鞣酸苦参碱制剂及其制备方法

专利名称：鞣酸苦参碱制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种鞣酸苦参碱制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
鞣酸苦参碱片主要成分为鞣酸苦参碱，是豆科植物苦参(Sophoraflavescens Ait.)的根及根茎中提取的苦参总碱与五倍子(漆树科植物盐肤木Rhuschinensis Mill.、青麸杨Rhus potaninii Maxim.、或红麸杨Rhus punjabensis Stew.Var.sinica(Diels)Rehd.et Wils.叶上的虫瘿，主要由五倍子蚜Melaphis chinensis(Bell)Baker寄生而形成)提取的鞣质经反应合成而得的一种有机鞣酸弱碱盐，经口服后，在胃液的酸性条件下溶解，游离出苦参总生物碱和鞣质而共同发挥药理作用。上市品种为普通片剂，临床上用于细菌性痢疾及肠炎等，疗效确切，特别是对小儿腹泻有独特的疗效。但在临床应用过程中，因直径过大、难以吞咽，婴幼儿服用时依从性差，在一定程度上限制了本品的广泛应用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种鞣酸苦参碱制剂及其制备方法，特别是分散片、滴丸、微丸和软胶囊制剂及其制备的方法；本发明针对现有技术，提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了生物利用度低的问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，微丸采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。特别是滴丸和分散片与传统剂型相比，滴丸具有表面积大、溶出速度快、胃肠刺激作用小、服用方便等优点；分散片与普通片相比，具有以下优点分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速；吸收快、生物利用度高；服用方便，可吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，尤其适合老人、婴幼儿服用；也可将药片在水中分散后口服。
本发明是这样构成的它是由鞣酸苦参碱加适量赋形剂制成的制剂，所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括水针、粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂及药剂学上所有可以接受的剂型。
具体的说用鞣酸苦参碱加适量赋形剂制成分散片制剂，每片含苦参总碱以苦参碱计为10mg。
准确的说取鞣酸苦参碱40～150g，加适当的辅料，以不同的方法制备成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂。
所述制剂中的分散片剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，以3％PVP乙醇溶液制成过100目筛的微粒，干燥，加0.85g微粉硅胶，混匀，备用；另取IV号聚丙烯酸树脂8.6g溶于160g乙醇中，加邻苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，搅匀，包衣过程中持续搅拌，以流化床包衣机包薄膜衣，包衣颗粒与交联聚维酮10.4g、微晶纤维素10.4g、低取代羟丙基纤维素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸镁0.26g、淀粉加至130g混匀，压片，包薄膜衣，包装，即得。其中3％PVP乙醇溶液的用量为40ml/100g药粉。颗粒包衣条件为主风温度45℃，物料温度25℃，辅风温度35℃，喷液雾化压力0.15Mpa，喷液速度70g/min，包衣预热时间5min，包衣后干燥时间30min。片剂包衣条件为进风温度50±2℃，雾化压力0.2-0.25MpaS，片床温度34±2℃，转速8-10rpm。压片压力控制在(4.5±0.5)kg·cm-2。
所述制剂中的滴丸剂这样制备将与药粉比例为1∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入鞣酸苦参碱细粉85g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂二甲硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉，过筛混匀，加适量50～90％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80？，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70？保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
与现有技术相比，本发明提供的产品用于细菌性痢疾及肠炎等，疗效确切，特别是对小儿腹泻有独特的疗效；针对现有技术，我们提供的微丸、分散片易于吸收，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于小儿及吞服药片有困难的患者服用；本发明提供的微丸采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。
