分特征为主的指纹图谱和以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种；(2)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的鉴别测试方法；(3)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素、总黄酮中全部或部分成分的含量测试方法。
所述的制剂用于制备治疗肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高机体免疫力等疾病的药物。
为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验；实验例1对不同配比药效学比较研究通过肺炎双球菌感染小鼠保护作用的实验，对不同比例的处方进行了系统的筛选试验，其中取18～22gKM种小鼠随机分组，每组21只，雌雄兼用，①配方1空白对照组等量生理盐水；②配方2模型对照组，等量生理盐水；③配方3黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝99/1；④配方4黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝80/20；⑤配方5黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝40/60；⑥配方6黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝60/40；⑦配方7黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝20/80；⑧配方8黄芩总黄酮/淫羊藿总黄酮＝1/99。各组小鼠按1次/天×6天给药，第3天给药1小时后，腹腔注射肺炎双球菌菌液0.5ml/只鼠(除空白对照组外)，继续给药3天，观察各组动物7日内死亡情况。结果见表1表1组方研究结论
由实验结果可知，黄芩总黄酮∶淫羊藿总黄酮的最佳配伍范围＝40～60％∶60～40％。
实验例2成型工艺研究2.1注射剂填充剂种类及用量的选择本申请人在研制中发现，适当的填充剂、填充剂用量是粉针制剂成型和稳定的重要因素，为了提高该粉针制剂的质量，首先，本申请人对填充剂的种类进行了考察。结果见下表。
2.1.1不同填充剂种类筛选表2不同填充剂冻干效果比较
可见，由于甘露醇的共熔点高，水溶性好，利于本品的冻干和成型，而其他的填充剂均不适合本品，故选择甘露醇为填充剂。
2.1.2甘露醇用量的筛选然后本申请人对甘露醇与药物有效成分的重量比进行考察，结果见下表。
表3不同填充剂配比对冻干效果的影响
可见，药物∶甘露醇＝1∶2.2时，产品成型效果好，从经济角度考虑，确定药物∶甘露醇＝1∶2.2。
2.2舌下含片填充剂种类及用量的选择2.2.1不同填充剂种类筛选舌下含片则是由舌下黏膜直接吸收而发挥全身作用的片剂药物。舌下含片可防止胃肠道破坏药物的有效成份，也可避免药物影响肝脏功能。解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点。
考察因素与水平通过预实验，将对抗病毒组方的快速释放吸收及疗效有明确影响的因素乳糖粉(A)甘露醇(B)和硬脂酸镁(C)及用量作为可变因素进行考察，各因素所取水平见下表。选用L9(43)正交表进行实验。
表4正交试验因素水平表
以对金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活率作为指标，具体实验为取18～22g，KM种小鼠随机分组，每组21只，雌雄兼用，各组给药1次/天×6天，第3天给药1小时后，腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液0.5ml/只鼠，继续给药3天，观察各组动物7日内死亡情况。实验分组及结果见下表表5正交试验安排和结果
可见，辅料选用5％的乳糖、15％的甘露醇、25％硬脂酸镁，产品药效好。
实验例3制剂药效学实验3.1体内抗菌作用对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用取18～22g，KM种小鼠随机分组，每组21只，雌雄兼用，①空白对照组等量生理盐水；②模型对照组，等量生理盐水；③抗病毒颗粒3g/kg；④本发明注射剂组3g/kg；⑤本发明舌下含片组3g/kg。以上各组给药1次/天×6天，第3天给药1小时后，腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液0.5ml/只鼠(除空白对照组外)，继续给药3天，观察各组动物7日内死亡情况，结果见表。
表6抗病毒制剂对金黄色葡萄球菌感染小鼠的保护作用
由实验结果可知，本发明药物制剂对金黄色葡萄球菌感染小鼠的存活率较抗病毒颗粒高，本发明药物制剂对金黄色葡萄球菌有抑制作用。
3.2体内抗病毒实验体内抗病毒作用病毒感染小鼠半数致死量(LD50)测定取KM种小鼠49只，体重11～13g，雌雄兼用，随机分成7组，每组7只，取增毒3次的病毒尿囊液，以10倍稀释，每组滴一个病毒浓度，各组小鼠在乙醚浅麻醉下以病毒尿囊液30ul滴鼻，观察14天内死亡数，按Reed Muench法计算，LD50为2.88。
对甲型流感病毒感染小鼠的保护作用取KM种小鼠，体重11～13g，雌雄各半，随机分成组，每组21只(1)空白对照组，等量生理盐水；(2)模型对照组，等量生理盐水；(3)利巴韦林组75mg/kg；(4)本发明注射剂组3g/kg；(5)本发明舌下含片组3g/kg。以上各组小鼠给药1次/×6天，于给药第天各组小鼠(除空白对照组外)在乙醚浅麻醉下以增毒3次的病毒尿囊液滴鼻感染小鼠，每鼠30ul(20个LD50攻击量)观察动物感染后发病症状，记录感染14天后死亡数，并计算保护率及平均存活天数，结果见表表7抗病毒制剂对甲型流感病毒感染小鼠的保护作用
由实验结果可知，本发明药物制剂对甲型流感病毒感染小鼠具有明显保护作用，本发明药物制剂对甲型流感病毒有抑制作用较好。
具体的实施方式本发明的实施例1黄芩总黄酮50g淫羊藿总黄酮50g取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加1800ml注射用水，按药物与辅料用量比1∶2.2加入甘露醇，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.4％的针用活性炭，煮沸40分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需3.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，3～5℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为4～6小时，保持35℃以上干燥4小时，压盖，即得注射用无菌块状物。一次2支，一日1次，用250ml0.9％生理盐水溶解后使用。其中的总黄酮占总固体量的55％左右其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例2黄芩总黄酮50g淫羊藿总黄酮50g取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮混合，加入5％的乳糖、15％的甘露醇、25％硬脂酸镁，过30目筛，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得舌下含片。