专利名称：吡啶基－取代的卟啉化合物及其用法的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡啶基-取代的卟啉化合物，包括有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物的组合物，和用于治疗或预防由于暴露于活性物质下引起的损伤、由于手术引起的勃起功能障碍、肺病、氧过多、神经变性疾病、肝病、心麻痹期间的心肌损伤、炎症性状况、再灌注损伤、缺血性状况、心血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、癌、癌化疗的副作用或照射诱导的损伤，或用于延长具有氧化倾向的化合物的半衰期的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物。
2.背景技术氧化剂为细胞代谢的正常副产物。然而，已知活性氧物质如过氧化物(“O2-”)和由O2-形成的活性中间体破坏生物学目标。例如，J.Lee等人，J.Am.Chem.Soc.1207493-7501(1998)公开了活性的氧和氮物质在线粒体呼吸和细胞程序死亡的调节和抑制中起作用。
S.Cuzzocrea等人，Pharm.Rev.，53135-159(2001)公开了得自氧的生物学相关性自由基包括O2-、过羟基自由基(“HO2-”)和氧化一氮(“NO”)。O2-的一个来源为促炎细胞因子，其在缺血后的再灌注过程中产生O2-。这个参考文献公开了NO与O2-根据以下反应形成活性过氧亚硝基阴离子(“ONOO-”)NO+O2-—————→ONOO-该参考文献另外公开了ONOO-的形成增强NO和O2-的细胞毒潜力。
在动物中，超氧化物歧化酶(“SOD”)对抗这些活性物质的作用。SOD为根据以下反应催化O2-转化为过氧化氢和氧的金属酶2O2-+2H+———→H2O2+O2。
据报导，某些合成的金属大环也催化活性物质转化为活性较差的产物。Riley等人的美国专利6,204,259公开了包括Mn(II)或Mn(III)金属的五氮杂大环可以催化O2-转化为氧和过氧化氢。
Spasojevic等人，Biology and Chemistry4(5)526-533(2000)公开了锰(II)和锰(III)的四-5，10，15，20-(2-N-乙基吡啶鎓)卟啉复合物为氧的催化性清除剂。
J.Lee等人，J.Am.Chem.Soc.1207493-7501(1998)公开了O2-和ONOO-被金属卟啉5，10，15，20-四(N-甲基-4-吡啶基)卟啉铁(III)分解。
Lee等人，Bioorg.Med.Chem.Letters72913-2918(1997)公开了5，10，15，20-四(N-甲基-4-吡啶鎓)卟啉锰(III)在生物抗氧化剂如维生素C、gluthionate和维生素E的存在下催化ONOO-的还原。
授权给Nguyen等人的美国专利5,630,137公开了包含与金属卟啉组合的SOD的化妆组合物，据说其可用于治疗由自由基引起的皮肤和毛发障碍。该专利公开了天然存在的金属卟啉如叶绿素、叶绿酸和血红蛋白据说增强SOD的抗自由基作用的应用。
德国专利公开DE 19647640 A1公开了其中两个金属卟啉化合物在卟啉环的中位共价结合的金属卟啉二聚物。该专利公开声称该二聚物可用于催化氧转移过程。
国际公开WO 99/55388公开了中位取代的金属卟啉复合物，其中中位取代基为酯、烷基、烷基卤和酰胺基团。该公开另外声称这种化合物可用于调节细胞水平的氧化剂和这些氧化剂所参与的过程。
金属卟啉也被报道说通过结合于四复合体(quadraplex)DNA而抑制端粒酶活性。例如，Shi等人，J.Med.Chem.444509-4523(2002)公开了与DNA的四复合体结构相互作用的中位-四(N-甲基吡啶鎓)金属卟啉的阳离子形式。
授权给Wheelhouse等人的美国专利6,087,493公开了其中吡啶基环的氮原子被氢、烷基、烷基羟基、烷基胺、烷基乙酸酯或烷基硫酸酯基团取代的中位-四(吡啶基)金属卟啉。该专利声称这种化合物可用作端粒酶抑制剂。
授权给Riley等人的美国专利6,204,259公开了据说可用于治疗炎症性疾病状态和再灌注损伤的包括Mn(II)或Mn(III)金属的五氮杂大环。
授权给Crapo等人的美国专利6,127,356公开了其中中位取代基为芳基、取代芳基、环烷基、4-吡啶基或N-取代的4-吡啶基的中位取代的金属卟啉。该专利另外公开了其中吡啶基环的氮原子被烷基、烷基羟基、烷基胺、烷基羧酸酯、烷基硫酸酯或烷基磷酸酯取代的中位-四(吡啶鎓)金属卟啉。该专利声称公开的金属卟啉起到作为SOD的模拟物的作用。
Misko等人，J.Biol.Chem.27315646-15653(1998)公开了5，10，15，20-四(N-甲基-4-吡啶鎓)卟啉铁(III)催化ONOO-向硝酸根的转化。作者还公开了5，10，15，20-四(N-甲基-4-吡啶鎓)卟啉铁(III)据说可用于减少炎症部位的细胞损伤。
国际公开WO 00/75144 A2公开了其中吡啶基片段在相对于氮原子的吡啶基环的2(“邻位”)、3(“间位”)或4(“对位”)位连接于卟啉环的中位碳原子的5，10，15，20-四(N-烷基吡啶鎓)金属卟啉。该公开声称中位-四(N-烷基吡啶鎓)金属卟啉可用于治疗炎症疾病，包括关节炎、炎症性肠病和急性呼吸道疾病综合症，和用于治疗缺血-再灌注损伤。
授权给Crapo等人的美国专利5,994,339公开了其中吡啶基环的氮原子被烷基、烷基羟基、烷基胺、烷基羧酸酯、烷基硫酸酯或烷基磷酸酯取代的Mn-、Fe-和Cu-基5，10，15，20-四(N-烷基-4-吡啶鎓)金属卟啉。该专利还声称5，10，15，20-四(N-烷基-4-吡啶鎓)金属卟啉可用作SOD的模拟物并用于治疗炎症性状况。
授权给Stern等人的美国专利6,245,758 B1公开了5，10，15，20-四(吡啶基)金属卟啉及其相应的N-烷基吡啶鎓盐，据说用于治疗包括炎症疾病和缺血性再灌注的病症的应用。据说用于金属卟啉中的金属包括Mn、Fe、Ni和V。
授权给Fridovich等人的美国专利申请公开2002/0042407公开了据说可用于调节氧化剂如O2-的细胞内或细胞外水平的5，10，15，20-四(N-烷基吡啶鎓)金属卟啉。据说用于金属卟啉中的金属包括Fe、Mn、Co、Ni和Zn。该公开还公开了使用这些5，10，15，20-四(N-烷基吡啶鎓)金属卟啉的方法，据说用于治疗病症例如皮肤和肺的炎症性疾病；缺血再灌注损伤；眼病例如青光眼、黄斑变性和白内障；和中枢神经系统的疾病。
然而，仍然很需要有用的化合物、组合物和方法，其可用于治疗或预防暴露于活性物质下引起的损伤、手术引起的勃起功能障碍、肺病、氧过多、神经变性疾病、肝病、心麻痹期间的心肌损伤、炎症性状况、再灌注损伤、缺血性状况、心血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、癌、癌化疗的副作用或照射诱导的损伤，或用于延长具有氧化倾向的化合物的半衰期。
在本申请部分2中对于任何参考文献的引用不是对参考文献作为本申请的先有技术的承认。
3.发明内容本发明包括式(A)的化合物 其中M为Fe或Mn；f为0或1；每个R独立地为-C(O)OH或-C(O)O-；每个X-独立地为带负电荷的平衡离子；和n＝(f)+(R基团的总数，其中R为-C(O)OH)。
式(A)的化合物(“吡啶基-取代的卟啉化合物”可用于治疗或预防主体中的由于暴露于活性物质下引起的损伤、手术引起的勃起功能障碍、肺病、氧过多、神经变性疾病、肝病、心麻痹期间的心肌损伤、炎症性状况、再灌注损伤、缺血性状况、心血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、癌、癌化疗的副作用或照射诱导的损伤，或用于延长具有氧化倾向的化合物的半衰期(都称为“状况”)。
本发明还涉及包括有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。该组合物可用于治疗或预防主体中的状况。
本发明另外涉及治疗或预防状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物。
通过参考以下的详细说明、附图和说明性实施例可以更完全地理解本发明，其意在举例说明本发明的非限制性实施方案。
4.
图1表示在暴露于6Gy的电离照射之前用化合物3A预处理的Balb/c小鼠的存活曲线。X轴表示照射后的天数，Y轴表示存活小鼠与被照射小鼠的总数的比。线-■-表示用化合物3A处理的小鼠(n＝10)，在照射前二小时用2mg/kg剂量处理，随后在照射后每12小时给药2mg/kg剂量直到死亡。线-□-表示未经治疗的小鼠的对照组(n＝10)。
图2表示在暴露于6Gy的电离照射之后用化合物3A处理的Balb/c小鼠的存活曲线。X轴表示照射后的天数，Y轴表示存活小鼠与被照射的小鼠的总数的比。线-■-表示用化合物3A处理的小鼠(n＝10)，在照射后的十分钟用2mg/kg剂量处理，随后每12小时重复给药2mg/kg剂量直到死亡。线-□-表示未经治疗的小鼠的对照组(n＝10)。
图3表示在暴露于6Gy的电离照射之后用化合物3A处理的Balb/c小鼠的存活曲线。X轴表示照射后的天数，Y轴表示存活小鼠与被照射的小鼠的总数的比。线-■-表示用化合物3A处理的小鼠(n＝10)，在照射后的十分钟用10mg/kg剂量处理，随后每12小时重复给药10mg/kg剂量，持续30天的时间段。线-□-表示未经治疗的小鼠的对照组(n＝10)。
图4表示化合物3对暴露于过氧化氢、过氧亚硝基阴离子、从黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤产生的过氧化物或由Angeli′s盐产生的硝酰基下的人A549和鼠RAW细胞中线粒体呼吸的影响。最右侧四组柱状图表示细胞毒素加上化合物3的μM数。
图5表示化合物3对肌酸激酶(CK)释放的影响，肌酸激酶(CK)为大鼠中由左前降支冠状动脉(LAD)阻塞和再灌注诱导的心肌坏死的标识物。三个柱状图从左至右表示缺血前、媒介物和6mg/kg的化合物3。
图6表示化合物3对大鼠中由LAD阻塞和再灌注诱导的心肌坏死的影响，其中AAV表示处于危险之中的区域，LV表示左心室。各个图中的四个柱状图从左至右表示媒介物、1mg/kg的化合物3、3mg/kg的化合物3和6mg/kg的化合物3。
图7表示经历失血性休克和复苏的大鼠中平均血压(BP)和平均存活时间的时间过程。数值表示为平均值±SEM。*，P＜0.05对用媒介物处理的大鼠。
图8表示用媒介物处理和用化合物3治疗的大鼠在复苏之后1小时的心脏功能。各个图中的三个柱状图从左至右表示假物(sham)、用媒介物处理的大鼠和用化合物3治疗(6mg/kg，i.v.)的大鼠。数值为平均值±SEM。假物(n＝4)、媒介物(n＝8)、化合物3(n＝7)；*，P＜0.05对用媒介物处理的大鼠；#，P＜0.05对假物大鼠。
图9表示用媒介物处理和用化合物3治疗的组中丙氨酸转氨酶(ALT)和肌酸(CRE)的血浆水平。各个图中的三个柱状图从左至右表示假物、用媒介物处理的大鼠和用化合物3治疗(6mg/kg，i.v.)的大鼠。数值为平均值±SEM。假物(n＝4)、媒介物(n＝8)、化合物3(n＝7)；*，P＜0.05对用媒介物处理的大鼠；#，P＜0.05对假物大鼠。
图10表示在假物动物、在用媒介物处理和用化合物3治疗的失血性休克组中的肺髓过氧物酶水平(MPO)。图中的三个柱状图从左至右表示假物、用媒介物处理的大鼠和用化合物3治疗的大鼠。数值为平均值±SEM。假物(n＝4)、媒介物(n＝8)、化合物3(n＝7)；*，P＜0.05对用媒介物处理的大鼠；#，P＜0.05对假物大鼠。
图11表示有和没有化合物3治疗2个月的假物和结扎动物中的心脏肥大(心脏重量(HW)/体重(BW)比或左心室重量(LVW)/体重(BW)的比)。各个图中最左侧的柱状图组表示用媒介物处理的，各个图中最右侧的柱状图组表示用化合物3治疗的。数值为平均值±SEM。假物(n＝4)、媒介物(n＝8)、化合物3(n＝7)；*，P＜0.05对用媒介物处理的大鼠；#，P＜0.05对假物大鼠。
图12表示0.3mg/kg/天、i.p.的化合物3和低剂量环孢素(2.5mg/kg、i.p.)对大鼠同种异体移植的影响。A未经治疗的，B低剂量环孢素(2.5mg/kg)，C0.3mg/kg/天的化合物3，D1mg/kg/天的化合物3，E0.3mg/kg/天的化合物3和2.5mg/kg/天的环孢素的组合。
图13表示1mg/千克b.i.d.、s.c.的化合物3对大鼠中球囊诱导的血管损伤的影响。线-◆-表示对照的右(对照)侧，n＝6。线-◇-表示对照的左(损伤的)侧，n＝5。线-■-表示化合物3的右(对照)侧，n＝7.5。线-□-表示化合物3的左(损伤)侧，n＝4.5。
图14表示1mg/千克b.i.d.、s.c.的化合物3对大鼠中球囊诱导的血管损伤的影响(n＝4-7)。左侧的柱状图表示对照，右侧的柱状图表示化合物3。
图15表示化合物3(3和10mg/kg/天i.p.)对链脲菌素(STZ)诱导的高血糖(左侧和中间的图)和胰腺胰岛素含量丧失(右侧的图)的影响(n＝20)。
5.发明的详细说明5.1式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物如上所述，本发明包括式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物
其中M、f、R、X-和n的定义同上。
在一个实施方案中，M为Fe。
在另一个实施方案中，M为Mn。
在一个实施方案中，f为1。
在另一个实施方案中，f为0。
在一个实施方案中，X-为Cl-或Br-。
在一个实施方案中，X-为CH3C(O)O-、2-甲基苯甲酸根，3-甲基苯甲酸根或4-甲基苯甲酸根。
在一个实施方案中，X-与M形成键。
在一个实施方案中，与M形成键的X-与未与M形成键的X-相同。
在一个实施方案中，与M形成键的X-不同于未与M形成键的X。
在一个实施方案中，未与M形成键的X-不同于未与M形成键的另一个X-。
在另一个实施方案中，每个X-独立地为F-、Cl-、Br-、I-、HO-或CH3C(O)O-。
在一个实施方案中，每个R为-C(O)O-。
在另一个实施方案中，每个R为-C(O)OH。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，M为Fe、f为1和X-为Cl-。
在另一个实施方案中，M为Fe、f为1、X-为Cl-，和R在每种情况下为-C(O)O-。
在一个实施方案中，每个R在邻位。
在一个实施方案中，每个R在间位。
在一个实施方案中，每个R在对位。
在一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为4。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为3。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为2。
在另外的实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为1。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为0。
在一个实施方案中，式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物为分离和纯化的形式。
式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物包含四个吡啶基。由于位阻原因，每个吡啶基的氮原子可以存在于(1)在卟啉环平面上方(这种构象在本文中称为β-位)；或(2)在卟啉环的平面下方(这种构象在本文中称为α-位)。
