专利名称：药剂的制造方法
技术领域：
本发明涉及药剂的制造方法。
背景技术：
就口服制剂来说，由于药物的苦味或涩味等造成的不舒服感、服药导致的呕气或呕吐、服药排斥等，有时会降低服药的依从性。
因此，人们已开发了在药物含有层的两侧直接或通过中间层层合功能性层(具有某种功能的层)而形成的剂型这样的口服制剂。作为其具体例子，可以列举在药物含有层的两侧直接或通过中间层层合了水溶胀性凝胶形成层的口服制剂(专利文献1)。
上述口服制剂的水溶胀性凝胶形成层在患者的口腔中通过唾液进行溶胀，从而形成凝胶。由此，上述口服制剂被变换为具有易于吞咽的尺寸、形状、弹性、粘度等的剂型，因此在易于服用的同时，还能降低堵塞患者气管的危险，即使老人或婴幼儿也能安全服用。另外，对于唾液少、水溶胀性凝胶形成层不能充分溶胀及形不成凝胶的患者，通过用少量水同时服用，或在服用前预先用水浸泡，可以发挥同样的效果。此处所需要的水，与服用药片、胶囊等固体制剂时所需要的水相比非常少。
另外，作为上述口服制剂，由于药物含有层的两侧由水溶胀性凝胶形成层覆盖，因此遮蔽了药物含有层中所含有的药物的味道(例如苦味、涩味)及气味，可以防止服药依从性的降低。
而且，通过将上述口服制剂加工成膜状制剂(片状制剂)，可以抑制制剂中的含水量较低，因此可以使药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到提高，同时易于操作，另外也可以谋求包装成本的降低。
另外，由于上述口服制剂形成了药物含有层和水溶胀性凝胶形成层各层，因此即使增加药物含有层的药物量而使药物含有层的膜强度有所降低，也能通过赋予水溶胀性凝胶形成层以成膜性而保持膜状制剂整体的强度。因此，在上述口服制剂的药物含有层中，可以含有从投入量微小的药物到投入量巨大的药物的品种广泛的药物，以及易导致膜强度降低的不溶且体积大的药物。
在专利文献1中，作为上述口服制剂的第一制造方法，公开了以下制造方法。在塑料膜、厚纸等支持体上，用含有水溶胀性凝胶形成剂的水溶胀性凝胶形成层形成液(溶剂例如为纯水)进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层。接着，在水溶胀性凝胶形成层上，用含有药物、赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂的药物含有层形成液(溶剂例如为乙醇)进行涂布、喷雾等后，使其干燥而形成药物含有层。然后，在药物含有层上，按与上述相同的方式用水溶胀性凝胶形成层形成液进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成水溶胀性凝胶形成层。
另外，在专利文献1中，作为上述口服制剂的第二制造方法，公开了以下制造方法。在塑料膜、厚纸等支持体上，按与上述同样的方式形成水溶胀性凝胶形成层后，在水溶胀性凝胶形成层上，按与上述同样的方式形成药物含有层。然后，在药物含有层上，用含有通过加热而显示粘接性的粘结剂的粘结剂层形成液进行涂布、喷雾等后，使之干燥而形成粘结剂层。从而，就制备了在支持体上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层和粘结剂层的中间体，再使两个中间体的粘结层相互热熔结。
专利文献1国际公开WO02/087622号公报发明内容但是，在上述的第一或第二制造方法中，由于被涂布、喷雾到药物含有层上的水溶胀性凝胶形成层形成液或粘结剂层形成液会渗透到药物含有层及其下部层合的水溶胀性凝胶形成层中，因此被涂布、喷雾到药物含有层上的水溶胀性凝胶形成层形成液或粘结剂层形成液的干燥需要长时间的加热。因此，在上述的第一或第二制造方法中，由于长时间的加热，药物含有层中的药物可能变得不稳定。另外，第二制造方法还比第一制造方法的步骤数多。如果步骤数增加，则时间、劳力、成本等会分别增加，因此希望步骤数尽可能地少。
因此，本发明的目的是提供一种药剂制造方法，所述药剂具有药物含有层、直接或通过中间层层合在药物含有层一侧的第一功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)、和直接或通过中间层层合在药物含有层另一侧的第二功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)，该方法尽可能地缩短了对药物的加热时间，并尽可能地减少了药剂制造所需要的步骤数。
