专利名称：更昔洛韦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种更昔洛韦分散片及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术：
更昔洛韦，其化学名为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤。其化学结构式 更昔洛韦分子式C9H12N5O4，分子量255.23，为白色粉末或疏松块状物，核苷类抗病毒药；进入细胞后迅速被磷酸化为单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用成为三磷酸化合物，在已感染巨细胞病毒的细胞内其磷酸化较正常细胞更快。更昔洛韦可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。其在体内广泛分布于各种组织中，并可透过胎盘。脑脊液内浓度为同期血药浓度的7％～67％；亦可进入眼内组织。分布容积(Vd)为0.74L/kg。蛋白结合率低，为1％～2％，在体内不代谢。成人静脉滴注5mg/kg(1小时内)后的血药峰浓度(Cmax)可达8.3～9mg/L，血消除半衰期(t1/2β)为2.5～3.6小时，肾功能减退者可延长至9～30小时。主要以原形经肾排出。
Ganciclovir是更昔洛韦的英文名，采用世界卫生组织编订的国际非专利药名(INN)，根据药典会《中国药品通用名称》将Ganciclovir译为更昔洛韦。
其适应症为1.适用于免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗。
2.亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒感染及用于巨细胞病毒血清试验阳性的艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。
由病毒感染而引起的多种疾病严重地危害人类健康和生命，据不完全统计，约60％流行传染病是由病毒感染引起的，其中发病率高、危害大的主要为病毒性肝炎、艾滋病及由疱疹病毒引起的各种疾病。巨细胞病毒(CMV)是一种疱疹病毒，血清学检查表明，巨细胞病毒感染极为广泛，40～100％的成人有CMV抗体，且流行无季节性倾向。统计表明不同国家及不同经济状况的人群感染率不同，在亚洲和非洲有90％的人口受感染，而欧洲、澳洲、北美洲则较低。其中两个年龄段的巨细胞病毒感染率较高，其一为婴幼儿，有报导约有36～56％的婴幼儿受到感染，感染的原因可能是经胎盘而先天感染，经产道受到分泌物感染，摄食母乳或在婴儿室中交叉感染等。其二为性成熟期成人，此主要由异性或同性间的性行为而导致巨细胞病毒传播，此外输血也是发生巨细胞病毒感染的重要途径之一，在成人中因器官移植而长期接受免疫抑制治疗者或免疫缺陷者发病率更高，如肾移植者有90％在尿液中可查到病毒，或抗体明显增高，而爱滋病患者则几乎都有巨细胞病毒感染。
巨细胞病毒感染可引起人体多种疾病，如泌尿生殖系统、中枢神经系统、肝脏、肺、血液循环系统的病变，并可能与恶性肿瘤的发生有关，如妊娠期间宫内胎儿感染容易发生自然流产和死胎或早产；新生儿感染者中约有15～33％有临床症状，其中至少有5～10％的有神经系统损伤，即每1000个婴儿就可能有10个痴呆儿出现，另外婴幼儿肝炎的病原中以巨细胞病毒感染占第一位，其次才是乙型肝炎病毒，其它还有肝脾肿大、黄疸、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、小头畸形、视力听力障碍等临床症状。健康成人发生巨细胞病毒感染时多无明显症状，部分患者可有与传染单核细胞增多症相似的表现，如低热、乏力、咽痛、淋巴结肿大、关节肌肉酸痛、多发性神经炎、脾肿大等；器官移植者感染CMV后易引起肺炎、心肌炎及消化道病变，免疫缺陷者感染CMV后极易引起视网膜病变，内脏损害等并发症，且极易导致患者失明、死亡。可见由CMV引起的社会危害相当严重，开发高效、低毒、价廉的治疗药具有十分重要的社会意义和经济效益。
目前临床上用于治疗巨细胞病毒感染的药物主要有膦甲酸钠、阿昔洛韦。临床研究结果显示，与膦甲酸钠、阿昔洛韦相比，更昔洛韦具有疗效高、耐药性好、抗病毒谱宽等优点。
更昔洛韦及更昔洛韦钠是由美国Syntex公司研制开发的环核苷类抗病毒药，于1988年首次在英国上市，1989年7月被美国FDA批准，其后在世界大多数国家应用于临床。上市原料有更昔洛韦和更昔洛韦钠，上市的制剂有更昔洛韦胶囊(250mg、500mg)，更昔洛韦钠注射剂(546mg/10ml，相当于更昔洛韦500mg)，更昔洛韦眼内植埋剂及眼用凝胶。国内湖北医药工业研究院与湖北科益药业有限公司于1995年独家开发并生产更昔洛韦及注射用更昔洛韦(500mg、250mg/支)。与此同时日本Syntex公司的更昔洛韦注射剂也于1995年获国家行政保护。未见有关更昔洛韦钠及其制剂在国内上市的报道。
更昔洛韦及其制剂作为抗病毒药最早由美国Syntex公司申请并于1982年获得美国专利(US4355032)，其后相继在欧洲、日本等国家与地区注册，并获专利保护。1995年日本Syntex公司的更昔洛韦注射剂获国家行政保护，并将于2003年4月到期。未见有关更昔洛韦钠及其制剂在中国申请专利的文献报道。
更昔洛韦(ganciclovir)1988年首次在英国上市，至今已有静脉注射液、胶囊、眼内植入剂和眼膏剂等多种剂型被批准用于临床应用。实践表明更昔洛韦不失为一种治疗病毒性疾病的比较好的药物，值得临床进一步推广。
相对于普通片剂来说，分散片吸收快，生物利用度高，不良反应小，并且服用方便，可吞服、咀嚼、含吮，也可置水中分散后单独服用或与果汁、牛奶同服，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者。
