用作pde4抑制剂的取代的2－喹啉基－唑的制作方法

专利名称：用作pde4抑制剂的取代的2－喹啉基－唑的制作方法
专利说明用作PDE4抑制剂的取代的2-喹啉基-唑 发明领域 本发明涉及取代的2-喹啉-唑、噻唑、咪唑和吡唑，包含它们的药用组合物，及其作为PDE4抑制剂的用途以治疗多种疾病，例如过敏性和炎性疾病、CNS疾病和糖尿病。本发明也要求保护其与可用于治疗多种疾病的其它药物的组合。

背景技术：
已知磷酸二酯酶可调控环状AMP，而磷酸二酯酶4(PDE4)已显示为呼吸道平滑肌与炎性细胞的环状AMP的主要调节剂。PDE4的抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、疼痛和产生TNF的病毒。
氨基酸取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,804,588，磺胺(sulfonamide)取代的喹啉基PDE4抑制剂公开于US 5,834,485，而(苯并-稠合的)杂芳基取代的PDE4抑制剂公开于US 6,069,151中。
发明概述 本发明涉及具有结构式I的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R为H或烷基； X为O或S； R1为H、烷基、环烷基、环烷基(C1-C4)烷基-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)烷基或-C(O)NR18R19； R3和R4独立选自H、烷基、羟烷基和-C(O)O烷基； R5和R6独立选自H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基和-C(O)NR43R44； t为1或2； R7为H、烷基、链烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基； R8为H、烷基、链烯基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基-NR18R19、氰基烷基、卤代烷基、R23-杂芳基、R23-杂芳烷基、R36-杂环烷基、(R36-杂环烷基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-萘基、(R17-萘基)烷基、R17-苄氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、-烷基-C(O)-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-C(O)-(R36-杂环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-烷基-NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫基烷基-、烷基-SO2-烷基-、(R35-苯基烷基)-S-烷基-、(羟烷基)-S-烷基-、(烷氧烷基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羟烷基、由R17-苄氧基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由-CO2烷基取代的(R17-苯基)烷基、由-C(O)N(R30)2取代的(R17-苯基)烷基、由(R23-杂芳基)和-C(O)NR37R38取代的烷基、由CO2烷基取代的卤代烷基、R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、
或R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自下列的环系统



其中

包括稠合于哌啶基或吡咯烷基环的R35-取代的5或6-元杂芳基； p为0或1； q为0或1； 虚线代表任选的双键； R9为H、卤代、烷基、环烷基、-CH2F、-CHF2或CF3； R10、R11和R13独立选自H和卤代； R12为1-3个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基、R35-杂芳烷基、R35-杂芳氧基、-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(＝NH)NH2和

或两个在相同碳上的R12取代基形成＝O、＝NOR30或＝CH2； R14为1或2个独立选自下列的取代基H、OH、卤代、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-CF3、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)环烷基、-(CH2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(R23-杂芳基)、-C(＝NOR30)-(R17-苯基)、-C(＝NOR30)-(R23-杂芳基)、吗啉基、硫吗啉基、
w为0或1； 或两个R14取代基与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； 各个n独立为0、1、2或3； R15为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-环烷基)、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-亚烷基-(R35-苯基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-杂芳基、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-CF3、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)-烷基、-C(O)-(氟烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-羟烷基、-C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R39-环烷基)、-C(O)-亚烷基-(R17-苯基)、-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-C(O)-亚烷基-S-C(O)烷基、-C(＝S)-(R17-苯基)、由R17-苯基取代的羟烷基、由R23-杂芳基取代的羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由R23-杂芳基取代的烷氧烷基、
其中Z为0、1或2； R16为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、羟烷基、烷氧烷基和-C(O)O烷基，或两个R16基团与它们二者所连接的碳形成-C(O)-； R17为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、烷基、环烷基、-OH、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)-烷基、-C(O) -(R35-苯基)、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-杂芳基、R35-杂芳氧基、R36-杂环烷基、-C(O)-(R36-杂环烷基)、羟烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-环烷基)和-C(＝NOR30)，或两个相邻碳原子上的R17取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-； R18和R19独立选自H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、萘基和环烷基； R20为H、烷基或环烷基； R22为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NH2和R35-苯基； R23为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NR18R19、-CN、-C(O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-杂芳基、吗啉基和-(CH2)n-C(O)-N(R30)2； R24为H、OH或烷氧基，或当任选的双键存在时，R24和相邻的碳原子形成双键； R25为H或R35-苯基； R27为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、OH、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷氧烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-亚烷基-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-SO2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2和
或两个R27基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； R28为H、烷基、R35-苄基或-烷基-C(O)O-烷基； R29为烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3、-C(O)-(R12-环烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-杂芳基； R30为独立选自下列的基团H、烷基、R35-苄基和R35-苯基； R31为H、烷基、R35-苄基或苯氧烷基； R33为H、OH或烷氧基； R34为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-C(O)O烷基； R35为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基和-N(R43)(R44)； R36为1至2个独立选自下列的取代基H、烷基、R17-苯基、-OH、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基和-NR18R19，或两个R36基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-； R37和R38独立选自H和烷基，或R37和R38一起为-(CH2)3-或-(CH2)4-，并与它们所连接的氮一起形成一个环； R39为H、OH、烷基、烷氧基或CF3； R40为-OR30或-NHC(O)烷基； R41为H或-SO2烷基； R42为-(CH2)n-(R35苯基)、-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-C(O)O烷基或-C(O)烷基； R43和R44独立选自H和烷基，而且 R45为1或2个独立选自下列的取代基卤代、烷氧烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-杂芳基和环烷基。
本发明也提供治疗PDE4介导的疾病的方法，所述疾病包括过敏性和炎性疾病、CNS疾病和糖尿病，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的至少一种式I化合物。
特别是，本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗PDE4介导的疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、气喘、COPD、成人呼吸道疾病、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血症、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害(MCI)、抑郁症、焦虑症、移植物对宿主反应(即，移植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如，急性同种移植物排斥和慢性同种移植物排斥)、急性呼吸道窘迫综合征、延迟型过敏反应、动脉粥状硬化、脑缺血、骨关节炎、多发性硬化、血管生成、骨质疏松、牙龈炎、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波济氏肉瘤相关病毒(即，卡波济氏肉瘤)、脑膜炎、纤维囊肿、早产、咳嗽、搔痒症、多器官功能障碍、牛皮癣性关节炎、疱疹、脑炎、外伤性脑损伤、CNS肿瘤、间质性肺炎、过敏、结晶诱发的关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、眼睛炎症、角膜新血管生成、多发性肌炎、痤疮、食管炎、舌炎、气流阻塞、气道过敏(即，气道高反应性)、支气管扩张、细支气管炎、阻塞性细支气管炎(即，阻塞性细支气管炎综合征)、慢性支气管炎、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、肺充气过度(hyperinflation)、血氧过低、氧过多诱发的炎症、低氧症、肺纤维化、肺高血压、与连续急救腹膜透析相关的腹膜炎(CAPD)、粒细胞埃利希病、类肉瘤病、小气道(small airway)疾病、通气和血流灌注失调、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼疮、牙周炎、癌征、移植再灌注损伤、早期移植排斥(例如，急性同种移植物排斥)、气道高反应性、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、斑形脱发、自身免疫性耳聋(包括例如，梅尼埃尔氏病)、自身免疫性溶血综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性神经病变、自身免疫性卵巢衰竭、自身免疫性丸炎、自身免疫性血小板减少征、慢性炎性脱髓鞘多神经病、肝硬化、皮肤肌炎、糖尿病、药物诱发的自身免疫、子宫内膜异位、纤维化疾病、胃炎、Goodpasture氏综合征、格雷夫斯氏病、Gullain-Barre病、桥本氏甲状腺炎、肝炎相关的自身免疫、HIV-相关的自身免疫性综合征和血液疾病、脑垂体分泌过少(hypophytis)、间质性膀胱炎、少年关节炎、朗格罕氏细胞组织细胞增殖、扁平苔癣、金属诱发的自身免疫、心肌炎(包括病毒性心肌炎)、肌炎、神经病变(包括例如，IgA神经病变、细胞膜神经病变和特发性神经病变)、肾炎综合征、视神经炎、胰腺炎、感染后自身免疫、原发性胆囊硬化、反应性关节炎、强直性脊椎炎、莱特尔氏综合征、再灌注损伤、巩膜炎、硬皮病、自身免疫性疾病的继发性血液病症(例如贫血)、聚硅氧烷类(silicone)植入物相关的自身免疫性疾病、斯耶格伦氏综合征、系统性红斑狼疮、横贯性脊髓炎、肾小管间质性肾炎、葡萄膜炎和白斑，该方法包括施于该病患有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选式I化合物可用于治疗疼痛(例如，急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛和神经病性疼痛)、急性炎症、慢性炎症、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、气喘、COPD、关节炎、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、败血性休克、内毒素性休克、格兰氏阴性菌败血征、中毒性休克综合征、中风、缺血性再灌注损伤、肾小球性肾炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、抑郁症、焦虑症、移植物对宿主反应(即，移植物抗宿主疾病)、同种移植物排斥(例如，急性同种移植物排斥和慢性同种移植物排斥)、延迟型过敏反应、骨关节炎、多发性硬化、血管生成、骨质疏松、HIV、咳嗽、牛皮癣性关节炎、CNS肿瘤、坏死性小肠结肠炎、气流阻塞、气道过敏(即，气道高反应性)、细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、肺纤维化、肺高血压、小气道疾病、喘鸣、狼疮、癌征、移植再灌注损伤、早期移植排斥(例如，急性同种移植物排斥)、气道高反应性、过敏性接触性皮炎、过敏性鼻炎、糖尿病、少年关节炎、反应性关节炎、强直性脊椎炎、再灌注损伤和系统性红斑狼疮。
更优选地，式I化合物可用于治疗COPD、气喘、IBD、皮炎、MS、关节炎、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、抑郁症和焦虑症。
式I化合物的优选的兽医学上用途包括治疗狗的皮炎和治疗马的复发性气道疾病。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗PDE4介导的疾病或病症的方法，该方法包括联合给予所述患者至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种其它的选自下列的药物(例如，药物、药剂或治疗剂) a)改善疾病的抗风湿性药物； b)非类固醇抗炎药； c)COX-2选择性抑制剂； d)COX-1抑制剂； e)免疫抑制剂； f)类固醇； g)生物反应修饰剂； h)其它可用于治疗趋化因子介导的疾病的抗炎药或治疗剂，和 i)其它可用于治疗抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的药物或治疗剂。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗肺病(例如，COPD、气喘或纤维囊肿)的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物糖皮质激素、5-脂氧合酶抑制剂、β-2肾上腺素受体(adrenoceptor)激动剂、蕈毒碱M1拮抗剂、蕈毒碱M3拮抗剂、蕈毒碱M2激动剂、NK3拮抗剂、LTB4拮抗剂、半胱氨酰基白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、PDE4抑制剂、PDE抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、MMP抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂酶D抑制剂、组胺H1拮抗剂、组胺H3拮抗剂、多巴胺激动剂、腺苷A2激动剂、NK1和NK2拮抗剂、GABA-b激动剂、伤害感受肽激动剂、祛痰剂、粘液溶解剂、减充血剂、抗氧化剂、抗-IL-8抗体、抗-IL-5抗体、抗-IgE抗体、抗-TNF抗体、IL-10、粘附分子抑制剂和生长激素。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物乙酸格拉默、糖皮质激素、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、趋化因子抑制剂和CB2-选择性药物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特(leflunimide)、柳氮磺胺吡啶、倍他米松、β-干扰素、乙酸格拉默和泼尼松(prednisone)。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物COX-2抑制剂、COX抑制剂、免疫抑制剂(例如，甲氨喋呤、环孢素、来氟米特和柳氮磺胺吡啶)、类固醇(例如，倍他米松、可的松、地塞米松)、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂，和其它类的适应治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗中风和缺血性再灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物血栓溶解剂(例如，替奈普酶、TPA、阿替普酶)、抗血小板剂(例如，gpIIb/IIIa)、拮抗剂(例如，阿昔单抗和依替巴肽(eftiifbatide))、抗凝剂(例如，肝素)，和其它的以治疗类风湿性关节炎为适应症的化合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗中风和缺血性再灌注损伤的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物替奈普酶、TPA、阿替普酶、阿昔单抗、依替巴肽和肝素。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括联合给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种选自下列的化合物免疫抑制剂(例如，甲氨喋呤、环孢菌素、来氟米特和柳氮磺胺吡啶、)、类固醇(例如，倍他米松)和抗-TNF-α化合物(例如，etonercept和英夫利昔单抗)。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗COPD的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗骨关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗急性疼痛、急性炎性疼痛、慢性炎性疼痛或神经病性疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明也提供在需要这种治疗的患者中治疗疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并给予治疗有效量的至少一种选自下列的药物NSAIDs、COXIB抑制剂、抗抑郁药和抗痉挛药。
本发明也提供药用组合物，它包含至少一种(例如，1-3种，通常为1种)式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体。优选为口服剂型和适于吸入的剂型。
本发明也提供药用组合物，它包含至少一种(例如，1-3种，通常为1种)式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种(例如，1-3种，通常为1种)上文公开的其它药剂、药物、抗体和/或抑制剂，以及药学上可接受的载体。
发明详述 优选的式I化合物为那些其中该喹啉基部分具下列结构的化合物
更优选为其中R10、R11和R13各自为H的化合物。也优选其中R1为H、烷基、环烷基或CF3的化合物，更优选R1为烷基，尤其是甲基。还优选其中R9为H、烷基或-CF3的化合物，更优选为-CF3。
在式I化合物中，X优选为O。
在式I化合物中，

优选为唑基，更优选为
在式I化合物中，R3优选为H、烷基、羟烷基或-C(O)O烷基，而R4为H或烷基。更优选地，R3和R4各自独立为H或烷基。
在式I化合物中，R5优选为H，而R6优选为H、烷基或羟烷基。当R6为烷基时，其优选为甲基、乙基或异丙基，更优选为甲基；当为羟烷基时，其优选为羟甲基或羟乙基(即，-(CH2)2OH或-CH(OH)CH3)。在更优选的实施方案中，R5为H，而R6为H、甲基或羟甲基。优选t为1。当t为2时，优选两个R5取代基以及一个R6取代基为H，而一个R6取代基为H或甲基。
优选地，R5和R6具有下列的立体化学(即，R6为″S″)
当R7和R8不形成环时，以下定义为优选的。
R7优选为H、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧烷基。更优选R7为H、烷基、羟烷基，尤其是其中烷基为甲基或乙基，而羟烷基为羟乙基。特别优选其中R7为H或烷基的化合物，尤其是H、甲基或乙基，以H为最优选。
R8优选为R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、R45-羟烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)-烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、
更优选，R8为R12-环烷基、R45-羟烷基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-烷基、

(尤其当p为0时)或
(尤其当p为1时)。特别优选的是其中R8为R12-环烷基、R45-羟烷基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-烷基、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)或

的化合物。
当R8包括R12-环烷基时，R12优选为OH、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基或-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)，尤其是OH。当R8为

时，n优选为0而R29优选为杂芳基、-C(O)-烷基或-C(O)-环烷基。当R8为R45-羟烷基时，R45优选为R17-苯基。
R30优选为H。
优选的杂芳基包括嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基和吡嗪基。
特别优选的为其中R7为H而R8为(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、R45-羟烷基、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)或

的式I化合物。R17优选为1-3个选自下列的取代基卤素、OH、烷氧基和烷基，R23优选为1或2个独立选自下列的取代基H、烷基、烷氧基和卤素；R45优选为R17-苯基，其中R17为1-3个选自下列的取代基卤素、OH、烷氧基和烷基，杂芳基为嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基或吡嗪基；而R30为H。
还优选其中R7和R8与它们所连接的氮形成下列基团的式I化合物
在其中R7和R8形成

的优选化合物中，任选的双键优选不存在(即，存在单键)。R14优选选自H、OH、烷氧基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、R23-杂芳基或(R23-杂芳基)-烷基。在进一步的优选实施方案中，一个R14为OH，而另一个R14为R23-杂芳基；在另一个实施方案中，一个R14为H，而另一个为(R23-杂芳基)-烷基或-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)(尤其当其中n为1时)。
在其中R7和R8形成