在某些实施方案中，式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物可为如下表中所述的以异构体编号1-8表示的以下异构形之一，或其混合物，吡啶基如式(A)中所示被编号为1-4
吡啶基#
在上表中，“α”表示吡啶基的氮原子在α-位，而“β”表示吡啶基的氮原子在β-位。
在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的上方。在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的下方。
在一个实施方案中，式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物基本上不含其相应的其它异构体。
在另一个实施方案中，式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物作为两种或多种异构体的混合物存在。
5.1.1式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物在一个实施方案中，吡啶基-取代的该卟啉化合物为式(I)
其中M、f、R、X-和n上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
在一个实施方案中，M为Fe。
在另一个实施方案中，M为Mn。
在一个实施方案中，f为1。
在另一个实施方案中，f为0。
在一个实施方案中，X-为Cl-或Br-。
在一个实施方案中，X-为CH3C(O)O-或4-甲基苯甲酸根。
在一个实施方案中，X-与M形成键。
在一个实施方案中，与M形成键的X-与未与M形成键的X-相同。
在一个实施方案中，与M形成键的X-不同于未与M形成键的X-。
在一个实施方案中，未与M形成键的X-不同于未与M形成键的另一个X-。
在另一个实施方案中，每个X-独立地为F-、Cl-、Br-、I-、HO-或CH3C(O)O-。
在一个实施方案中，每个R为-C(O)O-。
在另一个实施方案中，每个R为-C(O)OH。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，M为Fe、f为1和X-为Cl-。
在另一个实施方案中，M为Fe、f为1、X-为Cl-和R在每种情况下为-C(O)O-。
在一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为4。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为3。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为2。
在另外的实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为1。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为0。
在一个实施方案中，式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物为分离和纯化的形式。
式(I)化合物的说明性例子如下所示
Ra＝4-甲基苯甲酸根23。
式(I)化合物另外的说明性例子如下所示
Ra＝4-甲基苯甲酸根24。
式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物包含四个吡啶基。由于位阻原因，每个吡啶基的氮原子可以存在于(1)卟啉环平面的上方(这种构象在本文中称为β-位)；或(2)卟啉环平面的下方(这种构象在本文中称为α-位)。
在某些实施方案中，式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物可为如下表中所述的以异构体编号1-8表示的以下异构形之一，或其混合物，吡啶基如式(I)所示被编号为1-4
吡啶基#
在上表中，“α”表示吡啶基的氮原子在α-位，而“β”表示吡啶基的氮原子在β-位。
在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的上方。在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的下方。
在一个实施方案中，式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物基本上不含其相应的其它异构体。
在另一个实施方案中，式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物作为两种或多种异构体的混合物存在。
5.1.2式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物在一个实施方案中，吡啶基-取代的该卟啉化合物为式(II)
其中M、f、R、X-和n上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
在一个实施方案中，M为Fe。
在另一个实施方案中，M为Mn。
在一个实施方案中，f为1。
在另一个实施方案中，f为0。
在一个实施方案中，X-为Cl-或Br-。
在一个实施方案中，X-为CH3C(O)O-或3-甲基苯甲酸根。
在一个实施方案中，X-与M形成键。
在一个实施方案中，与M形成键的X-与未与M形成键的X-相同。
在一个实施方案中，与M形成键的X-不同于未与M形成键的X-。
在一个实施方案中，未与M形成键X-的不同于未与M形成键的另一个X-。
在另一个实施方案中，每个X-独立地为F-、Cl-、Br-、I-、HO-或CH3C(O)O-。
在一个实施方案中，每个R为-C(O)O-。
在另一个实施方案中，每个R为-C(O)OH。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，M为Fe、f为1和X-为Cl-。
在另一个实施方案中，M为Fe、f为1、X-为Cl-和R在每种情况下为-C(O)O-。
在一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为4。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为3。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为2。
在另外的实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为1。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为0。
在一个实施方案中，式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物为分离和纯化的形式。
式(II)的化合物的说明性例子如下所示
Ra＝3-甲基苯甲酸根25。
式(II)化合物另外的说明性例子如下所示
Ra＝3-甲基苯甲酸根26。
式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物包含四个吡啶基。由于位阻原因，每个吡啶基的氮原子可以存在于(1)卟啉环平面的上方(这种构象在本文中称为β-位)；或(2)在卟啉环平面的下方(这种构象在本文中称为α-位)。
在某些实施方案中，式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物可为如下表中所述的以异构体编号1-8表示的以下异构形之一，或其混合物，吡啶基如式(I)所示被编号为1-4吡啶基#
在以上表中，“α”表示吡啶基的氮原子在α-位，“β”表示吡啶基的氮原子在β-位。
在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的上方。在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的下方。
在一个实施方案中，式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物基本上不含其相应的其它异构体。
在另一个实施方案中，式(II)的吡啶基-取代的卟啉化合物作为两种或多种异构体的混合物存在。
5.1.3式(III)的吡啶基-取代的卟啉化合物在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物为式(III)
其中M、f、R、X-和n上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物定义的。
在一个实施方案中，M为Fe。
在另一个实施方案中，M为Mn。
在一个实施方案中，f为1。
在另一个实施方案中，f为0。
在一个实施方案中，X-为Cl-或Br-。
在一个实施方案中，X-为CH3C(O)O-或2-甲基苯甲酸根。
在一个实施方案中，X-与M形成键。
在一个实施方案中，与M形成键的X-与未与M形成键的X-相同。
在一个实施方案中，与M形成键的X-不同于未与M形成键的X-。
在一个实施方案中，X-未与M形成键的不同于未与M形成键的另一个X-。
在另一个实施方案中，每个X-独立地为F-、Cl-、Br-、I-、HO-或CH3C(O)O-。
在一个实施方案中，每个R为-C(O)O-。
在另一个实施方案中，每个R为-C(O)OH。
在一个实施方案中，n为0。
在一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，n为5。
在一个实施方案中，M为Fe、f为1和X-为Cl-。
在另一个实施方案中，M为Fe、f为1、X-为Cl-和在每种情况下为R为-C(O)O-。
在一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为4。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为3。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为2。
在另外的实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为1。
在另一个实施方案中，-C(O)OH R基团的总数为0。
在一个实施方案中，式(III)的吡啶基-取代的卟啉化合物为分离的和纯化的形式。
式(III)的化合物的说明性例子如下所示
Ra＝2-甲基苯甲酸根27。
式(III)的化合物另外的说明性例子如下所示
Ra＝2-甲基苯甲酸根28。
式(III)的吡啶基-取代的卟啉化合物包含四个吡啶基。由于位阻原因，每个吡啶基的氮原子可以存在于(1)卟啉环平面的上方(这种构象在本文中称为β-位)；或(2)在卟啉环平面的下方(这种构象在本文中称为α-位)。
在某些实施方案中，式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物可为如下表中所述的以异构体编号1-8表示的以下异构形之一，或其混合物，吡啶基如式(III)所示被编号为1-4吡啶基#
在以上表中，“α”表示吡啶基的氮原子在α-位，“β”表示吡啶基的氮原子在β-位。
在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的上方。在一个实施方案中，与M形成键的X-在卟啉环平面的下方。
在一个实施方案中，式(III)的吡啶基-取代的卟啉化合物基本上不含其相应的其它异构体。
在另一个实施方案中，式(III)的吡啶基-取代的卟啉化合物作为两种或多种异构体的混合物存在。
5.2定义如本文中使用的，以上和以下使用的术语具有以下含义如本文中使用的，术语“主体”包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。在一个实施方案中，主体为人。
示例性的平衡离子包括但不限于硫酸根、柠檬酸根、乙酸根、草酸根、氯根、溴根、碘根、甲磺酸根、硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、异烟酸根、乳酸根、水杨酸根、酸式柠檬酸根、酒石酸根、油酸根、丹宁酸根、泛酸根、洒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡糖二酸根、葡糖醛酸根、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、双羟萘酸根(即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸根))、樟脑磺酸根、2-甲基苯甲酸根，3-甲基苯甲酸根和4-甲基苯甲酸根平衡离子。
在与吡啶基-取代的卟啉化合物相关使用时，术语“有效量”为有效治疗或预防主体中的状况的量。
如本文中使用的，术语“分离和纯化的”意思是与反应混合物或天然来源的其它组分分离。在某些在某些实施方案中，分离物包含分离物重量的至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的吡啶基-取代的卟啉化合物。在一个实施方案中，分离物包含分离物重量的至少95％的吡啶基-取代的卟啉化合物。
如本文中使用的术语“基本上不含其相应的其它异构体”是指至多约10重量％的其相应的其它异构体；在一个实施方案中，至多约5重量％，在另一个实施方案中，至多约2重量％，在另一个实施方案中，至多约1重量％，和在另一个实施方案中，至多约0.1重量％的其相应的其它异构体。
如本文中使用的，术语“活性物质”是指可以损害细胞或组织的物质。示例性的活性物质包括氧化剂和自由基。另外的示例性活性物质包括活性氧物质如超氧化物或过氧化物，和活性氮物质如-ONOO、氧化一氮、NO-、NOH或ONO。
在吡啶基-取代的卟啉化合物中，应该理解，在每个R为-C(O)OH时，R基团的数目为0到4的整数。因此，n为f和0到4的整数的和。另外，应该理解，当所有四个R基团为-C(O)O-时，n＝f。每个R基团是否为-C(O)O-或-C(O)OH可根据多种因素改变，包括pH。
5.3生产吡啶基-取代的卟啉化合物的方法吡啶基-取代的卟啉化合物可使用常规的有机合成法或通过以下图解1-4中表示的说明性方法生产。
以下图解1说明可用于合成卟啉中间体1的方法，所述卟啉中间体1可用于生产式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物。
图解1 可以在约10％二甲苯或甲苯的存在下将吡啶-2-甲醛与丙酸和吡咯在约120℃到回流温度下反应，例如在约130℃到约140℃的温度下反应，以提供吡啶基卟啉1，其可用于生产式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物。
以下图解2说明可用于生产式(IV)的羟基金属-卟啉中间体的方法，其可用于生产式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物，其中f为1和M为上述对于式(I)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
图解2
卟啉中间体1可在回流的盐酸中与金属化试剂反应，以形成金属化的卟啉复合物，其可以在室温下用氢氧化物碱如氢氧化钠或氢氧化钾处理，以提供式(IV)的羟基-金属化的卟啉中间体。可用于图解2的方法中的金属化试剂包括但不限于氯化亚铁、氯化铁(III)、硫酸铁(III)、乙酸亚铁、硫酸亚铁铵、乙酸锰(III)、乙酸锰(II)和氯化锰(II)。
以下图解3表示生产式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物的方法，其中R为-COOH；n为4或5；和M、f和X-如上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