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例3黄芩总黄酮40g淫羊藿总黄酮60g取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加1800ml注射用水，按药物与辅料用量比1∶2.2加入甘露醇，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.4％的针用活性炭，煮沸40分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需3.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，3～5℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为4～6小时，保持35℃以上干燥4小时，压盖，即得注射用无菌块状物。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例4黄芩总黄酮30g淫羊藿总黄酮70g取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮混合，加入乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、柠檬酸、柠檬酸钠、硬脂酸镁、黄色色素、乙酰乙酸衍生物、甜味剂、柠檬香料中的一种或一种以上，过30目筛，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得舌下含片。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例5黄芩总黄酮60g淫羊藿总黄酮40g将以上药物混合均匀，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液用盐酸调pH值至2，搅拌均匀，放置过夜，滤过，沉淀用水洗涤，抽干，减压干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量30％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水和5倍体积10％乙醇洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积60％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量75％左右)本发明的实施例6黄芩总黄酮70g淫羊藿总黄酮30g将以上药物混合均匀，加入蒸馏水，反复滤过，至滤液澄清为止。加蔗糖于滤液中，搅拌溶解后用脱脂棉滤过，自滤器上添加蒸馏水适量，摇匀，即得糖浆剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水和5倍15％乙醇冲洗，弃掉洗脱液；再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量75％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用8倍体积水和5倍体积25％乙醇洗涤，弃去洗脱液，再用6倍体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量85％左右)本发明的实施例7黄芩总黄酮20g淫羊藿总黄酮80g将以上药物混合均匀，按主药∶辅料＝1.5∶1的比例加入磷酸钙，按主药∶辅料＝1.0∶1的比例加入微粉纤维素，以及按主药∶辅料＝2.5∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过30目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液用盐酸调pH值至2，搅拌均匀，放置过夜，滤过，沉淀用水洗涤，抽干，减压干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量30％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入4倍体积水搅拌溶解，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量30％左右)本发明的实施例8黄芩总黄酮25g淫羊藿总黄酮75g将以上药物混合均匀，将与主药比例是1.8∶1的硬脂酸钠置不锈钢容器内，加入提取物，混合均匀，加热至80-85℃，待全部熔融后，70-75℃保温，机械高速搅拌15min至均匀，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，调节滴液阀门，滴入30～35℃的煤油中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除煤油，包装，即得滴丸剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用8倍体积水和5倍体积10％乙醇洗涤，弃去洗脱液，再用8倍体积60％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量75％左右)本发明的实施例9黄芩总黄酮80g淫羊藿总黄酮20g将以上药物混合均匀，加入2.5倍量糊精，0.4％的甜菊甙，1.5％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，65℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液用盐酸调pH值至2，搅拌均匀，放置过夜，滤过，沉淀用水洗涤，抽干，减压干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量30％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用8倍体积水和5倍体积25％乙醇洗涤，弃去洗脱液，再用6倍体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量85％左右)本发明的实施例10黄芩总黄酮75份淫羊藿总黄酮25g取以上药物加入5％的低取代羟丙基纤维素和1.5％山梨醇，压制成片，即得口崩片。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入8倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍体积水溶解，滤过，滤液过AB-8大孔树脂柱，先用6倍水冲洗，再用60％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩至60℃时测定相对密度为1.05～1.15，真空干燥得黄芩提取物。(总黄酮含量55％左右)其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入10倍体积70％乙醇回流提取3次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩成50℃时测定相对密度为1.05～1.15，加入3倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过D-101大孔树脂柱，先用8倍体积水和5倍体积25％乙醇洗涤，弃去洗脱液，再用6倍体积50％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩成50℃时测定相对密度为1.10～1.20，真空干燥得淫羊藿提取物。(总黄酮含量85％左右)