的优选化合物中，q优选为1。R27优选为1-3个独立选自下列的取代基H、OH、烷基、烷氧基、烷氧烷基、R17苯基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)氨基和-(CH2)n -N(R30)-C(O)(环烷基)，其中n为0。
在其中R7和R8形成

的优选化合物中，R15优选为烷基、R17-苯基、R23-杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)(氟烷基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R38-环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-NR18R19或

R16优选为H、烷基，或两个R16基团与它们所连接的碳原子形成-C(O)-。
在其中R7和R8形成

的优选化合物中，优选p为0，R34为氢，而R35为1或2个独立选自H、OH、卤代和烷基的取代基。
在其中R7和R8形成

的优选化合物中，优选p为0，B环为吡唑基或噻唑基环，而R35为1或2个独立选自H和烷基的取代基。
如上文所使用的，并且包括整个说明书，除非另有说明，否则应理解以下术语具有下列含义 “患者”包括人和动物二者。
“哺乳类动物”意指人类和其它哺乳动物。
“烷基”意指脂族烃基，其可以为直链或支链并在链上包含约1至约6个碳原子。支链意指有一或多个例如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接于直链烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。
“链烯基”意指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，而且其可以为直链或支链并在链上包含约2至约6个碳原子。支链意指有一或多个例如甲基、乙基或丙基的低级烷基连接于直链烯基的链。适当的链烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“亚烷基”意指由上述定义的烷基去除一个氢原子所得的双官能基。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基(即，-CH2-)、亚乙基(即，-CH2-CH2-)和支链例如-CH(CH3)-CH2-。
“杂芳基”意指具有5至10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳基，包括2-9个碳原子和1至4个独立选自N、O和S的杂原子，条件是该环不包括相邻的氧和/或硫原子。也包括环氮的N-氧化物。单环杂芳基的实例为吡啶基、唑基、异唑基、二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三唑基。双环杂芳基的实例为二氮杂萘基(例如，1，5或1，7)、咪唑并吡啶基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基的实例为吲哚基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、苯并噻吩基(例如，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基和苯并呋咱基。涵盖所有的位置异构体，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。术语R23-杂芳基表示此类基团，其中可取代的环碳原子具有如上述定义的取代基。当该杂芳基为苯并稠合环时，该取代基可连接于苯环部分和该杂芳环部分之一或二者；而且，该杂芳基可以通过或者苯环部分或者杂芳环部分连接于分子的其余部分。
“环烷基”意指包含约3至约10个碳原子，优选为约3至约6个碳原子的非芳族单或多环系统。适当的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降冰片基、金刚烷基等。以单环为优选。
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。优选为氟代、氯代或溴代，而更优选为氟代和氯代。
“卤代烷基”意指如上述定义的烷基，其中烷基上的一或多个氢原子由上述定义的卤代基取代；特别是氟烷基表示经一或多个氟原子取代的烷基链。
“氨基烷基”意指如上文定义的烷基，其中烷基上的一个氢原子由氨基(即，-NH2)所取代。
“杂环烷基”意指包括约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系统，其中在环系统中的一或多个，优选1、2、3或4个原子独立(单独或组合)选自例如氮、氧或硫的非碳的元素。环系统中没有相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烷基包含5至6个环原子。该杂环烷基词根名称前的氮杂、氧杂或硫杂的前缀意指分别存在至少一个作为环原子的氮、氧或硫原子。该杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成对应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。适当的单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。该杂环烷基可以通过环碳或环氮连接于母体部分。
“(杂环烷基)烷基”意指杂环烷基-烷基，其中所述杂环烷基和烷基如上所定义。通过烷基与母体部分连接。
“(杂芳基)烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中所述杂芳基和烷基如前所述。适当的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基与母体部分连接。
“(苯基)烷基”(和”(萘基)烷基”)类似地意指苯基-烷基和萘基-烷基，其中与母体部分的连接通过烷基进行。
“羟烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基如上所定义。适当的羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。类似地，”二羟烷基”意指被两个羟基取代的直或支链烷基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中所述烷基如前所述。适当的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧与母体部分连接。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中所述烷基如前所述。适当的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基。通过硫与母体部分连接。
“杂芳氨基”意指杂芳基-NH-基团，其中所述杂芳基如前所述。适当的杂芳氨基的非限制性实例包括嘧啶基-氨基和吡嗪基-氨基。通过氨基氮与母体部分连接。
“杂芳氧基”意指杂芳基-O-基团，其中所述杂芳基如前所述。适当的杂芳氧基的非限制性实例包括嘧啶基-O-和吡嗪基-O-。通过醚氧与母体部分连接。
“由CO2烷基取代的羟烷基”的术语意指被羟基和CO2烷基取代的烷基链。类似地，例如“由R17-苯基取代的羟烷基”的术语意指被羟基和R17-苯基取代的烷基链；“由R17-苯基和烷氧基取代的羟烷基”的术语意指被羟基、R17-苯基和烷氧基取代的烷基。在列于所述定义中的这些取代基和其它类似的取代基的每一个中，该烷基均可以为支链烷基。
当两个相邻的R17基团与它们所连接的苯环上的碳形成一个环时，便形成下列部分的实例
当R7和R8一起形成

时，虚线指示如上定义的任选的双键。当该双键不存在时，即当存在单键时，该一或二个R14取代基可以连接于相同或不同的环碳上。当该双键存在时，仅有一个R14取代基可以连接于为双键部分的碳。
当R7和R8一起形成

时，虚线指示如上定义的任选的双键。当该双键不存在时，即当存在单键时，R24可以为H、OH或烷氧基，而R25可以为H或R35-苯基；但是当该双键存在时，R24和相邻的碳形成双键，而R25为H或R35-苯基。即，该部分具有结构式
当R7和R8一起形成

时，其意指形成一个任选取代的稠合双环，其中所述

部分包括稠合于哌啶环的R35-取代的5或6元杂芳基。实例为
“任选取代的”的术语意指在可利用的一或多个位置任选被特定的基团、自由基或部分取代。
当指出化合物中的部分(例如，取代基、基团或环)的数目时，除非另有定义，否则“一或多个”和“至少一个”的短语意指可以有化学上允许的尽可能多的部分；而且，决定这些部分的最大数目完全在本领域技术人员的知识范围内。
当在本文使用时，术语“组合物”意欲涵盖包含特定量的特定成分的产物，以及任何直接或间接由特定量的特定成分的组合所生成的产物。
作为键结的波浪线通常指示可能的异构体的混合物或其中之一，例如包含(R)-和(S)-立体化学。例如；

意指包括

二者 画至环系统的直线，例如

表示该指明的线(键结)可能连接于任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知的，由特定原子画出的键结，其中在该键结的末端没有画出任何部分时，除非另有说明，否则表示通过该键结和原子结合的甲基。例如

代表
还应该注意到，在本文、流程、实施例、结构式和任何表中的具有未饱和价键的任何碳或杂原子，均推测具有一或多个可以满足该价键的氢原子。
本文也涵盖本发明化合物的前药和溶剂合物。当在本文中使用时，”前药”的术语表示药物前体的化合物，其在给予患者时会经历代谢或化学过程进行化学转换，而产生式I化合物，或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Series第14卷，以及在Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中提供，二者均通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一或多种溶剂分子的物理缔合。此物理缔合涉及不同程度的离子和共价键结，包括氢键。在某些实例中，例如当一或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时，该溶剂合物可以被分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适当的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中所述溶剂分子为H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”意欲说明本发明的化合物或组合物有效抑制PDE4，并因此在适当的患者产生所需的疗效的量。
式I化合物形成也在本发明范围内的盐。当本文提及式I的化合物时，除非另有说明，否则应理解为也包括其盐。当在本文使用时，“盐”的术语表示与无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式I的化合物包含碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，以及酸性部分，例如但不限于羧酸时，可能形成两性离子(“内盐”)；而且包括在本文所用的术语“盐”的范围内。尽管也可以使用其它的盐，然而以药学上可接受(即，无毒、生理学上可接受)的盐优选。式I化合物的盐可以例如，通过式I化合物与一定量，例如等量的酸或碱在会形成盐沉淀的溶媒或在水性溶媒中进行反应，随后进行冷冻干燥而形成。一般认为适于由碱性(或酸性)的药用化合物形成可药用盐的酸(和碱)的讨论见例如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(在Food&Drug Administration，Washington，D.C.的网站)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编者)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use，(2002)Int′l.Union ofPure and Applied Chemistry，330-331页。这些公开均通过引用结合到本文中。
作为示例的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑油酸盐(camphorates)、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylate)、十一烷酸盐等。
作为示例的碱性盐包括铵盐，例如钠、锂和钾盐的碱金属盐，例如钙和镁盐的碱土金属盐，铝盐，锌盐，与例如下列有机碱(例如，有机胺)形成的盐苯乍生(benzathines)、二乙胺、二环己胺、海巴明(hydrabamine)(与N，N-双(脱氢松香基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamides)、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用试剂季胺化(quarternized)，例如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如，癸烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)及其它。
所有的此类酸盐和碱盐皆为本发明的范围内的药学上可接受的盐，而且为了本发明的目的，所有酸和碱盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可以存在互变异构形式(例如酰胺或亚氨醚)。本文三所有此类互变异构体形式皆为本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂合物和前药，以及该前药的盐和溶剂合物的那些立体异构体)，例如因为不同取代基上的不对称性碳而可以存在的那些，包括对映体形式(其即使在不含不对称性碳时也可存在)、旋转异构体形式，阻转异构体和非对映体形式，均包括在本发明的范围内。本发明化合物的各立体异构体可以，例如基本上不存在其它异构体，或可以被混合，例如作为外消旋混合物或与所有其它的，或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974 Recommendations所定义的S或R构型。当使用“盐”、“溶剂合物”、“前药”等术语时，意欲等同地应用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
式I化合物的多晶型和式I化合物的盐、溶剂合物和前药均打算包括在本发明范围内。
本发明也包括分离的和纯的形式的本发明化合物。
式I化合物可通过已知方法，由本领域熟知的或经本领域熟知的方法制备的起始原料来制得。适当的方法的非限制性实例在下列流程中说明。
在流程中，喹啉基部分显示为优选的结构，但本领域技术人员会理解，通过这些方法也可以在喹啉基部分进行其它取代。而且，本领域技术人员会理解，这些流程显示所述方法的有意义的步骤；而且，合成式I化合物可能需要在制备所述化合物时保护某些官能基；合成所述化合物时可能也需要将可还原的官能基还原，或将可氧化的官能基氧化。
流程1
步骤a 可通过包括但不限于下列的一些方法形成唑环。