图解3 化合物2M＝Fe式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物f＝1 其中R-COOH式(IV)的羟基金属化的卟啉中间体的吡啶基可以使用过量的α-溴代甲苯甲酸在高温(约50℃-130℃)下在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行N-苄基化。这个方法提供式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物，其中R＝-COOH；n＝f；X-为Br-；和M、f和n如上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
以下图解4表示用于具有Br-金属平衡离子的式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物的离子交换的方法。这个方法可用于生产式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物，其中R＝-COO-；n＝f；X-不是Br-；和M、f和n如上述对于式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物所定义的。
图解4 式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物其中R为-COOH，f是1， 其中R为-COO-且X-是OH-其中R为-COOH的式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物通过羧酸单元的脱质子化进一步衍生化，使用碱性树脂(如，Dowex MarathonWBA-2树脂)，随后使用负平衡离子源(包括但不限于碱金属卤化物)进行平衡离子交换；或者使用可以起到负平衡离子源作用的树脂如Amberlite IRA-402氯化物树脂，以提供其中R为-COO-和X-不是Br-的式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物。
如果期望，可使用本领域技术人员公知的方法将式(A)的吡啶基-取代的卟啉化合物纯化，包括但不限于急骤柱色谱法、高效液相色谱法(HPLC)、中压液相色谱法(MPLC)、制备性薄层色谱法、离子交换色谱法和重结晶。
5.4吡啶基-取代的卟啉化合物的治疗学应用根据本发明，可将吡啶基-取代的卟啉化合物对需要治疗或预防状况的主体给药。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物通过清除或中和由于电离照射与主体组织的相互作用而在体内产生的一种或多种活性物质而治疗或预防状况。这种活性物质包括但不限于活性氧物质包括超氧化物或过氧化物；和活性氮物质包括-ONOO、氧化一氮和硝酰基物质如NO-、NOH或ONO。
5.4.1对由于暴露于活性物质下引起的损伤的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防由于暴露于活性物质下引起的细胞或组织损伤。在一个实施方案中，活性物质为氧化剂或自由基，其包括但不限于活性氧物质，包括超氧化物或过氧化物；和活性氮物质包括-ONOO、氧化一氮和硝酰基物质如NO-、NOH和ONO。
由于暴露于活性物质下引起的损伤的例子为皮肤起皱、皮肤老化、晒伤、红斑、UV诱导的皮肤损伤和UV-诱导的皮肤病。
5.4.2延长具有氧化倾向的化合物的半衰期吡啶基-取代的卟啉化合物可用于在体内延长具有氧化倾向的化合物的半衰期。在另一个实施方案中，可将吡啶基-取代的卟啉化合物与具有氧化倾向的药物或生物材料组合对主体给药，用于在体内或体外治疗或预防由于具有氧化倾向的药物或生物材料的氧化损伤或所述材料的生物降解。在一个实施方案中，具有氧化倾向的药物或生物材料为透明质酸。
5.4.3对由于手术引起的勃起功能障碍的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防由于手术引起的勃起功能障碍。在一个实施方案中，手术为前列腺或结肠的手术。
5.4.4肺病的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防肺病。在一个实施方案中，肺病为囊性纤维化、高氧性肺损伤、肺气肿或成人呼吸窘迫综合症。
5.4.5氧过多的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防由于氧过多引起的损伤。在一个实施方案中，由于氧过多引起的损伤为由氧过多诱导的眼损伤或由氧过多诱导的肺损伤。
5.4.6神经变性疾病的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防神经变性疾病。在一个实施方案中，神经变性疾病为帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化症。
5.4.7肝病的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防肝病。在一个实施方案中，肝病为肝炎、肝衰竭或药物诱导的肝损伤。
5.4.8在心麻痹期间保护主体的心脏以免于心肌损伤在一个实施方案中，本发明提供诱导心麻痹的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的心麻痹诱导药和吡啶基-取代的卟啉化合物。可用于本发明的心麻痹诱导药包括但不限于氯化钾、普鲁卡因、利多卡因、奴佛卡因、布比卡因、尼可地尔、吡那地尔、氟烷、St.Thomas、Fremes溶液、2，3-丁二酮单肟或艾司洛尔。
在一个实施方案中，心麻痹诱导药为利多卡因。
在一个实施方案中，心麻痹诱导药和吡啶基-取代的卟啉化合物存在于同一组合物中。本发明的诱导心麻痹的方法可用于预防心麻痹期间发生心肌损伤或使所述心肌损伤发生最小化。
在又一个实施方案中，本发明提供保护主体的心脏以免于心麻痹期间心肌损伤的方法，该方法包括对有需要的动物给药有效量的(a)心麻痹诱导药；和(b)吡啶基-取代的卟啉化合物。
在一个实施方案中，心麻痹诱导药在给药吡啶基-取代的卟啉化合物之前给药。
在另一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物在给药心麻痹诱导药之前给药。
在另外的实施方案中，心麻痹诱导药和吡啶基-取代的卟啉化合物同时给药。
在另一个实施方案中，心麻痹诱导药和吡啶基-取代的卟啉化合物的给药使得吡啶基-取代的卟啉化合物发挥其免于心肌损伤的预防性作用，而心麻痹诱导药发挥其心麻痹作用。
5.4.9炎症性状况的治疗或预防吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防炎症性状况。炎症性状况可以在身体组织的炎症部位出现。可使用吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的炎症性状况的例子包括但不限于移植排斥；关节的慢性炎症性病症，如关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨疾病；炎症性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合症和克隆病；炎症性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性气道疾病；眼的炎症性病症，例如角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎症性病症，例如齿龈炎和牙周炎；肺结核；麻疯病；肾的炎症性疾病，例如尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾变病；皮肤的炎症性病症，例如硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎症性疾病，例如神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关性神经变性和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，例如糖尿病、免疫复合体血管炎(immune-complex vasculitis)、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎症性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及由于多种疾病如先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌产生的炎症。吡啶基-取代的卟啉化合物也可用于治疗或预防炎症性状况的进展和/或用于减少炎症性状况的症状。在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防与炎症性状况有关的疼痛。
可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的炎症性状况也可为身体的系统性炎症。系统性炎症的例子包括但不限于革兰氏阳性菌致休克(gram positive shock)或革兰氏阴性菌致休克(gramnegative shock)、脓毒病、脓毒性休克、出血性休克或过敏性休克、(SIRS)或响应促炎细胞因子例如IL-2、干扰素-γ或GM-CSF由癌化疗诱导的休克。
在一个实施方案中，炎症性状况为循环性休克、脓毒病、系统性炎症应答综合症、失血性休克、心原性休克或由抗癌免疫治疗例如IL-2诱导的系统性炎症。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防炎症性皮肤病。在一个实施方案中，炎症性皮肤病为接触性皮炎、红斑或银屑病。
在一个实施方案中，炎症性状况位于暴露于活性物质下的细胞或组织中。
5.4.10再灌注损伤的治疗或预防可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防再灌注损伤。再灌注损伤可以在自然发生的急性发作例如心肌梗塞、中风之后产生，或者在其中有意地或无意地阻断血管中血液流动的手术过程中产生。
可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的再灌注损伤包括但不限于肠的再灌注损伤、中风、神经外伤、神经损伤、心肌梗死和由心肺分流术、器官移植术、胸腹动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克产生的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺分流术、胸腹动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克产生。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物在心肌再灌注过程中给药。在一个实施方案中，再灌注由心肺分流术产生。在另一个实施方案中，再灌注引起心肌梗塞损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤为由手术特别是器官移植手术产生的复氧损伤。
在一个实施方案中，器官移植为心脏移植或肾移植。
在另一个实施方案中，器官移植为心脏移植、肾移植、肝移植或肺移植。
在一个实施方案中，再灌注损伤位于暴露于活性物质下的细胞或组织中。
5.4.11缺血性状况的治疗或预防可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防缺血性状况。
可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的缺血性状况包括但不限于稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉缺血、肠缺血、严重肢体缺血、慢性严重肢体缺血、脑缺血、急性心脏缺血和中枢神经系统的缺血性疾病如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性状况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病或大脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性状况是暴露于活性物质下的细胞或组织中。
5.4.12心血管疾病的治疗或预防可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防心血管疾病。
可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的心血管疾病包括但不限于慢性心力衰竭、动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、循环性休克、心肌病、心脏移植、心肌梗塞和心率失常如心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动和阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中，心血管疾病为心率失常、充血性心力衰竭、循环性休克或心肌症。
在另一个实施方案中，心率失常为心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动或阵发性房性心动过速。
在一个实施方案中，心血管疾病为心力衰竭。
在另一个实施方案中，心血管疾病为球囊诱导的血管损伤、冠脉支架置放(coronary stenting)、动脉粥样硬化或再狭窄。
在另一个实施方案中，心血管疾病为急性心力衰竭、慢性心力衰竭、缺血性心力衰竭、药物诱导的心力衰竭、先天性心力衰竭、酒精性心力衰竭或心率失常。
在一个实施方案中，心血管疾病是暴露于活性物质下的细胞或组织中。
5.4.13糖尿病或糖尿病并发症的治疗或预防可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症。
可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的糖尿病类型包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠期糖尿病、insulinopathy、由胰腺疾病产生的糖尿病、由其它内分泌疾病(例如库欣综合症、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长抑制素瘤)产生的糖尿病、A型胰岛素抵抗力综合症、B型胰岛素抵抗力综合症、lipatrophic糖尿病和由β-细胞毒素诱导的糖尿病。
吡啶基-取代的卟啉化合物也可用于治疗或预防糖尿病并发症。可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的糖尿病并发症的例子包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如microaluminuria和进行性糖尿病肾病)、多发性神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、非酮症性高渗高血糖昏迷、单神经病、自主神经病变、皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫骨斑点(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病肥胖症性类脂质渐进性坏死(necrobiosis lipoidica diabeticorumobesity))、外周血管疾病、高脂血症、高血压、胰岛素抵抗力综合症、冠状动脉病、糖尿病性神经病、单神经病、足溃疡、关节病、真菌感染、细菌感染、神经病变、血管病变、心肌病和勃起功能障碍。