为了解决上述问题，本发明提供一种具有药物含有层、直接或通过中间层层合在上述药物含有层一侧的第一功能层、和直接或通过中间层层合在前述药物含有层另一侧的第二功能层的药剂的制造方法，该制造方法含有下述步骤(a)、(b)及(c)。
(a)准备第一中间体的步骤，该第一中间体具有含热塑性高分子作为基质的第一药物含有层、和直接或通过中间层层合在上述第一药物含有层一侧的第一功能层，上述第一药物含有层的另一侧暴露出来；(b)准备第二中间体的步骤，该第二中间体具有含热塑性高分子作为基质的第二药物含有层、和直接或通过中间层层合在上述第二药物含有层一侧的第二功能层，上述第二药物含有层的另一侧暴露出来；(c)使上述第一中间体的上述第一药物含有层和上述第二中间体的上述第二药物含有层进行热熔结的步骤。
在本发明的制造方法中，当在一侧直接或通过中间层层合了第一功能层的药物含有层的另一侧直接或通过中间层层合第二功能层时，不是在药物含有层或其上层合的中间层上涂布、喷雾第二功能层形成液和进行干燥，而是使第一中间体的第一药物含有层和第二中间体的第二药物含有层进行热熔结。第一中间体的第一药物含有层和第二中间体的第二药物含有层进行热熔结时所需要的加热时间，比在药物含有层或其上层合的中间层上涂布、喷雾了第二功能层形成液后进行干燥所需要的加热时间短。另外，形成第一药物含有层时(第一药物含有层形成液干燥时)所需要的加热时间及形成第二药物含有层时(第二药物含有层形成液干燥时)所需要的加热时间，比作为最终制品的药剂的药物含有层自始作为一个药物含有层而形成时所需要的加热时间短。因此，根据本发明的制造方法，可以确保第一药物含有层及第二药物含有层中的药物的稳定性。
另外，在本发明的制造方法中，由于使第一药物含有层及第二药物含有层中含有热塑性高分子，因此使第一中间体及第二中间体进行热熔结时，没有必要在第一药物含有层及第二药物含有层上形成粘结剂层。
对于本发明制造方法的优选实施方式来说，上述药剂为口服制剂，上述热塑性高分子是热塑性可食用高分子。在本实施方式中，上述热塑性可食性高分子优选为选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物及聚醋酸乙烯酯中的一种或两种以上的热塑性可食用高分子。另外，在本实施方式中，上述第一功能层和/或上述第二功能层优选为水溶胀性凝胶形成层。
通过本发明，可以提供一种具有药物含有层、直接或通过中间层层合在药物含有层一侧的第一功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)、和直接或通过中间层层合在药物含有层另一侧的第二功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)的药剂的制造方法，该方法尽可能地缩短了对药物的加热时间，并尽可能地减少了药剂制造所需要的步骤数。
本发明的药剂的制造方法中说明各步骤的模式图。
附号说明1…药剂11a…第一中间体11b…第二中间体
2a…第一功能层2b…第二功能层3…药物含有层3a…第一药物含有层3b…第二药物含有层具体实施方式
以下，基于附图对本发明进行详细说明。
图1为表明本发明的制造方法的一个实施方式的模式图。
如图1所示，本实施方式所涉及的制造方法是由药物含有层3、直接层合在药物含有层3一侧的第一功能层2a、和直接层合在药物含有层1另一侧的第二功能层2b构成的药剂1的制造方法。
药剂1优选为膜状药剂。通过加工成膜状药剂，可以抑制制剂中的含水量较低，因此与含有大量水的软膏状制剂相比，药剂中所含的药物(特别是易水解的药物)的稳定性得到了提高。另外，制剂的操作容易，同时还能谋求包装成本的降低。药物含有层3的厚度可以根据药物含有量等进行适宜调节，药剂1为膜状制剂时，药物含有层3的厚度优选为0.1～1000μm，更优选为10～200μm。如果药物含有层的厚度不足0.1μm，则难于进行精度良好的膜化(即，药物含有层3中的药物量不均匀)，另一方面，如果药物含有层3的厚度超过1000μm，则膜硬度变高，难以服用。
药剂1的种类没有特别的限定，作为其具体例子，可以列举口服制剂、口腔粘膜贴剂等。
