更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂及其制备方法

专利名称：：更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂及其制备方法，属于医药
技术领域：
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背景技术：
：更昔洛韦为第2代核苷类抗病毒药，其进入细胞后迅速被磷酸化为单磷酸化合物，然后经细胞激酶的作用成为三磷酸化合物，在已感染巨细胞病毒的细胞内其磷酸化较正常细胞更快。更昔洛韦可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。其对病毒DNA多聚酶的抑制作用较宿主细胞多聚酶为强。临床主要用于巨细胞病毒感染的治疗和预防，也可试用于单纯疤疹病毒感染。更昔洛韦可引起粒细胞减少、中性白细胞减少及血小板减少。少见头痛、头昏、呼吸困难、恶心等症。有巨细胞病毒感染性视网膜炎的艾滋病患者可出现视网膜剥离。注射剂还可出现皮疹、瘙痒、药物热静脉炎等症。目前上市品种多为注射剂、片剂、胶囊等剂型，口服多为一天三次，一次24片；注射剂初始剂治疗为一日两次，连用14-21天；维持剂治疗为每天1次，7天/周。目前更昔洛韦已有注射剂、分散片及眼用凝胶剂的专利。但注射剂虽避免了胃肠不良反应，患者用药不便、疼痛；眼用剂型治疗适应症不同；分散片服用量大，次数多。为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、提高患者用药的顺应性，故开发更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有较为稳定的释药速率和较高的累积释药率、服用后能获得较稳定的血药浓度水平、有效减少病患者服药次数并能减少毒副作用，并且利于吞咽困难的患者服用的更昔洛韦药物树脂缓释混悬制剂。为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是本发明提供的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于由含有更昔洛韦的更昔洛韦树脂微囊与药学上常用的助悬剂加入到蒸馏水中制备而成；所述更昔洛韦树脂微囊是由更昔洛韦树脂复合物与包裹更昔洛韦树脂复合物的包衣材料组成；所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料。其中，所述更昔洛韦树脂复合物是由更昔洛韦与JK006离子交换树脂通过动态交换法制备而成，方法具体参数为选择200300目粒径的JK006离子交换树脂，更昔洛韦浓度为4mgmL—V流速控制为lmgmL—、洗脱时间为280分钟。所述的助悬剂制为卡波姆934p。所述的包衣材料是以下物质的一种或一种以上的混合物明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；并且所述包衣材料中还加入增塑齐U、致孔齐U。所述的包衣材料优选为聚丙烯酸树脂RS100，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，致孔剂为聚乙二醇4000。所述更昔洛韦树脂复合物与所述包衣材料的重量比为5.5:l，包衣液浓度为8%，增塑剂浓度为5%，增塑剂的量相当于包衣材料的量。本发明还提供了一种更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.更昔洛韦_树脂复合物的制备称取经处理好的阳离子交换树脂湿法装柱数根，称取更昔洛韦用盐酸溶液配制成更昔洛韦溶液，控制流速流过树脂柱至树脂与药物交换完全，用适量去离子水洗去游离药物，取出含更昔洛韦的树脂，干燥，再将药物树脂至致孔剂溶液中搅拌均匀，过滤后干燥得到更昔洛韦_树脂复合物。b.更昔洛韦_树脂微囊的制备将司盘80搅拌下混溶于液体石蜡中形成连续相；将包衣材料和增塑剂溶解于丙酮中形成分散相，边搅拌边加入更昔洛韦_树脂复合物，混合均匀后加入至连续相中，在40-5(TC水浴中以中等转速搅拌1.5-3小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，40-50°C烘干得到更昔洛韦_树脂微囊。c.