5.4.14癌化疗的副作用的治疗或预防可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防癌化疗的副作用。
癌化疗的副作用的例子包括但不限于恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、厌食、神经病变、头痛、疼痛、口干、口痛、骨髓抑制、色素沉着过度、皮疹、体液潴留、腹泻、心毒性、过敏反应、寒热、白细胞减少、血小板减少、瞌睡、肾毒性、耳毒性、潮热、高血糖症和胰腺炎。
在一个实施方案中，癌化疗包括给药铂基抗肿瘤剂。因此，本发明包括治疗或预防由给药铂基抗肿瘤剂产生的副作用的方法，包括对有需要的主体给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物。由给药铂基抗肿瘤剂产生的副作用为上述癌化疗的那些副作用。在某些实施方案中，铂基抗肿瘤剂包括但不限于顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。
在一个实施方案中，癌化疗包括给药多柔比星。
在具体的实施方案中，将吡啶基-取代的卟啉化合物对需要治疗或预防多柔比星的副作用的主体给药。
在另一个具体的实施方案中，将吡啶基-取代的卟啉化合物对需要治疗或预防顺铂的副作用的主体给药。
5.4.15照射诱导的损伤的治疗或预防可通过对主体给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防照射诱导的损伤。
可使用本发明的方法治疗或预防的照射诱导的损伤的例子包括但不限于急性放射综合征，例如脑综合症；胃肠综合症；造血综合症；急性放射性疾病；肺纤维化；放射性直肠炎；神经病；恶心；呕吐；脱发；疼痛；头痛；食道狭窄；胃溃疡；放射性肺炎；和心肌病。
在一个实施方案中，治疗照射诱导的损伤包括增加主体暴露于照射之后的存活时间。
在另一个实施方案中，死亡是可根据本发明预防的照射诱导的损伤的例子。
吡啶基-取代的卟啉化合物还可用于在进行治疗照射的过程中保护局外的健康组织免受照射诱导的损伤。
照射诱导的损伤可由主体暴露于各种来源的电离照射下产生，包括但不限于核武器，例如原子弹、中子弹或“脏弹”；工业来源，例如核电站、核潜艇或核废料处理场所；诊断或治疗性医疗或牙科应用，例如x-射线、CT扫描、外照射治疗、内照射治疗(如，用于癌症治疗的放射性“种子”)。损伤可由事故、战争或恐怖行动的作用、在家或工作场所的累积辐照或下医疗诊断或治疗过程中的有目的的暴露产生。
在一个实施方案中，损伤是由来自核武器的照射诱导的。
在另一个实施方案中，损伤是由来自核电站的照射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由主体用于治疗非照射相关病症而接受的放疗的照射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由主体用于治疗癌症而接受的放疗的照射诱导的。
在一个实施方案中，损伤为由来自被主体摄取的放射性物质的照射诱导的。
在一个实施方案中，照射诱导的损伤位于暴露于活性物质下的细胞或组织中。
5.4.16癌的治疗或预防本发明包括用于治疗或预防癌的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物。
可使用吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防的癌症的例子包括但不限于以下表1中公开的癌及其转移。
表1实体瘤，包括但不限于纤维肉瘤粘液肉瘤脂肪肉瘤软骨肉瘤骨原性肉瘤脊索瘤血管肉瘤内皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管内皮细胞肉瘤滑膜瘤间皮瘤尤因瘤平滑肌肉瘤横纹肌肉瘤结肠癌结直肠癌肾癌胰腺癌骨癌乳癌卵巢癌前列腺癌食道癌胃癌口腔癌鼻癌咽喉癌鳞状细胞癌基底细胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳头状癌乳头状腺癌囊腺癌髓样癌支气管肺癌肾细胞癌肝细胞瘤胆管癌绒膜癌精原细胞瘤胚胎癌维尔姆斯瘤宫颈癌子宫癌睾丸癌小细胞肺癌膀胱癌肺癌上皮癌神经胶质瘤多形性胶质母细胞瘤星形细胞瘤成神经管细胞瘤颅咽管瘤室管膜瘤松果体瘤成血管细胞瘤听神经瘤少突胶质细胞瘤脑膜瘤皮肤癌黑素瘤神经母细胞瘤视网膜母细胞瘤血液癌，包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(“ALL”)急性淋巴母细胞性B细胞白血病急性淋巴母细胞性T细胞白血病急性髓性母细胞性白血病(“AML”)急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)急性单核母细胞性白血病急性红白血病性白血病急性成巨核细胞性白血病急性髓单核细胞白血病急性非淋巴细胞性白血病急性未分化性白血病慢性粒细胞性白血病(“CML”)慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)多毛细胞白血病多发性骨髓瘤急性和慢性白血病淋巴母细胞性生骨髓性淋巴细胞性骨髓性白血病淋巴瘤霍奇金病霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症重链病红细胞增多症在一个实施方案中，癌为胰腺癌、结直肠癌、间皮瘤、恶性胸腔积液、腹膜癌、腹膜肉瘤病、肾细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、头颈癌或卵巢癌。
在又一个实施方案中，需要治疗的主体以前经历过癌症治疗。这种先前的治疗包括但不限于先前的化疗、放疗、手术或免疫治疗如癌症疫苗。
吡啶基-取代的卟啉化合物还可用于治疗或预防由病毒引起的癌症。例如，人乳头状瘤病毒可以导致宫颈癌(参见例如，Hernandez-Avila等人，Archives of Medical Research(1997)28265-271)，EB病毒(EBV)可以导致淋巴瘤(参见例如，Herrmann等人，JPathol(2003)199(2)140-5)，乙型或丙型肝炎病毒可以导致肝癌(参见例如，El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)S72-8)，人T细胞白血病毒(HTLV)-I可以导致T细胞白血病(参见例如，Mortreux等人，Leukemia(2003)17(1)26-38)，人疱疹病毒-8感染可以导致卡波济氏肉瘤(参加例如，Kadow等人，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)1574-9)，和人免疫缺陷病毒(HIV)感染有助于由于免疫缺陷形成癌症(参见例如，Dal Maso等人，Lancet Oncol(2003)4(2)110-9)。
也可将吡啶基-取代的卟啉化合物给药用于预防癌症的进展，包括但不限于表1中列举的癌症。这种预防性应用在已知或怀疑进展为瘤形成或癌症之前的状况下需要，特别是，由增生、组织转化组成的非赘生性细胞生长时，或者最特别地，在发育异常已经发生时(关于这种异常生长状况的综述，参见Robbins and Angell，Basic Pathology，68-79(2d ed.1976)。增生为受控的细胞增殖的形式，其包括组织和器官中细胞数的增加，而没有结构或功能上的显著改变。例如，子宫内膜增生经常在子宫内膜癌之前发生，癌前期的结肠息肉经常转化为癌性损害。组织转化是其中成熟的或完全分化的细胞替代另一类成熟细胞的受控细胞生长的形式。组织转化可以在上皮或结缔组织细胞中发生。典型的组织转化包括有些混乱的化生上皮。发育异常经常是癌的前兆，并且其主要在上皮中存在；其为非赘生性细胞生长的最混乱形式，涉及个体细胞一致性的丧失和细胞结构定向的丧失。发育不良的细胞经常具有异常大的、深色的细胞核，并且表现出多形性。发育异常特异地在存在慢性刺激或炎症时发生，并且经常在子宫颈、呼吸道、口腔和胆囊中存在。
与表征为增生、组织转化或发育异常的异常细胞生长的存在交替地或除其之外，由得自主体的细胞样品在体内或体外表现出来的转变的表型或恶性的表型的一种或多种特征的存在可以指示对吡啶基-取代的卟啉化合物的预防性/治疗性给药的需要性。转变的表现型的这种特征包括形态学改变、更松的底物附着、接触抑制的损失、锚地依赖性的损失、蛋白酶释放、增加的糖转运、降低的血清需要量、胎儿抗原表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失。(还参见，同上与转变的或恶性的表现型有关的特征在84-90页)。
在具体的实施方案中，黏膜白斑病(上皮的良性出现的增生或发育不良损害)或鲍恩病(原位癌)为可根据本发明治疗或预防的肿瘤前损害。
在另一个实施方案中，纤维囊性病(如，囊性增生、乳腺发育不良、特别是腺病(良性上皮细胞增生))可以根据本发明进行治疗或预防。
在其它实施方案中，表现出恶性肿瘤的一个或多个以下发病诱因的主体中的癌症可通过给药有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物治疗与恶性肿瘤有关的染色体易位，如，慢性粒性白血病的费城染色体或滤泡性淋巴瘤的t(14；18)；家族性息肉病或加特纳综合征；良性单株丙种球蛋白病；与患有癌症或癌前期疾病的人为第一级亲缘关系，所述癌症或癌前期疾病表现出孟德尔氏(遗传)遗传模式，如，结肠的家族性息肉病、加特纳综合征、遗传性外生骨疣、多内分泌腺性腺瘤病、具有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、黑斑息肉综合征、冯·雷克林霍氏多发性神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌、着色性干皮病、运动失调性毛细血管扩张症、切-东二氏综合征、白化病、凡康尼氏再生障碍性贫血和布卢姆氏综合症(参见Robbins and Angell，Basic Pathology 112-112(2d ed.1976)；和暴露于致癌物质，如吸烟和吸入或接触某些化学品。
在另一个具体的实施方案中，将吡啶基-取代的卟啉化合物对人类主体给药以预防乳癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌的进展。
5.5本发明的治疗性/预防性的给药和组合物由于吡啶基-取代的卟啉化合物的活性，它们可有利地用于兽用和人用药物。如上所述，吡啶基-取代的卟啉化合物可用于治疗或预防有需要的主体中的状况。
当对主体给药时，吡啶基-取代的卟啉化合物可作为包括生理学可接受的载体或媒介物的组合物中的组分给药。包括吡啶基-取代的卟啉化合物的本发明的组合物可口服给药。本发明的吡啶基-取代的卟啉化合物也可通过任何其它方便的途径给药，例如通过输注或弹丸注射、通过上皮或粘膜内侧(如，口腔、直肠和肠粘膜)吸收，并且可与另一种生物活性剂一起给药。给药可为系统的或局部的。已知可使用多种递送系统，如，在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊中包封系统。
给药方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、经眼、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、通过吸入、或局部，特别是对耳、鼻、眼或皮肤的局部给药。在有些情况下，给药引起吡啶基-取代的卟啉化合物释放到血流中。给药的方式可由从业医生自行决定。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物经口给药。
在其它实施方案中，可期望将吡啶基-取代的卟啉化合物局部给药。这可以通过例如但不限于手术过程中的局部输注、局部施用如在术后与创伤敷料同时使用、通过注射、通过导管、通过栓剂或灌肠剂、或通过植入物的方式，所述植入物为多孔性的、非多孔性的或凝胶状材料，包括膜如sialastic膜或纤维。
在某些实施方案中，可期望通过任何适当的途径将吡啶基-取代的卟啉化合物引入到中枢神经系统或胃肠道，所述途径包括心室内、鞘内和硬膜外注射和灌肠剂。心室内注射可通过心室内导管变得更为方便，例如连接于储库如Ommaya储库的导管。
也可采用经肺给药，如，使用喷雾器的吸入器，和与雾化剂配制或通过在氟烃桨(fluorocarbon oar)、合成的肺表面活性物质中输液。在某些实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物可与常规的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制为栓剂。
在另一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物可在泡囊中递送，特别是在脂质体中(参见Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat或prevent等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Diseaseand Cancer，317-327和353-365(1989))。
在又一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物可在控制释放系统或持续释放系统中递送。(参见例如，Goodson，in Medical Applicationsof Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，Science 2491527-1533(1990)中综述的其它控制释放或持续释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987)；Buchwald等人，Surgery88507(1980)；and Saudek et al.，N.Engl.J Med.321574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger and Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.261(1983)；Levy等人，Science228190(1935)；During等人，Ann.Neural.25351(1989)；and Howard等人，J.Neurosurg.71105(1989))。
在又一个实施方案中，可将控制释放系统或持续释放系统放置为接近吡啶基-取代的卟啉化合物的靶标，如，脊柱、脑、皮肤、肺、甲状腺、结肠或胃肠道，从而只需要系统剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选地包括适当量的可药用的赋形剂，以便提供适合对主体给药的剂型。