如图1所示，药剂1是通过热熔结第一中间体11a和第二中间体11b而制造的。
如图1所示，第一中间体11a是由直接层合在支持体4a上的第一功能层2a、和直接层合在第一功能层2a上的第一药物含有层3a构成。在第一中间体11a上，在第一药物含有层3a的一侧层合了第一功能层2a，另一侧暴露在外。
如图1所示，第二中间体11b是由直接层合在支持体4b上的第二功能层2b、和直接层合在第二功能层2b上的第二药物含有层3b构成。在第二中间体11b上，在第二药物含有层3b的一侧层合了第二功能层3b，另一侧暴露在外。
如图1所示，使第一中间体11a和第二中间体11b进行热熔结时，将第一中间体11a的第一药物含有层3a的暴露面，和使第二中间体11b的第二药物含有层3b的暴露面相对，使第一药物含有层3a和第二药物含有层3b热熔结。
热熔结条件可以根据第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的热塑性高分子的种类进行适当调节。热熔结时，温度通常为60～150℃，优选为90～120℃，压力通常为0.1kgf/cm2以上，优选为0.5kgf/cm2以上，处理时间为0.1～5秒，优选为0.5～3秒。
如图1所示，第一中间体11a可以通过以下方式制造，即，在支持体4a上形成第一功能层2a后，在第一功能层2a上形成第一药物含有层3a。另外，如图1所示，第二中间体11b可以通过以下方式制造，即，在支持体4b上形成第二功能层2b后，在第二功能层2b上形成第二药物含有层3b。但是，第一中间体11a和第二中间体11b的制造方法并不局限于此。
在支持体4a上形成第一功能层2a可以通过以下方式进行，例如，用含有第一功能层的构成成分的第一功能层形成液在支持体4a上进行涂布、喷雾等后，使其干燥。在支持体4a上涂布、喷雾的第一功能层形成液量可以进行适当地调节。第一功能层形成液的溶剂可根据溶质的种类进行适当地选择，作为其具体例子，可以列举精制水、乙醇等。干燥温度通常为50～120℃，优选为60～90℃，干燥时间通常为1～15分钟，优选为1～10分钟。在支持体4b上形成第二功能层2b也可以按同样方式进行。
第一功能层2a上形成第一药物含有层3a可以通过以下方式进行，例如，用含有药物含有层的构成成分的药物含有层形成液在第一功能层2a上进行涂布、喷雾等后，使其干燥。在第一功能层2a上涂布、喷雾的药物含有层形成液量可以进行适当地调节。药物含有层形成液的溶剂可根据溶质的种类进行适当地选择，作为其具体例子，可以列举乙醇、醋酸乙酯、甲苯、精制水等。干燥温度通常为50～120℃，优选为60～90℃，干燥时间通常为1～15分钟，优选为1～10分钟。在第二功能层2b上形成第二药物含有层3b也可以按同样方式进行。
支持体4a及4b的种类没有特别的限定，作为其具体例子，可以列举根据需要采用有机硅类剥离剂等对聚对苯二甲酸乙二酯膜、聚丙烯膜等树脂膜，或玻璃纸、白土涂布纸、层合纸(主要是聚乙烯层合纸)等纸进行剥离处理后得到的材料。支持体4a及4b可以是同一种支持体，也可以是不同种的支持体。
第一功能层2a和第二功能层2b是具有预定功能的层，其功能没有特别的限定。第一功能层2a和第二功能层2b可以具有同样的功能，也可以具有不同的功能。当药剂1为口服制剂时，第一功能层2a和/或第二功能层2b优选是水溶胀性凝胶形成层。“水溶胀性凝胶形成层”是指含有水溶胀性凝胶形成剂、可通过水分溶胀而形成凝胶的层。
第一功能层2a和第二功能层2b的厚度可以进行适当地调节。当第一功能层2a和/或第二功能层2b是水溶胀性凝胶形成层时，水溶胀性凝胶形成层的厚度优选为10～1000μm，更优选为20～500μm。如果水溶胀性凝胶形成层的厚度不足10μm，则不能充分形成凝胶，不能利用水溶胀性凝胶形成层充分地遮蔽药物的味道和/或气味，另一方面，如果水溶胀性凝胶形成层的厚度超过1000μm，则投入到患者口腔中时仅通过唾液还不能充分溶胀以形成凝胶，难以服用。
水溶胀性凝胶形成层中所含的水溶胀性凝胶形成剂的种类没有特别的限定，只要能通过水而进行溶胀和形成凝胶即可，可以是交联的，也可以是未交联的。作为水溶胀性凝胶形成剂的具体例子，可以列举羧基乙烯基聚合物、淀粉及其衍生物、琼脂、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、カラゲ一ン、葡聚糖、黄蓍胶、明胶、果胶、透明质酸、胶凝剂(ヅェランガム)、胶原、酪蛋白、黄原胶等。