本申请人在研制分散片的过程中发现鞣酸苦参碱味苦，若直接制备成分散片分散后服用，同样存在婴幼儿服用困难的问题。因此，首先进行鞣酸苦参碱原料掩味技术的研究。曾采用分子包囊技术，试图制成鞣酸苦参碱-Hp-β-CD包合物来达到掩味的目的，但由于鞣酸苦参碱既不溶于水且不溶于乙醇，而采用研磨法，结果表明其包合率低，掩味效果不理想。经过一系列的研究后采用粉末包衣技术达到对原料的掩味的目的，实验对影响包衣的处方参数和工艺参数进行了优选。在粉末包衣处方参数优选研究中，对鞣酸苦参碱原料药进行了制粒工艺研究，并对制粒工艺中粘合剂的种类与用量进行了选择，结果表明，鞣酸苦参碱原料药以3％PVP乙醇溶液制粒，用量为40ml/100g药粉左右为宜，制成过100目筛的微粒，在包衣前加入1％微粉硅胶作为助流剂。在包衣液的处方研究中，采用以胃溶型包衣材料为主的包衣处方，并比较不同胃溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂对包衣效果的影响。结果表明，两种不同包衣材料对鞣酸苦参碱原料药包衣，其效果无明显差异，国产聚丙烯酸树脂IV号价格适中，工业化生产可降低成本，故选择以聚丙烯酸树脂IV号为主要包衣材料的包衣液处方。在粉末包衣工艺参数优选研究中，对顶喷流化床、底喷流化床及切喷流化床进行了包衣效果的比较研究，研究表明，底喷与切喷方式，均能达到掩味的目的，但切喷方式包衣后药粉粒度大，不适合下一步压片，因此本品包衣工艺采用底喷流化床进行包衣。参照重庆广厦干燥设备工程公司设备特点，同时考虑鞣酸苦参碱高温易变性的特性，拟定包衣条件为主风温度45℃，物料温度25℃，辅风温度35℃，喷液雾化压力0.15Mpa，喷液速度70g/min，包衣预热时间5min，包衣后干燥时间30min。按上述优先工艺，进行了三批次粉末包衣，结果包衣粉末收率在92％以上。质量研究表明，鞣酸苦参碱经粉末包衣后，除颜色略有加深外，其余各项检测均无明显变化，表明鞣酸苦参碱粉末包衣工艺基本可行。
在分散片处方及制备工艺研究中，考察了不同崩解剂对崩解时间的影响，结果表明，以PVPP作为崩解剂的分散片崩解时间最短，崩解能力从大到小依次为PVPP＞CMS-Na＞MCC＞LS-HPC；考察了压片力对崩解时间的影响，结果表明，不同压片压力对片剂的崩解存在显著影响，其表现为压片压力增大，崩解速度减慢，当片剂硬度小于6.0Kg·cm-2，影响并不明显，而当片剂硬度大于6.0Kg·cm-2时，其影响变得非常显著；在上述试验考察的基础上，选用交联聚维酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)作为处方材料，压片压力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，压制分散片，以崩解时间为考察指标，采用L9(34)表，对PVPP，MCC，LS-HPC的用量进行正交试验，结果最佳条件为交联聚维酮(PVPP)8％、微晶纤维素(MCC)8％、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)3％。
在甜味剂的种类与用量的选择研究中，选用阿斯巴甜为甜味剂。通过调味试验，确定阿斯巴甜(200倍)用量为2.5％，即1000片用量为3.25g。
本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究1.1分散片剂成型工艺研究1.1.1剂型选择与规格设计依据鞣酸苦参碱片主要成分为鞣酸苦参碱，是豆科植物苦参(Sophora flavescens Ait.)的根中提取的苦参总碱与五倍子(漆树科植物盐肤木Rhus chinensis Mill.、青麸杨Rhuspotaninii Maxim.、或红麸杨Rhus punjabensis Stew.Var.sinica(Diels)Rehd.etWils.叶上的虫瘿，主要由五倍子蚜Melaphis chinensis(Bell)Baker寄生而形成)提取的鞣质经反应合成而得的一种有机鞣酸弱碱盐，经口服后，在胃液的酸性条件下溶解，游离出苦参总生物碱和鞣质而共同发挥药理作用。上市剂型为普通片剂，临床上用于细菌性痢疾及肠炎等，疗效确切，特别是对小儿腹泻有独特的疗效。但在临床应用过程中，因直径约为7mm的药片难以吞咽，婴幼儿服用时依从性差，在一定程度上限制本品的广泛应用。因此本申请人将鞣酸苦参碱片改为分散片，婴幼儿服用时，可将药片在水中分散后口服。
1.1.2鞣酸苦参碱原料掩味技术的研究因鞣酸苦参碱味苦，若直接制备成分散片分散后服用，同样存在婴幼儿服用困难的问题。因此，首先进行鞣酸苦参碱原料掩味技术的研究。
1.1.3Hp-β-CD包合物研究曾采用分子包囊技术，试图制成鞣酸苦参碱-Hp-β-CD包合物来达到掩味的目的，但由于鞣酸苦参碱既不溶于水且不溶于乙醇，而采用研磨法，结果表明其包合率低，掩味效果不理想。
1.1.4粉末包衣研究粉末包衣亦属于薄膜包衣范畴，它是利用流化床技术和喷雾技术，将药物粉末直接一步包衣，得到分散型的包衣微粒。本实验对影响包衣的处方参数和工艺参数进行了优选。
1.1.4.1处方参数优选1.1.4.1.1药粉的前处理鞣酸苦参碱原料流动性差，在包衣过程中，粉末会出现粘连、架桥现象，从而影响衣膜的均匀和连续。本实验对鞣酸苦参碱原料药进行了制粒工艺研究，并对制粒工艺中粘合剂的种类与用量进行了选择。结果见下表。
粘合剂的种类与用量的选择