这种可药用的赋形剂可为液体，例如水和油类，包括石油，动物、植物或合成来源的那些油类，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。可药用的赋形剂可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态氧化硅、尿素等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，在对主体给药时，可药用的赋形剂为无菌的。当吡啶基-取代的卟啉化合物静脉内给药时，水是特别有用的赋形剂。也可采用盐溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液作为液体赋形剂，特别是用于可注射溶液。适当的可药用的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果期望，本发明的组合物也可包含少量的润湿剂和乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可为溶液、悬浮液、乳剂、片剂、丸剂、小球、胶囊、含液体的胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、悬浮剂或适用的任何其它剂型。在一个实施方案中，组合物为胶囊形式(参见例如，美国专利5,698,155)。适当的可药用的赋形剂的其它例子在Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.，19th ed.1995)中描述，其被并入本文作为参考。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物根据常规方法配制为适合于对人经口给药的组合物。用于经口递送的组合物可为例如片剂、锭剂、水或油悬浮液、颗粒、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂的剂型。经口给药的组合物可包含一种或多种试剂，例如甜味剂，如果糖、天冬甜素或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，用于提供药学上适口的制剂。此外，在为片剂或丸剂剂型时，可将组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供延长时间的持续作用。包围渗透力驱动吡啶基-取代的卟啉化合物的选择性渗透膜也适用于经口给药的组合物。在这些后一平台中，来自胶囊周围环境的流体被驱动化合物吸收，其膨胀以移动试剂或试剂组合物通过孔。这些递送平台可以提供与立即释放制剂的尖峰特性相反的基本上为零级的递送特性。也可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服组合物可包括标准的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，赋形剂为药用级的。
在另一个实施方案中，可将吡啶基-取代的卟啉化合物配制用于静脉内给药。典型地，用于静脉内给药的组合物包括无菌、等渗的含水缓冲液。在必要时，组合物已经包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂如利多卡因，以减少注射位置的疼痛。通常，将成分分别地或混合在一起以单位剂量形式提供，例如作为密闭容器如显示活性剂量的安瓿或小袋(sachette)中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物。在吡啶基-取代的卟啉化合物通过输注给药时，可将它们使用例如包含无菌的药用级水或盐水的输液瓶进行配制。在吡啶基-取代的卟啉化合物通过注射给药时，可提供无菌注射用水或盐水的安瓿，以便可以在给药前将各成分混合。
吡啶基-取代的卟啉化合物可通过控制释放或持续释放方式给药，或通过本领域技术人员公知的递送装置给药。其例子包括但不限于在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,556中描述的那些，其各自被并入本文作为参考。这种剂型可用于提供一种或多种活性成分的控制或持续释放，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体或其组合以提供所需的不同比例的释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员公知的适当的控制或持续释放制剂(包括本文中所述的那些)，用于与本发明的活性成分使用。因此，本发明包括适合于经口给药的单独的单位剂型，例如但不限于片剂、胶囊、胶囊(gelcap)和适合于控制或持续释放的胶囊。
在一个实施方案中，控制或持续释放组合物包括最小量的吡啶基-取代的卟啉化合物，用于在最短时间内治疗或预防或预防状况。控制或持续释放组合物的优点包括延长药物的活性、减少剂量给药频率和增加主体顺从性。另外，控制或持续释放组合物可以有利地影响作用的起效时间或其它特征例如吡啶基-取代的卟啉化合物的血液水平，因此可以减少不良副作用的发生。
控制或持续释放组合物可以最初释放迅速地产生所需的治疗性或预防性效果的吡啶基-取代的卟啉化合物的量，并且逐渐地和连续地释放吡啶基-取代的卟啉化合物的其它量，用于在延长时间内保持治疗性或预防性效果的该水平。为了保持身体中吡啶基-取代的卟啉化合物的恒定水平，吡啶基-取代的卟啉化合物可以从剂型以替代被代谢掉和从身体排泄掉的吡啶基-取代的卟啉化合物的量的速率被释放。活性成分的控制或持续释放可以由多种状况刺激，包括但不限于pH改变、温度变化、酶的浓度或可利用性、水的浓度或可利用性或其它生理条件或化合物。
有效用于治疗或预防所述状况的吡啶基-取代的卟啉化合物的量可通过标准的临床技术确定。另外，可任选地采用体外或体内分析技术，以帮助确定最佳的剂量范围。使用的精确剂量也可根据给药途径、主体暴露于照射下的时间、主体要接触的照射量或要预防或治疗的状况的严重程度而定。然而，适当的有效剂量为约每4小时约10微克到约5克，虽然它们通常为每4小时约500mg或更少。在一个实施方案中，有效剂量为每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。相等的剂量可在不同的时间段内给药，包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两个月。本文中所述的有效剂量是指给药的总量；也就是说，如果给药超过一种吡啶基-取代的卟啉化合物，则有效剂量相当于给药的总量。
当给药吡啶基-取代的卟啉化合物用于预防由照射诱导的治疗损伤时，可将吡啶基-取代的卟啉化合物在暴露于照射之前的48小时或更短时间给药。如上所述，可每隔一定间隔重复给药。
在一个实施方案中，在暴露于照射之前约5分钟到约一小时给药吡啶基-取代的卟啉化合物最初剂量，随后任选地每隔一定间隔给药重复剂量。
可在用于人类之前在体外或体内分析所需的吡啶基-取代的卟啉化合物的治疗或预防活性。动物模型系统可用于证明安全性和效力。
用于治疗或预防有需要的主体中的所述状况的本发明的方法可以另外包括对给药吡啶基-取代的卟啉化合物的主体给药其它治疗剂。在一个实施方案中，其它治疗剂以有效量给用。
其它治疗剂的有效量为本领域技术人员所公知的。然而，测定其它治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的职责范围内。在其中对主体给药其它治疗剂的本发明的一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物的有效量小于其在不给药其它治疗剂时的有效量。在这种情况中，不束缚于理论，认为吡啶基-取代的卟啉化合物和其它治疗剂协同起作用以治疗或预防状况。
其它治疗剂可为抗炎药。可使用的抗炎药的例子包括但不限于肾上腺类固醇，例如氢化可的松、可的松、氟氢可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6a-甲基氢化泼尼松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松；和非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来昔布、依托度酸和尼美舒利。
其它治疗剂可为抗糖尿病药。有用的抗糖尿病药的例子包括但不限于胰高血糖素；生长激素抑制素；二氮嗪；磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、chloropropamide、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲；胰岛素促泌剂，例如瑞格列奈和那格列奈；双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；噻唑烷二酮类，例如吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖和米格列醇。
其它治疗剂可为抗心血管疾病药。有用的抗心血管疾病药的例子包括但不限于肉毒碱；硫胺；和毒蕈碱受体拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、异丙托品、替沃托品和托特罗定。
其它治疗剂可为免疫抑制剂。有用的免疫抑制剂的例子包括皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、抗增殖药、单克隆抗淋巴细胞抗体、多克隆抗淋巴细胞抗体、泼尼松、甲基泼尼松龙、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、西罗莫司、莫罗单抗-CD3、白细胞间介素-2受体拮抗剂、达利珠单抗、抗胸腺细胞球蛋白-马和抗胸腺细胞球蛋白-兔。在一个实施方案中，用于治疗或预防由器官移植产生的复氧损伤的方法另外包括给药免疫抑制剂。
其它治疗剂可为止吐药。有用的止吐药的例子包括但不限于metoclopromide、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、oxyperndyl、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼、及其混合物。
其它治疗剂可为抗癌剂。吡啶基-取代的卟啉化合物和其它抗癌剂可加合性地或协同地起作用。吡啶基-取代的卟啉化合物和其它抗癌剂的协同使用允许使用一种或多种这些药物的更低剂量和/或以更低的频率对患有癌症的主体给药这些药物。使用更低剂量的吡啶基-取代的卟啉化合物和/或其它抗癌剂的能力和/或以更低频率给药的能力可以降低与对主体给用药物有关的毒性而不降低药物治疗癌症的效力。另外，协同效应可以改善这些药物治疗癌症的效力和/或减少与单独使用任一种药物有关的不利的或不需要的副作用。
在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物和抗癌剂可以在以将这些药物单独用于癌症治疗时所通常使用的剂量给药时协同地起作用。在另一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物和抗癌剂可以在以将这些药物单独用于癌症治疗时典型使用的剂量更小的剂量给药时协同地起作用。
在一个实施方案中，另外的抗癌剂可为但不限于表2中列举的药物。
表2烷化剂氮芥类 环磷酰胺异环磷酰胺曲磷胺苯丁酸氮芥亚硝基脲类 卡莫司汀(BCNU)洛莫司汀(CCNU)烷基磺酸酯类 白消安曲奥舒凡三氮烯类 达卡巴嗪含铂的复合物 顺铂卡铂Aroplatin奥沙利铂植物生物碱类长春花生物碱类 长春新碱长春碱长春地辛长春瑞滨紫杉类(Taxoids)紫杉醇多西他赛DNA拓扑异构酶抑制剂鬼表臼毒素类 依托泊苷(Epipodophyllin) 替尼泊苷拓扑替康9-氨基喜树碱喜树碱Crisnatol
丝裂霉素 丝裂霉素C抗代谢物抗叶酸类DHFR抑制剂甲氨蝶呤三甲曲沙IMP脱氢酶抑制剂 麦考酚酸噻唑呋啉利巴韦林EICAR核苷酸还原酶抑制剂羟基脲去铁胺嘧啶类似物尿嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶Fluoxuridine去氧氟尿苷Ralitrexed胞嘧啶类似物 阿糖胞苷(ara C)阿糖胞苷氟达拉滨吉西他滨卡培他滨嘌呤类似物巯嘌呤硫鸟嘌呤DNA抗代谢物3-HP2’-脱氧-5-氟尿嘧啶5-HPα-TGDR甘氨酸阿非迪霉素ara-C5-氮杂-2′-脱氧胞苷
β-TGDR安西他滨胍唑肌苷glycodialdehydemacebecin II吡唑并咪唑激素治疗剂受体拮抗剂抗雌激素 他莫昔芬雷洛昔芬甲地孕酮LHRH激动剂Goscrclin醋酸亮内瑞林抗雄激素 氟他胺比卡鲁胺类维生素A/Deltoids顺式维甲酸维生素A衍生物 全反式维甲酸(ATRA-IV)维生素D3类似物EB 1089CB 1093KH 1060光动力学治疗剂Vertoporfin(BPD-MA)酞菁光增敏剂Pc4脱甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA)细胞因子干扰素-α干扰素-β干扰素-γ肿瘤坏死因子血管生成抑制剂血管抑素(纤溶酶原片段)抗血管生成的抗凝血酶IIIAngiozymeABT-627Bay 12-9566氟草胺贝伐单抗BMS-275291软骨由来的抑制剂(CDI)CAICD59互补片段CEP-7055Col3考布他汀A-4血管内皮抑素(胶原XVIII片段)粘连蛋白片段Gro-beta卤夫酮肝素酶肝素多聚己糖片段HMV833人绒毛膜促性腺激素(hCG)IM-862干扰素α/β/γ干扰素诱导蛋白(IP-10)白细胞介素-12Kringle5(纤溶酶原片段)马立马司他金属蛋白酶抑制剂(TIMP)
2-甲氧雌甾二醇MMI 270(CGS 27023A)MoAb IMC-1C11新伐司他NM-3PanzemPI-88胎盘核糖核酸酶抑制剂血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂血小板因子-4(PF4)普啉司他泌乳刺激素16kD片段多育曲菌素关联蛋白(PRP)PTK 787/ZK 222594类维生素ASolimastat角鲨胺SS3304SU5416SU6668SU11248四氢可的索-S四硫钼酸盐沙利度胺凝血栓蛋白-1(TSP-1)TNP-470转化生长因子-β(TGF-)VasculostatinVasostatin(肌钙网蛋白片段)ZD6126
ZD6474法尼基转移酶抑制剂(FTI)双膦酸盐抗有丝分裂剂AllocolchicineHalichondrin B秋水仙碱秋水仙碱衍生物dolstatin 10美登素RhizoxinThiocolchicine三苯甲基半胱氨酸其它异戊二烯化抑制剂多巴胺能神经毒素 1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子细胞周期抑制剂Staurosporine放线菌素 放线菌素(actionmycin)D放线菌素D(dactinomycin)博来霉素 博来霉素A2博来霉素B2培洛霉素小红莓类 柔红霉素多柔比星(阿霉素)伊达比星表柔比星吡柔比星佐柔比星米托蒽醌MDR抑制剂 维拉帕米Ca2+ATP酶抑制剂 毒胡萝卜素
5.5.1癌的多重治疗吡啶基-取代的卟啉化合物可对已经经历过、目前正在经历或即将经历一种或多种另外的抗癌治疗的主体给药，另外的治疗包括但不限于手术、放疗或免疫治疗如给药癌症疫苗。
用于治疗癌的本发明的方法可进一步包括进行手术、放疗或免疫治疗。
在一个实施方案中，抗癌治疗为免疫治疗。
在一个实施方案中，免疫治疗为癌症疫苗。
在一个实施方案中，抗癌治疗为放疗。
在另一个实施方案中，抗癌治疗为手术。
在具体的实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物给药与放疗同时进行。在另一个具体的实施方案中，另外的抗癌治疗在给药吡啶基-取代的卟啉化合物之前或之后进行，在一个实施方案中，在给药吡啶基-取代的卟啉化合物之前或之后的至少1小时、5小时、12小时、一天、一周、一个月、几个月(如，最多三个月)。
当另外的抗癌治疗为放疗时，根据要被治疗或预防的癌症类型而定，可使用任何放疗方案。例如，但非限制性地，可以进行X-射线照射；具体地，对于深部肿瘤可使用高能兆伏级(超过1 MeV能量的照射)，和对于皮肤癌可使用电子束和中电压X-射线照射。也可使用γ-射线放射性同位素如镭、钴和其它元素的放射性同位素。