更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的制备称取助悬剂加入到蒸馏水中混匀，加入适量羟苯甲酯，搅拌均匀，加入更昔洛韦_树脂微囊，分散均匀，装瓶，即得。其中，制备10kg的更昔洛韦树脂复合物具有以下步骤称取经处理好的200-300目钠型JK006阳离子交换树脂8.5kg湿法装柱数根，称取1.5kg更昔洛韦用0.Olmol/L的盐酸溶液配制成4mg*mL—1的溶液，控制流速为lmL.min—1流过树脂柱至树脂与药物交换完全，用适量去离子水洗去游离药物，取出含更昔洛韦的树脂，45t:干燥，再将药物树脂至20%聚乙二醇4000溶液中搅拌约30分钟，过滤后45t:干燥得到更昔洛韦树脂复合物。用10kg更昔洛韦树脂复合物制备更昔洛韦树脂微囊具有以下步骤将23.6kg司盘80搅拌下混溶于5.9kg液体石蜡中形成连续相；将1.818kg聚丙烯酸树脂RS100和91g邻苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，边搅拌边加入10kg更昔洛韦树脂复合物，混合均匀后加入至连续相中，在45t:水浴中以中等转速搅拌2小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，45°C烘干得到更昔洛韦树脂微囊。附图简要说明图1是本发明更昔洛韦药物树脂缓释混悬制剂的制备工艺流程图；图2为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时不同型号树脂对载药量的影响曲线图；图3为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时药物浓度对载药量的影响示意图；图4为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时药物浓度对药物利用率的影响示意图；图5为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时温度对载药量的影响示意示意图图6为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时温度对药物利用率的影响图7为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时粒径对载药量的影响示意示意图图8为本发明静态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时粒径对药物利用率的影响图9为本发明动态交换法制备更昔洛韦-树脂复合物时粒径对穿透率的影响示意图；图10为本发明动态交换法制备更昔洛韦_树脂复合物时流速对穿透率的影响示意图；图11为本发明动态交换法制备更昔洛韦_树脂复合物时浓度对穿透率的影响示意图；图12为更昔洛韦的红外光谱图；图13为JK006离子交换树脂的红外光谱图；图14为更昔洛韦与树脂的物理混合物的红外光谱图；图15为更昔洛韦药物树脂的红外光谱图；图16为本发明更昔洛韦药物树脂结合机理研究中差示热分析图谱；图17为本发明更昔洛韦药物树脂结合机理研究中热重分析图谱；图18为本发明药物树脂的包衣工艺及处方研究中液体石蜡_丙酮_司盘80三组分体系相图；图19为本发明包衣工艺因素考察中搅拌速度对药物释放的影响曲线图；图20为本发明包衣工艺因素考察中搅拌温度对药物释放的影响曲线图；图21为本发明包衣工艺因素考察中固化时间对药物释放的影响曲线图；图22为本发明包衣处方因素考察中增塑剂对药物释放的影响曲线图；图23为本发明包衣处方因素考察中包衣液浓度对药物释放的影响曲线图；图24为本发明包衣处方因素考察中致孔剂浓度对药物释放的影响曲线图；图25为本发明包衣处方因素考察中包衣材料用量对药物释放的影响曲线图；图26为本发明微囊包衣处方优化实验验证示意图；图27为本发明药物树脂微囊粉末与助悬剂介质的释放度比较示意图。具体实施例方式下面结合实施例以及处方研究、验证的数据进一步阐述本发明的技术方案本发明涉及更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂及其制备方法。1.