上述实验结果表明，鞣酸苦参碱原料药以3％PVP乙醇溶液制粒，用量为40ml/100g药粉左右为宜，制成100目微粒。
1.1.4.1.2颗粒的处理为减少包衣过程中的粘壁现象，增加药粉抗静电能力，在包衣前加入1％微粉硅胶作为助流剂。
1.1.4.1.3包衣液的处方根据鞣酸苦参碱口服后，在胃液的酸性条件下溶解，游离出苦参总生物碱和鞣质而共同发挥药理作用的特点，本实验主要采用胃溶型包衣材料。
由于增塑剂可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在粉粒表面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。常用的增塑剂有PEG6000、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯等，本实验比较了不同增塑剂对包衣效果的影响。
在包衣过程中，喷雾在微粒表面的包衣液随溶剂蒸发而变粘，包衣液中加入适量的抗粘剂可减少粘性，避免微粒之间粘连。常用的抗粘剂有滑石粉、硬脂酸镁和单硬酯酸甘油酯，但最常用的还是滑石粉。
为探索适宜的包衣液处方，本实验比较了不同胃溶型包衣材料、增塑剂、抗粘剂对包衣效果的影响。结果见下表。
包衣液处方的选择


*尤特奇处方为德国罗姆公司提供。
上述实验结果表明，两种不同包衣材料对鞣酸苦参碱原料药包衣，其效果无明显差异，国产聚丙烯酸树脂IV号价格适中，工业化生产可降低成本，故选择以聚丙烯酸树脂IV号为主要包衣材料的包衣液处方。
1.1.4.2工艺参数优选1.1.4.2.1流化床类型的选择应用于粉末包衣的流化床大概有5种类型①顶喷流化床；②底喷流化床；③切喷流化床；④侧喷流化床；⑤振动流化床。本实验主要对顶喷流化床、底喷流化床及切喷流化床进行了包衣效果的比较研究，结果见下表。
流化床类型的选择

以上研究表明，顶喷不适合本品粉末包衣，分析因顶喷流化床沸腾风与喷雾风的方向相反，流化粉末难以进入包衣区，利用率低；底喷与切喷方式，均能达到掩味的目的，但切喷方式包衣后药粉粒度大，不适合下一步压片，因此本品包衣工艺采用底喷流化床进行包衣。
1.1.4.2.2包衣条件的选择参照重庆广厦干燥设备工程公司设备特点，同时考虑鞣酸苦参碱高温易变性的特性，拟定包衣条件为主风温度45℃，物料温度25℃，辅风温度35℃，喷液雾化压力0.15Mpa，喷液速度70g/min，包衣预热时间5min，包衣后干燥时间30min。
在上述工艺及处方条件下，制备三批鞣酸苦参碱包衣药粉，结果衣膜牢固、连续、均匀，分散性好，口尝无味。
1.1.4.3粉末包衣得率研究按上述处方和工艺条件，制备鞣酸苦参碱包衣药粉，三批样品得率见下表。
粉末包衣得率研究结果

