去铁斯若分散片的制作方法

专利名称：去铁斯若分散片的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含4-[3，5-双(2-羟苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可药用盐的分散片，例如药用分散片，上述化合物下文称作化合物I。
化合物I是口服有效的铁鏊合剂，标明用于治疗输血依赖性贫血、尤其是重型地中海贫血、中间型地中海贫血和镰刀型红细胞贫血病中的铁超负荷，以降低铁关联的发病率和死亡率。化合物I也用于治疗血色素沉着病。
临床上地中海贫血(重型和中间型)是遗传性疾病，其特征为血红蛋白合成缺陷，由此导致红细胞产生减少而破坏增加。
镰刀型红细胞贫血病的发生是由于血红蛋白-β基因突变，导致异常血红蛋白S的产生。正常红细胞120天后死亡，而镰刀型红细胞(带有血红蛋白S的红细胞)被破坏的更快(10-20天)，引起贫血。这是该贫血症通常被称为镰刀型红细胞贫血病的原因。
血色素沉着病是铁超负荷疾病最常见的形式，它是导致机体吸收和贮存过量铁的遗传疾病。额外的铁在器官中积累并且损害器官。如果不加以治疗，会导致器官衰竭。
接受相当数量次数输血的镰刀型红细胞贫血病和地中海贫血患者与血色素沉着病患者需要治疗以去除体内的铁，称为鏊合疗法。
化合物I具有如下结构式
化合物I的游离酸形式、其盐和它的晶体形式已在国际专利公布WO97/49395中公开，此处引用作为参考(1997年12月31日公布)。
一般的，化合物I治疗地中海贫血的处方日剂量很高，例如，成人和儿童用药量是5至40mg/kg体重/每天。对于儿童，优选用药剂量是5至30mg/kg体重/每天。根据年龄、个人状况、给药方式和正在讨论的临床现象，70kg体重患者的有效日剂量为350至2800mg的化合物I。由于日剂量较高，患者每天可能不得不服用6片药或者更多。因此有必要研制口服剂型以允许患者减少服用片剂的数量，口服剂型对成人和儿童来讲给药方便、安全，并能够提供化合物I的药理学有效日剂量。
本发明者目前令人惊讶地发现化合物I能够按配方制造成载药量为1000mg化合物I的分散片，该分散片给药方便(例如对儿童和老人给药方便)且稳定。
“分散片”意思是指给药前可以分散于水相如水中的片剂。
因此，本发明提供了一种具有高药载量的包含化合物I作为有效成分的分散片，有效成分存在的量以重量计约为分散片总重量的42％至65％，例如最少约为45、47、50、52或55％，优选地大于45％。具体而言，化合物I的含量以重量计可在分散片总重量的42％至65％范围内变动，例如45％至60％，例如45％至60％，例如45％至55％，例如47％至53％，例如50％。
本发明涉及包含螯合铁药理学有效量化合物I或者其可药用盐的分散片，其存在的量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
本发明一方面提供了包含化合物I或其可药用盐的分散片，其存在的量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
化合物1可以是游离酸形式，也可以是其可药用盐，优选地是游离酸形式。活性部分对应游离酸形式化合物I。在该公开文件的上下文中，如果没有特别标明其他形式和在适当及有利的情况下，提到化合物I可以理解为包括游离酸形式的化合物I或者其可药用盐或者包含水合物或溶剂合物的任何晶体形式。
本发明还提供了一种分散片，其包含a)化合物I或者其可药用盐，和b)至少一种适用于制备分散片的可药用赋形剂，其中化合物I或其可药用盐的量以有效成分占分散片总重量的重量百分比计约为42％至65％，例如至少约45％、47％、50％或52％，优选以重量计大于分散片总重量47％。具体而言，作为有效成分的化合物I的量以重量计为分散片总重量的42％至65％，例如45％至55％、47％至53％。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种分散片，其中化合物I是游离酸形式(游离酸形式化合物I)。
在本发明的一个最优选的方面，游离酸形式的化合物I是晶体形式。
一种或多种药用赋形剂可以出现在分散片中，例如常规使用的那些，例如(1.1)至少一种充填剂，例如乳糖、ProsolvTMSMCC90、乙基纤维素、微晶纤维素，(1.2)至少一种崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮，如Crospovidone，(1.3)至少一种粘合剂，例如聚乙烯吡啶酮、羟丙基甲基纤维素，(1.4)至少一种表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，(1.5)至少一种助流剂，例如胶体二氧化硅，(1.6)至少一种润滑剂，例如硬脂酸镁。