处方组成与制备工艺1.1处方更昔洛韦1.5kgJK006阳离子交换树脂8.5kg更昔洛韦_树脂复合物10kg更昔洛韦_树脂复合物10kg聚丙烯酸树脂RSIOO1.818kg邻苯二甲酸二乙酯91g卡波姆934P800g羟苯甲酯适量蒸馏水100L制成1000瓶1.2制备工艺称取经处理好的200-300目钠型JK006阳离子交换树脂8.5kg湿法装柱数根，称取1.5kg更昔洛韦用0.Olmol/L的盐酸溶液配制成4mg^L—1的溶液，控制流速为lmL^in—1流过树脂柱至树脂与药物交换完全，用适量去离子水洗去游离药物，取出含更昔洛韦的树脂，45t:干燥，再将药物树脂至20%聚乙二醇4000溶液中搅拌约30分钟，过滤后45。C干燥得到更昔洛韦-树脂复合物。将23.6kg司盘80搅拌下混溶于5.9kg液体石蜡中形成连续相；将1.818kg丙烯酸树脂RS100和91g邻苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，边搅拌边加入10kg更昔洛韦-树脂复合物，混合均匀后加入至连续相中，在45t:水浴中以中等转速搅拌2小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，45t:烘干得到更昔洛韦树脂微囊。称取800g卡波姆934p加入到100L蒸馏水中混匀，加入适量羟苯甲酯，搅拌均匀，加入更昔洛韦_树脂微囊，分散均匀，装瓶，即得。本发明的更昔洛韦药物树脂缓释混悬制剂的制备工艺流程如图1所示。2.制备工艺研究2.1更昔洛韦药物树脂复合物的制备2.1.1树脂的预处理市售树脂用无水乙醇浸泡12小时后用去离子水洗至无醇味，用lmolL—1的盐酸洗涤浸泡12小时，去离子水洗至中性，再用lmol*L—1的氢氧化钠溶液洗涤浸泡12小时，去离子水洗至中性，然后在烘箱内4(TC干燥12小时以上，储存备用。2.1.2静态交换法制备药物树脂精密称取经预处理的干燥钠型树脂适量置250mL锥形瓶中，加入100mL—定浓度的更昔洛韦溶液(溶剂为0.OlmolL—1的盐酸溶液)，充分振荡混匀，置恒温水浴振荡器中振荡，于各设定时间取出一定体积的溶液，测定药物浓度，至药物浓度基本不变时，反应即达平衡。按公式(1)、(2)计算药物交换量和药物利用率g,=(1)￡t=^^xl00%(2)c。其中Qt为t时刻药物的交换量，C。为初始药物浓度(mgmL—0，Ct为t时刻的药物浓度(mgmL-"，WK为树脂质量(g)，V为药物溶液体积(mL)，Et为t时刻药物利用率。2.1.3动态交换法制备药物树脂精密称取经预处理的干燥钠型树脂适量以湿法装柱，使一定浓度药物溶液以一定流速流过树脂柱，定时取样，测定溶液中药物的浓度，当流出液中开始含有药物离子时，表示开始穿透，当流出液与原始药物溶液浓度相等时，表示完全穿透，以穿透率F二(Ct/C。)对流出时间作图，得穿透曲线。2.2静态交换法因素考察2.2.1不同型号树脂对静态吸附的影响取4080目JK006和HZ006两种树脂各lg，分别置于lOOmL的浓度为4mg*mL—1的更昔洛韦溶液中恒温水浴振荡，定时取样，以交换量对时间作图。由图可知道JK006树脂的载药量明显大于HZ006树脂，其结果见图2。2.2.2溶液浓度对静态吸附的影响取4080目之间的JK006树脂，其他条件不变，分别考察了药物浓度为2、4、6mg*mL—1时对静态吸附的影响。由图可知，药物浓度增大，树脂载药量增大，但药物利用率降低。其结果见图3与图4。2.2.3温度对静态吸附的影响取一定浓度的更昔洛韦溶液，其他条件不变，分别考察了温度为25°C、35°C、40°C时对静态吸附的影响。由图可知，温度越高，树脂载药量和药物利用率反而降低，其结果见图5与图6.2.2.4粒径对静态吸附的影响取上述优化条件，分别考察树脂粒径为40-80目、100-200目、300目以上时对静态吸附的影响。由图可知，树脂粒径越小，其载药量和药物利用率都呈下降趋势，其结果见图7与图8.2.3动态交换法因素考察2.3.1粒径对动态吸附的影响取40-80目、100-200目、200-300目的JK006树脂lg，将4mgmL—1的溶液浓度以lmL'min—1的流速流过树脂柱，以穿透率对时间作图。由图可知，三种粒径的树脂穿透点都出现的较早，但穿透率均保持了较长时间的较低值才增大，粒径目数越大，穿透率保持较低值的时间越长。结果见图9。2.3.2流速对动态吸附的影响取200-300目树脂lg，其他条件不变，考察lmLmin—1和2mLmin—1的流速对动态吸附的影响。由图可知，流速大时较低穿透率保持的时间短，结果见图10。