注*包衣药粉得率＝包衣药粉得量/(原料药投料量+辅料投料量)×100％1.1.4.4包衣药粉质量研究1.1.4.4.1性状鞣酸苦参碱原料经粉末包衣后，颜色略有加深，呈棕色至棕褐色，无臭、无味。
1.1.4.4.2鉴别(1)取本品的水浸液数滴，加三氯化铁试液1滴，生成蓝黑色或蓝绿色沉淀。
(2)取本品约0.1g，置分液漏斗中加氢氧化纳试液5ml溶解，用氯仿5ml振摇提取，分取的氯仿液经脱脂棉滤过，置水浴上蒸去氯仿，残渣以0.1mol/L盐酸溶液10ml溶解，分装于4支试管中，处别滴加硅钨酸试液、碘化汞钾试液、碘化铋钾试液与碘试液各1滴，分别生成白色、淡黄色、橙色及棕色沉淀。
(3)取本品1g，加氯仿10ml、超声提取10分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加氯仿0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取氧化苦参碱与苦参碱对照品，分别加乙醇制成每1ml各含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验，吸取上述溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨溶液(15∶4∶0.5)为展开剂，展开后，晾干，喷以碘化铋钾试液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙色斑点。见

图1。
1.1.4.4.3含量测定根据鞣酸苦参碱质量标准[WS-10001-(HD-1008)-2002]，采用滴定法测定苦参碱含量，考察药粉包衣前后其主成分的含量变化，结果见下表。
药粉包衣前后鞣酸苦参碱含量

注*回收率＝包衣后苦参碱含量×(1+辅料加入量)/包衣前苦参碱含量×100％上述结果表明，鞣酸苦参碱经粉末包衣后，除颜色略有加深外，其余各项检测均无明显变化，表明鞣酸苦参碱粉末包衣工艺基本可行。
1.1.5分散片处方及制备工艺研究1.1.5.1分散片原辅料的处理实验表明，包衣颗粒以PVP乙醇液辅料制粒后压片，衣膜易在制粒过程中破坏，影响掩味效果；以水为溶剂的粘合剂与辅料制粒，则制粒后需用较高温度干燥，鞣酸苦参碱易在干燥过程中变色，颜色加深至黑色，影响鞣酸苦参碱外观。故在鞣酸苦参碱分散片成型工艺中，采用原料与辅料混匀后直接压片。
1.1.5.2不同崩解剂对崩解时间的影响分别选用PVPP、CMS-Na、MCC、LS-HPC为崩解剂，采用外加法，以淀粉为填充剂，0.2％硬脂酸镁为润滑剂，片剂硬度在4-5Kg·cm-2压片，测定崩解时间。结果表明，4种崩解剂中以PVPP作为崩解剂的分散片崩解时间最短，崩解能力从大到小依次为PVPP＞CMS-Na＞MCC＞LS-HPC；从崩解剂的加入量来看，PVPP的加入量增加，崩解加快，但加入量过大反而延缓崩解时间。见下表。
不同崩解剂对崩解时间的影响(n＝6，x±s)

1.1.5.3压片力对崩解时间的影响以8％PVPP为崩解剂，其它同“3.3.2”，分别在不同压力条件下压片，测定崩解时间。因压片压力尚无更为可行且简便的测定方法，故采用控制片剂硬度(Kg·cm-2)参数来间接表示压片压力，见下表。
压片压力对崩解时间的影响(n＝6，X±S)

结果表明，不同压片压力对片剂的崩解存在显著影响，其表现为压片压力增大，崩解速度减慢，当片剂硬度小于6.0Kg·cm-2，影响并不明显，而当片剂硬度大于6.0Kg·cm-2时，其影响变得非常显著。
1.1.5.4鞣酸苦参碱分散片处方的优化为了更为系统地考察并筛选优化鞣酸苦参碱分散片的基本处方，在上述试验考察的基础上，选用交联聚维酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)作为处方材料，压片压力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，压制分散片，以崩解时间为考察指标，采用L9(34)表，对PVPP，MCC，LS-HPC的用量进行正交试验，所得样品按中国药典2000年版二部附录6页测定崩解时间，结果见下表。
表8因素水平表