在这些水溶胀性凝胶形成剂中，优选交联的羧基乙烯基聚合物，特别优选交联的聚丙烯酸。交联的羧基乙烯基聚合物，特别是交联的聚丙烯酸不会对成膜剂的成膜能力带来不良影响，膨润时可以显示出适当的凝胶强度。
交联可以根据被交联分子的种类用交联剂实施。例如，对于羧基乙烯基聚合物，可以采用多价金属化合物进行交联。作为这种多价金属化合物的具体例子，可以列举氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、硫酸铝钾、氯化铁明矾、硫酸铝铵、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌等。
当药剂1为膜状制剂时，水溶胀性凝胶形成层有必要形成膜状，因此为了提高水溶胀性凝胶形成层的成膜性，优选水溶胀性凝胶形成层中含有成膜剂。在这种情况下，水溶胀性凝胶形成层中的水溶胀性凝胶形成剂的含量优选为15～70重量％，优选成膜剂的含量为30～85重量％。
水溶胀性凝胶形成层中所含的成膜剂的种类没有特别的限定，只要具有成膜能力即可。作为成膜剂的具体例子，可以列举聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟烷基纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素)、烷基纤维素(例如，甲基纤维素、乙基纤维素)、羧烷基纤维素(例如，羧甲基纤维素)、(甲基)丙烯酸及其酯、黄原胶、カラギ一ナン、藻酸等。
优选成膜剂为水溶性的。当成膜剂为水溶性时，水分易浸入水溶胀性凝胶形成层中，可以在口腔中迅速达到水溶胀性凝胶形成层的溶胀和形成凝胶。
作为水溶性成膜剂，例如可以列举聚乙烯醇；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等羟烷基纤维素；甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；黄原胶；カラギ一ナン；藻酸等。
为了赋予水溶胀性凝胶形成层以适度的柔软性，还可以使水溶胀性凝胶形成层中含有增塑剂。作为增塑剂，例如可以列举丙二醇、聚乙二醇、甘油及山梨糖醇、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯及柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、山梨糖醇等。
在水溶胀性凝胶形成层中，还可以含有用于遮蔽药物味道或气味的遮蔽剂。通过使水溶胀性凝胶形成层中含有遮蔽剂，可以提高通过水溶胀性凝胶形成层遮蔽药物味道和气味的效果，从而可以有效地防止服药依从性的降低。作为遮蔽剂，例如可以使用柠檬酸、酒石酸、富马酸等赋予酸味的物质，糖精、甘草酸、白糖、果糖、甘露醇等甜味剂，薄荷醇、薄荷油等清凉剂，天然或合成香料等。
在水溶胀性凝胶形成层中含有聚乙烯醇作为成膜剂时，这些成膜剂还可以起到遮蔽剂的作用。这时，优选使用具有遮蔽作用的成膜剂，同样优选使用具有遮蔽作用的水溶胀性凝胶形成剂。
在水溶胀性凝胶形成层中，还可以含有羟基苯甲酸甲酯及羟基苯甲酸丙酯等防腐剂、食用色淀着色剂等着色剂等。
由于这些添加剂的混入通常使形成了膜状的水溶胀性凝胶形成层的强度降低，由此水分更易于浸入水溶胀性凝胶形成层中，通过浸入水溶胀性凝胶形成层的水分使水溶胀性凝胶形成剂溶胀并形成凝胶变得更容易。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中除含有应加入的药物外，还含有作为基质的热塑性高分子。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的药物是所应投送给患者的药物，其种类没有特别限定。