方法4参考文献11.U.Grabowska，et.al.，J.Comb.Chem.，2000，2，475-490 2.E.Mann and H.Kessler，Org.Lett.，2003，5，4567-4570.
用适当的起始原料，当合成唑环时可加入胺和酯官能基。
步骤b 引入酯部分COOR2可逐步通过与磷酰氯的反应，以及后续的将中间体醛氧化成羧酸并进一步酯化来完成。或者，在此位置的反应可以用Lewis酸例如三氟甲磺酸锌和酰氯来进行。
步骤c 引入R的部分可以用强碱例如正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨化锂或六甲基二甲硅烷叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)进行去质子化，随后进行醛或烷基卤化物的加成来完成。该反应可以使用多种溶剂，包括乙醚、THF、二烷、己烷、甲苯、HMPA、DMPU和TMEDA。
步骤d 活化(3)中的R部分可以采用数种不同的方法来完成。如果R为烷基部分时，例如利用溴或N-溴代-琥珀酰亚胺和引发剂，例如苯甲酰基过氧化物、AIBN或光在四氯化碳的溶剂中卤化，可以提供为卤化物的(5)。如果R经适当的氧化或还原反应而加入酯或醇官能基时，可以经还原性胺化反应而在步骤e中获得用于进一步反应的醛或酮官能基。如果R加入酯、酮或醛官能基时，利用氢化物例如NaBH4、LiBH4、LiAlH4或氢化二异丁基铝进行适当的还原反应，可以提供醇部分。此醇可以通过转化成例如对应的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯化物、溴化物或碘化物而被活化。
步骤e 如果X为离去基团例如氯离子、溴离子、甲磺酸根或甲苯磺酸根时，可以通过对(5)进行烷化反应来完成在(6)中引入胺部分。该反应可以使用多种碱，包括TEA、DIPEA、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑、K2CO3、Cs2CO3、叔丁醇钾和NaOH；而且，可以在包括DMF、二甲基乙酰胺、THF、二烷、CH3CN、甲苯、CH2Cl2和二氯乙烷的多种溶剂中进行。作为选择，如果-C(X)(R5)(R6)部分加入酮或醛官能基时，该胺部分可以通过还原胺化反应引入。用于该反应的适当还原试剂包括NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠，于下列溶剂的混合物中包括THF、二烷、CH3CN、甲苯、CH2Cl2、二氯乙烷、甲醇、乙醇、三氟乙醇。该还原性胺化反应可能需要加入干燥剂，例如筛子或MgSO4，或共沸去除水或加入Lewis酸例如异丙醇钛。此外，该酮或醛部分可以用羟胺和多种碱，例如吡啶、TEA、乙酸钠和Na2CO3转化成肟。该肟可被还原成胺。
步骤f 酯(6)水解成酸(7)可以利用适当的碱，例如NaOH、LiOH、甲醇钠、乙醇钠、K2CO3、Cs2CO3、BCl3、叔丁醇钾、TEA、DBU和DIPEA于下列溶剂的混合物，包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、CH2Cl2、THF、乙醚和二烷中来完成。
步骤g 形成酰胺键以获得(8)可以通过形成酰氯、混合的酸酐或活化的酯并加入适当的胺而完成。可以使用多种适合的酰胺键偶合试剂，例如HATU、CDI、EDC、DCC、PyBOP、聚合物承载的CDI，聚合物承载的EDC等，含或不含HOBt。这些偶合试剂可以和适当的碱，例如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉、吡啶、二甲基氨基吡啶、DBU、咪唑等，于下列溶剂的混合物中，包括DMF、二甲基乙酰胺、THF、二烷、CH3CN、N-甲基吡咯烷、CH2Cl2和二氯乙烷一起使用。
在上述的一般流程和下列实施例，以及说明书全文中使用的缩写如下Me(甲基)、Bu(丁基)、Et(乙基)、Ac(乙酰基)、Boc或BOC(叔丁氧羰基)、DMF(二甲基甲酰胺)、THF(四氢呋喃)、DIPEA(二异丙基乙胺)、RT(室温)、HOBt(羟基苯并三唑)、TFA(三氟乙酸)、TEA(三乙胺)、KHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化钾)、TLC(薄层层析)、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-羰二亚胺盐酸盐)、HMPA(六甲基磷酰胺)、DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)、TMEDA(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、DCC(1，3-二环己基羰二亚胺)、DEC(1，2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐)、TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)、CDI(羰基二咪唑)、PyBOP(苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐)。
实施例1
步骤1将SOCl2(26.7ml、367mmol)加入化合物1(40g、147mmol)的无水甲苯(300ml)和DMF(0.4ml)的混合物中。将该混合物于70℃加热2h，然后将过量的SOCl2和溶剂蒸发至干，得到灰白色固体的化合物2(41g)。
步骤2将化合物2(41g、141mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液缓慢加入0℃的L-苏氨酸甲酯HCl盐(29g、170mmol)的CH2Cl2(200ml)和DIPEA(38g、296mmol)的溶液中。将该溶液于0℃搅拌，然后经3h升温至室温。于室温下经3h后，将该混合物用NH4Cl水溶液洗涤，然后固体在有机层形成沉淀，将其滤除而生成白色固体的化合物3(54g)。MSC17H17F3N2O5[M+1]+387.1。
步骤3经注射器将SOCl2，(76.8ml、645mmol)加入冷却至-45℃的化合物3(50g、129mmol)的无水CH2Cl2(500ml)的悬浮液中。将该混合物于-45℃搅拌1h，然后缓慢升温至室温。反应完成后，将溶液和过量的SOCl2蒸发。使残留物溶于CH2Cl2(800ml)，并经饱和NaHCO3溶液洗涤(3×600ml)，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到米黄色固体的化合物4(43g、120mmol、93％)。MSC17H15F3N2O4[M+1]+369.1。
步骤4将DBU(13.9ml、93mmol)经注射器加入0℃的化合物4(31g、84mmol)的无水CH2Cl2(300ml)的溶液中，随后加入BrCCl3(9.1ml、93mmol)。将该混合物于0℃搅拌2h，然后于室温下搅拌过夜。将反应用0.15NHCl(400ml)猝灭，并经CH2Cl2(2×100ml)萃取。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到粗标题化合物5(35g)。将该粗物质经MeOH(200ml)研磨，并收集23.5g的淡黄色固体的化合物5。MSC17H13F3N2O4[M+1]+367.1。
实施例2
步骤1将NBS(23.5g、132mmol)和苯甲酰基过氧化物(1.4g、5.75mmol)加入化合物5(42g、115mmol)的无水CCl4(550ml)的混合物中。将该混合物回流3h，然后通过将大部分溶剂蒸发而浓缩。加入饱和NH4Cl溶液，并用CH2Cl2(2×300ml)将产物由水相萃取出。合并有机部分，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将粗物质经MeOH研磨，得到白色固体的化合物6(49.5g、110mmol、96％)。MSC17H12F3BrN2O4[M+1]+Br79，81445.1，447.1。
步骤2于室温下，将邻苯二甲酰亚胺化钾(20.6g、111mmol)加入化合物6(49.5g、111mmol)的无水DMF(650ml)溶液中。于室温下搅拌2h后，将反应混合物倒入冰水浴中(1.5L)。收集生成的黄色沉淀物，用水洗涤，并于45℃真空干燥，得到黄色固体的化合物7(56g、110mmol)。MSC25H16F3N3O6[M+1]+512.0。
步骤3将BCl3溶液(1M在CH2Cl2中，78ml、78mmol)加入-15℃的化合物7(10g、19.57mmol)的无水CH2Cl2(400ml)溶液中。经加入BCl3后，该反应物转成黄色并开始形成沉淀。将反应升温至0℃。在反应完成后(经TLC检查)，将混合物倒入冰-水(600ml)中。过滤黄色沉淀物，用水洗涤并干燥(Na2SO4)，得到黄色固体的标题化合物8(8.5g、17.1mmol、87％)。MSC24H14F3N3O6[M+1]+498.1。
实施例3
步骤1于室温下，将化合物9(3-氨基甲基苯并噻吩)(0.11g、0.7mmol)、DIPEA(0.18g、1.4mmol)和HATU(0.53g、1.4mmol)加入化合物8(0.35g、0.7mmol)的无水DMF(16ml)悬浮液中。经30min后，将反应混合物倒入冷水中(30ml)。将沉淀物滤出，用水洗涤并真空干燥，得到黄色固体的粗化合物10(0.45g、0.7mmol)。
步骤2于室温下，将化合物10的粗物质(0.45g、0.7mmol)用无水EtOH(15ml)和98％肼(0.22g、7mmol)处理过夜。将反应混合物蒸发，并将其经Biotage(40M)系统纯化，经3％NH4OH∶CH3OH(1∶9)/97％CH2Cl2洗脱。得到纯黄色固体的化合物11(0.22g、0.43mmol、61％产率)，其经1.2当量的4NHCl/二烷在CH2Cl2中处理而转化成其HCl盐。通过蒸发溶剂和过量的酸获得化合物12。MS(M+1)m/e513。
实施例4 通过类似于对实施例3的化合物12所述的方法，或经备选偶合方法，通过在DMF(2.5ml)中用芳族或杂芳族胺试剂(0.2mmol)、DEC(0.24mmol)、HOBT(0.24mmol)和TEA(0.24mmol)，于室温下将化合物8(0.2mmol)处理过夜，制得一系列的芳族或杂芳族酰胺类似物(化合物13)。将水(3ml)加入反应中，并收集沉淀物，用水洗涤并于40℃真空干燥。利用98％肼在EtOH中将偶合产物的邻苯二甲酰氨基保护基去除(如实施例3步骤2)，并通过硅胶层析[5％NH4OH-CH3OH(1∶9)在95％CH2Cl2中]或通过制备性Gilson Prep管柱(XTerra RPC18，5μm)层析纯化，经梯度0.5％TFA的(9∶1)(H2O-CH3CN)至0.5％TFA的CH3CN∶H2O溶液(8∶2)洗脱。获得化合物13的游离形式或为TFA盐，这取决于纯化方法而定。将游离形式的化合物13用1.2当量的HCl处理，得到HCl盐的化合物13。化合物13类似物的数据列表于下
实施例5
步骤1将甘氨酸乙酯盐酸盐(14g、100mmol)和TEA(29ml、200mmol)于无水CH2Cl2中混合并于冰-水浴中冷却。将化合物2(80mmol)(参照实施例1)的无水CH2Cl2(150ml)溶液经导管转移至上述的冷却溶液中。将生成的混合物缓慢升温至室温。经2h后，反应完全并加入水(300ml)以溶解该TEA盐。分离有机层，先经5％HCl溶液洗涤、然后用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗品固体，化合物14，其无须进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2将化合物14(7.2g、20mmol)和Lawesson氏试剂(5.5g、13.6mmol)于无水THF(100ml)中混合，并加热至78℃达40min。经冷却至RT后，去除THF并将产物经硅胶层析纯化，经在CH2Cl2中的100％CH2Cl2至5％EtOAc洗脱，得到黄色产物的化合物15。
步骤3将化合物15(3.9g、10mmol)溶于无水CH2Cl2(40ml)并冷却至-78℃。一次性加入三甲基氧四氟硼酸盐(1.6g、11mmol)。然后，将生成的混合物于冰-水浴中搅拌2h。加入NaHCO3溶液以猝灭反应。分离有机层，经H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到化合物16的粗品固体，其无须进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤4a
将纯净的氰尿酰氟液体(3.4ml、40mmol)逐滴加入-40℃的N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酸(化合物17)(3.90g、20mmol)的吡啶(1.78ml、22mmol)和无水的CH2Cl2(50ml)的冷却溶液。将反应保持于-30℃至-10℃达2h。2h后，加入碎冰和CH2Cl2(100ml)。搅拌5min后，将混合物过滤两次，先为粗过滤，然后用中等的玻璃过滤漏斗。分离澄清的溶液并以H2O洗涤有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并于室温下浓缩，得到产率94％的白色固体化合物18(3.59g、18.7mmol)。
步骤5将化合物18(2.87g、15mmol)加入化合物16(5.0g、12.5mmol)的无水THF(60ml)溶液中。将反应混合物冷却至-78℃，并经40min逐滴加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液)(52.5ml、26.25mmol)。在加入第一个当量的碱时，反应混合物转成深蓝色，其即刻消失。当加入第二个当量的碱时，会形成深棕色。将反应溶液保持于-78℃达1h，然后逐渐升温至室温。反应完成后(经TLC检查)，加入冰-冷的0.5MHCl溶液(70ml)。分离有机层，并经EtOAc(70ml)萃取水层。将合并的有机层经NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并于浓缩，得到粗产物，将其经硅胶层析纯化，得到固体的化合物19(3.5g、6.88mmol、产率55％)。
制备化合物19的备选方法 步骤4b
将BOC-L-丙氨酸(17b)(2.9g、15.4mmol)、对-硝基酚(3.3g、15.4mmol)和DCC(3.3g、16.2mmol)在EtOAc(60ml)中的混合物于室温下搅拌2h。形成白色沉淀物，将固体滤出并蒸发滤液。将粗物质经Biotage硅胶柱纯化，经在CH2Cl2中的20％己烷洗脱，得到黄色固体的化合物18b(2.8g、9mmol、产率58.4％)。LCMS C14H18N2O6[M+1]+311.1。
步骤5b通过类似于实施例5步骤5所述的方法，用化合物18b代替化合物18，可制备化合物19。
步骤6于0℃时，将LiOH溶液(150mg、6mmol、于15ml H2O中)加入化合物19(1.02g、2mmol)的THF(37ml)溶液中。于0℃经1h后，将反应物逐渐升温至室温，并于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入EtOAc(50ml)和H2O(5ml)，随后加入1N HCl将混合物酸化。分离有机相，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的标题化合物20(0.94g、1.95mmol、产率98％)。MSC22H22F3N3O6[M+1]+482.1。
实施例6
步骤1将4-氯苯甲醛(21)(0.79g、5.45mmol)、2-羟基乙胺(22)(0.34ml、5.45mmol)和Na2SO4(1.44g、10.9mmol)的二氯乙烷(40ml)混合物于室温下搅拌40min。将NaBH(OAc)3(3.12g、14.72mmol)和AcOH(0.82ml、13.67mmol)加入该混合物中。于室温下搅拌过夜后，以饱和NaHCO3溶液将反应猝灭。将该混合物用盐水洗涤(200ml)，并经CH2Cl2萃取(100ml、3x)，合并并用盐水洗涤(100ml，2x)，干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到为油状物的粗化合物23。将该油状物经快速级硅胶(100g)纯化，经5％(1∶9)(NH4OH/CH3OH)/95％CH2Cl2洗脱而产生化合物23(0.3g、1.62mmol、产率30％)。
步骤2将化合物20(0.241g、0.5mmol)、化合物23(92.8mg、0.5mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)和DIPEA(0.131ml、0.75mmol)在无水DMF(3.0ml)中的混合物于室温下搅拌4h。在反应完成后，加入水(3ml)以猝灭反应并将混合物搅拌10min。收集固体，用水洗涤，并再溶于CH2Cl2(10ml)，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将产物经快速级硅胶(100g)纯化，经4.5％(1∶9)(NH4OH/CH3OH)/95％CH2Cl2洗脱，得到固体的纯化合物24(0.18g、0.28mmol、产率56％)。
将4NHCl-二烷溶液(0.8ml、3.2mmol)和CH3OH(1ml)加入化合物24(0.18g、0.33mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将产物经CH2Cl2研磨，过滤并经高度真空干燥，得到为HCl盐的标题化合物25。LCMSC26H24F3N4O4Cl。HCl[M+1]+549.1。
实施例7
通过使用类似于实施例6步骤2所述的方法，利用通过HATU或DEC而与化合物20偶合的适当的芳族或杂芳族胺，可制备下列化合物(实施例4)。式26化合物的数据如下 实施例8 步骤1
用N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-O-(1，1-二甲基乙基)-L-丝氨酸(化合物27)作为起始原料，可通过类似于实施例5步骤4的方法制备[1(S)-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-2-氟-2-氧代乙基]氨基甲酸，1，1-二甲基乙酯(化合物28)。
步骤2
将0.5M KMDS的甲苯溶液(92.5ml、46.25mmol)经注射器缓慢注入-78℃的化合物16(8.5g、22mmol)和化合物28(6.8g、25.8mmol)在无水THF(90ml)中的混合物中。将该混合物缓慢升温至室温，然后于室温下搅拌1h。当反应完成后，经1NHCl(80ml)猝灭反应(经冰-水浴冷却)，经饱和NH4Cl(100ml)溶液稀释，用EtOAc萃取(200ml×2)，干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将粗物质经Biotage纯化，以CH2Cl2(4L)和5％EtOAc/CH2Cl2(4L)洗脱，得到淡黄色固体的化合物29(6.5g、11.8mmol、产率52％)。MSC28H34F3N3O7[M+1]+ 582.1。
实施例9
将化合物29(13.5g、23.24mmol)经THF∶H2O(2∶1)(200ml)和LiOH.H2O(0.95g、39.6mmol)(溶于10ml H2O)处理。于室温下搅拌2h后，悬浮液未溶解。加入另外的THF∶H2O(2∶1)(100ml)和LiOH.H2O(0.95g、39.6mmol)。将其于室温下搅拌过夜。完成后，将反应经1NHCl中和。将混合物经CH2Cl2萃取(100ml×3)，合并、用盐水洗涤(100ml)、干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，得到黄色固体的标题化合物30(11.8g、21.3mmol、92％)。LCMSC26H3F3N3O7[M+1]+554.1。
实施例10 步骤1
通过类似于实施例2的方法，用5-氟-3-甲基-苯并[B]-噻吩(31)为起始原料可获得化合物33。将其用10当量的98％肼的无水EtOH和CH2Cl2(1∶1)溶液处理，得到化合物34，将其用稍微过量的4N HCl/二烷溶液处理而纯化，得到HCl盐的化合物35。FABMSC9H8FNS.HCl[M+1]+182.0。
步骤2
通过类似于那些对实施例3所述的方法，用化合物35为起始原料，获得化合物36。
步骤3