2.3.3浓度对动态吸附的影响取上述优化条件，考察溶液浓度为2mgmL—1和4mgmL—1时对动态吸附的影响。浓度的变化对树脂保持较低穿透率的时间影响不大，结果见图11。2.4动态法与静态法比较药物与树脂结合主要有静态交换法和动态交换法，静态交换法制备具有操作简单、设备简单的优点；动态交换法制备时载药量和药物利用率较高，但操作复杂，时间较长。本项目考察了更昔洛韦与树脂的两种结合方法，静态交换法虽然操作简单，但是载药量不高，利用动态法交换时的具有较高的载药量，且药物利用率也较静态法增大，因此本实验中更昔洛韦与树脂的结合采用动态交换法，方法具体参数为选择200300目粒径的树脂，更昔洛韦浓度为4mgmL—、流速控制为lmgmL—、洗脱时间为280分钟。3.更昔洛韦药物树脂结合机理研究3.1红外光谱特征采用KBr压片法，测定了更昔洛韦、JK006离子交换树脂、更昔洛韦与树脂的物理混合物、更昔洛韦药物树脂的红外光谱，结果显示物理混合物的红外光谱图是更昔洛韦与JK006离子交换树脂图谱的简单叠加，更昔洛韦药物树脂则不同；JK006离子交换树脂的甲基特征峰2920cm—^P仲胺的3176cm—、-H键伸縮振动峰在形成更昔洛韦药物树脂后消失，推测JK006离子交换树脂与更昔洛韦的反应点是在活性氮上。结果显示更昔洛韦与JK006离子交换树脂的结合不是简单的物理吸附和混合，而是以化学键相结合。更昔洛韦、JK006离子交换树脂、更昔洛韦与树脂的物理混合物、更昔洛韦药物树脂的红外光谱图分别见图12、图13、图14、图15。3.2热分析采用差示扫描热分析法分别记录更昔洛韦、空白JK006离子交换树脂、药物与树脂物理混合物、药物树脂的差热分析图谱，见图16，在图16中A表示JK006离子交换树脂、B表示物理混合物、C表示更昔洛韦、D表示药物树脂复合物。结果所示，更昔洛韦在249.6t:出现吸热峰，树脂在71.2。C出现了一个吸热峰。两者的物理混合物在63.7t:和251.8t:出现了两个吸热峰，可认为是两者的简单叠加。而药物树脂只在67.6t:出现了一个小的吸热峰，在25(rC左右的药物峰消失，表明药物与离子交换树脂结合形成了一种与简单物理混合物不同的新结合物。采用热重分析仪对更昔洛韦、药物与树脂混合物以及药物树脂进行热重分析，见图17，在图17中A表示物理混合物、B表示药物树脂复合物、C表示更昔洛韦。更昔洛韦在206364t:区间有明显的失重，失重达37%;物理混合物在201359。C区间有明显失重，失重达12%;药物树脂的失重区间为282778t:，失重达51%。结果显示更昔洛韦与JK006离子交换树脂的结合并非简单的物理吸附，而是靠离子键作用结合。4.药物树脂的包衣工艺及处方研究更昔洛韦药物树脂复合物是由更昔洛韦与JK006阳离子交换树脂交换制备而成，其释药过程主要是一个离子解离与交换，是一个动力学过程，交换反应需要一定时间，是一个平衡过程，因此药物树脂本身具有一定的缓释作用，但仅仅依靠离子交换来控制释药速度难以达到理想的缓释目的，为进一步控制药物释放，延缓药物在体内的吸收，须对药物树脂复合物进行包衣，构成交换与膜双重控制的缓释微囊以获得更好的缓释效果。本项目采用乳化-溶剂挥发法制备药物树脂微囊，该方法通过从乳状液中除去分散相的挥发溶剂而制备成微囊。4.1药物树脂的浸渍取药物树脂适量，加入20%的聚乙二醇4000水溶液中，室温搅拌30分钟，过滤，干燥过筛得浸渍的药物树脂。4.2三元相图乳剂系统的选择乳化-溶剂挥发法是从乳状液中挥发掉分散相溶剂以成囊的一种方法，其溶剂系统一般包括三部分连续相、分散相、乳化剂。本实验以液体石蜡为连续相，丙酮为分散相，司盘80为乳化剂，配制一系列比例(i:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:i)的液体石蜡和司盘80混合液，依次向其中滴加丙酮溶液，振摇，观察物系变化澄清-浑浊-分层，记录初浑浊点和分层点时的丙酮质量，计算各组分的质量百分比，以origin软件绘制三元相图，结果见图18，在图18中A表示互溶区、B表示乳化区、C表示分层区。选择乳化区内的液体石蜡、丙酮和司盘80的比例为溶剂系统。根据图18的结果，选择B部分乳化区中一个比例为溶剂系统，本实验选择液体石蜡-丙酮-司盘so(i:3:4)为溶剂系统。