当药剂1为口服制剂时，作为第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的药物，例如，作用于中枢神经的药物可列举阿米妥、苯二氮类制剂、三唑苯二氮、硝基安定、戊巴比妥等催眠药，盐酸阿米替林、盐酸丙脒嗪、甲安定、利眠宁、氯丙嗪、安定、舒必利、氟哌啶醇等作用于精神药，安坦、左旋多巴等抗帕金森氏病药，阿斯匹林、异丙基安替比林、消炎痛、二氯苯胺苯乙酸钠、甲灭酸、链激酶、链道酶、舍雷肽酶、链霉蛋白酶等镇痛药及抗炎药，ATP、长春西汀等中枢神经代谢活化药；作用于呼吸器官的药物可列举羟甲司坦、盐酸溴苄环己铵等去痰药，盐酸壬酸甘油酯、苯咪唑嗪、茶碱、硫酸间羟舒喘宁、曲尼司特、盐酸丙卡特罗、富马酸酮替芬等抗喘药；作用于循环系统的药物可列举氨茶碱、洋地黄毒甙、地高辛等强心剂，阿马林、双异丙吡胺、盐酸普鲁卡因胺、盐酸麦西雷丁等抗心律失常药物，亚硝酸戊酯、盐酸心得舒、二硝酸异山梨醇酯、尼可地尔、丙烯氧心得安、潘生丁、盐酸克冠二氮卓、盐酸硫氮酮、硝化甘油、硝苯吡啶、盐酸戊脉安等防心绞痛药物，胰激肽原酶等毛细血管扩张药物，氨酰心安、卡托普利、盐酸氯压定、酒石酸美托洛尔、类甾醇螺旋内酯、氨苯蝶啶、三氯甲噻嗪、硝苯苄胺啶、盐酸肼苯哒嗪、双氢氯噻嗪、盐酸哌唑嗪、利尿磺胺、盐酸普奈洛尔；恩萘普利、甲基多巴、盐酸柳胺苄心定、利血平等抗高血压药物，安妥明、硫酸葡聚糖、尼可莫尔、戊四烟酯等抗动脉硬化药物；血液及造血用药可以列举卡巴克络磺酸钠、抗血纤溶环酸等止血药，盐酸噻氯匹定、丙酮苄羟香豆素钾等抗血栓形成药，硫酸铁等治疗贫血的药物；作用于消化系统的药物可以列举甘菊环、尿囊素羟铝、甲氰咪胺、盐酸呋喃硝胺、法莫替丁、替普瑞酮、瑞巴匹特等抗溃疡药，哌双咪酮、灭吐灵等止吐剂，番泻叶苷等泻药，消化酶制剂，甘草甜素、肝浸膏制剂等肝病治疗药物；对代谢性疾病起作用的药物可列举优降糖、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲等抗糖尿病药，别嘌呤醇、秋水仙碱等痛风治疗药；眼科领域中的药物可以列举乙酰唑胺；耳鼻科领域中的药物可以列举盐酸地芬尼多、甲磺酸倍他司丁等抗晕眩药；化学疗法药物和抗生素可以列举异烟肼、盐酸乙胺丁醇、氧氟沙星、红霉素硬脂酸酯、氯氨下头孢菌素、诺氟沙星、磷霉素钙、盐酸二甲胺四环素、利福平、罗他霉素等；抗恶性肿瘤药物可以列举环磷酰胺、喃氟啶等；抑制免疫药物可以列举咪唑硫嘌呤等；激素类及内分泌治疗药物可以列举黄体激素、唾腺激素、甲巯咪唑、强的松龙、倍他米松、碘塞罗宁、左旋甲状腺素等；生体内活性物质(自体有效物质)可以列举富马酸铁线莲亭、马来酸D-氯苯朴尔敏等抗阻胺药；阿法骨化醇、维生素B12辅酶、烟酸维生素E、MEKOPALAMIN等维生素等等。
第一药物含有层3a中所含的药物和第二药物含有层3b中所含的药物可以是同一种，也可以是不同种类。另外，第一药物含有层3a和第二药物含有层3b可以分别只含有一种药物，也可以含有两种以上的药物。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的药物量可以根据药物的种类等进行适当调节。第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含药物的总和就是药剂1的药物含有层3所含的药物量。第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的药物量通常是第一药物含有层3a和第二药物含有层3b的80重量％以下，优选为40重量％以下，更优选为30重量％以下。如果药物量超过第一药物含有层3a和第二药物含有层3b的80重量％，则膜状制剂的膜强度降低。还有，第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含药物量的下限值通常为0.001重量％左右。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的热塑性高分子没有特别的限定，只要具有热塑性即可。当药剂1为口服制剂时，热塑性高分子为热塑性可食用高分子，作为其具体例子，可以列举聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚醋酸乙烯酯等。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的热塑性高分子可以是同一种，也可以是不同种类。第一药物含有层3a和第二药物含有层3b可以分别只含有一种热塑性高分子，也可以含有两种以上的热塑性高分子。