将化合物36上的保护基经HCl-二烷/CH2Cl2或CF3COOH处理而去除。根据用酸处理而定，直接得到标题化合物37的HCl盐或TFA盐。用NH4OH中和所述TFA盐，并经1.0当量的HCl转化成HCl盐。HRMSC26H20F4N4O4S.HCl的计算值[M+1]+561.1220，实测值561.1230。
实施例11
通过用类似于那些对实施例10所述的方法，用与适当的伯胺或仲胺偶合的化合物30，随后如实施例10步骤3所述去除保护基，得到下列化合物的HCl盐。
实施例12
通过用类似于那些对实施例5所述的方法，用化合物18c代替化合物18可得到化合物42，其经LiOH.H2O处理，得到标题化合物43。
实施例13
通过用类似于那些对实施例6所述的方法，在偶合反应中用化合物43代替化合物20和用4-氯苄胺代替化合物23，得到化合物44。用HCl去除化合物44的t-BOC基团后，可得到为HCl盐的标题化合物45。MSC25H22ClF3N4O3.HCl[M+1]+519.1。
用类似于化合物45所述的方法，制备下列化合物 实施例14
通过用类似于那些对实施例6所述的方法，用化合物43代替化合物20h和用化合物9代替化合物23可得到化合物46。用HCl去除化合物46的t-BOC基团后，得到为HCl盐的标题化合物47。MSC27H23F3N4O3S.HCl[M+1]+541.1。
实施例15
通过用类似于那些对实施例5所述的方法，用化合物18d代替化合物18，可得到化合物48，其经LiOH.H2O处理而得到化合物49。
实施例16
通过用类似于那些对实施例6所述的方法，用化合物50代替化合物20和用2，4-二氟基苄胺代替化合物23，得到化合物51。用HCl去除化合物51的t-BOC基团后，得到为HCl盐的标题化合物52。MSC26H23F5N4O3.HCl[M+1]+535。
利用类似方法和适当的起始原料，还可制备下列化合物 实施例17
通过用类似于那些对实施例5所述的方法，用化合物18e代替化合物18，得到化合物53，其经LiOH.H2O处理而得到标题化合物54。
实施例18
通过用类似于那些对实施例10所述的方法，用化合物55代替化合物30和用1-氨基-2-羟乙基苯代替化合物35，得到化合物56。经纯化并用HCl去除化合物56的t-BOC基团后，得到化合物57的HCl盐。MSC26H25F3N4O5.HCl[M+1]+567.1。
实施例19
根据所述的实施例10，步骤2和3的方法，用与化合物55偶合的适当芳族或杂芳族胺试剂，可得到所需的化合物58的盐酸盐。
实施例20
步骤1将DBU(1.7g、11mmol)加入RT的4-苯并二氢吡喃醇(59)(1.5g、10mmol)和二苯基-磷酰基叠氮化物(DPPA)(3.0g、11mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物中。该混合物立即转成棕色(用水浴冷却反应的温度)。将溶液于室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用乙醚/EtOAc(1∶1)(100ml)稀释，并经饱和NaHCO3、5％HCl和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2CO3)、过滤并浓缩，得到残留物，将其用柱层析纯化，用30％CH2Cl2/己烷洗脱，得到产率83％的化合物60(1.45g、0.83mmol)。
步骤2将4NHCl/二烷溶液(2ml)和10％Pd/C(0.5g)加入化合物60(1.3g、7.4mmol)的MeOH(50ml)溶液中。将该混合物于室温、H2气囊压力下搅拌46h。反应完成后，滤出固体。浓缩滤液并得到为淡黄色的HCl盐的所需胺(61)。LCMS C9H11NO.HCl[M+1]+149.0。
实施例21
通过用类似于那些对实施例20所述的方法，用化合物62替代化合物59而以63替代60，可得到为胺HCl盐的标题化合物64。LCMSC9H11O2N.HCl[M+1]+166.0。
实施例22
将RT的NaBH4(0.7g、18.5mmol)加入经水浴冷却的化合物65(0.6g、3.57mmol)的MeOH(20ml)溶液中。10min后，去除溶剂。将残留物经5％NaHCO3处理，并将产物先经CH2Cl2然后经EtAOc萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的化合物66。利用类似于实施例27的方法，得到为HCl盐的化合物67。LCMS C7H11N3O2.HCl[M+1]+170.0。
实施例23
将固体1，3，5-三嗪(2.4g、30mmol)(68)和1-(吡咯烷-1-基)-1-环己烯(69)于压力管(15ml)中混合，并于93℃(浴温)搅拌下加热22h。反应完成后，浓缩反应混合物并及其溶解于CH2Cl2，经饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、然后经柱层析纯化，得到固体的化合物70。
标题化合物73根据对实施例2和实施例3的步骤2所述的方法制备。
实施例24
将含3-乙酰基硫茚(74)(0.5g、2.8mmol)、烯丙胺(0.42g、5.6mmol)、NaBH(OAc)3(1.2g、5.6mmol)和HOAc(0.15ml)在二氯乙烷(15ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。反应完成后，以NaHCO3猝灭反应混合物，并经CH2Cl2萃取。将有机溶剂干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。将粗物质经柱层析纯化，得到为油状物的化合物75(0.43g)。
将N，N-二甲基巴比土酸(0.65g、4.14mmol)和四-(三苯膦)钯(16mg、0.0138mmol)加入化合物75(0.3g、1.38mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。将该混合物于40℃搅拌2h，然后于室温下过夜。反应完成后，将混合物经CH2Cl2稀释，并经饱和Na2CO3溶液洗涤。分离有机层，并将水层经CH2Cl2再萃取。合并有机部分并浓缩。将粗物质经硅胶层析纯化，得到油状的标题化合物76。
实施例25
步骤1将MgO(04g、10mmol)和10％Pd/C(0.5g)加入化合物77(1.0g、5.4mmol)的EtOH∶MeOH(1∶1)(100ml)溶液中。将该混合物于室温下搅拌过夜。反应完成后，过滤掉MgO和Pd/C，并将滤液浓缩至干。使残留物溶于EtOAc，并用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到固体的化合物78。
步骤2用实施例2步骤1所述的方法，得到溴衍生物79。粗物质不经纯化即用于下一步反应。
步骤3将叠氮化钠和DMSO混合，并于室温下搅拌直至固体溶解。于室温下加入化合物78，并于室温下搅拌1h后加入冰-水。将产物经EtOAc∶乙醚(1∶1)萃取。将合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到油状的叠氮基衍生物80。
步骤4通过用类似于实施例20步骤2的方法，可将叠氮基衍生物80转化成为盐酸盐的标题化合物81。
实施例26
步骤1于室温、N2下，将ZnI2(0.64g、2mmol)一次性加入2，4-二氯苯甲醛(82)(3.5g、20mmol)和TMSCN(2.6g、26mmol)的混合物。经15分钟后，加入7N NH3的MeOH(20ml)溶液，并将该混合物于40℃搅拌2h。蒸发溶剂，并将残留物再溶于Et2O、用水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将HCl气体鼓泡通入滤液，得到灰白色固体的标题化合物83(3.5g、74％)。MSC8H6N2Cl2[M+1]+202。
步骤2将HCl气流鼓泡通入化合物83(3.5g、14.8mmol)的MeOH(85ml)溶液达4h。加入水(2ml)，并将反应混合物浓缩，得到灰白色固体的HCl盐的标题化合物84(3.4g、90％)。MSC8H8N2OCl2[M+1]+219。
实施例27
步骤1将化合物85(2.4g、144mmol)悬浮于磷酰氯(30ml)中并回流加热15h。将反应混合物冷却至RT，并于0℃剧烈搅拌下小心地加入NaHCO3饱和水溶液(250ml)，随后加入Et2O(150ml)。分离水层并经Et2O萃取。合并有机层，用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到黄色油的化合物86(2.14g、81％)。MSC7H5ClN2S[M+1]185；[M+2]186。
步骤2根据对实施例25步骤1所述的方法，得到白色固体的化合物87(产率93％)。MSC7H6N2S[M+1]+151。
步骤3化合物88[MSC7H5BrN2S[M+1]+Br79229，Br81231]根据实施例2步骤1所述方法由化合物88合成。该溴代衍生物88根据实施例25步骤3的方法转化成其叠氮基衍生物89[MSC7H5N5S[M+1]+192]。根据实施例20所述方法，通过氢化化合物89，得到标题化合物90的HCl盐。MSC7H7N3S[M+1]+166。
实施例28
步骤1将化合物91(1.47g、7.99mmol)于N2下经0.5M NaOMe的MeOH溶液(32ml)处理。将该悬浮液于室温下搅拌过夜。去除溶剂，并将生成的残留物于EtOAc(75ml)和水(75ml)之间分配。分离水层并用EtOAc萃取。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩，得到1.41g(98％)白色固体的化合物92。MSC8H8N2OS[M+1]+181。
步骤2标题化合物93用类似于那些对实施例27步骤3所述的方法由化合物92得到。MSC8H9N3SO[M+1]+196。
实施例29
化合物94根据文献方法(Tetrahedron Letters 41，8661-8664，(2000))制备。将化合物94(3.0g、22.5mmol)于CH2Cl2/丙酮(1∶1、250ml)中与NaI(3.37g、22.5mmol)和NaN3(1.9g、29mmol)混合，并回流36h。反应完成后，将反应混合物过滤并将滤液浓缩至干。将粗化合物95经Biotage系统纯化，用2％MeOH的CH2Cl2洗脱，得到白色固体的纯的化合物95。将化合物95(2.46g、17.6mmol)溶于MeOH(100ml)和甲酸(0.81ml、17.6mmol)，并加入10％Pd/C(490mg)。将该混合物于室温、H2气囊压力下搅拌过夜。滤出固体并蒸发滤液，得到为甲酸盐的标题化合物96。MSC3H6N4O[M+1]+115。
实施例30
步骤1将Lawesson试剂(467mg、1.15mmol)加入溶于THF(10ml)的化合物97(280mg、0.462mmol)溶液中。将该反应混合物回流加热24h，然后冷却至RT。蒸发溶剂。通过硅胶层析纯化(洗脱液1％-3％EtOAc-CH2Cl2)，生成166mg(0.267mmol、58％)的黄色泡沫的产物98。MS(M+1)m/e623。
步骤2将TFA(1ml)加入化合物98(273mg、0.438mmol)的CH2Cl2(4ml)的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌4h。蒸发溶剂，并使粗产物溶于10ml的1∶1的CH2Cl2∶MeOH，并加入二乙基氨基甲基聚苯乙烯树脂(0.50g、得自Fluka)。将生成的混合物搅拌15min，过滤并将树脂用MeOH洗涤。蒸发滤液。通过硅胶层析纯化(洗脱液2％-3％MeOH-CH2Cl2)，生成169mg(0.323mmol、74％)的黄色泡沫的产物99。MS(M+1)m/e523。
实施例31
步骤1将3A筛(3g)、Et3N(2.38g、3.3ml、23.5mmol)、[4-(N-BOC-氨基甲基)苯基]硼酸100A(3.00g、11.9mmol)和醋酸铜(2.16g、11.9mmol)加入反式-4-苯甲酰基-环己胺(2.06g、9.4mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌24h。加入2N的NH4OH(50ml)溶液，并过滤反应混合物以去除筛，将筛经另外的CH2Cl2和2N的NH4OH水溶液洗涤。分离各层，并以CH2Cl2萃取水层。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液5％-10％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.73g(1.72mmol、18％)的黄色泡沫的产物101A。MS(M+1)m/e425。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤2将LiOH(0.36g、8.48mmol)加入化合物101A(0.72g、1.70mmol)溶于THF(6mL)、MeOH(6ml)和水(3ml)中的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌4h。蒸发溶剂，加入饱和的NH4Cl(25ml)，并以CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液3％-5％MeOH-CH2Cl2)，得到0.48g(1.50mmol、89％)的白色泡沫的产物102A。MS(M+1)m/e321。
下列中间体系通过用类似方法合成 步骤3将4NHCl的二烷(3.0ml、11.9mmol)溶液加入溶于1∶1的CH2Cl2∶MeOH(10ml)的化合物102A(475mg、1.48mmol)的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌3h。蒸发溶剂，得到429mg(1.46mmol、99％)的白色固体的产物103A。MS(M+1)m/e221。
将TFA(3ml)加入悬浮于CH2Cl2(18ml)的化合物102D(0.73g、2.62mmol)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌3h。蒸发溶剂，并将产物的TFA盐溶于MeOH(20ml)。加入二乙基氨基甲基聚苯乙烯树脂(4g、Fluka)，并于室温下搅拌20min。过滤去除树脂，并用MeOH洗涤。浓缩滤液，得到0.47g(2.62mmol、100％)的黄色固体的产物103B。MS(M+1-OH)m/e162。
下列中间体通过用类似方法合成 实施例32
步骤1将LiOH(0.72g、17.2mmol)加入4-(BOC-氨基甲基)-苯甲酸甲酯104A(4.15g、15.6mmol)的THF(20mL)、MeOH(20ml)和水(10ml)的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌24h。蒸发溶剂，得到4.02g(15.6mmol、100％)的白色固体的产物105A。MS(M+2-tBu对于酸COOH)m/e196。
步骤2将3A筛(1.0g)加入4-羟基哌啶(0.41g、4.08mmol)溶于无水DMF(20ml)中的溶液中，并将该混合物于室温下搅拌15min。然后加入HOBT(0.55g、4.08mmol)、EDCI(0.78g、4.08mmol)、化合物105A(0.70g、2.72mmol)和Et3N(0.55g、0.76ml、5.44mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌20h。蒸发溶剂，加入0.2N NaOH(40ml)，并以CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液5％-10％MeOH-CH2Cl2)，得到0.78g(2.33mmol、86％)的白色泡沫的产物106A。MS(M+1)m/e335。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤3用实施例31步骤3的方法，合成下列中间体 步骤4将LiBH4(0.81g、37.2mmol)和MeOH(1.19g、1.5ml、37.2mmol)先后加入化合物104A(2.47g、9.31mmol)溶于Et2O(50ml)中的溶液中。将反应混合物回流加热5h，然后冷却至RT。蒸发溶剂。加入水(50ml)，并将水性溶液经CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液5％-8％MeOH-CH2Cl2)，生成2.15g(9.06mmol、97％)的白色固体的产物108A。MS(M+1)m/e238。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤5将溶于CH2Cl2(5ml)的DMSO(1.76g、1.6ml、22.5mmol)通过加料漏斗逐滴加入于N2气氛下、冷却至-78℃的草酰氯(1.43g、0.98ml、11.3mmol)的无水CH2Cl2(20ml)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌15min，然后通过加料漏斗逐滴加入溶于CH2Cl2(25ml)的化合物108A(2.14g、9.02mmol)中。将该反应混合物于-78℃搅拌60min，然后加入Et3N(2.74g、3.8ml、27.0mmol)。将该反应混合物于-78℃搅拌20min，然后加热至RT。加入水(75ml)，并经CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液2％-3％MeOH-CH2Cl2)，得到2.12g(9.02mmol、100％)的白色固体的产物109A。MS(M+1)m/e236。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤6将醋酸钠(1.05g、12.7mmol)和羟胺盐酸盐(0.59g、8.50mmol)加入化合物109A(0.50g、2.12mmol)的溶于10％体积水的EtOH(20ml)溶液中。将该反应混合物回流加热4h，然后冷却至RT。蒸发溶剂。加入水(30ml)并经CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到0.53g(2.12mmol、100％)的白色固体的产物110A。MS(M+1)m/e251。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤7用实施例31步骤3的方法，合成下列中间体 实施例33
步骤1将3-甲基邻苯二甲酸酐112A(5.00g、30.8mmol)和脲(1.85g、30.8mmol)合并，并于320-350℃搅拌下加热5min，然后冷却至RT。将棕色固体经水研磨，并过滤。用水洗涤固体并干燥，得到4.80g(29.8mmol、97％)的粉红色固体的产物113A。MS(M+1)m/e162。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤2于N2气氛下，将1M硼烷的THF(104ml、0.104mol)溶液加入化合物113A(4.80g、29.8mmol)中。将该反应混合物回流加热16h，然后冷却至0℃。小心加入EtOH(80ml)和K2CO3(9.20g、66mmol)。将反应混合物回流加热16h，并冷却至RT。加入(tBOC)2O(10.00g、45.8mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌3h。蒸发溶剂。加入水(200ml)，并以CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。经硅胶层析纯化(洗脱液5％EtOAc-CH2Cl2)，得到4.50g(19.3mmol、64％)的米黄色泡沫的产物114A。MS(M+2-tBu)m/e178。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤3用实施例31步骤3的方法，合成下列中间体 实施例34
步骤1用实施例32步骤6的方法可合成下列中间体 步骤2将10％披钯碳催化剂(0.25g)和1.73M HCl的EtOH(10.6ml、18.3mmol)加入化合物117A(1.08g、6.09mmol)的EtOH(20ml)溶液中。将该反应混合物于Parr震荡器中50psi氢气氛下振荡16h。通过硅藻土过滤去除催化剂，并经EtOH洗涤。浓缩滤液，得到1.14g(5.71mmol、93％)的米黄色固体的产物118A。MS(M-NH2)m/e147。
下列中间体通过用类似方法合成 实施例35