分散片是在水中能够迅速崩解均匀分散的一种片剂，其与普通片相比具有以下优点分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者服用；与泡腾片、冻干速溶片相比，分散片的生产工艺与普通片剂相同，不需要泡腾崩解剂不需要控制室温和相对湿度，不需要真空冷冻干燥和特殊包装，生产成本低。
与滴丸相比，分散片与滴丸同为速效制剂，但分散片服用方式多样，崩解更快，生物利用度高，生产设备与普通片剂相同，不需要更新添加设备。
与口服液相比，分散片在体外崩解，具有口服液吸收快的优点，同时具有生产、携带、运输方便及稳定的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种更昔洛韦分散片。
本发明的另一目的在于提供一种更昔洛韦分散片的制备方法。
所述的更昔洛韦分散片含有40-80％的更昔洛韦，优选含有50-65％的更昔洛韦，其余为辅料。
压片方法为现有技术中压片的方法。
所述的辅料可以是赋形剂、崩解剂、表面活性剂、粘结剂、矫味剂、润滑剂中的部分或全部。
赋形剂可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、β-环糊精中的一种或任意两种或两种以上的组合。
崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或任意两种或两种以上的组合。
表面活性剂可以是吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、硬脂醇磺酸酯中的一种或任意两种或两种以上的组合。
润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶(SiO2)中的一种或任意两种或两种以上的组合。
矫味剂可以是甜菊素、乳糖、木糖醇或甘草甜素中的一种或任意两、三、四种的组合。
本发明更昔洛韦分散片优选含有以下重量份的组分更昔洛韦 250-500低取代羟丙基纤维素80-160微晶纤维素70-140吐温-80 5-10微粉硅胶 2-4硬脂酸镁 3-6所述的重量份可以是g、Kg、斤、两等计量单位。上述优选组分中还可以含有药剂学上适量的3％聚维酮K30(溶剂为50％乙醇溶液)。
本发明更昔洛韦分散片的制备方法除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片，即得。
根据中国药典2000版，分散片的参数如下分散均匀性取分散片两片，置于100mL水中振摇，在20℃±1℃水中，三分钟应全部崩解并通过2号筛。
溶出度检验按照中国药典2000版二部附录XC第二法测定溶出度。
本发明分散片在按照上述标准进行测试时，所得结果均优于现有分散片产品。
图1是本发明方法的工艺流程图。
图2是三组更昔洛韦分散片溶出度曲线。
图3有关物质检查鸟嘌呤对照图谱(0天)图4有关物质检查0.5％对照图谱(0天)图5有关物质检查图谱(，0天)图6有关物质检查鸟嘌呤对照图谱(5天)图7有关物质检查0.5％对照图谱(60℃，5天)图8有关物质检查图谱(60℃，5天)图9有关物质检查0.5％对照图谱(40℃，5天)图10有关物质检查图谱(40℃，5天)图11有关物质检查0.5％对照图谱(RH92.5％，5天)图12有关物质检查图谱(RH92.5％，5天)图13有关物质检查0.5％对照图谱(RH75％，5天)图14有关物质检查图谱(RH75％，5天)图15有关物质检查0.5％对照图谱(光照，5天)图16有关物质检查图谱(光照，5天)图17有关物质检查鸟嘌呤对照图谱(10天)图18有关物质检查0.5％对照图谱(60℃，10天)图19有关物质检查图谱(60℃，10天)图20有关物质检查0.5％对照图谱(40℃，10天)图21有关物质检查图谱(40℃，10天)图22有关物质检查0.5％对照图谱(RH92.5％，10天)图23有关物质检查图谱(RH92.5％，10天)图24有关物质检查0.5％对照图谱(RH75％，10天)图25有关物质检查图谱(RH75％，10天)图26有关物质检查0.5％对照图谱(光照，10天)图27有关物质检查图谱(光照，10天)具体实施方式
实施例1
取原料更昔洛韦250g、低取代羟丙基纤维素80g、微晶纤维素70g、5g吐温-80、二氧化硅2g、硬酯酸镁3g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片，制成1000片，即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2分钟15秒全部崩解并通过2号筛。
实施例2取原料更昔洛韦250g、低取代羟丙基纤维素160g、微晶纤维素70g、5g吐温-80、微粉硅胶4g、硬酯酸镁3g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片，制成1000片，即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2分钟2秒全部崩解并通过2号筛。
实施例3取原料更昔洛韦300g、低取代羟丙基纤维素120g、微晶纤维素100g、7g吐温-80、微粉硅胶3g、硬酯酸镁6g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，1分钟55秒全部崩解并通过2号筛。
实施例4
取原料更昔洛韦350g、低取代羟丙基纤维素100g、微晶纤维素120g、10g吐温-80、微粉硅胶2g、硬酯酸镁3g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2分钟35秒全部崩解并通过2号筛。
实施例5取原料更昔洛韦400g、低取代羟丙基纤维素140g、微晶纤维素80g、9g吐温-80、微粉硅胶2g、硬酯酸镁3g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2分钟15秒全部崩解并通过2号筛。
实施例6取原料更昔洛韦450g、低取代羟丙基纤维素80g、微晶纤维素100g、8g吐温-80、微粉硅胶3g、硬酯酸镁4g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2分钟全部崩解并通过2号筛。