本发明的实施例11黄芩总黄酮99g淫羊藿总黄酮1g将以上药物加入适当辅料，混和均匀，用70％乙醇适量制软材，过20目筛制颗粒，60℃干燥，取出，过30目筛整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得片剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入5倍体积30％乙醇回流提取1次，每次0.1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，加入1倍体积水溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，先用3倍水冲洗，再用30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得黄芩总黄酮；(总黄酮含量55％左右)；其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入2倍体积20％乙醇回流提取1次，每次0.1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入1倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用1倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用1倍体积30％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得淫羊藿总黄酮；(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例12黄芩总黄酮90g淫羊藿总黄酮10g将以上药物混合均匀，加入2倍量糊精，0.5％的甜菊甙，1.2％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入5倍体积30％乙醇回流提取1次，每次0.1小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，加入1倍体积水溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，先用3倍水冲洗，再用30％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得黄芩总黄酮；(总黄酮含量55％左右)；其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入2倍体积20％乙醇回流提取1次，每次0.1小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入1倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用1倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用1倍体积30％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得淫羊藿总黄酮；(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例13黄芩总黄酮1g淫羊藿总黄酮99g将以上药物混合均匀，加入等量的糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入10倍体积90％乙醇回流提取7次，每次5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，加入6倍体积水溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，先用8倍水冲洗，再用90％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得黄芩总黄酮；(总黄酮含量55％左右)；其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入16倍体积90％乙醇回流提取8次，每次5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入8倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用12倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用12倍体积90％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得淫羊藿总黄酮；(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例14黄芩总黄酮10g淫羊藿总黄酮90g将以上药物混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.15M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。
其中黄芩总黄酮可以用如下方法制备黄芩粉碎，加入10倍体积90％乙醇回流提取7次，每次5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，加入6倍体积水溶解，滤过，滤液过大孔树脂柱，先用8倍水冲洗，再用90％乙醇解吸，收集解吸液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得黄芩总黄酮；(总黄酮含量55％左右)；其中淫羊藿总黄酮可以用如下方法制备淫羊藿切成1cm左右小段，加入16倍体积90％乙醇回流提取8次，每次5小时，合并提取液，滤过，滤液浓缩，加入8倍量水，搅拌溶解，滤过，滤液过聚酰胺柱，先用12倍体积水洗涤，弃去洗脱液，再用12倍体积90％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥得淫羊藿总黄酮；(总黄酮含量55％左右)本发明的实施例15本发明制剂的质控方法采用如下方法(1)抗病毒药物组合物的指纹图谱测试，包括以黄芩总黄酮成分特征为主的指纹图谱和以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种；(2)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的鉴别测试方法；(3)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的含量测试方法；以上实施例中的有效部位可以用市售的或按本发明方法制得的，无论是醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物还是超临界萃取物。
权利要求
1.一种抗病毒复方制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮1～99％和淫羊藿总黄酮99～1％和适当的辅料制作而成。