步骤1在N2下，将NaH(60重量％在油中、1.19g、29.8mmol)加入化合物119(3.00g、14.9mmol)溶于无水DMF(60ml)中的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌30min，然后加入2-氯嘧啶(3.41g、29.8mmol)。将反应混合物于80℃加热16h，然后冷却至RT。蒸发溶剂。加入水(75ml)并以CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1％-4％MeOH-CH2Cl2)，得到2.49g(8.91mmol、60％)的黄橙色固体的产物120A。MS(M+1)m/e280。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤2用实施例31步骤3的方法，合成下列中间体 实施例36 步骤1将反式-4-羟基-L-脯氨酸122A(10.48g、80mmol)于5-6M的HCl的2-丙醇溶液(200ml)中回流2h。蒸发溶剂，得到16.33g白色固体的产物123A(产率97％)。MS(M+1)174。
步骤2将123A(16.33g、78.1mmol)悬浮于二氯甲烷(460ml)中。加入Et3N(30ml)和二碳酸二-叔丁酯(20.33g)，并将该混合物于室温下搅拌20h。将该反应混合物经等体积的1N HCl洗涤两次，饱和的NaHCO3洗涤一次，以及饱和NaCl洗涤一次。将有机溶液干燥(无水Na2SO4)，过滤并浓缩，得到琥珀色油的产物124A(19.7g、产率92％)。MS(M+1)m/e274。
步骤3用实施例32步骤5的方法，合成化合物125A。MS(M+1)m/e272。
步骤4将得自Aldrich的5g小瓶的CeCl3裂开，并快速加入Ar气氛下的经火焰干燥的125ml的圆底烧瓶中。加入无水THF，并将混合物经超声处理1h，并再另外搅拌1h。将酮125A溶于无水THF(5ml)，并加入CeCl3/THF混合物并于室温下搅拌1h。在一分开的圆底烧瓶中，于Ar气氛下将2-嘧啶基-三-正丁基锡烷溶解于无水THF(18ml)，并冷却至-78℃。将2.5M正丁基锂的己烷溶液(4ml)逐滴加入该嘧啶基锡烷中，而且混合物转成浓稠和棕色。于-78℃搅拌1h后，将该冷的混合物经导管转移至冷却至-78℃的酮125A/CeCl3混合物中。将生成的反应混合物于-78℃搅拌3h，然后于-50℃搅拌30min。再次将混合物冷却至-78℃，并逐滴加入1M柠檬酸(200ml)猝灭反应。将水溶液先经己烷，然后经Et2O萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到0.95g的产物126A(产率27％)。MS(M+1)m/e352。
下列中间体通过用类似方法合成 步骤5用实施例31步骤3的方法，合成下列中间体 实施例37
2，4，6-三氟苄胺128用A.Marfat等WO9845268的文献方法制备。
实施例38
步骤1将化合物129(0.24g、0.5mmol)和Et3N(0.1ml、0.7mmol)于无水THF(4ml)中混合，并冷却至-78℃。加入三甲基乙酰氯(0.08ml、0.6mmol)并将生成的混合物于0℃搅拌20min，然后再次冷却至-78℃。在一个分开的烧瓶中，将唑烷酮(0.07g、0.8mmol)溶于无水THF(2ml)，冷却至-78℃，并加入1.6ml的1.6M正-BuLi的己烷溶液。于-78℃搅拌15min后，将混合物经导管引入上述的混合酸酐溶液。然后，将生成的溶液缓慢升温至室温。将反应混合物经饱和NH4Cl溶液(2ml)猝灭反应。加入EtOAc(50ml)，并先后以1NHCl溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机溶液。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过快速层析纯化，得到产物，将其用2NHCl的乙醚溶液(50ml)于室温下处理过夜。过滤收取沉淀物并于真空烘箱50℃干燥过夜，得到0.15g的HCl盐的产物130。MS(M+1)m/e451。
实施例39
步骤1将化合物131(1.15g、6mmol)和Et3N(0.9ml、6.4mmol)于无水THF(20ml)中混合，并冷却至-30℃。加入三甲基乙酰氯(0.75ml、6mmol)并将生成的混合物于-10℃搅拌20min。加入吡咯烷(0.85ml、10mmol)，将生成的混合物于0℃搅拌30min。并将反应混合物经EtOAc(150ml)稀释，并先后以1NHCl溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到产物132。
步骤2用实施例31步骤3的方法，合成中间体133。
步骤3将DIPEA(1ml)和HATU(0.6g)加入RT的化合物129(0.48g、1mmol)溶于DMF(4ml)和CH2Cl2(10ml)中的溶液中。5min后，加入化合物133(HCl盐、0.23g、1.3mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌30min，然后以EtOAc(75ml)稀释该混合物，并以1N HCl(50ml)，饱和NaHCO3(50ml)和盐水洗涤。将有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物134。
步骤4用实施例31步骤3的方法，合成化合物135。MS(M+1)m/e506。
实施例40
步骤1用实施例39步骤3的方法，合成化合物136。
步骤2将DAST(0.1ml、0.7mmol)加入化合物136(0.2g、0.35mmol)溶于无水CH2Cl2(6ml)中的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌2天，然后以饱和NaHCO3(2ml)猝灭反应。将该混合物用CH2Cl2稀释(75ml)，并先后用水和1N HCl溶液洗涤。将有机溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物137。
步骤3用实施例31步骤3的方法，合成化合物138。MS(M+1)m/e467。
实施例41
步骤1用实施例32步骤2的方法，合成中间体140。MS(M+1)m/e281。
步骤2用实施例31步骤3的方法，合成中间体141。MS(M+1)m/e181。
步骤3将2-硝基苯基磺酰氯(1.99g、9mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液以5min时间加入0℃的化合物141(1.9g、8.2mmol、TFA盐)和Et3N(2.5g、24.6mmol)的CH2Cl2(32ml)溶液中。将该混合物于0℃搅拌2h，然后加入饱和的NaHCO3溶液。将该产物经CH2Cl2萃取，用盐水洗涤(1×70ml)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残留物。通过硅胶层析纯化(Biotage System，洗脱液40∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到3.11g(8.4mmol、100％)的灰白色固体的产物142。MS(M+1)m/e366。
步骤4将化合物142(730mg、2mmol)、K2CO3(2.76g、20mmol)和1，2-二溴乙烷(3.74g、20mmol)在DMF(6ml)中的合并反应混合物于60℃加热17h，然后经水猝灭。将产物用EtOAc萃取(3×30ml)，并将合并的萃取物用盐水洗涤(3×60ml)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残留物。通过制备性硅胶层析纯化(洗脱液EtOAc)，得到640mg(1.64mmol、82％)的油状的产物143。MS(M+1)m/e392。
步骤5将Cs2CO3(1.6g、4.92mmol)和PhSH(216mg、1.97mmol)加入化合物143(640mg、1.64mmol)的CH3CN(13ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌1h，过滤，并将固体用CH2Cl2洗涤。浓缩滤液，得到黄色油。通过硅胶层析纯化(Biotage System，洗脱液20∶1CH2Cl2∶MeOH(含4％NH3))，得到210mg(1mmol、61％)的无色油的产物144A。MS(M+1)m/e207。
下列中间体通过用类似方法合成
步骤1将1-溴-2-氟乙烷(1.27g、10mmol)加入胺145(400mg、2mmol)和Et3N(202mg、2mmol)的EtOH(10ml)溶液中。将该充填入压力管的反应混合物于70℃加热3天。利用质谱仪以监测反应。浓缩反应混合物，然后加入水。将该产物经CH2Cl2萃取(3×40ml)，用盐水洗涤(3×50ml)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状产物146(1.75mmol、87％)，其无须进一步纯化而使用。MS(M+1)m/e247。
步骤2用实施例31步骤3的方法，合成下列化合物 实施例43
步骤1将NaH(554mg、23.1mmol、60％在油中)分批以8min时间加入酰胺148(1.4g、7mmol)的DMF(28ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌50min，然后经2min时间加入EtI(3.28g、21mmol)。将反应混合物于室温下搅拌15h，然后经冰-水猝灭反应。将产物用EtOAc/CH2Cl2萃取，用盐水洗涤(3×30ml)，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状残留物。通过硅胶层析纯化(Biotage System，洗脱液100∶1 CH2Cl2∶MeOH)，得到1.19g的油状产物149(5.2mmol、74％)。MS(M+1)m/e229。
步骤2用实施例31步骤3的方法，合成下列化合物 实施例44
步骤1用实施例2步骤1的方法，合成中间体152。
步骤2用实施例2步骤2的方法，合成中间体153。
步骤3用实施例3步骤2的方法，合成中间体154。MS(M+1)m/e174。
实施例45
步骤1将3，5-二氯-4-吡啶甲醛(155、0.44g、2.5mmol)和烯丙胺(0.56ml、7.5mmol)、NaB(OAc)3H(1.1g、5mmol)和HOAc(0.15ml)于1，2-二氯乙烷(10ml)中混合。将反应混合物于室温下搅拌20h，然后倒入饱和的NaHCO3溶液(10ml)中。将生成的混合物于室温下搅拌30min，并以乙醚萃取产物(3×40ml)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤、浓缩，然后通过硅胶层析纯化，得到0.46的油状产物156。MS(M+1)m/e217。
步骤2将化合物156(0.32g、1.47mmol)和四(三苯膦)钯(0)(20mg)以及N，N-二甲基巴比土酸(0.73g、4.4mmol)于CH2Cl2(35ml)中混合。将反应混合物回流加热15h。加入CH2Cl2(35ml)，并以饱和的NaHCO3溶液洗涤有机溶液，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到0.25g的油状产物157。MS(M+1)m/e177。
实施例46
步骤1将15％Dess-Martin试剂的CH2Cl2溶液(112g)加入N-Boc-L-羟基脯氨酸乙酯158(7.0g、27mmol)溶于CH2Cl2(20ml)的溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌15h。加入CH2Cl2(100ml)，并以6％的NaHCO3溶液洗有机溶液，干燥，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到6.5g的油状产物159。MS(M+1)m/e258。
步骤2将CH3MgBr溶液(3.7ml、1.7M的甲苯/THF溶液)逐滴加入冷却至-78℃的化合物159(1.1g、4.28mmol)的无水THF(25ml)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌1h，然后缓慢加热至-25℃。加入5％HCl溶液猝灭反应，然后升温至室温。将生成的混合物经EtOAc(2×40ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到0.30g的油状产物160。MS(M+1)m/e274。
步骤3用实施例31步骤3的方法，合成化合物161。MS(M+1)m/e174。
实施例47
于N2下，将无水CeCl3(1.85g、7.5mmol)悬浮于THF(25ml)中并于室温下搅拌过夜。逐滴加入ETMgBr(2.5ml的3.0M的THF溶液、7.5mmol)，并将该反应混合物于室温下搅拌1h。将酮162(463mg、2.5mmol)的THF溶液(5ml)逐滴加入该悬浮液，并将生成的混合物于室温下搅拌2h。于20℃，将该反应混合物分别经EtOAc(5ml)处理30min和用2M HCl处理，随后用EtOAc萃取(2×100ml)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到粗中间体。将此中间体溶于最少量的EtOAc并加入HCl(10ml的2M的Et2O溶液)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，得到沉淀物的产物163。将该沉淀物滤出，经EtOAc洗涤，并真空干燥，得到棕色固体的产物163(276mg、73％)。(M+1)m/e116。
实施例48
步骤1化合物164根据Cowden于Organic Letters(2003)，5(23)，4497-4499所述的方法所合成。
步骤2 用实施例31步骤3的方法，合成化合物166。MS(M+1)m/e178。
实施例49
步骤1将KOH(28g、500mmol)加入化合物164(9.95g、107mmol)的H2O(100ml)和EtOH(10ml)悬浮液。将生成的混合物回流加热3.5h，然后冷却至0℃。小心加入浓HCl(50ml)。将生成的混合物浓缩，并以Et2O萃取剩余的水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到黄色液体的产物165(12.6g、88％)。
步骤2将Et3N(14ml、100.6mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(21ml、97.4mmol)加入化合物165(10.2g、89.2mmol)溶于t-BuOH(150ml)中的溶液中。将该反应混合物回流加热过夜，然后冷却至RT。将生成的混合物浓缩，经EtOAc稀释，用1N HCl(150ml)、饱和NaHCO3(50ml)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶6 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物166(4.05g、25％)。
步骤3将臭氧鼓泡通入冷却至-78℃的化合物166(3.0g、16.4mmol)溶于MeOH(200ml)中的溶液中直至蓝色持续。加入三苯膦(9.3g、35.5mmol)，并将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的混合物浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶3EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物167(2.95g、97％)。MS(M+1)m/e186。
步骤4将L-selectride(1.0M的THF溶液、22.4ml、22.4mmol)逐滴加入冷却至-78℃的化合物167(3.4g、18.4mmol)的THF(70ml)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌2h。加入水，并将生成的混合物升温至室温。将该溶液浓缩，并加入水。经EtOAc萃取水溶液。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶1EtOAc∶己烷)，得到白色泡沫的产物168(2.74g、80％)。MS(M+1)m/e188。
步骤5将三苯膦(2.1g、8.0mmol)和DEAD(1.27ml、8.0mmol)顺序加入化合物168(1.0g、5.35mmol)和对硝基苯甲酸(0.98g、5.88mmol)的THF(25ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的溶液浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶5EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物169(1.53g、85％)。MS(M+1)m/e237。
步骤6将K2CO3(0.24g、1.8mmol)加入0℃的化合物169(1.53g、4.55mmol)的MeOH(30ml)溶液中。将生成的悬浮液于0℃搅拌2h，然后浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶5 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物170(0.71g、83％)。MS(M+Na+)m/e210。
步骤7将Et3N(0.94ml、6.7mmol)和甲磺酰氯(0.45ml、5.8mmol)加入化合物170(0.85g、4.5mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中。将生成的溶液于0℃搅拌2h。加入水，并将生成的混合物升温至室温。将水层经CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的产物171(1.0g、83％)。MS(M+Na+)m/e288。
步骤8将NaN3(378mg、5.8mmol)加入化合物171(1.0g、3.8mmol)的DMF(4ml)溶液中。将该反应混合物于85℃加热过夜。将生成的溶液冷却至RT，浓缩并加入水。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的产物172(0.78g、98％)。MS(M+H+)m/e213。
步骤9将三苯膦(3.86g、14.7mmol)加入化合物172(0.78g、3.8mmol)的THF(30ml)和H2O(3ml)溶液中。将生成的溶液回流加热2h，冷却至RT，然后浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶10 4％NH3-MeOH∶CH2Cl2，然后1∶2 4％NH3-MeOH∶CH2Cl2)，得到白色泡沫的产物173(0.68g、100％)。MS(M+1)m/e187。
实施例50
步骤1将9-BBN(0.5N的THF溶液、16.4ml、8.2mmol)逐滴加入化合物166(1.0g、5.46mmol)中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的混合物冷却至0℃，并加入2-溴嘧啶(1.3g、9.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2(446mg、0.55mmol)、K2CO3(1.13g、8.19mmol)、DMF(6ml)和水(0.44ml)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入0.5NNaOH(50ml)，并将混合物用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶3EtOAc∶己烷)，得到白色固体的174A和174B的4∶1混合物(0.8g、56％)。
步骤2 用实施例31步骤3的方法，合成化合物175A和175B。
实施例51
步骤1将NaH(60％分散于矿物油中，0.2g、5mmol)加入化合物168(374mg、2.0mmol)的DMF(5ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌30min。加入2-溴嘧啶(350g、2.2mmol)，并将生成的溶液于室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩，并加入EtOH和饱和NaHCO3(aq)。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶1 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物176(0.25g、47％)。MS(M+1)m/e266。