4.3释放度及药物树脂含量测定方法94.3.l测定方法一称取适量(约150mg)药物树脂，精密称定，置于锥形瓶中，加入lOOmLO.4molL一1的HC1溶液，在6(TC下恒温振荡6小时，过滤，以去离子水定容至100mL，精密吸取lmL至25mL量瓶中，去离子水定容，252nm测定吸光度，代入标准曲线计算药物树脂中药物的含4.3.2测定方法二按药典05版二部附录XD第二法操作，采用0.lmol*L—力C1溶液为释放介质，转速lOOrpm，依法操作，分别于O.5、2、4、6、8、10、12小时取样，每次5mL，取样后补充释放介质，在252nm下测定吸光度，代入标准曲线计算药物的释放百分率。4.4包衣工艺因素的考察4.4.1搅拌速度对药物释放的影响在不同搅拌速度下进行微囊化包衣，考察不同搅拌速度对药物释放的影响，结果见图19.结果可知以中等搅拌速度为好，速度过快时树脂易粘附于容器壁上，速度过慢时分散相不易挥发，且有部分药物树脂易沉积在容器底部，均导致液相混合效果差，使得药物释放较快。4.4.2搅拌温度对药物释放的影响在不同温度下进行微囊化包衣，考察不同温度对药物释放的影响，结果见图20.由图可知，温度升高药物释放速率变慢。4.4.3固化时间对药物释放的影响在不同固化时间下进行微囊化包衣，考察不同固化时间对药物释放的影B向，结果见图21.由图可知，固化时间越长，包衣膜越致密，则释放越不完全。包衣时间越长，相互碰撞的几率增大，相互粘连成大粒子几率增大，使制备的微囊粒径增大，释药不完全。4.5包衣处方因素的考察4.5.l包衣材料的选择—般选择水透性良好、不被水溶解的高分子材料做为药物树脂的包衣材料，常用的高分子包衣材料为聚丙烯酸树脂RS100(EudragitRS100)和聚丙烯酸树脂RL100(EudragitRL100)，本实验采用了聚丙烯酸树脂RS100为包衣材料。4.5.2增塑剂浓度对药物释放的影响选择邻苯二甲酸二乙酯(DEP)增塑剂浓度分别为0%、10%、20%(相当于RSIOO的量)对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同增塑剂用量对药物释放的影响。结果见图22。由图22可知，增塑剂对药物释放的有较大影响。4.5.3包衣液浓度对药物释放的影响选择包衣液浓度分别为2%、4%、6%对药物树脂进行微囊化包衣，其中包衣液是包衣材料配成的溶液，考察不同包衣液浓度对药物释放的影响。结果见图23。由图23可知，包衣液浓度增大，药物释放越不完全，随着RS100浓度增大，单位时间随分散相蒸发所形成的膜就越致密，包衣膜厚度也越大，形成的孔隙小，微囊的渗透性降低，药物释放变缓慢。4.5.4致孔剂浓度对药物释放的影响选择聚乙二醇(PEG)400浓度分别为0X、10X、20X(相当于RS100的量)对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同致孔剂浓度对药物释放的影响。结果见图24。随着聚乙二醇400用量的增加，释药速率加快。由图24可知，微囊不加致孔剂时的释药速率已经满足释药要求，当加入致孔剂后释药速率反而过快。4.5.5包衣材料用量对药物释放的影响选择包衣材料与药物树脂比例分别为i:6、i:8、i:12对药物树脂进行微囊化包衣，考察不同包衣材料用量对药物释放的影响。结果见图25。随着包衣材料比例的减少，所形成的微囊衣膜变薄，衣膜的渗透性增大，导致药物的释放速率增大。当比例为8:1和12:1时，6小时的释放量已超过80%。4.5.6均匀设计优化微囊包衣处方根据包衣处方单因素考察结果及参考文献资料，将对药物释放影响较大的三个因素即药物树脂包衣材料(X》、包衣液浓度(X》、增塑剂浓度(X3)为因素采用均匀设计法U5(53)来优化微囊包衣处方，用综合评分值作为评价指标，分值计算方法为V=ITa5-20I+1T6_70|+1T12_90实验设计及结果见表2.对结果进行线性回归，得回归方程为y=-87.7+1.23X^0.149X2+0.719X3，复相关系数为0.9994，决定系数为0.9988，检验值Ft=280.3，临界值F(O.05，3，1)=215.7，Ft>F(0.05，3，1)，回归方程显著，表明该回归模型具有统计学意义。由回归方程分析，&项对方程的影响大于^和^，根据回归方程及前期实验结果，结合药物树脂微囊的释放曲线，确定药物树脂微囊的优化包衣处方为药物树脂包衣材料(5.5:1)，包衣液浓度为8%，增塑剂浓度为5%(相当于RS100的量)。