2.按照权利要求1所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮20～80％和淫羊藿总黄酮80～20％和适当的辅料制作而成。
3.按照权利要求1或2所述一种抗病毒复方制剂，其特征在于按照重量百分比计算，它是由黄芩总黄酮60～40％、淫羊藿总黄酮40～60％和适当的辅料制作而成。
4.按照权利要求1～3任意一项所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于所述组方中的黄芩总黄酮可以是黄芩醇提取物、黄芩水提取物、黄芩水提醇沉提取物、黄芩半仿生提取物、黄芩超临界萃取物或者以上各提取物的精制品；淫羊藿总黄酮可以是淫羊藿醇提取物、淫羊藿水提取物、淫羊藿水提醇沉提取物、淫羊藿半仿生提取物、淫羊藿超临界萃取物或者以上各提取物的精制品。
5.按照权利要求1～4任意一项所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于所述的制剂为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片和分散片剂等药剂学上所有能接受的剂型。
6.按照权利要求5所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于所述的制剂可以是各种注射剂、滴丸、舌下含片、口崩片、分散片、软胶囊、胶囊、普通片。
7.按照权利要求5、6所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于所述的制剂可以在将黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。
8.按照权利要求1～7中任意一项所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于制剂中含有黄酮类成分，其中注射剂中的总黄酮大于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的70％，口服制剂中的总黄酮大于制剂中扣除辅料量和水分量后的总固体量的50％。
9.如权利要求1～8中任意一项所述的一种抗病毒复方制剂，其特征在于所述的药物有效部位是市售的或采用如下方法制备的A、黄芩总黄酮有效部位是这样制备的取黄芩药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得黄芩总黄酮粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得黄芩总黄酮有效部位；B、淫羊藿总黄酮有效部位是这样制备的取淫羊藿药材，粉碎后加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，浓缩得淫羊藿总黄酮粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿总黄酮有效部位。
10.按照权利要求1～7中任意一项所述的一种抗病毒复方制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的注射用无菌块状物这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加1800ml注射用水，按药物与辅料用量比1∶2.2加入甘露醇，用饱和氢氧化钠溶液调pH值至6.5～7.5，加注射用水至2000ml，混匀，加入0.4％的针用活性炭，煮沸40分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，滤液分装，每瓶2.0ml，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为3.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-18℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-35℃，约需3.5小时，保持此温度2.5小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下抽真空，缓慢升温，3～5℃/h，至最低共熔点温度，时间约为8小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为4～6小时，保持35℃以上干燥4小时，压盖，即得。
11.按照权利要求1～7中任意一项所述的抗病毒复方制剂的制备方法，其特征在于所述舌下含片是这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮的提取物混合，加入5％的乳糖、15％的甘露醇、25％硬脂酸镁，过30目筛，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得舌下含片。
12.按照权利要求1～7、9或10中任意一项所述的抗病毒复方制剂，其特征在于辅料可以是乳糖、半乳糖、甘露醇、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、柠檬酸、柠檬酸钠、硬脂酸镁、色素、乙酰乙酸衍生物、甜味剂、香料、甘氨酸、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐温、羟丙基-β-环糊精、泊洛沙姆中的一种或几种。
13.按照权利要求7所述的抗病毒复方制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的前体脂质体这样制备取黄芩总黄酮、淫羊藿总黄酮，加磷酸缓冲液溶解，加入豆磷脂、胆固醇和十八胺混匀的熔融液中，搅拌均匀，超声处理，低温冷冻，得到的干粉过筛，即得。
14.如权利要求1～11中任意一项所述的抗病毒复方制剂的应用，其特征在于所述的质量控制方法包括如下方法中的部分或全部(1)抗病毒药物组合物的指纹图谱测试，包括以黄芩总黄酮成分特征为主的指纹图谱和以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱中的一种或几种；(2)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素中全部或部分成分的鉴别测试方法；(3)黄芩苷、黄芩苷元、白杨黄素、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A，B，C、宝藿苷I，II，VI、槲皮素、总黄酮中全部或部分成分的含量测试方法。
15.如权利要求1～3中任意一项所述的抗病毒复方制剂的应用，其特征在于所述的制剂用于制备治疗肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高机体免疫力等疾病的药物。
全文摘要
本发明公开了一种复方制剂，它由黄芩总黄酮和淫羊藿总黄酮组方，制成注射剂、胶囊、片剂、分散片、舌下含片、颗粒剂、口服液体制剂、滴丸剂等药剂学上允许的剂型，本发明制剂疗效确切、稳定性好，毒副作用低，用于治疗肺炎、呼吸道感染、流感、禽流感、SARS、哮喘、提高机体免疫力等疾病。
文档编号A61K9/20GK1969871SQ20051012399
公开日2007年5月30日 申请日期2005年11月24日 优先权日2005年11月24日
发明者于文风 申请人:北京奇源益德药物研究所