步骤2用实施例31步骤3的方法，合成化合物177。
实施例52
步骤1将N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸酯(769mg、3.0mmol)和Et3N(0.84ml、6.0mmol)加入化合物168(374mg、2.0mmol)的CH3CN(8ml)溶液中。将反应混合物于85℃加热1h。将生成的溶液浓缩，并加入EtOAc和饱和NaHCO3(aq)。分离水层，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的产物178(0.25g、47％)。MS(M+Na+)m/e288。
步骤2将甲胺盐酸盐(68mg、1.0mmol)、Et3N(0.45ml、3.3mmol)和DMAP(2mg)加入化合物178(164mg、0.5mmol)的CH3CN(8ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。加入EtOAc和饱和NaHCO3(aq)。分离水层，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶50MeOH∶CH2Cl2)，得到白色固体的产物179(60mg、49％)。MS(M+H+-100)m/e145。
步骤3用实施例31步骤3的方法，合成化合物177。
实施例53
步骤1将EtI(26.0g、166mmol)和Cs2CO3(36g、111mmol)加入化合物165(6.22g、55.5mmol)的DMF(60ml)悬浮液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，然后经Et2O(200ml)稀释，并经H2O(60ml×3)洗涤。以Et2O萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到淡黄色油状产物181(7.2g、93％)。
步骤2用实施例49步骤3的方法，合成中间体182。
步骤3用实施例45步骤1的方法，合成中间体183。通过硅胶层析纯化183(洗脱液1∶20 EtOAc∶己烷)，得到产物183A，无色液体的顺式异构体(2.07、29％)；无色液体的顺式和反式异构体混合物(183A和183B)(2.54g、35％)。MS(M+1)m/e233。
步骤4将4NHCl的二烷(0.25ml)溶液和Pd(OH)2催化剂(1.1g)加入化合物183A(2.0g、6.5mmol)的EtOH(25ml)溶液中。将该反应混合物静置于50psi氢气压的Parr振荡器中过夜。将生成的混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到胺HCl盐(2.3g)。将该胺HCl盐(1.04g)悬浮于CH2Cl2(20ml)中，并加入Et3N(3.2ml、23.2mmol)和Boc2O(0.76g、3.48mmol)。将生成的混合物于室温下搅拌过夜，经EtOAc稀释并经1N HCl洗涤。分离水层，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶6 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物184A(0.34g、48％、两步骤)。MS(M+Na+)m/e266。
步骤5将DIBAL溶液(1.0M在CH2Cl2中，1.6ml、1.6mmol)逐滴加入冷却至-78℃的化合物184A(0.15g、0.64mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌至-40℃达2h。将生成的溶液升温至室温，加入10％酒石酸钾钠溶液(4ml)并搅拌30min。将混合物过滤，并将滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液1∶6 EtOAc∶己烷)，得到无色薄膜的产物185A(60mg、47％)。MS(M+Na+)m/e222。
步骤6用实施例32步骤6的方法，合成中间体186A。MS(M+1)m/e215。
步骤7于N2气氛下，将1M LAH(0.3ml、0.3mmol)逐滴加入化合物186A的THF(2ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的溶液冷却至0℃，并加入H2O(50μl)、15％NaOH(aq)(30μl)和H2O(0.5ml)。将生成的浆状物于室温下搅拌30min，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用CH2Cl2稀释，并用盐水洗涤，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩，得到白色固体的产物187A(34mg、97％)。MS(M+1)m/e201。
实施例54
步骤1将化合物188(8.80g、32mmol)和2-氯乙酰乙酸乙基酯(27.2g、23ml、160mmol)一起混合，并于180℃加热7h。通过真空蒸发去除过量的2-氯乙酰乙酸乙基酯。将残留物悬浮于MeOH(200ml)并于60℃搅拌40min，然后于室温下搅拌过夜。真空过滤收集固体，用MeOH洗涤，并经真空干燥，得到8.5g(74％)的淡黄色固体的产物189。MS(M+1)m/e381。
步骤2用实施例2步骤1的方法，合成中间体190。MS(M+1)m/e459。
步骤3将化合物190(0.20g、0.44mmol)悬浮于7MNH3的MeOH(10ml)中，并于55℃加热16h。将反应混合物冷却至RT并浓缩。通过反向层析纯化，得到35mg(22％)的标题化合物191。MS(M+1)m/e367。
实施例55
步骤1用实施例50步骤1的方法，合成中间体192。MS(M+1)m/e381。
步骤2用实施例2步骤1的方法，合成中间体193。
步骤3将NaN3(0.29g、4.4mmol)加入化合物193(2.0g、4mmol)的DMSO(20ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌24h。加入水并形成沉淀物。通过真空过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到1.7g(92％)的产物194。MS(M+1)m/e422。
步骤4将三甲膦(1M的甲苯溶液、4.4ml、4.4mmol)加入化合物194(1.7g、4mmol)的甲苯(30ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌1h，然后冷却至-20℃。加入2-(叔丁氧羰基-羟亚氨基(oxyimino))-2-苯基乙腈(BOC-ON)(1.18g、4.8mmol)。将该反应混合物升温至室温，并搅拌16h。加入CH2Cl2并用水洗涤有机溶液。将有机溶液干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到1.26g(64％)的产物195。MS(M+1)m/e496。
步骤5用实施例32步骤1的方法，合成中间体196。MS(M+1)m/e482。
步骤6及步骤7用实施例32步骤2的方法，然后用实施例31步骤3的方法，合成下列化合物。
实施例56
步骤1用实施例30步骤1的方法，合成化合物198。
步骤2将2-氯乙酰乙酸乙酯(2.7g、2.3ml、16.8mmol)加入化合物198(1.6g、5.6mmol)的EtOH(50ml)溶液中。将该反应混合物于65℃加热16h，然后冷却至RT。通过真空过滤收集固体，并以MeOH洗涤。通过硅胶层析纯化，得到产物199。
步骤3用实施例2步骤1的方法，合成中间体200。MS(M+1)m/e477。
步骤4用实施例54步骤3的方法，合成中间体201。MS(M+1)m/e383。
实施例57
步骤1用实施例54步骤1的方法，合成化合物202。
步骤2用实施例2步骤1的方法，合成化合物203。
步骤3用实施例55步骤3的方法，合成化合物204。
步骤4用实施例55步骤4的方法，合成化合物205。
步骤5用实施例32步骤1的方法，合成化合物206。
步骤6和步骤7用实施例32步骤2的方法，然后用实施例31步骤3的方法，合成下列化合物。
实施例58
步骤1将Hunig′s碱(14.1g、19ml、0.11mol)加入苏氨酸-OMe-HCl(10.2g、0.06mol)在CH2Cl2(200ml)中的悬浮液中，并将该混合物冷却至0℃。通过加料漏斗逐滴加入化合物2(15.0g、0.05mol)的CH2Cl2(150ml)溶液中。将该反应混合物于0℃搅拌15min，然后于RT下搅拌60min。蒸发溶剂并加入稀HCl溶液。通过真空过滤收集固体，并用MeOH洗涤。通过真空过滤滤液收集第二份产物。将合并的固体于真空下干燥，得到19.3g(100％)的产物208。
步骤2将EDCI(9.6g、50mmol)和二氯乙酸(3.3g、2.1ml、25mmol)加入化合物208(7.7g、20mmol)的DMSO(50ml)和甲苯(50ml)溶液中。将该反应混合物于0℃搅拌5min，然后在RT下搅拌45min。使Na2S2O3(7g)溶于水(600ml)并加入己烷(300ml)。将该反应混合物于室温下搅拌15min。真空过滤收集固体，并用水、1∶1水∶MeOH，然后用1∶1乙醚∶己烷洗涤。过滤滤液，得到另外的固体。将合并的固体经真空干燥，得到7.2g(94％)的产物209。
步骤3用实施例30步骤1的方法，合成化合物210。
步骤4用实施例2步骤1的方法，合成化合物211。
步骤5用实施例2步骤2的方法，合成化合物212。
步骤6用实施例2步骤3的方法，合成化合物213。
步骤7和步骤8用实施例3步骤1和步骤2的方法，合成下列化合物 实施例59
步骤1将吡啶(790mg、10mmol)加入-20℃的化合物215(1.89g、10mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液，随后经5min时间加入氰尿酰氟(3.6ml、40mmol)。于-20℃经2h后，将该反应混合物经冰-水猝灭反应，并经CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1.15g(6mmol、60％)无色液体的产物216。
步骤2将KN(TMS)2(20ml、20mmol)经5min时间加入-78℃的化合物217(1.54g、3.98mmol)和216(920mg、4.81mmol)的无水THF(16ml)溶液中。于-78℃经1h后，去除冷浴并将该反应混合物另外搅拌30min，加入水猝灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到油性残留物。通过硅胶层析纯化(Biotage System，洗脱液3∶1 己烷∶EtOAc)，得到0.89g(2.1mmol、54％)的白色粉末的产物218。MS(M+1)m/e510。
步骤3用实施例32步骤1的方法，合成中间体219。MS(M+1)m/e482。
步骤4和步骤5用实施例32步骤2和实施例31步骤3的方法，合成下列化合物 实施例60
步骤1将N-碘琥珀酰亚胺(10.27g、45.6mmol)加入化合物221(6.01g、42.9mmol)的DMF(50ml)溶液中。将该溶液于40℃过夜加热。取少量反应混合物进行1H NMR监测反应。加入另外的N-碘琥珀酰亚胺(1.34g、5.96mmol)，并将生成的溶液于室温下搅拌2天。将溶液经EtOAc(150ml)稀释，并经0.5N的Na2S2O3(50ml×2)洗涤。将合并的用水洗涤液用EtOAc萃取(100ml×2)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶20EtOAc∶己烷)，得到淡黄色液体的产物222(8.35g、73％)。MS(M+1)m/e367。
步骤2和步骤3将NBS(11.1g、62.3mmol)和苯甲酰基过氧化物(1.3g、5.36mmol)加入化合物222(8.33g、31.3mmol)的CCl4(100ml)溶液中。将该反应混合物回流加热16h，然后冷却至RT。加入CH2Cl2(400ml)，并将有机溶液经0.5N的Na2S2O3(150ml×2)洗涤。将用水洗涤液合并，并经CH2Cl2萃取(100ml×3)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物溶解于丙酮(300ml)和水(150ml)，并加入Ag2CO3(10.3g、37.4ml)。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却至RT。将该混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将剩余的水溶液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶3EtOAc∶己烷)，得到淡黄色液体的产物224(5.25g、60％)。MS(M+1)m/e283。
步骤4将Dess-Martin试剂(14g、33mmol)加入化合物224(4.57g、16.2mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的溶液经1N NaOH(150ml)洗涤。分离水层，并经CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶5 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物225(5.25g、60％)。MS(M+1)m/e281。
步骤5将铜(17g、268mmol)加入化合物226(14g、51.7mmol)的喹啉(100ml)溶液中。将该反应混合物于180℃加热6h，然后冷却至RT。将生成的混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼经EtOAc洗涤。将滤液经4NHCl(800ml)洗涤。分离水层，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶10 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物227(9.25g、79％)。MS(M+1)m/e228。
步骤6将溴(2.1ml、41.0mmol)加入化合物227(9.1g、40.0mmol)的MeOH(200ml)溶液中。将该反应混合物于40℃加热2h，然后冷却至RT并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶6 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物228(12.1g、99％)。MS(M+1)m/e306。
步骤7将Pd2(dba)3(1.69g、1.85mmol)和1.0M PCy3的THF溶液(3.87ml、3.87mmol)加入500ml的三颈反应烧瓶(抽真空并回充入N2)。加入二烷(200ml)，并将混合物抽真空并再次回充入N2。将生成的混合物于室温下搅拌30min。依序加入溴化物228(5.91g、19.4mmol)、二硼酸二频哪醇脂(bis(pinocolo)diboron)(6.88g、27.1mmol)和KOAc(6.89g、70.0mmol)。将该反应混合物于85℃加热过夜，然后冷却至RT。将生成的混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼经EtOAc洗涤。将滤液经H2O洗涤(100ml)。分离水层，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶15 EtOAc∶己烷)，得到白色固体的产物229(5.35g、78％)。MS(M+1)m/e354。
步骤8将硼酸酯229(5.35g、15.15mmol)、2-碘代呋喃225(4.27g、15.25mmol)、醋酸钯(172mg、0.77mmol)、S-Phos(682mg、1.65mmol)和K3PO4(12.5g、54.3mmol)于100ml圆底烧瓶中混合。将该混合物悬浮于THF(100ml)，脱气并回充入N2。加入水(0.55ml、30mmol)。将生成的混合物于室温、N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼经EtOAc洗涤。将滤液浓缩，并将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶3 EtOAc∶己烷)，得到黄色固体的产物230(3.00g、46％)。MS(M+1)m/e433。
步骤9依序将BocNH2(1.02g、8.71mmol)、Et3SiH(1.4ml、8.76mmol)及TFA(0.43ml、5.79mmol)加入化合物230(1.1g、2.90mmol)的CH3CN(60ml)和CH2Cl2(15ml)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的溶液经CH2Cl2稀释，并经1N NaOH洗涤(40ml)。分离水层，并经CH2Cl2洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶3 EtOAc∶己烷)，得到黄色固体的产物231(0.95g、68％)。MS(M+1)m/e481。
步骤10用实施例32步骤1的方法，合成化合物232。MS(M+1)m/e467。
步骤11和步骤12用实施例32步骤2和实施例31步骤3的方法，合成下列化合物 实施例61
步骤1将起始醛230(1.21g、2.79mmol)、t-(R)-丁烷亚磺酰胺(400mg、3.30mmol)及乙醇钛(5.6ml、27mmol)于无水THF(40ml)中混合，脱气并于N2气氛下回流加热过夜。将该反应混合物冷却至RT，在剧烈搅拌下倒入盐水(40ml)中。将生成的混合物通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(Biotage，40S+，洗脱液1∶3EtOAc∶己烷)，得到黄色固体的产物234(1.05g、76％)。MS(M+1)m/e497。
步骤2将MeMgBr(3M的Et2O溶液、0.5ml、1.5mmol)逐滴加入N2气氛下并冷却至-40℃的化合物234(0.60g、1.2mmol)的无水THF(40ml)溶液中。将该反应混合物于-40℃搅拌5h，并升温过夜。将该混合物经EtOAc稀释，倒入饱和的NH4Cl(aq)中，并通过硅藻土过滤。分离水层，并经CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物经硅胶层析纯化(Biotage，40S+，洗脱液1∶1 EtOAc∶己烷)，得到黄色固体的分离的异构体235A(0.41g、66％)MS(M+1)m/e513和黄色固体的异构体235B(0.10g、16％)MS(M+1)m/e513。
步骤3用实施例32步骤1的方法，合成异构体236A(来自235A)和236B(来自235B)。MS(M+1)m/e485。
步骤4和步骤5用实施例32步骤2，然后用实施例31步骤3的方法，合成化合物237A(来自236A)和237B(来自236B)。MS(M+1)m/e472。
实施例62
步骤1将固体t-BuOK(2.20g、20mmol)溶于无水THF(50ml)并冷却至-78℃。加入化合物239(5.34g、20mmol)的无水THF(20ml)溶液，同时维持反应混合物于-78℃。于-78℃搅拌30min后，将溶液经导管引入剧烈搅拌的化合物238(20mmol)的无水THF(50ml)溶液，仍然冷却至-78℃。将该反应混合物于-78℃搅拌30min，然后加入3NHCl水溶液(50ml)，并将该反应混合物于室温下搅拌1h。将生成的混合物浓缩，并以Et2O(2×75ml)洗涤该水溶液。将水溶液于＜40℃与甲苯共蒸发而浓缩。将残留物经真空干燥过夜，然后悬浮于MeOH(500ml)中，并于室温下搅拌。过滤去除不可溶的盐。浓缩滤液，并于真空烘箱50℃干燥过夜，得到固体产物240(6.6g、76％、HCl盐)。MS(M+1)m/e397。
步骤2将化合物240(4.3g、10mmol)的无水DMF(30ml)溶液加入冷却至-78℃的化合物241(10mmol)的无水THF(60ml)溶液中，然后加入Et3N(2.7ml、20mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌3天。将生成的混合物浓缩，并使残留物溶于EtOAc/Et2O。将有机溶液经1NHCl、10％NaHCO3和用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到淡色固体的242(4.2g、65％)。MS(M+1)m/e650。