表2均匀设计实验的处方设计及实验结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.5.7优化实验验证根据上述处方包衣，制备微囊进行释放度测试，结果表明优化处方所制备的微囊释放曲线符合要求。结果见图26。5.更昔洛韦缓释混悬剂的制备口服缓释混悬剂与普通混悬剂类似，是一种热力学与动力学不稳定的分散体系，本实验以几种常用的亲水性高分子材料为助悬剂制备药物树脂微囊混悬剂，通过对混悬剂沉降体积比和再分散性的研究，筛选出合适的处方，得到稳定的絮凝式混悬剂。5.1不同助悬剂配制混悬剂的效果评价本实验选择羟丙基甲基纤维素K4M、微晶纤维素、卡波姆934p作为助悬剂，加入100ml去离子水中搅拌分散，再加入处方量药物树脂微囊10g(约相当于更昔洛韦1500mg)，振摇得混悬剂，根据沉降体积比(F)和再分散性(RI)评价混悬效果。综合F和RI，对不同种类的助悬剂制备的混悬剂进行效果评价，结果见表3(*表示再分散难度，*越多表示越难分散)。表3不同助悬剂制备的混悬剂效果评价<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表3可知，羟丙基甲基纤维素体系作为助悬剂时，其沉降体积比小，在3小时后已经完全沉降；微晶纤维素为助悬剂时的效果比前者好，增大浓度时可以使沉降体积比增大，在1%的用量时3小时的沉降体积比为l，但10天后其再分散性稍逊。卡波姆934p在0.8%的用量情况下微囊在体系中分散均匀，3小时后沉降体积比为1，10天后再分散性良好，符合药典05版二部附录10关于混悬剂的要求。5.2助悬剂介质对释放度的影响分别对药物树脂微囊粉末及其助悬剂介质进行释放度考察，结果见图27，表明助悬剂介质对药物树脂微囊的释药特征未造成影响。5.3更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的体外释药动力学在药物树脂中药物的释放过程简单可以概括为四种步骤对流扩散、液膜扩散、颗粒扩散和化学反应，药物树脂在释放过程中的速率受到很多因素的影响，首先释药动力学过程受到树脂本身性质的影响，如型号、粒径、交联度等。另外释药环境也是一个影响因素，各种不同离子的释放介质、介质的离子强度、温度等。因此，药物从药物树脂的释放有别于一般的缓控释制剂，不应符合一级、零级或Higuich等释药动力学模型，目前，有关药物树脂复合物的释药动力学主要采用粒扩散方程(Boyd方程)及对数方程(Viswannatha方程)。Viswa皿athan方程适合所有药物树脂复合物的体外释药过程，因而被普遍采用，公式见(2):-ln(l—F)=—ln(&)=1.59(6/^p)"ZV565,65(2)式中F为t时间药物从药物树脂复合物中释放的分数；Q。为零时间药物树脂复合物中的药物含量(g/g);Qt为t时间药物树脂复合物中的药物含量(g/g);Dr为药物在树脂中的扩散系数(m2*h—0;dp为树脂平均粒径(m);其中常数1.59和0.65适合所有的药物树脂复合物。根据更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的释药曲线得释药动力学方程为-ln(l-F)=0.3836t0.65-0.0909，r=0.9992。权利要求一种更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于由含有更昔洛韦的更昔洛韦树脂微囊与药学上常用的助悬剂加入到蒸馏水中制备而成；所述更昔洛韦树脂微囊是由更昔洛韦树脂复合物与包裹更昔洛韦树脂复合物的包衣材料组成；所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料。2.根据权利要求1所述的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述的助悬剂制为卡波姆934p。3.根据权利要求1所述的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述更昔洛韦树脂复合物是由更昔洛韦与JK006离子交换树脂通过动态交换法制备而成，方法具体参数为选择200300目粒径的JK006离子交换树脂，更昔洛韦浓度为4mg*mL—V流速控制为lmgmL—、洗脱时间为280分钟。4.