正交试验表


方差分析表

注F1-0.05(2，2)＝19.00由表可知，A因素对结果有显著性影响，选A2；B、C因素对结果的影响无统计学意义。故结合直观分析，最佳条件为A2B2C2，也即交联聚维酮(PVPP)8％、微晶纤维素(MCC)8％、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)3％。
为了验证上述优选条件，取100片量鞣酸苦参碱包衣后药粉9.717g，按交联聚维酮(PVPP)8％、微晶纤维素(MCC)8％、低取代羟丙基纤维素(LS-HPC)3％比例分别加PVPP1.04g、MCC1.04g、LS-HPC0.39g，加淀粉至13g，压片压力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2左右，压制分散片，按《中国药典》2000年版二部附录6页测定崩解时间。三次实验结果分别为11s、10s、13s，说明该处方合理，结果稳定。
1.1.5.5甜味剂的种类与用量的选择鞣酸苦参碱片临床上用于细菌性痢疾及肠炎等，特别是对小儿腹泻有独特的疗效，本项目将鞣酸苦参碱片改为分散片，婴幼儿服用时，可将药片在水中分散后口服。为提高婴幼儿服用的依从性，拟在分散片处方中加入适量甜味剂。
常用的甜味剂有甜叶菊甙、甜菜碱、阿斯巴甜(Aspartrame)、甘草甜素和糖精钠等。甘草甜素为类肾上腺皮质激素类，长期服用恐影响人体电解质代谢；糖精为合成甜味剂，而甜菜碱、甜叶菊甙略带异味，故选用阿斯巴甜为甜味剂。通过调味试验，确定阿斯巴甜(200倍)用量为2.5％，即1000片用量为3.25g。
1.1.5.6分散片包衣工艺的研究经试验了上海卡乐康、德国罗姆、天津爱勒易三家厂商的包衣材料后，三种材料外观、崩解时间物显著差异。而天津爱勒易公司为国产品牌，价格适中，工业化生产可降低成本，因此选用天津爱勒易公司包衣液，型号为胃溶GAIBJ27G。
参照厂家提供的资料，并结合生产工艺暂定工艺参数如下进风温度50±2℃雾化压力0.2-0.25MPaS片床温度34±2℃转速8-10rpm片剂增重3-5％此条件下包衣产品外观光滑，细腻，遮盖完全，崩解符合规定。
1.2微丸剂成型工艺研究本实验测定微丸的平面临界角，即将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。

结果表明，最佳工艺为挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间5min。
1.3滴丸剂本申请人在实验中发现，滴丸在制备时最大的难度是，需要在保证成型性的基础上有尽可能大的载药量，于是本申请人在降低辅料用量从而减少患者每次服用量方面作了大量的研究工作。
1.3.1制剂处方设计和筛选选择常用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至80-90℃，待全部熔融后，加入鞣酸苦参碱，考察基质与鞣酸苦参碱的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距3～7cm，滴速30～40滴/分)，结果见下表。
基质与主药的融合情况比较

上述结果表明，处方5溶融药液的流动性好，载药量较大，滴丸成型性好光滑、圆润，丸重差异小，溶散较快，故选5号处方。
1.3.2冷却剂选择取鞣酸苦参碱10g，聚乙二醇4000 18g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见下表。
冷却剂选择

上表表明，以二甲硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。
1.4软胶囊本申请人在研究软胶囊的过程发现，稀释剂是十分关键的因素，于是对不同的稀释剂对药物沉降的影响进行了考察。

结果表明，大豆油、大豆卵磷脂的混合基质最适合本产品。
实验例2对比实验2.1崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别崩解时间鞣酸苦参碱片28min本发明微丸 2.30min2.2释放度实验人工胃液-95％乙醇(3∶2)为溶媒，37±0.5℃100转/分。取鞣酸苦参碱片、本发明分散片，置转篮中分别于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min时取6ml溶媒，立即置离心管中以4千转/分离心5min，取上清液5ml，加水稀释至10ml，用高效液相法测定苦参碱的含量，计算释放累积百分率。
释放累积百分率％