步骤3将化合物242(2.0g、3mmol)溶于无水的对二甲苯(60ml)，并加入7NNH3/MeOH(2ml)和TFA(2.2ml)。将该反应混合物于150℃加热2h，然后加入0.5N NH3/二烷(15ml)和AcOH(2ml)。将生成的混合物于160℃加热共沸过夜以去除水，冷却至RT并浓缩。通过硅胶层析纯化(20％EtOAc在CH2Cl2中)，得到淡黄色固体的产物243(0.51g、27％)。MS(M+1)m/e631。
步骤4将化合物243(0.46g、0.73mmol)溶于AcOH(20ml)和浓HCl(10ml)，并回流加热24h。将生成的混合物浓缩，并加入水(50ml)。过滤收集沉淀物，用水洗涤，并于50℃真空烘箱干燥过夜，得到产物244(0.41g、93％)。MS(M+1)m/e603。
步骤5将2，4-二氟苄胺(0.05ml、0.4mmol)、DIPEA(0.07ml、0.4mmol)和HATU(0.114g、0.3mmol)加入化合物244(0.12g、0.2mmol)的无水DMF(0.5ml)和CH2Cl2(3ml)溶液中。将生成的混合物于室温下搅拌过夜，然后浓缩。使残留物溶于DMF(2ml)，并经Gilson反相制备性HPLC纯化，得到产物245(0.081g、56％)。MS(M+1)m/e728。
步骤6将化合物245(0.080g、0.11mmol)溶于Et2NH(2ml)和CH3CN(2ml)，并于室温下搅拌30min。将生成的混合物浓缩，并将残留物经Gilson反相制备性HPLC纯化。将产物经HCl的乙醚溶液处理，然后于50℃真空烘箱干燥过夜，得到二-HCl盐的产物246(0.052g、94％)。MS(M+1)m/e506。
实施例63
步骤1将Et3N(35ml、0.25mol)和t-Boc酸酐(54g、0.25mol)加入冷却至0℃的化合物247(38g、0.19mol)的CH2Cl2(450ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌过夜。将生成的混合物经CH2Cl2稀释，经1N HCl溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物248(47g、96％)。MS(M+1)m/e260。
步骤2将三苯膦(2.0g、7.8mmol)、叠氮二羧酸二乙酯(1.3ml、7.8mmol)逐滴加入冷却至0℃的化合物248(1.55g、6mmol)的无水THF(60ml)溶液，然后加入二苯基磷酰基叠氮化物(1.7ml、7.8mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，然后经乙醚稀释。将有机溶液经饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液15-20％EtOAc的己烷溶液)，得到化合物249(1.7g、100％)。MS(M+1)m/e285。
步骤3将10％PdC催化剂(0.25g)加入化合物249(0.5g、1.76mmol)的THF(40ml)溶液中。将该反应混合物于H2(1atm)下于室温搅拌过夜。将生成的混合物过滤，并浓缩滤液，得到产物250(0.45g、100％)。MS(M+1)m/e259。
步骤4和步骤5将DIPEA(0.2ml)和环丙烷碳酰氯(0.053ml、0.5mmol)加入化合物250(0.13g、0.5mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中。将该反应混合物于室温下搅拌2h。将生成的混合物经EtOAc稀释。将有机溶液经1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物251。将化合物251经4N HCl的二烷溶液于室温下处理4h。将生成的混合物浓缩，并将残留物真空干燥2天，得到为HCl盐的产物252(0.1g、76％)。MS(M+1)m/e227。
步骤6将三苯膦(4.0g、15mmol)、DEAD(2.5ml、15mmol)逐滴加入冷却至0℃的化合物248(3.1g、12mmol)的无水THF(100ml)溶液中，然后加入LiBr(5g、57mmol)。于2min内，所有LiBr皆溶解。将生成的澄清黄色溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物经EtOAc稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。通过硅胶层析纯化，得到产物253(2.15g、56％)。MS(M+1)m/e323。
步骤7将NaN3(0.46g、7mmol)加入化合物253(2.1g、6.5mmol)的DMSO(15ml)溶液中。将生成的混合物于室温下搅拌2天。将水加入混合物，并以乙醚(3×40ml)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到产物254。
步骤8利用步骤3的方法，合成化合物255。MS(M+1)m/e259。
步骤9将Et3N(0.28ml、2mmol)和2-溴代嘧啶(0.16g、1mmol)加入化合物255(0.26g、1mmol)的DMF(2ml)溶液中。将该反应混合物于100℃加热过夜，然后冷却至RT。将生成的混合物经DMSO稀释(3ml)，并经反相Gilson制备性HPLC纯化，得到产物256(0.18g、54％)。MS(M+1)m/e337。
步骤10利用步骤5的方法，合成化合物257。MS(M+1)m/e237。
实施例64
步骤1将化合物258(4.14g、13.6mmol)、CuI(288mg、0.37mmol)、NaI(4.32g、28.8mmol)和顺式-二甲基乙二胺(0.38ml、0.72mmol)悬浮于甲苯(12ml)中。将该反应混合物于密封管中125℃加热48h。将生成的混合物冷却至RT，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶10 EtOAc∶己烷)，得到淡黄色液体的产物259(4.06g、85％)。MS(M+1)m/e354。
步骤2将化合物259(3.55g、10.0mmol)、吡唑260(2.31g、15mmol)、顺式-1，2-二(甲胺)环己烷(450mg、3.17mmol)、CuI(190mg、1.0mmol)和K2CO3(4.14g、30mmol)悬浮于甲苯(40ml)中。将该反应混合物于密封管中125℃加热10天。将生成的混合物冷却至RT，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并将残留物经硅胶层析纯化(洗脱液1∶1EtOAc∶己烷)，得到起始原料259(2.1g、46％)和白色固体的产物261(1.29g、45％)。MS(M+1)m/e380。
步骤3、4及5用类似于实施例2步骤1、实施例55步骤3和实施例55步骤4的方法，合成中间体262。MS(M+1)m/e495。
步骤6用类似于实施例32步骤1的方法，合成化合物263。MS(M+1)m/e467。
步骤7和8用类似于实施例32步骤2和实施例31步骤3的方法，合成下列化合物 实施例65
用实施例5和6的方法，合成化合物266。MS(M+1)m/e439。
本发明化合物的药理学活性通过下列分析测定。
PDE4筛选分析 1.人PDE4酶 用标准方法从人血中分离出嗜中性白细胞，然后用玻璃-玻璃匀化器于含20mM Tris/HCl(pH8.0)、蛋白酶抑制剂合剂片剂(Cat.No.1836145/Boehringer Mannheim)、2mM EDTA、1％Triton-X100和0.5％脱氧胆碱的缓冲液中进行均化。经4℃搅拌2h后，将样本以100,000g离心1h。收取上清液、过滤并进行Mono Q柱层析。测定含水解cAMP活性的部分，并收集作为PED4筛选分析的酶来源。
2.PED4分析和化合物筛选 PED4分析用磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酶分析试剂盒和其方法(Cat.No.TRKQ7090，Amersham)来进行。该分析方法简述如下。将稀释的PDE4酶、10x分析缓冲液和水，以1∶1∶6比例(10μl/10μl/60μl)混合。将80μl该混合物的等分试样加入96孔Microlite板(Cat.No.7416，ThermoLabsystems)的测试孔中。将酶稀释缓冲液(而非稀释的酶)和水加入负对照组(背景)的孔中。将于10％DMSO中的10μl试验化合物、于10％DMSO中的标准抑制剂或10％DMSO(作为正和负对照组)分别加入对应的孔中。经RT培育10分钟后，通过加入10μl预稀释的[3H]cAMP于每孔中而起动反应，然后于30℃温育30min。通过加入50μl的SPA珠于测试孔中停止反应，然后以β-计数器计数30min～24hr。
10x分析缓冲液500mM Tris/HCl pH7.5、83mM MgCl2、17mMEGTA [3H]cAMP[3H]cAMP(40-60Ci/mmol)用水以1∶200比例稀释。终浓度为0.005μCi/μl。
Yttrium SPA Beads将500mg珠用28ml水重新构成，贮存于4℃。
PDE10和11筛选分析 PDE10(人重组PDE10A2，通过杆状病毒表达技术于Sf9昆虫细胞中表达)用[3H]cGMP PDE SPA分析试剂盒(Amersham)以cGMP终浓度0.7μM进行分析。PDE11(人重组PDE11A3，通过杆状病毒表达技术于Sf9昆虫细胞表达)用[3H]cAMP PDE SPA分析试剂盒(Amersham)以cAMP终浓度0.0125μM进行分析。化合物用来自4mM的100％DMSO的储备液以0.1-10,000nM的2％DMSO和0.1％BSA溶液进行评估。所有分析均按一式两份进行，而且每一组实验均至少进行两次。剂量反应数据的分析和IC50值的计算均用GraphPad Prism进行。
PBMC(外周血液单核细胞)制备和TNF抑制分析 此方法为Prabhaker等的修改方法(Int.J.Immunopharmac，Vol 16，No10pp805-816，1994.Smithkline Beecham Pharmaceuticals)。
1.人血采集自内部捐血者。通过与6％葡聚糖(4ml用于15ml血)混合，以及37℃温育40min，将血浆和红细胞分离。
2.然后将10ml血浆于离心管中的9ml Ficoll-paque(Cat.No.17-1440-03，Amersham)中分层。
3.以1500rpm离心45min后，将PBMC由界面去除。
4.将PBMC经PBC洗两次并计数。
5.将PBMC悬浮于含2.5％热灭活的FCS(Hyclone Laboratories Inc.Logan，UT，USA)、青霉素和链霉素的RPMI培养基中，并将细胞体积调整至1×106细胞/ml。
6.将0.5ml细胞转移至24孔培养板的每个孔中。
7.经37℃培养1小时后，将细胞用5μl的10％DMSO(对照组)以及不同浓度的5μl试验化合物(100倍的10％DMSO储备液)预处理1h。
8.加入LPS以刺激TNF产生，达到终浓度100ng/ml(E.coli05513S，SIGMA) 9.于37℃接受刺激所述细胞14-16h。
10.去除上清液，并转移至新试管中。通过ELISA用Human TNF-α ELISA试剂盒(Cat.No.KHC3012，Biosource)，而采用经最适稀释(1∶10→1∶100稀释)的程序，分析TNFα值。
活体内TNFα分析 C57BI/6小鼠接受由腹膜内路径注射的25μg的LPS(LPS O55-B5，SigmaL2880)。注射LPS前一小时，将小鼠接受选定剂量的PDE4化合物的口服处理。经LPS攻击90min后，将小鼠安乐死，并经加入肝素的注射器针头将血液采集到Capijet T-MGA试管中。将血液于微离心管中以最大速度(～13,000rpm)离心10min，并收集血清，然后用R&DELISA试剂盒分析TNF-α蛋白。
脂多醣(LPS)的活体内分析 雄性的Sprague/Dawley大鼠(200-250g)购自Charles RiverLaboratories。使用前，让动物可以任接近食物和饮水。试验化合物是在进行LPS攻击前5小时经插管传递。将化合物悬浮于0.4％甲基纤维素介质中，并以相同的介质给予对照组的动物。
LPS处理通过吸入异氟烷麻醉动物，补充氧气(流速1.0ml/min)。一旦经麻醉后，将动物仰卧放置，并利用小的喉镜观察气管。然后借用Penn-Century Microspray针头(Penn-Century，Philadelphia，PA)，让动物接受0.1ml盐水或0.1ml的100μg/ml脂多醣的盐水溶液(LPS、E.coli)。让动物在加热垫上苏醒过来，回复到饲养状态并让其随意的接近食物和饮水。经LPS攻击16小时后，经腹膜内注射氯胺酮/赛拉嗪(xylazine)的组合(10∶1、200mg/kg氯胺酮，20mg/kg赛拉嗪)进行麻醉。达到麻醉状态后，将动物通过插入气管导管进行手术处理，以便进行支气管灌洗。用2×2ml磷酸缓冲盐水，pH7.2(PBS)灌洗动物。在＞80％滴注的体积的动物间的常规回收的BAL液体未有明显不同。其后，通过手术打开动物的胸腔让其安乐死，并切割横隔膜以确定肺部是否塌陷。如下所述，对支气管灌洗液(BAL)分析其细胞内容物。
BAL样本将支气管灌洗液(BAL)于4℃经350xg离心10min。移出1ml上清液，并储存于-20℃以便分析细胞因子的量。搅动剩余液体，并为了残余的红血球而溶解细胞沉淀，并再悬浮于含10μg/ml的Dnase I的PBS(pH7.2)中。其后，将细胞悬浮液于4℃经350xg离心10min，抽吸上清液，并将细胞沉淀再悬浮于含10μg/ml的Dnase I和5％热灭活的胎牛血清的1ml的PBS中。制得细胞抹片离心机(Cytospin)切片制备物，经Hema3TM染色系统(Fisher Scientific，Springfield NJ)染色。利用标准组织学参数进行差异性细胞计数，并计数至少200个细胞。总细胞数用Neubauer室进行。
测试狗的皮炎的分析方法 每个治疗组皆选定5只狗。实验药物的给予在动物的实验期开始，并持续至结束。三天后，所有狗均经静脉注射美托咪定(medetomadine)使之镇静。在每只狗的侧边胸部剃除约5cm×13cm区域。皮下注射1cc的利多卡因，然后取两个8mm局部切片作为时间0的对照组。利用0-3尼龙缝线简单中断缝合将切片部位封闭。
给予10次皮内注射(五列的两次注射)-两次注射为磷酸缓冲盐水(PBS)，而剩余的8次注射为兔抗狗IgE的IgG抗体。每次注射为0.05ml。如先前所测定为最适的，每次注射的抗-IgE总剂量为7μg。注射后，观察该部位并取样。注射后，而且在所有未来取样之间，所有的狗穿保护外衣(Quick Cover切口覆盖，Four Flags over Aspen)以预防注射和/或活组织检查部位受干扰。
试验化合物为式I化合物，阴性对照组为磷酸缓冲盐水(PBS)，阳性对照组为市售的泼尼松(prednisone)片剂。片剂经口服给予，放置于嘴的后部。液体可通过注射器给予，以将测试物品放置于狗嘴的后部。可以夹紧狗嘴以确保所有测试物品吞下去。分析经活性化合物处理的狗的血浆样本的试验化合物浓度。由阴性对照组和泼尼松处理的狗的样本不需要分析。
抗-IgE部位观测检查抗-IgE注射部位，并评估红斑和风疹块形成。在20min观测期间，测定该两个PBS部位和两个6hr活组织检查部位。在其它后注射时间，测定该两个PBS部位和对应的活组织检查部位。如果反应的大小在相同的狗的各个部位不一致时，则测定所有先前未经切片的部位。风疹块会以两个互相垂直的量纲测定其直径，以及测定其厚度。
皮肤样本的获取由抗-IgE注射的部位取两个8mm的局部活组织检查切片。将一个活组织检查切片放入RNA分离缓冲液，而另一个活组织检查切片分成两份。一半放入标准的10％福尔马林溶液作为常规的组织病理分析，而另一个贮存于Optimal Cutting TemperatureMedium并于液态氮中快速冷冻；然后维持于-70℃供用Luna氏染料对嗜酸性细胞进行免疫组织化学染色，而Alcian Blue则用Nuclear FastRed反染色对肥大细胞染色。用手工或计算机化的型态学分析，可以对下列的特定的白细胞的浸润程度定量CD 1a+c、IgE、CD3、4+8、TCRα/β和γ/δ、TNFα和TSLP。细胞因子分析将决定下列因子的存在TNFα、IL4、IL13、IL2、IFNγ和胸腺基质淋巴细胞生成素(lymphopoietin)。
过敏性Brown Norway(BN)大鼠模式 重150-200g的同系繁殖的品系的雄性BN大鼠得自Charles RiverLaboratory(Wilmington，MA)。在使用前，使动物任意地接近食物和饮水。试验化合物系在抗原攻击前5小时经口服或吸入路径给予，如”试验化合物的沉淀”段落中所详述。
敏化和抗原支气管刺激 将动物分成主要两组，即明矾组(alum)和抗原组。在抗原组中，动物通过腹膜内(i.p.)注射1ml的含20μg卵白蛋白(OVA、III级、Sigma化学公司、St Louis、MO)和8mg的Al(OH)3的悬浮于0.9％盐水溶媒的明矾-沉淀的抗原而敏化。于7天后再次给予明矾-OVA混合物的加强注射。属于明矾组的动物接受仅含铝的注射。经第二次注射后7天，让动物暴露于气溶胶化的抗原支气管刺激(bronchoprovocation)，其通过将大鼠放在密封的有机玻璃室(21升)中进行，并将大鼠暴露于气溶胶OVA(1％)达30min。气溶胶OVA通过超声雾化器(DeVilbiss，Somerset，PA，USA；Model Ultra-Neb99)，以约8升/min的流速来制备。经气溶胶OVA攻击24小时后，利用过量的戊巴比妥钠将动物安乐死。将气管外置并插管，而且肺部引入3ml生理盐水的两份等分试样。将如此收集的支气管肺泡灌洗液(BALF)进行细胞计数。利用10微升的BALF，用血细胞计数器以手工计数总白血球。利用100微升的BALF以制备细胞离心，其经Hema3TM染色系统(Fisher Scientific，Springfield，NJ)染色，以鉴定并计数差异性(differential)的白细胞，例如嗜酸性白细胞、嗜中性白细胞、单核细胞和上皮细胞。由每个细胞离心(cytocentrifuge)计算总数200个细胞。报告化合物抑制炎性细胞募集入气道的能力。
试验化合物的传递 口服将化合物溶解于0.4％甲基纤维素并以3ml/kg口服给予动物。将等量的0.4％甲基纤维素给予阴性(铝组)和阳性(抗原)对照组二个对照组。
气管内施用将适当剂量的化合物混合乳糖粉末以使终量达3mg，将其用气管内传送而将动物麻醉。让动物采取直立姿势3-4min，并在让其回到笼子前使其由麻醉中清醒。
利用上述的PDE4、PDE10和PDE11中的筛选分析方法，发现式I化合物具有的PDE4的IC50值范围为0.01-500nM，优选化合物的范围为0.01-100nM，更优选为0.01-10nM，最优选为0.01-3nM。和PDE10和PDE11比较，式I化合物是优选的选择性PDE4抑制剂优选为其对于PDE10和PDE11的IC50值为对于PDE4的值的100-300倍。
代表性的式I化合物对于PDE4具有下列的IC50值 为了由本发明所述的化合物制备药用组合物，所用的惰性、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、片剂、分散性颗粒、胶囊、扁囊和栓剂。粉末和片剂可能包括由约5至约70％的活性成分。适当的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉末、扁囊和胶囊可用作适于口服的固体剂型。
为了制备栓剂，首先将诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的低熔点蜡熔解，并通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后，将熔融的均质混合物倒入便利大小的模型中，将其冷却并由此固化。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。作为实施例时，可能提及供非经肠注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂可能也包括供鼻内给予的溶液。
适于吸入的气溶胶制剂可能包括溶液和粉末形式的固体，其可能与药学上可接受的载体，例如惰性的压缩气体组合。