实施例7
取原料更昔洛韦500g、低取代羟丙基纤维素90g、微晶纤维素90g、6g吐温-80、微粉硅胶4g、硬酯酸镁5g，按照以下步骤进行制备除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片即得。
本实施例产品的分散均匀性取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，1分钟30秒全部崩解并通过2号筛。
比较例1取实施例1的产品，分为3组，考察其流动性、外观性状及溶出度，结果见下表
三组更昔洛韦分散片溶出度曲线见图2。
实验例1本例为实施例1产品的稳定性考察。
考察条件A.高温试验将样品去除外包装置玻璃皿中，分别在60℃、40℃烘箱内放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目检测，结果与第0天比较。
B.高湿度试验将样品除去外包装置玻璃皿中，分别在25℃、相对湿度92.5％和25℃、相对湿度75％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目检测，结果与第0天进行比较。
C.强光照射试验将样品除去外包装，置玻璃皿上，在照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目进行检测，并与0天数据进行比较。考察结果见下表，有关物质检查、含量测定图谱见图3-图27。
高温(60℃)试验结果
高温(40℃)试验结果
高湿(92.5％)试验结果
高湿(75％)试验结果
强光照射试验结果
结论高温试验结果表明在60℃、40℃条件下放置10天，有关物质略有增加。其它指标无变化。
高湿度试验结果表明经高湿度(相对湿度92.5％)试验10天后，与0时结果比较，外观性状与0天相比有吸湿膨胀感，有关物质略有增加，其它指标无变化。在相对湿度75％条件下放置5天和10天，同样有吸湿现象，各项指标无明显变化。
强光照射试验结果表明经强光照射(4500lx±500lx)10天，本品外观性状、溶出度、含量均无明显变化，有关物质略增加。
权利要求
1.一种更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的更昔洛韦分散片含有40-80％的更昔洛韦，其余为辅料。
2.根据权利要求1所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的更昔洛韦分散片含有50-65％的更昔洛韦。
3.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的辅料可以是赋形剂、崩解剂、表面活性剂、粘结剂、矫味剂、润滑剂中的部分或全部。
4.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的赋形剂可以是乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、β-环糊精中的一种或任意两种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的崩解剂可以是羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或任意两种或两种以上的组合。
6.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的表面活性剂可以是吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、硬脂醇磺酸酯中的一种或任意两种或两种以上的组合。
7.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或任意两种或两种以上的组合；所述的矫味剂可以是甜菊素、乳糖、木糖醇或甘草甜素中的一种或任意两、三、四种的组合。
8.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的更昔洛韦分散片含有以下重量份的组分更昔洛韦250-500低取代羟丙基纤维素 80-160微晶纤维素 70-140吐温-80 5-10微粉硅胶2-4硬脂酸镁3-6上述优选组分中还可以含有药剂学上适量的3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)。
9.根据权利要求1或2所述的更昔洛韦分散片，其特征在于，所述的更昔洛韦分散片分散均匀性为取两片，置于100mL水中振摇，在20℃水中，2.3分钟全部崩解并通过2号筛。
10.一种更昔洛韦分散片的制备方法，其特征在于，所述的方法为除吐温-80外的主、辅料均过100目筛备用；将更昔洛韦、微晶纤维素与半量的低取代羟丙基纤维素混合均匀，为混合物A；取吐温-80加入到3％聚维酮K30(50％乙醇溶液)溶液中，混合均匀后，加入到混合物A中制备软材，过24目筛制粒，湿颗粒于60℃烘箱烘干；干颗粒24目筛整粒后，加入余量的低取代羟丙基纤维素和二氧化硅、硬酯酸镁，混合均匀；测定颗粒含药量，计算片重，压片，即得。
全文摘要
本发明涉及一种更昔洛韦分散片及其制备方法。所述的更昔洛韦分散片含有40－80％的更昔洛韦，优选含有50－65％的更昔洛韦，其余为辅料。压片方法为现有技术中压片的方法。所述的辅料可以是赋形剂、崩解剂、表面活性剂、粘结剂、矫味剂、润滑剂中的部分或全部。本发明更昔洛韦分散片分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、中风患者及吞服困难的患者服用。
文档编号A61P27/00GK1813756SQ20051012751
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月5日 优先权日2004年12月6日
发明者江永忠 申请人:江永忠