结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例3体外抗菌实验3.1材料3.1.1药液制备取药物各5.00g，分别置150mL烧瓶中，加水100mL，摇匀，超声处理10min，放置使分层，取上清液。残渣再加水80mL，超声提取。取上清液与第一次提取的上清液合并，水浴浓缩至10mL(浓度为50％)。
3.1.2菌种 金黄色葡萄球菌(ATCC259234)；痢疾志贺菌I型；痢疾志贺菌II型)；福氏志贺菌II型；宋氏志贺菌；鲍氏志贺菌I型。
3.1.3菌液首先将原菌种接种于10mL葡萄糖酚红肉汤培养基中[2]，37℃活化培养24h，然后将其转种于营养琼脂平板上继续培养24h。从平板上取菌苔一铂金耳，接种于10mL葡萄糖酚红肉汤培养基中，于37℃培养24h，取出作原菌液，再用无菌生理盐水稀释原菌液，备用。
3.2方法3.2.1药液稀释 采用试管两倍稀释法。将已消毒好的装有2mL的葡萄糖酚红肉汤培养基的试管共48只，平均分成3排，每排16只，然后，用无菌刻度吸管吸取消毒好的原液2mL于第1管中，混匀，再取出2mL到第2管中，混匀。如此稀释至第14只试管，混匀后取出2mL弃去，第15，16两只试管不加药液。
3.2.2抗菌实验 向每排试管中加入稀释好的各种菌液。从第1管到第14管分别加入0.05mL。第16管不加菌液作为阴性对照，第15管加入菌液作为阳性对照。37℃培养24h，观察抑菌结果。继续培养24h观察杀菌结果。
3.2.3结果判断 若有细菌生长，细菌会发酵葡萄糖产酸，使粉红指示剂变成黄色。若无细菌生长则培养基仍为红色。
3.3结果体外抗菌实验结果见下表。由结果看出本发明产品体外抗菌强于普通片剂，治疗细菌性痢疾的疗效更好。
对金黄色葡萄球菌的体外抗菌实验结果药物供试液浓度 管 号 阳性对照 阴性对照g·L-11 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14片 剂 5.0×10-4- - - - - Δ - + + + + + + + + + -滴 丸 5.0×10-4- - - - - - - - -Δ + + + + + + -分散剂 5.0×10-4- - - - - - - - - -Δ - + + + + -
注“+”表示有细菌生长，“-”表示无细菌生长，“Δ”表示最低杀菌浓度MBC。以上均为3次实验结果，下同。
对不同型痢疾杆菌的体外抗菌实验结果药物供试液浓度 痢疾杆菌 管号 阳性 阴性g·L-11 2 3 4 5 6 7 8 9 10 对照 对照分散剂 5.0×10-4福氏志贺菌II型 - - - - - - -Δ - + + + -痢疾志贺菌I型 - - - - - - -Δ- + + + -鲍氏志贺菌I型 - - - - - - -Δ+ + + + -痢疾志贺菌II型 - - - - - - -Δ+ + + + -宋氏志贺菌 - - - - - -Δ+ + + + + -软胶囊 5.0×10-4福氏志贺菌II型 - - - - - -Δ - + + + + -痢疾志贺菌I型 - - - - - - -Δ- + + + -鲍氏志贺菌I型 - - - - - -Δ- + + + + -痢疾志贺菌II型 - - - - - - -Δ+ + + + -宋氏志贺菌 - - - - - -Δ + + + + + -片剂5.0×10-4福氏志贺菌II型 - - - - -Δ - + + + + + -痢疾志贺菌I型 - - - - -Δ - + + + + + -鲍氏志贺菌I型 - - - - -Δ - + + + + + -痢疾志贺菌II型 - - - - -Δ - + + + + + -宋氏志贺菌 - - - - -Δ - + + + + + -具体的实施方式本发明的实施例1取鞣酸苦参碱85g，以用量为40ml/100g药粉的3％PVP乙醇溶液制成过100目筛的微粒，干燥，加0.85g微粉硅胶，混匀，备用；另取IV号聚丙烯酸树脂8.6g溶于160g乙醇中，加邻苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，搅匀，包衣过程中持续搅拌，以流化床包衣机包薄膜衣，包衣条件为主风温度45℃，物料温度25℃，辅风温度35℃，喷液雾化压力0.15Mpa，喷液速度70g/min，包衣预热时间5min，包衣后干燥时间30min，包衣颗粒与交联聚维酮10.4g、微晶纤维素10.4g、低取代羟丙基纤维素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸镁0.26g、淀粉加至130g混匀，压片，压片压力控制在(4.5±0.5)Kg·cm-2，包薄膜衣，包衣条件为进风温度50±2℃，雾化压力0.2-0.25MpaS，片床温度34±2℃，转速8-10rpm，包装，即得分散片，在水中分散后口服或直接口服，一日三次，一次一片。
本发明的实施例2将与药粉比例为1∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入鞣酸苦参碱细粉85g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂二甲硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得滴丸。
本发明的实施例3取鞣酸苦参碱85g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉，过筛混匀，加适量50～90％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得微丸。