也包括临用前将转化成液体形式制剂而供口服或非经肠给予的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物还可采取透皮传送方式。该透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳液形式，而且可以包括在基质或贮库型的透皮贴片中，正如本领域中为此目所常规使用的。
优选地，该化合物经口服或通过吸入给予。
优选地，所述药物制剂为单位剂型。在此形式，将该制剂再细分成含适当量的活性成分，例如为达到所需目的的有效量的单位剂量。
根据具体应用而定，在制剂的单位剂量中的活性式I化合物的量可以由约0.1mg至约1000mg范围内变化或调整，更优选为由约1mg至300mg。
所用的实际剂量可以视患者的需要和待治疗的病情的严重性而变化。决定在特别情形的适当剂量在本领域的技术范围内。通常，治疗以低于化合物的最适剂量的较小剂量起始。其后，通过少量增加提高剂量，直至达到该情形下的最适效果为止。为方便计，必要时可将一天中的总日剂量分开并分次施用。
本发明化合物及其药学上可接受的盐的给药量和频率将根据主治医师考虑诸如年龄、患者的病情和体重以及接受治疗的症状的严重性的因素而进行调节。式I化合物的典型的推荐剂量方案在口服时为10mg至2000mg/天，优选为10mg至1000mg/天，分成二至四次的剂量，以便提供对于过敏和炎性疾病或上列的其它疾病或病症的缓解。
在本发明的组合中给予的另外的药物的剂量和剂量方案，将由主治医师鉴于文献中许可的剂量和剂量方案，例如包装插入说明书，并考虑患者的年龄、性别和病情以及疾病的严重性而定。
尽管本发明已结合上述的具体实施方案进行说明，然而对具有本领域的普通技术人员而言，其有很多的备选方案、修正和变化将是显而易见的。所有此类的备选方案、修正和变化都在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.一种具有下列结构式的化合物
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中
R为H或烷基；
X为O或S；
R1为H、烷基、环烷基、环烷基(C1-C4)烷基-、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)烷基或-C(O)NR18R19；
R3和R4独立选自H、烷基、羟烷基和-C(O)O烷基；
R5和R6独立选自H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、巯基烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-C(O)O烷基和-C(O)NR43R44；
t为1或2；
R7为H、烷基、链烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、(R17-苯基)烷基或-CH2-C(O)-O-烷基；
R8为H、烷基、链烯基、烷氧基、烷氧烷基、羟烷基、二羟烷基、烷基-NR18R19、氰基烷基、卤代烷基、R23-杂芳基、R23-杂芳烷基、R36-杂环烷基、(R36-杂环烷基)烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R17-萘基、(R17-萘基)烷基、R17-苄氧基、-烷基-C(O)-NR18R19、-烷基-C(O)-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-C(O)-(R36-杂环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)O烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R39-环烷基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-烷基-NH-SO2-NR18R19、-烷基-N(R30)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-O-(R17-苯基)、-烷基-O-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-SO2-烷基、烷硫基烷基-、烷基-SO2-烷基-、(R35-苯基烷基)-S-烷基-、(羟烷基)-S-烷基-、(烷氧烷基)-S-烷基-、-烷基-CO2-烷基、R45-羟烷基、由R17-苄氧基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的二羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由-CO2烷基取代的(R17-苯基)烷基、由-C(O)N(R30)2取代的(R17-苯基)烷基、由(R23-杂芳基)和-C(O)NR37R38取代的烷基、由CO2烷基取代的卤代烷基、R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、
或R7和R8与它们所连接的氮一起形成选自下列的环系统
其中
包括稠合于哌啶基或吡咯烷基环的R35-取代的5或6-元杂芳基；
p为0或1；
q为0或1；
虚线代表任选的双键；
R9为H、卤代、烷基、环烷基、-CH2F、-CHF2或CF3；
R10、R11和R13独立选自H和卤代；
R12为1-3个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-NR18R19、-(CH2)n-C(O)-NR18R19、R17-苯基、R35-杂芳烷基、R35-杂芳氧基、-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-杂环烷基、-O-C(O)-NR18R19、-NH-SO2-烷基、-NH-C(＝NH)NH2和
或两个在相同碳上的R12取代基形成＝O、＝NOR30或＝CH2；
R14为1或2个独立选自下列的取代基H、OH、卤代、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、-CF3、CN、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-NR18R19、烷基-NR18R19、-(CH2)n-C(O)OH、-(CH2)n-C(O)O烷基、-(CH2)n-C(O)烷基、-(CH2)n-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-(CH2)n-C(O)N(R30)-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R35-苯基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)C(O)NR18R19、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O烷基、-(CH2)n-N(R30)环烷基、-(CH2)n-N(R30)(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R18)SO2烷基、-(CH2)n-N(R20)SO2-(R17-苯基)、-(CH2)n-N(R30)SO2-CF3、-CH2S(O)0-2(R35-苯基)、-(CH2)n-OC(O)N(R30)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基、-CH(OH)-(R17-苯基)、-CH(OH)-(R23-杂芳基)、-C(＝NOR30)-(R17-苯基)、-C(＝NOR30)-(R23-杂芳基)、吗啉基、硫吗啉基、
w为0或1；
或两个R14取代基与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
各个n独立为0、1、2或3；
R15为H、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)O(R30-环烷基)、-烷基-C(O)O-烷基、-C(O)O-亚烷基-(R35-苯基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、-CH-(R17-苯基)2、R23-杂芳基、-(CH2)n-C(O)NR18R19、-SO2-烷基、-SO2-环烷基、-SO2-CF3、-SO2-(R35-苯基)、-SO2-NR18R19、-C(O)-烷基、-C(O)-(氟烷基)、-C(O)-C(CH3)(CF3)2、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-羟烷基、-C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R39-环烷基)、-C(O)-亚烷基-(R17-苯基)、-C(O)-亚烷基-(R23-杂芳基)、-C(O)-亚烷基-S-C(O)烷基、-C(＝S)-(R17-苯基)、由R17-苯基取代的羟烷基、由R23-杂芳基取代的羟烷基、由R17-苯基取代的烷氧烷基、由R23-杂芳基取代的烷氧烷基、
其中Z为0、1或2；
R16为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、(R23-杂芳基)烷基、羟烷基、烷氧烷基和-C(O)O烷基，或两个R16基团与它们二者所连接的碳形成-C(O)-；
R17为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、烷基、环烷基、-OH、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)O-(R35-苯基)、-C(O)-烷基、-C(O)-(R35-苯基)、-SO烷基、-SO2烷基、-SO2-CF3、烷硫基、-NR43R44、-烷基-NR43R44、R35-苯基、R35-苯氧基、R35-杂芳基、R35-杂芳氧基、R36-杂环烷基、-C(O)-(R36-杂环烷基)、羟烷基-NH-、-C(O)N(R30)2、-N(R43)-(R35-环烷基)和-C(＝NOR30)，或两个相邻碳原子上的R17取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-(CH2)2-O-或-O-CH2-O-CH2-；
R18和R19独立选自H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、萘基和环烷基；
R20为H、烷基或环烷基；
R22为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NH2和R35-苯基；
R23为1至4个独立选自下列的取代基H、烷基、羟基、烷氧基、卤代、-CF3、-NR18R19、-CN、-C(O)O烷基、-SO2-烷基、-NHSO2-烷基、R35-苯基、R35-杂芳基、吗啉基和-(CH2)n-C(O)-N(R30)2；
R24为H、OH或烷氧基，或当任选的双键存在时，R24和相邻的碳原子形成双键；
R25为H或R35-苯基；
R27为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、OH、烷基、烷氧基、羟烷基、烷氧烷基、卤代烷基、-CN、-C(O)OH、-C(O)O烷基、-C(O)N(R30)(R18)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、R17-苯基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、(R23-杂芳基)氧基、(R23-杂芳基)氨基NR18R19、NR18R19-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(氟烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)烷氧烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(CF3-烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-(R39-环烷基)、-(CH2)n-N(R30)-C(O)O-亚烷基-环烷基、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-N(R30)(R20)、-(CH2)n-N(R30)-SO2-烷基、-(CH2)n-N(R30)-SO2-CF3、-(CH2)n-N(R30)-SO2-N(R30)2和
或两个R27基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
R28为H、烷基、R35-苄基或-烷基-C(O)O-烷基；
R29为烷基、卤代烷基、-C(O)O烷基、-C(O)烷基、-C(O)CF3、-C(O)-(R12-环烷基)、-C(O)-(R17-苯基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-(R36-杂环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-(R35-苯基)、-C(O)NR18R19、R35-苯基、(R35-苯基)烷基或R23-杂芳基；
R30独立选自H、烷基、R35-苄基和R35-苯基；
R31为H、烷基、R35-苄基或苯氧烷基；
R33为H、OH或烷氧基；
R34为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基或-C(O)O烷基；
R35为1至3个独立选自下列的取代基H、卤代、烷基、OH、-CF3、烷氧基、-CO2烷基和-N(R43)(R44)；
R36为1至2个独立选自下列的取代基H、烷基、R17-苯基、-OH、羟烷基、烷氧烷基、-C(O)O烷基和-NR18R19；或两个R36基团与它们二者所连接的碳形成-C(＝NOR30)-或-C(O)-；
R37和R38独立选自H和烷基，或R37和R38一起为-(CH2)3-或-(CH2)4-，并与它们所连接的氮一起形成一个环；
R39为H、OH、烷基、烷氧基或CF3；
R40为-OR30或-NHC(O)烷基；
R41为H或-SO2烷基；
R42为-(CH2)n-(R35苯基)、-(CH2)n-(R23-杂芳基)、-C(O)O烷基或-C(O)烷基；
R43和R44独立选自H和烷基，且
R45为1或2个独立选自下列的取代基卤代、烷氧烷基、-CO2烷基、R17-苯基、R23-杂芳基和环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求2的化合物，其中
为
4.权利要求3的化合物，其中R10、R11和R13各为H，R1为H、烷基、环烷基或-CF3；而R9为H、烷基或-CF3。
5.权利要求4的化合物，其中R10、R11和R13各为H，R1为烷基；而R9为-CF3。
6.权利要求5的化合物，其中t为1、R5为H、R6为H、烷基或羟烷基；而R3和R4各为H或烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R7为H、烷基、环烷基、羟烷基或烷氧烷基，而R8为R12-环烷基、(R12-环烷基)烷基、R45-羟烷基、R17-苯基、(R17-苯基)-烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-NR18R19、-烷基-N(R30)-C(O)烷基、-烷基-N(R30)-C(O)-(R17-苯基)、-烷基-N(R30)-C(O)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、
8.权利要求7的化合物，其中R8为R12-环烷基、R45-羟烷基、(R17-苯基)烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)烷基、-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)、-烷基-N(R30)-C(O)-烷基、
其中p为0，或
其中p为1。
9.权利要求8的化合物，其中R12为OH、-(CH2)n-N(R30)-C(O)-环烷基或-(CH2)n-N(R30)-(R23-杂芳基)，R45为R17-苯基或R29为杂芳基、-C(O)烷基或-C(O)环烷基。
10.权利要求6的化合物，其中R7和R8与它们所连接的氮形成
11.权利要求10的化合物，其中R7和R8形成
该任选的双键不存在，而R14选自H、OH、烷氧基、-(CH2)n-N(R30)(R23-杂芳基)、R23-杂芳基和(R23-杂芳基)-烷基，或其中R7和R8形成
R15选自烷基、R17-苯基、R23-杂芳基、-C(O)烷基、-C(O)(氟烷基)、-C(O)-(R23-杂芳基)、-C(O)-烷氧烷基、-C(O)-(R38-环烷基)、-SO2-烷基、-SO2-NR18R19和
而R16选自H和烷基；或两个R16基团与它们所连接的碳形成-C(O)-。
12.权利要求10的化合物，其中R7和R8形成
q为1，而R27为1、2或3个独立选自下列的取代基H、OH、烷基、烷氧基、烷氧烷基、R17-苯基、-C(O)OH、-C(O)O烷基、R23-杂芳基、(R23-杂芳基)氨基和-(CH2)n-N(R30)-C(O)(环烷基)，其中n为0。
13.权利要求10的化合物，其中R7和R8形成
其中p为0，R34为H，而R35为1或2个独立选自下列的取代基H、OH、卤代和烷基。
14.权利要求10的化合物，其中R7和R8形成
其中p为0，B为吡唑基或噻唑基环，而R35为1或2个独立选自下列的取代基H和烷基。
15.权利要求7的化合物，其中R7为H或烷基，而R8为(R17-苯基)烷基、R45-羟烷基或-烷基-N(R30)-(R23-杂芳基)，其中R45为R17-苯基；杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基；R17为1-3个独立选自下列的取代基卤素、OH、烷氧基和烷基；而R23为1或2个独立选自下列的取代基H、烷基、烷氧基和卤素。
16.权利要求1的化合物，它选自
17.权利要求1的化合物，它具有下式
18.权利要求1的化合物，它具有下式
19.权利要求1的化合物，它具有下式
20.权利要求1的化合物，它具有下式
21.权利要求1的化合物，它具有下式
22.权利要求1的化合物，它具有下式
23.权利要求1的化合物，它具有下式
24.权利要求1的化合物，它具有下式
25.权利要求1的化合物，它具有下式
26.一种药用组合物，它包括有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
27.权利要求1的化合物在制备用于治疗由PDE4介导的疾病的药物中的用途。
28.权利要求27的用途，其中所述PDE4介导的疾病选自过敏和炎性疾病、CNS疾病和糖尿病。
29.权利要求28的用途，所述用途为治疗COPD、气喘、炎性肠道疾病、皮炎、多发性硬化症、关节炎、帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、轻度认知损害、抑郁症或焦虑症。
30.权利要求27的用途，所述用途为治疗狗的皮炎或马的复发性气道疾病。
31.权利要求27的用途，其中所述药物还包含至少一种选自下列的其它药物改善疾病的抗风湿性药物、非类固醇抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、类固醇、生物反应修饰剂和其它抗炎药。
全文摘要
本发明要求保护式I化合物其中式II为5－元杂芳基；X为S或O；R1为H、烷基、环烷基、环烷基烷基－、－CH2F、－CHF2、－CF3、－C(O)烷基或－C(O)NR18R19；R3和R4为H、烷基、羟烷基或－C(O)O烷基；R5和R6为H、烷基、羟烷基、烷氧烷基、巯基烷基、－CH2F、－CHF2、－CF3、－C(O)OH或－C(O)O烷基；R7为H、烷基、链烯基、羟烷基、环烷基、烷氧烷基、氨基烷基、(R17－苯基)烷基或－CH2－C(O)－O－烷基，而R8包括烷基、杂芳基、苯基或环烷基，或杂环烷基，全部任选被取代，或环烷基－或杂环烷基－取代的酰胺，或R7和R8与它们连接的氮一起形成任选取代的环，而其余的变量如说明书所定义。本发明也要求保护药用组合物，该化合物作为PDE4抑制剂的用途，以及和其它活性剂的组合。
文档编号A61K31/4709GK1984901SQ20058002366
公开日2007年6月20日 申请日期2005年5月16日 优先权日2004年5月18日
发明者关若泽, D·布莱新, 石南洋, 舒和真, 陈照, 寇佳华, 古丹林, 黄颖, J·H·史渥特, P·C·丁, 王信钧, 赵礼 申请人:先灵公司