另外，本发明提供在化疗或放疗在被治疗主体中引起不良的副作用时使用吡啶基-取代的卟啉化合物作为化疗或放疗的替代方案治疗癌症的方法。可选择性地将被治疗的主体用另一种抗癌治疗形式处理，如手术、放疗或免疫治疗。
吡啶基-取代的卟啉化合物也可体内或体外使用，例如用于治疗某些癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤，这种治疗涉及自体干细胞移植。这可以涉及其中收获主体的自体造血干细胞并清除所有的癌细胞、然后通过给药吡啶基-取代的卟啉化合物和/或放疗根除主体其余骨-骨髓细胞群、并且将干细胞移植注入回到主体中的方法。
吡啶基-取代的卟啉化合物和其它治疗剂可以加合性地起作用，在一个实施方案中，为协同地起作用。在一个实施方案中，将吡啶基-取代的卟啉化合物与其它治疗剂同时给药。在一个实施方案中，给药包括有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物和有效量的其它治疗剂的组合物。或者，可以给药包括有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物的组合物和包括有效量的其它治疗剂的不同组合物。在一个实施方案中，有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物在给药有效量的其它治疗剂的组合物之前或之后给药。在这个实施方案中，将吡啶基-取代的卟啉化合物在其它治疗剂发挥其治疗效果时给药，或者将其它治疗剂在吡啶基-取代的卟啉化合物发挥其治疗或预防状况的预防或治疗效果时给药。
本发明的组合物可以通过包括将吡啶基-取代的卟啉化合物与生理学可接受的载体或媒介物混合的方法制备。混合可以使用公知用于将化合物与生理学可接受的载体或媒介物混合的方法完成。在一个实施方案中，吡啶基-取代的卟啉化合物以有效量存在于组合物中。
5.6药包本发明包括可以简化对主体给药吡啶基-取代的卟啉化合物的药包。
典型的本发明的药包包括吡啶基-取代的卟啉化合物的单位剂型。在一个实施方案中，单位剂型在包含有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物和生理学可接受的载体或媒介物的容器内，其可以是无菌的。药包可以进一步包括指导使用吡啶基-取代的卟啉化合物治疗或预防所述状况的标签或印刷的使用说明。药包也可另外包括其它治疗剂的单位剂型，例如包含有效量的其它治疗剂的容器。在一个实施方案中，药包包括包含有效量的吡啶基-取代的卟啉化合物和有效量的其它治疗剂的容器。其它治疗剂的例子包括但不限于以上列决的那些。
本发明的药包可以进一步包括可用于给药单位剂型的装置。这种装置的例子包括但不限于注射器、滴流袋、贴片、吸入器和灌肠袋。
提出以下实施例以帮助理解本发明，当然，不应该将其看作是特别地限制本文中描述和要求保护的本发明。本发明的这种变体(包括在本领域技术人员预见范围内的现在已知的或随后开发的所有等价的代替物)和在制剂中的变化或实验设计中的微小变化都被认为是落入本文所包括的本发明的范围内。
6.实施例一般方法使用Varian 300MHz分光光度计获得质子核磁共振谱，并且化学位移值(δ)报告为百万分之一(ppm)。TLC使用预涂有硅胶60 F-254的TLC板进行。中间体和最终化合物根据1H NMR和MS数据、HPLC、元素分析进行表征。
6.1实施例1化合物1的合成
为包含丙酸(30L)的50L三颈反应烧瓶装备两个加料漏斗和一个回流冷凝器。一个加料漏斗加入吡咯(417mL，6.0mol)的甲苯(583mL)溶液，第二个加料漏斗加入2-吡啶甲醛(568mL，6.0mol)的甲苯(432mL)溶液。
将丙酸加热至回流，然后在2小时内以近似相等的速率同时加入两个加料漏斗中的内容物，对回流的丙酸进行剧烈搅拌。将得到的深红棕色反应混合物加热回流1小时，然后除去热源并将反应混合物在室温下搅拌约18小时。将生成的黑色溶液过滤通过#1滤纸并真空浓缩，以提供黑色的油状残余物。将黑色的油状残余物用甲苯(5L)稀释并将得到的溶液搅拌1分钟，然后真空浓缩。重复这个稀释/浓缩操作三次并将得到的黑色固体残余物用乙酸乙酯(5L)稀释，将得到的溶液在室温下搅拌约18小时。将得到的溶液过滤通过#1滤纸，将收集的固体用二氯甲烷(2L)稀释并将得到的溶液用硅胶(10kg)上的急骤柱色谱法纯化，使用二氯甲烷∶三乙胺(98∶2，体积比)作为洗脱液。将有关的级分合并并真空浓缩，将得到的黑色粒状固体用10％氢氧化铵水溶液(2L)稀释并将得到的悬浮液剧烈搅拌2小时。将得到的悬浮液过滤通过#1滤纸，并将收集的黑色固体用去离子水洗涤(4×1L)。然后将洗涤的固体悬浮在乙酸乙酯(2L)中，并将得到的溶液搅拌1小时，然后过滤通过#1滤纸。然后将收集的茄子色粒状固体用1，2-二氯乙烷(1L)稀释，并将得到的溶液搅拌2小时，然后过滤通过#1滤纸。将收集的固体用1，2-二氯乙烷洗涤(4×200mL)，然后在真空中干燥过夜，得到化合物1，为带光泽的类似金属的深紫色固体。收率＝64.26g(7％)。Rf＝0.56(二氧化硅，9∶1二氯甲烷∶7N氨的甲醇溶液)；1H NMR(CDCl3)δ9.14(d，J＝3.9Hz，4H)，8.87(S，8H)，8.21(d，J＝7.5Hz，4H)，8.10(dt，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz，4H)，7.71(dd，J1＝5.1Hz，J2＝7.5Hz，4H)；13C NMR(CDCl3)160.7，148.8，134.9，132.2，130.6，122.6，122.6，119.0；质谱(“MS”)m/z＝619(M+H)。
6.2实施例2化合物2的合成 将三氯化铁(14.3g，88.89mmol)加入到化合物1(50.0g，80.39mmol)在1N盐酸(245mL，3eq.)中的悬浮液中并将得到的反应混合物加热至回流并搅拌约18小时。将得到的暗褐色反应混合物冷却到室温并用5N氢氧化钠(160mL)碱化。将得到的沉淀物通过Whatman#50滤纸进行真空过滤并且顺序地用去离子水(4×1.5L)和乙醚(1.5L)洗涤。随后将得到的紫黑色固体在100℃下在真空中干燥3天，然后溶解于二氯甲烷(200mL)中并且通过一英寸的硅藻土垫真空过滤。将硅藻土饼用9∶1(体积比)的二氯甲烷∶甲醇溶液洗涤，直到滤液接近无色。然后将滤液真空浓缩，得到化合物2，为其一水化物，为紫黑色的闪光的粉末状固体。收率＝25.74g(47％)。MS m/z＝672(M+)。元素分析，计算值C40H27FeN8O267.91％C，3.82％H，7.90％Fe，15.85％N，4.53％O。实测值67.84％C，3.63％H，7.70％Fe，15.92％N。
6.3实施例3化合物3的合成 方法1将化合物2(25g)在N-甲基吡咯烷酮(250mL)中稀释并搅拌，以形成淤浆。然后向淤浆中加入α-溴代-对甲苯甲酸(157g，20eq.)并将得到的反应混合物在氮保护气氛下在130℃搅拌约70小时。将反应混合物冷却到室温并缓慢倾倒在剧烈搅拌的大量氯仿(2.75L)中。将得到的悬浮液过滤通过三英寸的硅藻土垫并将暗褐色的沉淀物与硅藻土垫上方一英寸一起从过滤漏斗除去。将合并的沉淀物和硅藻土在索氏抽提器中用氯仿(1.5L)提取约55小时。将提取的固体从索氏抽提器的套管取出并在2.5L的MeOH∶H2O(1∶1)的混合物中稀释，并将得到的溶液过滤通过中等孔隙度的玻璃烧结漏斗。将滤液与Dowex Marathon WBA-2弱碱性阴离子交换树脂(340mL，16eq.)混合并将得到的溶液搅拌约20小时，然后过滤。将树脂用500mL的1∶1 MeOH∶H2O洗涤并将合并的滤液以15-20毫升/分钟的流速从340mL的Dowex Marathon WBA-2树脂的一英寸O.D.玻璃柱洗脱下来，使用500mL的1∶1 MeOH∶H2O作为洗脱液。将合并的滤液与240mL(8eq.)的Amberlite IRA-402氯化物形式的强碱性阴离子交换树脂混合并搅拌约4小时。将得到的溶液用粗孔隙玻璃烧结漏斗过滤，将树脂用500mL的1∶1 MeOH∶H2O洗涤并将合并的滤液以15-20毫升/分钟的流速从340mL的Dowex MarathonWBA-2树脂的一英寸O.D.玻璃柱洗脱下来，使用500mL的1∶1MeOH∶H2O作为洗脱液。将滤液以15-20毫升/分钟的流速通过240mLAmberlite IRA-402氯化物树脂的一英寸O.D.玻璃柱。然后将树脂用500mL的1∶1 MeOH∶H2O洗涤，将合并的滤液通过0.22μm膜真空过滤并真空浓缩到约2L的体积。然后将这个溶液壳式凝固(shell-frozen)并冻干，得到化合物3，为黑色固体。
方法2向12L反应器中加入7.9L的N-甲基吡咯烷酮(NMP)并将其加热到120℃。加入787.5g的化合物21(实施例11)，随后加入4.521kg的α-溴代-对甲基苯甲酸。反应混合物在氮保护气氛下在120℃搅拌6-7小时，然后缓慢地倾倒在包含10L剧烈搅拌的氯仿的30L烧瓶中。用6L的氯仿将12L反应器中剩余的残余物漂洗到搅拌的氯仿混合物中。将得到的悬浮液过滤通过18英寸过滤漏斗中的3″厚的硅藻土垫，并将黑色的包含产物的硅藻土层从过滤垫取出并转移到装备有机械搅拌器的12L反应器中。向反应器加入5L的氯仿，并将得到的混合物搅拌并加热回流15分钟。将氯仿悬浮液热过滤，并将过滤的固体放回12L反应器中，并重复上述提取过程两次。将固体再次放回12L反应器中，加入5L的甲醇并将得到的混合物在环境温度搅拌15分钟。将固体通过真空过滤除去并放回12L反应器中，重复甲醇提取，直到滤液基本上为清澈的。将合并的甲醇提取液真空浓缩，得到1.544kg的粗化合物3。
化合物3的HPLC分析将黑色固体化合物3(1mg，使用上述方法1制备)溶解于1mL的0.1M HCl中。将得到的溶液的10μL注射到Phenomenex SynergiPOLAR-RP HPLC柱(4μM，80，105mm×4.6mm)上。将柱用(1)水与0.1％三氟乙酸(“溶剂1”)；和(2)甲醇与0.1％三氟乙酸(“溶剂2”)的二元混合物按照以下梯度以1毫升/分钟的流速洗脱
结果显示化合物3包括三个异构体保留时间约4分钟的一个异构体(化合物3A)；保留时间约10分钟的一个异构体(化合物3B)；和保留时间约17.2分钟的一个异构体(化合物3C)。化合物3A、3B和3C中的每一个都是化合物3的异构体编号1-8中的一个。
6.4实施例4化合物3A的分离方法1步骤1-pH滴定将化合物3的异构体混合物(5g，使用实施例3方法1中所述的方法制备)用0.1M HCl(100mL)稀释，并向得到的溶液中滴加1MNaOH(约18mL)，直到pH为约6.0。然后将该溶液过滤通过0.2μM尼龙过滤器并将收集的固体用水(约50mL)洗涤。将滤液和洗液合并并真空浓缩，然后进一步在真空烘箱中干燥，得到4.2g的粗残余物固体。
步骤2-通过水洗脱除去疏水物将粗残余物固体(1g，使用步骤1的方法制备)溶解于水(10mL)中，并将得到的溶液加载在聚合物型树脂柱(8英寸有效长度，0.5英寸内径，12cm填充床长度，填充有10g的MCI凝胶CHP20P苯乙烯二乙烯基苯聚合物型树脂)上并使用300水平衡)。将柱以约5毫升/分钟的流速洗脱，使用水作为流动相，并收集20mL的级分。在收集15份级分之后，将柱顺序地用甲醇(15mL)和0.1M HCl(25mL)洗脱，然后用甲醇清洗并储存备用。将级分2-12合并并真空浓缩，得到残余物。残余物使用HPLC分析，表明包括化合物3A、化合物3C和少量未经确认的杂质。
步骤3-化合物3A和化合物3C的分离和纯化将如步骤2中所述得自经浓缩的级分2-12的残余物(150mg)溶解于5mM HCl(3mL)中，并将得到的溶液加载在经过平衡的急骤色谱柱(12英寸有效长度，0.5英寸内径)上，使用Phenomenex Sepra Phenyl树脂(50mM，65)作为固定相(将20g的树脂作为在甲醇中的淤浆充填并在加载之前用500mL的5mM HCl平衡)。将柱以约3毫升/分钟的流速洗脱，使用5mM HCl(pH约2.5，在洗脱之前脱气约30分钟)作为流动相，并且从加载开始收集30mL的级分。将通过HPLC分析显示包含化合物3A(使用实施例3中所述的HPLC分析为＞95面积％)的级分合并，得到“化合物3A汇总液”(合并的级分的总体积＝约600mL)。然后将固定相顺序地用0.1M HCl(30mL)、甲醇(300mL)洗涤并储存备用。然后将洗液合并，得到“化合物3C汇总液”(约100mL的总体积)。
步骤4-化合物3A汇总液的溶剂转换使用浓HCl(约30mL)将使用步骤3所述方法得到的化合物3A汇总液(600mL)调节到pH 1.0，并将得到的溶液加载在聚合物型树脂柱(12英寸有效长度，1.0英寸内径，填充有35g的MCI凝胶CHP20P苯乙烯二乙烯基苯聚合物型树脂(Supelco，St.Louis，Mo.))上并使用500mL的0.1M HCl平衡。在加载之后，将另外的0.1M HCl(100mL)加载到柱上以完成吸附。然后将柱以约5毫升/分钟的流速洗脱，使用甲醇作为流动相，将包含化合物3A的所有级分合并，得到随后的300mL的化合物3A汇总液(在甲醇中)。
步骤5-使用离子交换除去平衡离子将使用步骤4所述方法得到的化合物3A汇总液(300mL)真空浓缩到约300mL的最终体积，然后在室温下与DOWEX Marathon WBA-2弱碱离子-离子交换树脂(沉降树脂的50mL水溶液)搅拌约18小时，并通过0.2μM尼龙过滤器真空过滤。然后使滤液通过包含新的DOWEXMarathon WBA-2弱碱离子-离子交换树脂(沉降树脂的50mL水溶液)的柱并将滤液汇总。然后将树脂用甲醇洗涤并将甲醇洗液加入到汇总的滤液中。
步骤6-结合于铁的氯平衡离子在室温下将使用步骤5中所述方法得到的滤液汇总液与AmberliteIRA-402强碱性离子交换树脂(沉降树脂的10mL水溶液)搅拌约3小时并通过0.2μM尼龙过滤器真空过滤。然后使滤液通过包含新的DOWEX Marathon WBA-402强碱性离子交换树脂(沉降树脂的10mL水溶液)的柱并将滤液收集和汇总。然后将树脂用甲醇洗涤并将甲醇洗液加入到汇总的滤液中。将汇总的滤液真空浓缩并在高真空下干燥约18小时，得到固体残余物，将其粉碎为细粉，转移到干燥皿并在真空烘箱中在45℃干燥约72小时，得到化合物3A，为粉末状固体(50mg，HPLC显示＞96％纯度)。
方法2将1.544kg的粗化合物3(实施例3，方法2)溶解于50L的0.1N盐酸，将得到的溶液搅拌并用5N氢氧化钠水溶液滴定到pH6，并搅拌1小时。将得到的悬浮液通过18″过滤漏斗中的3″厚的硅藻土层进行真空过滤，并将过滤的固体用20L水洗涤。该固体高度富含化合物3B(通过HPLC分析，显示为约80％)，用1∶1的1N HCl∶MeOH将其从硅藻土提取出来。在真空中除去溶剂，得到化合物3B，其纯度足以用于通过制备性HPLC进一步纯化。
随后用浓盐酸(12.1N)将含水滤液滴定到pH0.5。将23.5L的pH0.5的水溶液加载到在0.1N HCl中的5.0kg的MCI-凝胶二乙烯基苯聚合物型树脂柱上。将化合物3A和3C以窄条带吸附在柱上，并用0.1NHCl洗脱。收集20L的级分，然后收集4×5L级分，然后收集20L级分。将包含大于50％化合物3A(保留时间＝4分钟)的级分合并，同样将包含大于50％化合物3C(保留时间＝17分钟)的级分合并。然后将柱用20L的1∶1 MeOH∶1N HCl洗涤，随后用20L甲醇和10L的0.1N HCl洗涤。
用23.3L的pH0.5的水溶液重复这个过程两次。将包含化合物3A的级分和包含化合物3C合并并真空浓缩，得到217g的化合物3A，其具有充分的纯度用于通过制备性HPLC纯化。
然后8.0克的化合物3A级分汇总液溶解于具有0.1％(体积比)三氟乙酸的425mL水中并混合至少15分钟。将溶液通过0.22μm尼龙膜过滤，得到450mL的可注射到柱上的溶液。