第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的热塑性高分子的量可以根据热塑性高分子的种类等进行适当调节，通常为第一药物含有层3a和第二药物含有层3b的20重量％以上，优选为40重量％以上。如果热塑性高分子不足20重量％，则不能充分地形成第一药物含有层3a和第二药物含有层3b。应予说明，第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的热塑性高分子的上限值是从100重量％中减去第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中所含的药物的最小含量后得到的值，可以根据药物的种类进行适当设定。
在第一药物含有层3a和第二药物含有层3b中，作为用于使应投入的药物以所希望的状态保持在药物含有层中的基质，除了热塑性高分子外，还可以含有药学上允许的赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂，以及遮蔽剂、着色剂等。
在第一中间体11a及第二中间体11b中，第一功能层2a及第二功能层2b分别直接层合在支持体4a及支持体4b上，但第一功能层2a及第二功能层2b也可以分别通过中间层层合在支持体4a及支持体4b上。另外，在第一中间体11a及第二中间体11b中，第一药物含有层3a和第二药物含有层3b分别直接层合在第一功能层2a及第二功能层2b上，但第一药物含有层3a和第二药物含有层3b也可以分别通过中间层层合在第一功能层2a及第二功能层2b上。此时，就制成了由药物含有层3、直接或通过中间层层合在药物含有层3一侧的第一功能层2a和直接或通过中间层层合在药物含有层3另一侧的第二功能层2b构成的药剂。
中间层的种类没有特别的限定，作为其具体例子，可以列举药物含有层、功能层、粘结剂层等。中间层可以由一种层构成，也可以由两种以上的层构成。
粘结层中所含的粘结剂没有特别的限定，只要是药学上允许的即可，作为其具体例子，可以列举羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠等聚丙烯酸或其药学上允许的无毒性盐、丙烯酸共聚物或其药学上允许的盐、羧甲基纤维素及其钠盐等亲水性纤维素衍生物、支链淀粉、聚烯吡酮、梧桐胶、果胶、黄原胶、黄蓍胶、藻酸、阿拉伯树胶、酸性多糖类或其衍生物或其药学上允许的盐等。
根据需要，药剂1可以冲压成圆形、椭圆形、多边形等任意形状，也可以开槽。
实施例以下，通过实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明的范围并不局限于这些实施例。
(1)水溶胀性凝胶形成层形成液(涂布液A)的制备制备用于形成水溶胀性凝胶形成层的涂布液A。制备程序如下。首先，取140g精制水，在其中添加1.0g氯化钙，搅拌约10分钟使其完全溶解。然后，边搅拌溶液，边在该溶液中缓慢添加6g聚丙烯酸(ヅュンロンPW-111(日本纯药))，搅拌约1小时使其完全溶解。然后，边搅拌溶液，边缓慢添加17g聚乙烯醇(ゴ-セノ-ルEG-05T(日本合成化学))，一边加热到70℃，一边搅拌约1小时，使其完全溶解。
另外，通过氯化钙电离生成的钙离子使聚丙烯酸交联，交联的聚丙烯酸起着水溶胀性凝胶形成剂的作用，聚乙烯醇起着成膜剂的作用。
(2)药物含有层形成液(涂布液B)的制备制备用于形成药物含有层的、具有以下表1所示组成的涂布液B。制备顺序如下。首先，在乙醇或醋酸乙酯中添加7g法莫替丁及0.2g氧化钛，用均化器进行充分分散。然后，边搅拌溶液，边在该溶液中添加15g羟丙基纤维素(以下称为“HPC”)(SLグレ-ド(日本曹达))、聚乙烯基吡咯烷酮(以下称为“PVP”)(プラスドンK-29/32(ISP日本))、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(以下称为“P(VP-VAc)”)(プラスドンS-630(ISP日本))或聚醋酸乙烯酯(以下称为“PVAc”)(ゴ-セニ-ルNZ-32(日本合成化学))，缓慢添加8g甘油(关东化学)，搅拌约1小时使其完全溶解。适当调节溶剂量使溶液粘度达到2000～6000Pa·s。另外，PVP、P(VP-VAc)和PVAc是热塑性高分子，因此可以热熔结。