对于此处所提到的这些可药用赋形剂以及其他可药用赋形剂和方法参考了该方面的大量文献，详见Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，Arthur H.Kibbe编，American Pharmaceutical Association，Washington，USA和Pharmaceutical Press，London；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler编，第四版，Edito Cantor，Aulendorf和更早的版本，其此处引用作为参考。
根据本发明的充填剂(1.1)是乳糖，尤其是乳糖一水合物，优选乳糖一水合物(200目)和乳糖喷雾干粉，微晶纤维素尤其是PH102、PH101或ProsolvTMSMCC90。
根据本发明的适宜崩解剂(1.2)包括但不限于玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮，例如已知并商业可得到的ISP公司的商品名为Crospovidone、Polyplasdone的产品、或者KollidonXL、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶。优选地，使用交联聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone。
粘合剂(1.3)包括但不限于淀粉，例如马铃薯、小麦或玉米淀粉，微晶纤维素，例如，诸如Avicel产品，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，例如2910USP型羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的PovidoneK30。优选使用聚乙烯吡咯烷酮，最优选地，使用PVP K.30。
根据本发明的合适表面活性剂(1.4)可以使用十二烷基硫酸钠、季铵盐，聚山梨酯、山梨聚糖酯和泊洛沙姆。优选表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
关于助流剂(1.5)可以使用下列一种或多种二氧化硅；胶体二氧化硅，例如无水二氧化硅胶体，例如Aerosil200，三硅酸镁，粉状纤维素，淀粉和滑石粉。优选使用胶体二氧化硅。
关于润滑剂(1.6)可以使用下列一种或多种硬酯酸镁、硬酯酸铝或硬酯酸钙、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、苯甲酸钠、单脂肪酸甘油酯，例如分子量200至800 Da的单脂肪酸甘油酯，如单硬酯酸甘油酯(例如Danisco，UK)、二山嵛酸甘油酯(例如CompritolATO888TM，GattefosséFrance)、棕榈硬酯酸甘油酯(例如PrecirolTM，GattefosséFrance)，聚乙二醇(PEG，BASF)、氢化棉籽油(Lubitrab，Edward Mendell Co Inc)、蓖麻籽油(Cutina HR，Henkel)。优选使用硬脂酸镁。
视分散片所需要的具体性质而定，可以通过常规试验选择并使用这些药用赋形剂中的一种或多种。
根据本发明，充填剂(1.1)含量以重量计为分散片总重量的约30％至50％，具体而言为35％至45％。
崩解剂(1.2)的含量以重量计为分散片总重量的2％至25％，例如2％至15％。
粘合剂(1.3)的量以重量计为分散片总重量的1％至10％，优选1.5％至5％。
表面活性剂(1.4)的含量为0.1％至3％，优选0.2％至1.5％。
助流剂(1.5)的含量以重量计为分散片总重量的0％至5％，具体而言为0.1％至2.5％，例如0.1％至0.5％。
润滑剂(1.6)的含量以重量计低于分散片总重量的1％，优选低于0.5％，最优选低于0.4％，并且最优选的润滑剂含量范围是0.01％至0.4％之间。非常优选地，润滑剂含量以重量计高于分散片总重量的0.02％并低于分散片总重量的0.4％。
应当意识到，任何特定赋形剂可以发挥多种功能，例如，作为充填剂、崩解剂、粘合剂、助流剂和/或润滑剂。
润滑剂可以存在的比例以重量计小于分散片总重量的1％，优选低于0.4％。