本发明的实施例4取鞣酸苦参碱85g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例5取鞣酸苦参碱40g，加入糖浆、0.20％的苯甲酸和蒸馏水，即得糖浆剂。
本发明的实施例6取鞣酸苦参碱150g，加入丙二醇研磨均匀，将重量比为2％的卡波姆，加入少许蒸馏水和三乙醇胺，搅拌使成凝胶状，与上述鞣酸苦参碱的丙二醇溶液混合，研匀，而后在65℃下杀菌30min，冷置，即得凝胶剂。
以上实施例中使用的鞣酸苦参碱原料可以市售，也可以由申请人自行生产，采取的提取方法为冷浸，用1％的硫酸溶液浸泡而得。
权利要求
1.一种鞣酸苦参碱制剂，其特征在于它是由鞣酸苦参碱加适量赋形剂制成的制剂，所述的制剂包括注射剂和口服制剂，其中注射剂包括水针、粉针、大输液，口服制剂包括凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂及药剂学上所有可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于用鞣酸苦参碱加适量赋形剂制成分散片制剂，每片含苦参总碱以苦参碱计为10mg。
3.如权利要求1所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于取鞣酸苦参碱40～150g，加适当的辅料，以不同的方法制备成分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸制剂。
4.按照权利要求3所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，以3％PVP乙醇溶液制成过100目筛的微粒，干燥，加0.85g微粉硅胶，混匀，备用；另取IV号聚丙烯酸树脂8.6g溶于160g乙醇中，加邻苯二甲酸二乙酯0.86g、滑石粉0.86g，搅匀，包衣过程中持续搅拌，以流化床包衣机包薄膜衣，包衣颗粒与交联聚维酮10.4g、微晶纤维素10.4g、低取代羟丙基纤维素3.9g、阿斯巴甜3.25g、硬脂酸镁0.26g、淀粉加至130g混匀，压片，包薄膜衣，包装，即得。
5.按照权利要求4所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于3％PVP乙醇溶液的用量为40ml/100g药粉。
6.按照权利要求4所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于颗粒包衣条件为主风温度45℃，物料温度25℃，辅风温度35℃，喷液雾化压力0.15Mpa，喷液速度70g/min，包衣预热时间5min，包衣后干燥时间30min。
7.按照权利要求4所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于片剂包衣条件为进风温度50±2℃，雾化压力0.2-0.25MpaS，片床温度34±2℃，转速8-10rpm。
8.按照权利要求4所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于压片压力控制在4.5±0.5Kg·cm-2。
9.按照权利要求3所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备将与药粉比例为1∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入鞣酸苦参碱细粉85g，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，70-80℃保温，机械高速搅拌10min至均匀，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入冷却剂二甲硅油中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却剂，包装，即得。
10.按照权利要求3所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，加入与药粉重量比例为1∶1的淀粉，过筛混匀，加适量50～90％乙醇制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min-1及滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，即得。
11.按照权利要求3所述的鞣酸苦参碱制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取鞣酸苦参碱85g，粉碎成粗粉，再按药物∶基质＝1∶1的重量比，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种鞣酸苦参碱制剂及其制备方法，它是由鞣酸苦参碱加适量赋形剂制成的制剂，如分散片制剂等；产品用于细菌性痢疾及肠炎的治疗，疗效确切，特别是对小儿腹泻有独特的疗效；其易于吸收，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于小儿及吞服药片有困难的患者服用。
文档编号A61K36/185GK1768747SQ20051020063
公开日2006年5月10日 申请日期2005年10月24日 优先权日2005年10月24日
发明者冉骥, 王新伟, 何雅亭, 夏小冬, 孔晓林 申请人:贵州世禧制药有限公司