将用于纯化的柱填充345克的Phenomenex，Synergi，POLAR-RP、10μm粒度、80孔径大小的树脂。柱尺寸为310mm×50mm(直径)并通过Dynamic Axial压缩法将树脂填充在柱中。
在注射之前通过用水与0.1％三氟乙酸(体积比)以80mL/min的流速平衡至少45分钟的时间。
将可注射到柱上的溶液如下注射，并在以下梯度条件下使用水与0.1％三氟乙酸(“溶剂1”)和甲醇与0.1％三氟乙酸(“溶剂2”)的双组分洗脱进行色谱分离
在约24分钟(运行时间)开始收集级分，这时化合物3A开始洗脱。收集的第一个级分的体积为100mL；所有随后的级分体积都是320mL。在约58分钟结束级分的收集。
将包含＞98面积％(使用实施例3中所述的HPLC分析方法)的化合物3A的级分合并，得到“化合物3A制备性LC汇总液”。合并级分的总量为约2.5L。
将化合物3A制备性LC汇总液(2.5L)真空浓缩到300mL的最终体积，然后在室温下与AMBERLITE IRA-402(氯化物形式)强碱性阴离子交换树脂(沉降树脂的120mL水溶液)搅拌3小时，随后通过0.22μm尼龙膜真空过滤。然后使滤液通过包含新的AMBERLITE IRA-402(氯化物形式)强碱性阴离子交换树脂(沉降树脂的120mL水溶液)的柱并收集产物流出物。然后将树脂用甲醇洗涤并将甲醇洗液加入到收集的产物流出物中。
将产物流出物通过0.22μm尼龙膜真空过滤，真空浓缩并在高真空下干燥约18小时。将得到的固体残余物粉碎为细粉，转移到干燥皿中并在45℃下在真空中干燥约72小时，得到化合物3A，为粉末状固体，为其五盐酸盐形式(n＝5)(5.5克，通过HPLC分析为＞98％纯度)。
6.5实施例5化合物3C的分离和纯化步骤1-对化合物3C汇总液的溶剂转换将得自化合物3C汇总液(使用实施例4步骤3中所述的方法得到)的真空浓缩物的30mg残余物溶解于约6mL水中。将得到的溶液通过0.2μM尼龙针筒式滤器过滤。然后将过滤的溶液注射到PhenomenexSynergi POLAR-RP HPLC柱(10μM，80，250mm×50mm)上。将柱用(1)水与0.1％三氟乙酸(“溶剂1”)；和(2)甲醇与0.1％三氟乙酸(“溶剂2”)的二元混合物按照以下梯度以120毫升/分钟的流速洗脱
将在120毫升/分钟持续流速下的在13到17分钟之间洗脱的级分(每份30mL)收集并进行分析。将包含＞95面积％(使用实施例3中所述的HPLC分析方法)的化合物3C的级分合并，得到“化合物3C制备性LC汇总液(合并级分的总体积＝约240mL)。
步骤2-使用离子交换除去平衡离子将化合物3C制备性LC汇总液(240mL，得自步骤1)真空浓缩到约50mL的最终体积，然后在室温下与DOWEX Marathon WBA-2弱碱离子-离子交换树脂(沉降树脂的10mL水溶液)搅拌约18小时，并通过0.2μM尼龙过滤器真空过滤。然后使滤液通过包含新的DOWEXMarathon WBA-2弱碱离子-离子交换树脂(沉降树脂的10mL水溶液)的柱并将滤液收集和汇总。然后将树脂用甲醇洗涤并将甲醇洗液加入到汇总的滤液中。
步骤3-氯配体与铁中心的连接在室温下将得自步骤2的汇总的滤液真空浓缩到约10mL的最终体积，然后在室温下与Amberlite IRA-402强碱性离子交换树脂(沉降树脂的1mL水溶液)搅拌约3小时并通过0.2μM尼龙过滤器真空过滤。然后使滤液通过包含新的Amberlite IRA-402强碱性离子交换树脂(沉降树脂的1mL水溶液)的柱并将滤液收集和汇总。然后将树脂用甲醇洗涤并将甲醇洗液加入到汇总的滤液中。将汇总的滤液真空浓缩并在高真空下干燥约18小时，得到固体残余物，将其粉碎为细粉，转移到干燥皿并在真空烘箱中在45℃干燥约72小时，得到化合物3C，为粉末状固体(6.1mg，HPLC分析显示＞96％纯度)。
6.6实施例6化合物4的合成 根据实施例3中所述的方法，但是省略加入Amberlite IRA-402氯化物形式强碱性阴离子交换树脂的步骤，得到化合物4。
6.7实施例7化合物9的合成 3-溴甲基苯甲酸的合成在装有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中，将搅拌的10.00g间甲苯甲酸和14.37g(1.1eq.)N-溴琥珀酰亚胺在735mL氯仿中的悬浮液用氮气吹扫0.5小时。停止吹扫，并将悬浮液搅拌并在氮保护气氛下用500W石英卤素灯以75％功率照射，使得固体溶解和氯仿回流。反应混合物的红色在1.25小时之后消失，加入14.37g的N-溴代琥珀酰亚胺。将反应混合物搅拌并在氮保护气氛下用500W石英卤素灯以75％功率照射另外的1.5小时，这时溶液变为无色。将溶剂体积在真空中浓缩到约100mL，然后冷却到-20℃。将得到的悬浮液真空过滤通过干二氧化硅层。将二氧化硅用800mL氯仿洗涤。将氯仿滤液在真空中浓缩到约100mL，然后冷却到-20℃。将生成的晶体真空过滤，用30mL氯仿洗涤，随后用50mL己烷洗涤并且溶解于250mL氯仿中，并在分液漏斗中用3×300mL的水洗涤，随后用300mL的盐水洗涤，以除去痕量的琥珀酰亚胺。将有机相用硫酸镁干燥，真空过滤，并在真空中除去溶剂，得到9.56g(61％)的3-溴甲基苯甲酸，为白色结晶性粉末。
化合物9的形成根据实施例3方法2得到化合物9，但是用3-溴甲基苯甲酸代替α-溴-对甲苯甲酸。
化合物9的分离将化合物9如实施例4方法2中所述分离，但是最初滴定到pH6并且省略化合物9的沉淀。将粗化合物9溶解于0.1N HCl中并直接加载到MCI-凝胶柱上。
6.8实施例8化合物12的合成 化合物12的形成根据实施例12、3(方法2)和7得到化合物12。
化合物12的分离将化合物12如实施例4方法2中所述分离，但是最初滴定到pH6并且省略化合物12的沉淀。将粗化合物12溶解于0.1N HCl中并直接加载在MCI-凝胶柱上。
6.9实施例9化合物27和化合物15的合成 2-溴甲基苯甲酸的合成在装有回流冷凝器的1L圆底烧瓶中，将搅拌的10.00g邻甲苯甲酸和19.56g(1.5 eq.)N-溴琥珀酰亚胺在735mL氯仿中的悬浮液用氮气吹扫0.5小时。停止吹扫，并将悬浮液搅拌并在氮保护气氛下用500W石英卤素灯以75％功率照射，使得固体溶解和氯仿回流。反应混合物的红色在1.5小时之后消失，加入6.52g(0.5eq.)的N-溴代琥珀酰亚胺。将反应混合物搅拌并在氮保护气氛下用500W石英卤素灯以75％功率照射另外的1.5小时，这时溶液变为无色。将溶剂体积在真空中浓缩到约100mL，然后冷却到-20℃。将得到的悬浮液真空过滤通过150mL烧结漏斗中的1cm的干二氧化硅层。将二氧化硅用2.5L氯仿洗涤。将氯仿滤液在真空中浓缩到约1L，在分液漏斗中用3×1L的水洗涤，随后用3×1L的盐水洗涤一次，以除去痕量的琥珀酰亚胺，然后用硫酸镁干燥并真空过滤。通过在1大气压下在回流下旋转蒸发将氯仿浓缩到250mL并在-20℃冷却3天。将得到的晶体真空过滤，用30mL氯仿洗涤，随后用50mL己烷洗涤，然后在真空烘箱中在室温下干燥过夜，得到8.48g(54％)2-溴甲基苯甲酸，为白色结晶性粉末。
化合物27的形成根据实施例3方法2得到化合物27，但是用2-溴甲基苯甲酸代替α-溴-对甲苯甲酸。
化合物27的分离将上述得到的816mg的化合物27溶解于25mL的0.1N HCl中并加载到在0.1N HCl中制备的9.5g MCI-凝胶柱上。将柱用250mL的0.1N HCl洗脱，随后用250mL的0.5N HCl和250mL的1N HCl洗脱。将纯度大于95％的级分合并并真空浓缩，得到436mg(44％收率)的化合物27(95％纯度)。
化合物15的形成通过将化合物27的溶液通过包含氯化物形式阴离子交换树脂，如AMBERLITE IRA-402(氯化物形式)强碱性阴离子交换树脂的柱，得到化合物15。将流出物真空浓缩，得到化合物15。
6.10实施例10化合物28和化合物18的合成 化合物28的形成根据实施例12、3(方法2)和9得到化合物28。
化合物28的分离将化合物28如实施例9中所述分离，但是化合物28分离为其五盐酸盐(n＝5)(95％纯度)。
化合物18的形成通过将化合物28的溶液通过包含氯化物形式阴离子交换树脂，如AMBERLITE IRA-402(氯化物形式)强碱性阴离子交换树脂的柱，得到化合物18。将流出物真空浓缩，得到化合物18。
6.11实施例11化合物21的合成 将化合物1(200.0g)悬浮在3.2L乙酸和800mL去离子水中，并加入253.3g(2.0 eq.)硫酸亚铁铵六水合物。将空气缓慢鼓入反应混合物，然后将其回流过夜。将热混合物转移到旋转蒸发器中并在真空中除去溶剂。将得到的固体通过剧烈搅拌3小时悬浮在4L的10％氢氧化铵水溶液中，通过#50纸真空过滤，并用1L份的去离子水洗涤四次。将略潮湿的固体在24L乙醇中搅拌1小时并真空过滤通过中孔烧结漏斗中的500g硅藻土。将滤液转移到旋转蒸发器中并真空浓缩。将得到的固体在真空下在40℃干燥1天，得到164.0g(68％)的化合物21，为深紫色固体。MS m/z＝672(M+)。
6.12实施例12化合物22的合成 将化合物1(1.00g)悬浮在10mL的乙酸中，并加入440mg(1.01eq.)的乙酸盐锰(III)二水合物。将反应混合物回流过夜，冷却到室温，将溶剂转移到蒸发器烧瓶中并在真空中除去。向蒸发器烧瓶中加入氢氧化铵水溶液(30％水溶液，20mL)并随后在真空中除去。将得到的固体再次溶解于甲醇(20mL)，随后将其蒸发。将得到的黑色固体溶解于50mL的二氯甲烷并真空过滤通过3cm厚的硅藻土层。将滤液真空浓缩并将得到的固体干燥过夜，得到1.28g(95％)的化合物22，为金属样黑色固体。MS m/z＝671(M+)。
6.13实施例13示例性的卟啉化合物对抗照射诱导的死亡的体内效力材料和方法用于以下实验的Balb/c小鼠为8周龄，不分性别，平均体重24g。将化合物3A(使用实施例3和4中所述方法得到)作为在0.9％生理盐水中的溶液对治疗的动物皮下给药，给药的每次个体剂量为0.1mL总量溶液。治疗的小鼠和对照小鼠都暴露于通过Gammacell 3000 Elan照射仪(MDS Nordion，Ontario，Canada)递送的6 Gy剂量的电离照射下。为了给药照射剂量，将小鼠置于具有封闭照射源的照射室中的烧杯中约一分钟，以递送6 Gy的剂量。通过用存活小鼠数目除以照射小鼠的总数计算动物的“存活率”。
用化合物3A进行动物的辐照前处理将Balb/c小鼠分为每组约十只小鼠的两个组对照组和试验组。在照射之前的两小时对对照组的每只小鼠皮下给药0.1mL盐水，随后在照射后的每12小时重复皮下给药0.1mL盐水。在照射之前的两小时对试验组的每只小鼠皮下给药2mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)，随后在照射之后每12小时重复皮下给药2mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)。在对照组和试验组中的每只动物都持续剂量给药，直到对照组中所有的小鼠死亡。试验组中的小鼠比对照小鼠存活更长时间，在治疗动物中预防达到20％的死亡率(图1)。因此，化合物3A(示例性的吡啶基-取代的卟啉化合物)可用于预防主体中由照射诱导的死亡。
用2mg/kg剂量的化合物3A对小鼠进行照射后治疗将Balb/c小鼠分为每组约十只小鼠的两个组对照组和试验组。在照射之后十分钟对对照组的每只小鼠皮下给药0.1mL盐水，随后在照射后的每12小时重复皮下给药0.1mL盐水。在照射之后的十分钟对试验组的每只小鼠皮下给药2mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)，随后在照射之后每12小时重复皮下给药2mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)。在对照组和试验组中的每只动物都持续剂量给药，直到对照组中所有的小鼠死亡。试验组中的小鼠比对照小鼠存活长达约2-4天(图2)。因此，化合物3A(示例性的吡啶基-取代的卟啉化合物)可用于增加暴露于照射下的主体存活时间。
用10mg/kg剂量的化合物3A对小鼠进行照射后治疗将Balb/c小鼠分为每组约十只小鼠的两个组对照组和试验组。在照射之后十分钟对对照组的每只小鼠皮下给药0.1mL盐水，随后在照射后的每12小时重复皮下给药0.1mL盐水。在照射之后的十分钟对试验组的每只小鼠皮下给药10mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)，随后在照射之后每12小时重复皮下给药10mg/kg剂量的化合物3A(在0.1mL盐水中)。在对照组和试验组中的每只动物都持续剂量给药，直到对照组中所有的小鼠死亡。这个剂量给药方案在所有的治疗小鼠中防止由照射诱导的死亡，而对照组中所有的小鼠死亡(图3)。因此，化合物3A(示例性的吡啶基-取代的卟啉化合物)可用于预防主体中由照射诱导的死亡。
6.14示例性的吡啶基-取代的卟啉化合物在不同疾病模型中的作用化合物3对氧化剂或自由基破坏的作用使A549人上皮细胞和RAW鼠巨噬细胞生长并培养，然后根据C.Szabo等人，Mol Med.，2002 Oct；8(10)571-80的方法在有或没有不同浓度的化合物3的存在下用氧化剂和自由基处理。化合物3剂量依赖型地防止对细胞生存性的抑制(图4)。通过3-100μM的化合物3得到保护。
这些数据显示，化合物3可用于保护细胞或组织免受活性物质(包括氧化剂和自由基)的破坏，和用于治疗或预防不同形式的休克、炎症、再灌注损伤、心力衰竭、血管病或照射诱导的损伤。
化合物3对大鼠心肌梗塞的作用通过先前在C.Y.Xiao等人，J Pharmacol Exp Ther.，2004Aug；310(2)498-504中所述，通过将左前降支冠状动脉阻塞并再灌注使大鼠患有心肌梗塞。在再灌注之前5分钟将化合物3以1、3或6mg/kg的剂量i.v.给药。化合物3在6mg/kg降低肌酸激酶的血浆水平(表示心肌坏死减少，图5)。6mg/kg的化合物3产生显著的保护作用。化合物3还有效减小大鼠的梗塞面积(图6)。
这些数据显示，化合物3在心肌再灌注过程中给药时可用于保护心肌组织免受破坏，和用于治疗或预防心肌梗塞和由心肺分流术产生的再灌注损伤。
化合物3对大鼠出血性休克的作用使大鼠出血2小时，随后如以前O.V.？Evgenov等人，Crit CareMed.，2003 Oct；31(10)2429-36中所述复苏。将化合物3在复苏之前5分钟以6mg/kg的剂量i.v.给药。化合物3降低肌酸激酶和ALT的血浆水平(表示细胞坏死减少)。化合物3还有效用于稳定血压和增加大鼠的存活率(图7-10)。为了得到图7中所示的结果，将大鼠放血到40mm Hg的平均血压。维持这个平均BP 2小时，随后用2倍于流血量的盐水复苏。然后观察大鼠3小时，并记录存活时间。在复苏开始之前静脉内给药化合物3(6mg/kg)。为了得到图8所示的结果，从复苏之后的40分钟开始，连续监控左心室内收缩压(LVSP)、dP/dt、-dP/dt历时20分钟。在复苏开始之前静内给药化合物3(6mg/kg)。为了得到图9中所示的结果，在复苏之后1小时采血。在复苏开始之前静脉内给药化合物3(6mg/kg)。为了得到图10中所示的结果，在复苏之后1小时采血。在复苏开始之前静脉内给药化合物3(6mg/kg)。
这些数据显示，化合物3可用于保护主体免受各种形式的循环性休克，和用于预防脓毒病、系统性炎症性应答综合症、出血性休克、心源性休克和由抗癌治疗剂如IL-2诱导的系统性炎症。
化合物3对小鼠心力衰竭的作用通过如先前的C.Y.Xiao等人，J Pharmacol Exp Ther.，2005Mar；312(3)891-8中所述将主动脉结扎诱导小鼠心力衰竭。将化合物3以3mg/kg/天的剂量口服给药。化合物3降低心肌肥大的程度(图11)。