本发明还涉及分散片，其中润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的一个优选方面，分散片含有以下可药用赋形剂总量以重量计约为分散片总重量40％至50％的一种或多种充填剂，总量以重量计约为分散片总重量1.5％至5％的一种或多种粘合剂，总量以重量计约为分散片总重量2％至35％的一种或多种崩解剂，总量以重量计大约为分散片总重量0.1％至0.5％的一种或多种助流剂，和/或总量以重量计大约为分散片总重量0.01％至0.4％的一种或多种润滑剂。
在本发明的一个优选方面，分散片含有以下药用赋形剂总量以重量计约为分散片总重量40％至50％的一种或多种充填剂，总量以重量计约为分散片总重量1.5％至5％的一种或多种粘合剂，总量以重量计约为分散片总重量10％至35％的一种或多种崩解剂，总量以重量计约为分散片总重量0.2％至1％的一种或多种表面活性剂，总量以重量计约为分散片总重量0.1％至0.5％的一种或多种助流剂，和/或总量以重量计约为分散片总重量0.01％至0.4％的一种或多种润滑剂。
每一种可药用赋形剂的绝对量及其与其他可药用赋形剂的相对量同样取决于所需要的分散片性质，并且也可以通过常规试验选择。
本发明人在生产含有化合物I的分散片过程中遇到了多种困难，它们是由于活性成分的低密度、导致其流动性差及粘附倾向的静电学特征造成的。
根据本发明，已经意外的发现，可以通过压制法制备片剂得到方便患者用药并且在5分钟或更短时间、优选3分钟或更短时间内分散的可药用口服固体剂型分散片。更具体而言，本发明的分散片可以通过制粒、优选湿法制粒，随后压制、优选在喷雾滑润条件下压制制备。
一般而言，选用湿法制粒法可以改善流动性和粘附倾向，然而，当将药物组合物制备成分散片时，湿法制粒方法不是优选的。的确，湿法制粒能够增加有效成分颗粒的结合和延长成品片剂的崩解时间，这与患者的顺应性或要求分散片的崩解时间为3分钟或更短的欧洲药典不一致。此外，本发明人遇到的问题是，当使用大量的微晶纤维素时，溶解很慢且不完全。本发明人目前已经发现，通过减少不溶性赋形剂的量可以改善其溶解。为保持具有较少不溶解性赋形剂的片剂的技术特征，有必要用硅化微晶纤维素(ProsolvTMSMCC90)替代微晶纤维素，硅化微晶纤维素在某些情况下表现出更好的压缩性质。也可以选用Avicel和胶体二氧化硅。
本发明的分散片在水性介质如水中的崩解时间是5分钟或者小于5分钟。尽管本发明的分散片载药量很高，但是在例如水性介质如水中可以在低于5分钟内、优选低于3分钟内分散，因此便于给药，例如便于向儿童和老人给药。
在另外一个实施方案中，本发明提供了包含高于800mg，例如900mg至1100mg，如1000mg的作为有效成分的化合物I的分散片。根据本发明最优选的分散片是包含1000mg作为有效成分的化合物I的分散片。
因此，本发明提供分散片，例如含有相当于1000mg化合物I游离酸形式的化合物I的分散片。最优选地，用于本发明分散片的游离酸形式化合物I是晶体形式，尤其是来自WO97/49395(其在此处引用作为参考)的实施例5所述制备方法的晶体形式。
根据本发明，制备分散片的方法包括内相的制粒、将其与一种或多种可药用赋形剂混合(在一起)并且任选地在喷雾滑润条件下将所得到的混合物压片。
内相包含有化合物I。优选地，内相包含化合物I和一种或多种可药用赋形剂。优选地，内相的可药用赋形剂是一种或多种充填剂，一种或多种崩解剂，一种或多种粘合剂和一种或多种表面活性剂。优选地，内相中的一种或多种充填剂含量范围以重量计约为分散片总重量的5％至35％，更优选的为10％至30％并且最优选的为15％至25％。乳糖的量在0％至10％或0％至15％范围内。根据本发明的充填剂优选乳糖一水合物。崩解剂优选Crospovidone XL。崩解剂在内相中的存在量以重量计可以在分散片总重量的0％至20％范围内，或优选的范围是5％至30％，更优选的范围是7％至25％。化合物I和一种或多种充填剂以及一种或多种崩解剂与含有一种或多种表面活性剂、水和一种或多种粘合剂的湿润溶液混合在一起。优选的粘合剂是PVP K.30。例如，使用湿法高切力制粒机制备湿颗粒将混合物制粒处理以形成湿粒。然后使用例如流化床干燥器将湿粒干燥，和采用例如摇摆式制粒机校正。
外相包含一种或多种可药用赋形剂，并且采用例如自由降落混合器将外相与内相混合。优选地加入一种或多种充填剂和/或一种或多种助流剂。最优选地，将硅化微晶纤维素(ProsolyTMSMMC90)或纤维素微晶和乳糖作为充填剂加入。甚至更优选地，加入以重量计为分散片总重量5％至20％的微晶纤维素和以重量计为分散片总重量15％至35％的乳糖。根据本发明的外相还包含一种或多种助流剂，最优选的是胶体二氧化硅。在优选的实施方案中，外相中助流剂的含量范围以重量计约为片剂总重量的0.1％至5％，优选0.1％至2.5％，最优选0.1％至0.5％。