(3)粘结剂层形成液(涂布液C)的制备制备用于形成粘结剂层的涂布液C。制备顺序如下。首先，在醋酸乙酯中添加10g PVAc，搅拌约1小时使其完全溶解。另外，PVAc是热塑性高分子，因此可以热熔结。
将涂布液A进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成30g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于单面经过有机硅树脂剥离处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式会社制，制品名SP-PET3801)的有机硅树脂剥离面的反向面上，在80℃下干燥10分钟，形成水溶胀性凝胶形成层。
将涂布液B(表1中的配方1、配方2或配方3)进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成70g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于上述水溶胀性凝胶形成层上，在80℃下干燥10分钟，形成药物含有层。
由此，就制备了在上述聚对苯二甲酸乙二酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层和药物含有层的第一中间体及第二中间体。
然后，在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下，使上述第一中间体及第二中间体的药物含有层之间进行热熔结。
由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层及水溶胀性凝胶形成层的口服制剂。
与实施例1同样，在单面经过有机硅树脂剥离处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式会社制，制品名SP-PET3801)的有机硅树脂处理面的反向面上形成水溶胀性凝胶形成层。
将涂布液B(表1中的配方4)进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成140g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于上述水溶胀性凝胶形成层上，在80℃下干燥20分钟，形成药物含有层。
将涂布液A进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成30g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其分散涂布于上述药物含有层上，在80℃下干燥15分钟，形成水溶胀性凝胶形成层。
由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层及水溶胀性凝胶形成层的口服制剂。
与实施例1同样，在单面经过有机硅树脂剥离处理的聚对苯二甲酸乙二酯膜(リンテック株式会社制，制品名SP-PET3801)的有机硅树脂处理面的反向面上形成水溶胀性凝胶形成层。
将涂布液B(表1中的配方4)进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成70g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于上述水溶胀性凝胶形成层上，在80℃下干燥10分钟，形成药物含有层。
将涂布液C进行充分脱泡后，使用间隙被调节至可形成10g/m2的干燥涂布量的上胶机，将其延展涂布于上述药物含有层上，在80℃下干燥3分钟，形成粘结剂层。
由此，就制备了在上述聚对苯二甲酸乙二酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层和粘结剂层的第一中间体及第二中间体。
然后，在100℃、1kgf/cm2、2秒的条件下，使上述第一中间体及第二中间体的粘结剂层之间进行热熔结。