根据权利要求1所述的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述的包衣材料是以下物质的一种或一种以上的混合物明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素盐、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或聚丙烯酸树脂；并且所述包衣材料中还加入增塑剂、致孔剂。5.根据权利要求4所述的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于其中所述的包衣材料为聚丙烯酸树脂RS100，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯，致孔剂为聚乙二醇4000。6.根据权利要求1至5任一权利要求所述的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于更昔洛韦树脂复合物与包衣材料的重量比为5.5:1，包衣液浓度为8%，增塑剂浓度为5%。7.—种更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.更昔洛韦-树脂复合物的制备称取经处理好的阳离子交换树脂湿法装柱数根，称取更昔洛韦用盐酸溶液配制成更昔洛韦溶液，控制流速流过树脂柱至树脂与药物交换完全，用适量去离子水洗去游离药物，取出含更昔洛韦的树脂，干燥，再将药物树脂至致孔剂溶液中搅拌均匀，过滤后干燥得到更昔洛韦_树脂复合物。b.更昔洛韦-树脂微囊的制备将司盘80搅拌下混溶于液体石蜡中形成连续相；将包衣材料和增塑剂溶解于丙酮中形成分散相，边搅拌边加入更昔洛韦_树脂复合物，混合均匀后加入至连续相中，在40-5(TC水浴中以中等转速搅拌1.5-3小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，40-50°C烘干得到更昔洛韦_树脂微囊。c.更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的制备称取助悬剂加入到蒸馏水中混匀，加入适量羟苯甲酯，搅拌均匀，加入更昔洛韦_树脂微囊，分散均匀，装瓶，即得。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于制备10kg的更昔洛韦树脂复合物具有以下步骤称取经处理好的200-300目钠型JK006阳离子交换树脂8.5kg湿法装柱数根，称取1.5kg更昔洛韦用0.Olmol/L的盐酸溶液配制成4mgmL—1的溶液，控制流速为lmLmin—1流过树脂柱至树脂与药物交换完全，用适量去离子水洗去游离药物，取出含更昔洛韦的树脂，45t:干燥，再将药物树脂至20%聚乙二醇4000溶液中搅拌约30分钟，过滤后45。C干燥得到更昔洛韦树脂复合物。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于用10kg更昔洛韦树脂复合物制备更昔洛韦树脂微囊具有以下步骤将23.6kg司盘80搅拌下混溶于5.9kg液体石蜡中形成连续相；将1.818kg聚丙烯酸树脂RS100和91g邻苯二甲酸二乙酯溶解于22.725L丙酮中形成分散相，边搅拌边加入10kg更昔洛韦树脂复合物，混合均匀后加入至连续相中，在45t:水浴中以中等转速搅拌2小时，过滤，以石油醚洗去残留溶剂，45t:烘干得到更昔洛韦树脂微囊全文摘要本发明公开一种更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂，其特征在于由含有更昔洛韦的更昔洛韦树脂微囊与药学上常用的助悬剂加入到蒸馏水中制备而成；所述更昔洛韦树脂微囊是由更昔洛韦树脂复合物与包裹更昔洛韦树脂复合物的包衣材料组成；所述包衣材料为透水性好的药用高分子材料或高分子难溶性药用辅料，还提供了所述更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂的制备方法，本发明的更昔洛韦药物树脂缓释混悬剂具有载药量增大，药物利用率高的良好效果。文档编号A61P31/22GK101791289SQ20101004276公开日2010年8月4日申请日期2010年1月12日优先权日2010年1月12日发明者刘姹,周伟,杨大坚,陈新滋申请人:普尔药物科技开发(深圳)有限公司