根据本发明，任选地将一种或多种润滑剂在压片之前置于压片机的冲上而不是直接掺入内相和外相的混合物中。根据本发明，一种或多种润滑剂可以在压片前喷射到压片机挤压工具例如冲或者模具的材料接触面。优选地，将一种或多种润滑剂在压片前喷射到压片机挤压工具如冲或模具的材料接触面。
在本发明的一个实施方案中，制备分散片的过程包括(a)形成内相，包括(i)将化合物I与可药用赋形剂混合在一起，(ii)将(i)中所得到的混合物湿法制粒；(b)形成外相，包括(iii)向(ii)中所得到的内相中加入更多的可药用赋形剂并混合；(x)任选地通过以下步骤将最终混合物润滑(...)向(iii)中得到的混合物中加入一种或多种润滑剂并混合；(c)通过以下步骤形成分散片(iv)任选地在喷射润滑条件下将在步骤(iii)中所得到的混合物压片。
本发明另一方面提供了一种方法，其包括(i)将化合物I和可药用赋形剂，例如一种或多种充填剂(如乳糖)和一种或多种崩解剂(如Crospovidone XL)在高切力混合器中混合；(ii)加入一种或多种表面活性剂和一种或多种粘合剂的溶液，在例如高切力混合器中将混合物打湿/搓揉，使用如旋转混合器湿法制粒，采用例如流化床干燥器干燥，然后在摇摆式制粒机中校正，和；(iii)加入可药用赋形剂，例如经过筛的赋形剂，诸如一种或多种充填剂，例如硅化微晶纤维素、微晶纤维素或乳糖，如果有必要还加入一种或多种助流剂，例如胶体二氧化硅，然后在例如自由降落混合器中混合；加入一种或多种润滑剂例如硬脂酸镁，并在例如自由降落混合器中混合；(iv)通过在例如常规片剂压片机、优选旋转压片机中并且任选地将润滑剂喷射到挤压工具的材料接触面上进行压片，将步骤(iii)中得到的混合物压片。
所采用方法是本领域常规或已知的，或者基于此类方法，例如L。Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986，H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，HagersHandbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或后来的版本中所述的那些方法。
“内相”意思是指包括有效成分化合物I和一种或多种可药用赋形剂的颗粒相(步骤(i)和(ii))。
“外相”意思是指加入到内相(颗粒)的一种或多种可药用赋形剂(步骤(iii))。
“分散片总重量”意思是指片剂内相和外相的重量。
物理和化学稳定性可按照常规方法测定，例如可以在例如室温即25℃保存和/或40℃保存后测量分散片的溶解度、脆性、崩解时间，分析化合物I降解产物、外观和/或显微镜检查。
分散片形状可以改变，可以是例如圆形、椭圆形、长方形、圆柱状或任何其他合适的形状。一方面，根据本发明的分散片含有少量硬脂酸镁，例如以重量计约为分散片总重量的0.01％至0.4％，视其包含的化合物I而定，这样允许崩解时间符合欧洲药典规范。
在本发明的优选实施方案中，通过上述压片方法得到的分散片是细长状的。分散片的边缘可以是斜面的或圆形的。最优选地，分散片是具有斜边的细长状。根据本发明的分散片可以是被刻痕的、浮刻的或雕刻的。
根据本发明的分散片优选的是细长形状、任选具有斜切边的扁平状。1000mg分散片的直径范围在10至20mm之间，最优选的是在10至15mm之间。建议尺寸是24×12mm。长度范围是20至26，宽度范围是10至18。厚度范围是5.5至8.5mm，这取决于形状和硬度。
125mg分散片的优选直径是12mm。其厚度范围从2.5至4.5mm，优选范围是3.2和3.9mm之间。
本发明的分散片包含约1000mg作为有效成分的化合物I，其硬度约为120至200N，优选为140至180N。
优选的崩解时间不高于5分钟，最优选地，如应用崩解时限仪所测得的崩解时间低于3分钟。
“崩解时间”的意思是指分散片在崩解时限仪中于室温下在水中崩解所需要的时间。
本发明的分散片可以分散于水相中，优选水中。
本发明的分散片可以是彩色的和/或有标记的，以便给予独特外观并且能够立即识别它们。染料的应用可以增强外观和鉴别分散片。适合药用的染料一般包括类胡萝卜素、各种氧化铁或叶绿素。本发明的分散片可以使用打印码标记。
本发明的分散片可以用于治疗输血依赖性贫血、尤其是重型地中海贫血、中间型地中海贫血和镰刀型红细胞贫血病中的铁超负荷以及治疗血色素沉着病。
本发明分散片的活性和特征可以在标准临床实验和/或动物试验中得到阐明。