这些显示，化合物3可用于治疗心力衰竭。
化合物3在异位心脏移植过程中对心脏排斥的作用如先前的 H.Jiang等人，Transplantation，2002 Jun15；73(11)1808-17所述对大鼠进行异位心脏移植。将化合物3以10mg/kg/天的剂量口服给药。化合物3降低心肌肥大的程度(图12)。
这些数据显示，化合物3可用于治疗或预防由器官移植引起的再灌注损伤。
化合物3对血管损伤的作用如先前的C.Zhang等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol.，2004Aug；287(2)H659-66所述对大鼠进行颈动脉的球囊诱导的血管损伤。化合物3(1mg/kg，bid)预防球囊诱导的血管损伤之后的内皮功能紊乱的发展并且降低内膜肥大的程度(图13和图14)。如图13所示，与未受损害(对照)侧相比，受损害的大鼠表现出内皮-依赖性松弛的损伤，而用化合物3治疗完全预防这种内皮功能的损失(n＝4-7)。
这些数据显示，化合物3可用于降低与心血管疾病(包括球囊诱导的血管损伤、冠脉支架置放和动脉粥样硬化)有关的血管损伤的程度。
化合物3对糖尿病的作用如J.G.mabley等人，Br J Pharmacol.，2001 Jul；133(6)909-19中所述使小鼠接受多个低剂量的链脲霉素以诱导糖尿病。化合物3(3或10mg/kg/天，ip)预防高血糖的进展并且使胰腺胰岛素含量正常化(图15)。
这些数据显示，化合物3可用于治疗或预防糖尿病或一种和多种糖尿病并发症。
实施例中公开的具体实施方案不用于限制本发明的范围，其意在作为本发明的一些方面的例证，并且在功能上等价的任何实施方案都落入本发明的范围内。实际上，除了本文中表示和描述的以外的本发明的多种变体对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且也落入权利要求的保护范围内。
本文中引用的所有参考文献都被全文并入本文作为参考。
权利要求
1.下式的化合物 其中M为Fe或Mn；f为0或1；每个R独立地为-C(O)OH或-C(O)O-；每个X-独立地为带负电荷的平衡离子；和n＝(f)+(R基团的总数，其中R为-C(O)OH)。
2.权利要求1的化合物，其为下式
3.权利要求1的化合物，其为下式
4.权利要求1的化合物，其为下式
5.权利要求1的化合物，其中M为Fe。
6.权利要求1的化合物，其中M为Mn。
7.权利要求1的化合物，其中f为0。
8.权利要求1的化合物，其中f为1。
9.权利要求1的化合物，其中X-为Cl-或Br-。
10.权利要求1的化合物，其中X-与M形成键。
11.权利要求1的化合物，其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、HO-或CH3C(O)O-。
12.权利要求1的化合物，其中每个R为-C(O)O-。
13.权利要求1的化合物，其中每个R为-C(O)OH。
14.权利要求1的化合物，其中n为0。
15.权利要求1的化合物，其中n为5。
16.权利要求5的化合物，其中f为1，且X为Cl-。
17.权利要求16的化合物，其中每个R为-C(O)O-。
18权利要求1的化合物，其为下式
19.组合物，其包括有效量的权利要求1的化合物和生理学可接受的载体或媒介物。
20.治疗炎症性状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗炎症性状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
22.权利要求20的方法，其中炎症性状况为关节的炎症性状况、牙龈的慢性炎症性状况、炎症性肠病、炎症性肺病、中枢神经系统的炎症性状况、眼睛的炎症性状况、革兰氏阳性菌致休克、革兰氏阴性菌致休克、出血性休克、过敏性休克、外伤性休克、化疗致休克或响应给药促炎细胞因子引发的休克。
23.权利要求21的方法，其中炎症性状况为关节的炎症性状况、牙龈的慢性炎症性状况、炎症性肠病、炎症性肺病、中枢神经系统的炎症性状况、眼睛的炎症性状况、革兰氏阳性菌致休克、革兰氏阴性菌致休克、出血性休克、过敏性休克、外伤性休克、化疗致休克或响应给药促炎细胞因子引发的休克。
24.用于治疗再灌注损伤的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
25.用于治疗再灌注损伤的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
26.权利要求24的方法，其中再灌注损伤为中风、心肌梗塞或由器官移植引起的复氧损伤。
27.权利要求25的方法，其中再灌注损伤为中风、心肌梗塞或由器官移植引起的复氧损伤。
28.权利要求26的方法，其中器官移植为心脏移植或肾移植。
29.权利要求27的方法，其中器官移植为心脏移植或肾移植。
30.治疗缺血性状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
31.治疗缺血性状况的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
32.权利要求20的方法，其中缺血性状况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病或脑缺血。
33.权利要求31的方法，其中缺血性状况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病或脑缺血。
34.用于治疗照射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
35.用于治疗照射诱导的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
36.权利要求34的方法，其中照射诱导的损伤为急性放射病。
37.权利要求35的方法，其中照射诱导的损伤为急性放射病。
38.用于治疗糖尿病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
39.用于治疗糖尿病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
40.权利要求38的方法，其中糖尿病为糖尿病(diabetesmellitus)。
41.权利要求39的方法，其中糖尿病为糖尿病。
42.权利要求38的方法，其中糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病。
43.权利要求39的方法，其中糖尿病为I型糖尿病或II型糖尿病。
44.用于治疗糖尿病并发症的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
45.用于治疗糖尿病并发症的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
46.权利要求44的方法，其中糖尿病并发症为糖尿病性神经病、视网膜病、神经病、血管病、心肌病或勃起功能障碍。
47.权利要求45的方法，其中糖尿病并发症为糖尿病性神经病、视网膜病、神经病、血管病、心肌病或勃起功能障碍。
48.用于治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
49.用于治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
50.权利要求48的方法，其中心血管疾病为急性心力衰竭、慢性心力衰竭、缺血性心力衰竭、药物诱导的心力衰竭、特发性心力衰竭、酒精性心力衰竭或心率失常。
51.权利要求49的方法，其中心血管疾病为急性心力衰竭、慢性心力衰竭、缺血性心力衰竭、药物诱导的心力衰竭、特发性心力衰竭、酒精性心力衰竭或心率失常。
52.权利要求48的方法，其中心血管疾病为球囊诱导的血管损伤、冠脉支架置放、动脉粥样硬化或再狭窄。
53.权利要求49的方法，其中心血管疾病为球囊诱导的血管损伤、冠脉支架置放、动脉粥样硬化或再狭窄。
54.用于治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
55.用于治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
56.权利要求54的方法，其中癌症为结直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌、头颈癌或卵巢癌。
57.权利要求55的方法，其中癌症为结直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、胃癌、皮肤癌、白血病、淋巴瘤、睾丸癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌、头颈癌或卵巢癌。
58.用于治疗癌化疗的副作用的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
59.用于治疗癌化疗的副作用的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
60.权利要求58的方法，其中癌化疗包括对主体给药铂基化疗剂。
61.权利要求59的方法，其中癌化疗包括对主体给药铂基化疗剂。
62.权利要求60的方法，其中铂基化疗剂为顺铂。
63.权利要求61的方法，其中铂基化疗剂为顺铂。
64.权利要求36的方法，其中照射诱导的损伤是由对主体给药用于治疗癌症的放疗引起的。
65.权利要求37的方法，其中照射诱导的损伤是由对主体给药用于治疗癌症的放疗引起的。
66.用于预防照射诱导的死亡的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
67.用于预防照射诱导的死亡的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
68.用于增加在暴露于照射之后的主体存活时间的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
69.用于增加在暴露于照射之后的主体存活时间的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
70.用于治疗或预防由于暴露于活性物质下引起的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
71.用于治疗或预防由于暴露于活性物质下引起的损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
72.用于治疗或预防炎症性皮肤病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
73.用于治疗或预防炎症性皮肤病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
74.权利要求72的方法，其中炎症性皮肤病为接触性皮炎、红斑或银屑病。
75.权利要求73的方法，其中炎症性皮肤病为接触性皮炎、红斑或银屑病。
76.用于治疗或预防皮肤起皱、皮肤老化、晒伤红斑、UV诱导的皮肤损伤或UV诱导的皮肤病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
77.用于治疗或预防皮肤起皱、皮肤老化、晒伤红斑、UV诱导的皮肤损伤或UV诱导的皮肤病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
78.用于治疗或预防由手术引起的勃起功能障碍的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
79.用于治疗或预防由手术引起的勃起功能障碍的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
80.权利要求78的方法，其中手术为前列腺或结肠的手术。
81.权利要求79的方法，其中手术为前列腺或结肠的手术。
82.用于治疗或预防肺病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
83.用于治疗或预防肺病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
84.权利要求82的方法，其中肺病为囊性纤维化、高氧肺损伤、肺气肿或成人呼吸窘迫综合征。
85.权利要求83的方法，其中肺病为囊性纤维化、高氧肺损伤、肺气肿或成人呼吸窘迫综合征。
86.用于治疗或预防由于氧过多引起的损伤的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
87.用于治疗或预防由于氧过多引起的损伤的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
88.权利要求86的方法，其中由氧过多引起的损伤为氧过多诱导的眼损伤或氧过多诱导的肺损伤。
89.权利要求87的方法，其中由氧过多引起的损伤为氧过多诱导的眼损伤或氧过多诱导的肺损伤。
90.用于治疗或预防神经变性疾病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
91.用于治疗或预防神经变性疾病的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
92.权利要求90的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化。
93.权利要求91的方法，其中神经变性疾病为帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病或肌萎缩性侧索硬化。
94.用于治疗或预防肝病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
95.用于治疗或预防肝病的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
96.权利要求94的方法，其中肝病为肝炎、肝衰竭或药物诱导的肝损伤。
97.权利要求95的方法，其中肝病为肝炎、肝衰竭或药物诱导的肝损伤。
98.用于诱导心麻痹的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的心麻痹诱导剂和权利要求1的化合物。
99.用于诱导心麻痹的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的心麻痹诱导剂和权利要求18的化合物。
100.用于在体内延长具有氧化倾向的化合物的半衰期的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求1的化合物。
101.用于在体内延长具有氧化倾向的化合物的半衰期的方法，该方法包括对有需要的主体给药有效量的权利要求18的化合物。
全文摘要
本发明涉及吡啶基－取代的卟啉化合物；包括有效量的吡啶基－取代的卟啉化合物的组合物；和用于治疗或预防由暴露于活性物质下引起的损伤、由手术引起的勃起功能障碍、肺病、氧过多、神经变性疾病、肝病、心麻痹期间的心肌损伤、炎症性状况、再灌注损伤、缺血性状况、心血管疾病、糖尿病、糖尿病并发症、癌、癌化疗的副作用或照射诱导的损伤或用于延长具有氧化倾向的化合物的半衰期的方法，其包括对有需要的主体给药有效量的吡啶基－取代的卟啉化合物。
文档编号A61P29/00GK1997655SQ200580017489
公开日2007年7月11日 申请日期2005年3月25日 优先权日2004年3月29日
发明者威廉·威廉斯, 加里·苏坦, 乔鲍·绍博 申请人:伊诺泰克制药公司