由此，就制成了在上述聚对苯二甲酸乙二酯膜上依次层合了水溶胀性凝胶形成层、药物含有层、粘结剂层、药物含有层及水溶胀性凝胶形成层的口服制剂。
实施例1～3及比较例1～2中的药物加热时间(秒)、总步骤数及对药物含有层进行加热的步骤数示于表2中。
另外，总步骤数的详细情况为对于比较例1(3个步骤)，水溶胀性凝胶形成层的形成步骤为2个步骤，药物含有层的形成步骤为1个步骤；对于比较例2(7个步骤)，第一中间体的制造步骤(水溶胀性凝胶形成层的形成步骤、药物含有层的形成步骤及粘结剂层的形成步骤)为3个步骤，第二中间体的制造步骤(与第一中间体制备步骤相同)为3个步骤，第一中间体和第二中间体的热熔结步骤为1个步骤；对于实施例1～3(5个步骤)，第一中间体的制造步骤(水溶胀性凝胶形成层的形成步骤及药物含有层的形成步骤)为2个步骤，第二中间体的制造步骤(与第一中间体的制备步骤相同)为2个步骤，第一中间体和第二中间体的热熔结步骤为1个步骤。
另外，对药物含有层进行加热的步骤数的详细情况为对于比较例1(2个步骤)，是药物含有层的形成步骤(1个步骤)、在药物含有层上形成水溶胀性凝胶形成层的步骤(1个步骤)；对于比较例2(3个步骤)，是药物含有层的形成步骤(1个步骤)、在药物含有层上形成粘结剂层的步骤(1个步骤)、第一中间体和第二中间体的热熔结步骤(1个步骤)；对于实施例1～3，是药物含有层的形成步骤(1个步骤)、第一中间体和第二中间体的热熔结步骤(1个步骤)，但是在对药物含有层加热的时间上，实施例1～3比比较例1及2短。
根据本发明，可以提供一种药剂制造方法，所述药剂具有药物含有层、直接或通过中间层层合在药物含有层一侧的第一功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)、和直接或通过中间层层合在药物含有层另一侧的第二功能层(例如，水溶胀性凝胶形成层)，该方法尽可能地缩短了对药物的加热时间，并尽可能地减少了药剂制造所需要的步骤数。
权利要求
1.一种具有药物含有层、直接或通过中间层层合在药物含有层一侧的第一功能层、和直接或通过中间层层合在上述药物含有层另一侧的第二功能层的药剂的制造方法，该方法包括下述步骤(a)、(b)及(c)，(a)准备第一中间体的步骤，该第一中间体具有含热塑性高分子作为基质的第一药物含有层、和直接或通过中间层层合在上述第一药物含有层一侧的第一功能层，上述第一药物含有层的另一侧暴露在外；(b)准备第二中间体的步骤，该第二中间体具有含热塑性高分子作为基质的第二药物含有层、和直接或通过中间层层合在上述第二药物含有层一侧的第二功能层，上述第二药物含有层的另一侧暴露在外；(c)使上述第一中间体的上述第一药物含有层和上述第二中间体的上述第二药物含有层进行热熔结的步骤。
2.权利要求1所述的制造方法，其中上述药剂为口服制剂，上述热塑性高分子是热塑性可食用性高分子。
3.权利要求2所述的制造方法，其中上述热塑性可食用性高分子为选自聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物及聚醋酸乙烯酯中的一种或两种以上的热塑性可食用性高分子。
4.权利要求2或3所述的制造方法，其中上述第一功能层和/或上述第二功能层为水溶胀性凝胶形成层。
全文摘要
本发明的目的是提供一种具有药物含有层、直接或通过中间层层合在药物含有层一侧的第一功能层、和直接或通过中间层层合在药物含有层另一侧的第二功能层的药剂的制造方法，其目的是尽可能地缩短了对药物的加热时间，并尽可能地减少了药剂制造所需要的步骤数，该方法包括准备具有含热塑性高分子作为基质的第一药物含有层3a、和层合在上述第一药物含有层3a一侧的第一功能层2a，且第一药物含有层3a的另一侧暴露在外第一中间体11a；准备具有含热塑性高分子作为基质的第二药物含有层3b、和层合在上述第二药物含有层3b一侧的第二功能层2b，且上述第二药物含有层3b的另一侧暴露在外的第二中间体11b；使第一中间体11a的第一药物含有层3a和第二中间体11b的第二药物含有层3b进行热熔结。
文档编号A61K31/426GK1950070SQ20058001479
公开日2007年4月18日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月17日
发明者野上英志 申请人:琳得科株式会社