本发明的分散片预期在保存期间稳定，例如在常规的包装如泡罩包装或HDPE瓶中至少2年或3年。如通过常规检验所测定，在作为活性成分的化合物I中低于5％，例如2％或3％或更少在该时间期间降解。
本发明还涉及向需要此种治疗的哺乳动物、优选人类受试者施用分散片形式化合物I的方法。本发明尤其涉及这样的方法，其中向患者施用日剂量为5至40mg/kg体重的作为有效成分的化合物I。应当理解，对于任何具体的患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括年龄、体重、健康状况、药物与一种或多种有效药物联用、疾病类型和严重程度。
此外本发明还提供了包含根据本发明的分散片的药物包装和指导口服施用一片或多片化合物I分散片的印刷说明书。
下列非限制性实施例用于阐明本发明。
实施例1化合物I1000mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 60mg，十二烷基硫酸钠20mg，Prosoly SMCC90 200mg，crospovidone 100mg，喷雾干燥乳糖600mg，硬脂酸镁20mg。
实施例2化合物I1000mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 60mg，十二烷基硫酸钠20mg，Avicel PH102 300mg，crospovidone200mg，喷雾干燥乳糖400mg，硬脂酸镁20mg。
权利要求
1.一种包含下式的化合物I或其可药用盐的分散片， 其中所述的化合物I或其可药用盐存在的量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
2.一种包含(a)化合物I或其可药用盐，和(b)至少一种适用于制备片剂的可药用赋形剂的分散片，其中所述化合物I或其可药用盐存在的量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
3.一种包含铁螯合药理有效量化合物I或其可药用盐的分散片，其中所述化合物I或其可药用盐存在的量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
4.根据权利要求1、2或3所述的分散片，其中化合物I为游离酸形式。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的分散片，其中化合物I为晶体形式。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的分散片，其中润滑剂存在的量以重量计为小于片剂总重量的1％。
7.根据权利要求6所述的分散片，其中润滑剂存在的量以重量计为小于片剂总重量的0.4％。
8.根据权利要求1至7中任意一项所述的分散片，其中片剂的崩解时间是5分钟或更短。
9.根据权利要求1至8中任意一项所述的分散片，其中片剂的崩解时间是3分钟或更短。
10.根据权利要求2至9中任意一项所述的分散片，其中可药用赋形剂包括(i)至少一种充填剂，总量以重量计约为片剂总重量的35％至55％，(ii)至少一种崩解剂，总量以重量计约为片剂总重量的10％至35％，(iii)至少一种粘合剂，总量以重量计约为片剂总重量的1.5％至5％，(iv)至少一种表面活性剂，总量以重量计约为片剂总重量的0.2％至1％，(v)至少一种助流剂，总量以重量计约为片剂总重量的0.1％至0.5％，和/或(vi)至少一种润滑剂，总量以重量计小于片剂总重量的约0.4％。
11.根据权利要求6至10中任意一项所述的分散片，其中润滑剂是硬脂酸镁。
12.根据权利要求1至11中任意一项所述的分散片，其含有约900mg至1100mg游离酸形式的化合物I。
13.根据上述权利要求中任意一项所述分散片的制备方法，其包括(i)将化合物I或其可药用盐湿法制粒，(ii)将在(i)中得到的颗粒和至少一种可药用赋形剂混合形成混合物；和(iii)喷射润滑剂至压片机挤压工具的材料接触面，并将在步骤(iii)中得到的混合物压成片剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其中润滑剂是硬脂酸镁。
全文摘要
本发明涉及包含有效成分去铁斯若，4－[3，5－双(2－羟苯基)－[1，2，4]三唑－1－基]苯甲酸或其可药用盐的分散片，其中所述化合物或可药用盐含量以重量计为片剂总重量的42％至65％。
文档编号A61K9/20GK1997348SQ200580012113
公开日2007年7月11日 申请日期2005年4月7日 优先权日2004年4月8日
发明者C·博尚, J-P·卡西埃, F·巴通 申请人:诺瓦提斯公司