专利名称：：靶向氧化治疗剂在治疗与年龄相关的黄斑变性中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有过氧化物或氧化产物的组合物及其制备方法和应用。更具体的说，本发明涉及一种药物组合物或制剂，其含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化烯烃族化合物(液体形式或存在于溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。本发明还涉及所述药物制剂的制备及它在治疗与年龄相关的黄斑变性中的应用。
背景技术：
：与年龄相关的黄斑变性(A固D)是导致年龄超过65岁的个体永久失明的主要原因，目前影响1300万美国人。ARMD影响视网膜中央黄斑部的感光细胞和色素上皮细胞。虽然它可能不会导致全盲，但是该病破坏中心视力，致使不能阅读、看电视和驾车。该病还没有治愈的记录，从没有表现出自发性的缓解，有效的治疗非常有限。视网膜是复杂的神经细胞网络，将光转变成神经冲动，传入大脑并形成视觉像。视网膜的中央部分被称作黄斑部，负责阅读和其他具体工作所需要的视力。黄斑部损伤导致弱视。影响黄斑部最常见的病程是ARMD。在ARMD患者中，黄斑部的视网膜感光细胞和色素上皮细胞在几年内死亡。直到60岁才开始出现细胞死亡和逐渐的视力丧失，因此被称为与年龄相关的黄斑变性。有两种类型的ARMD:干性黄斑变性和湿性黄斑变性。虽然干性黄斑变性更常见，但一般导致较轻的、更逐渐的视力丧失。受干性ARMD影响的患者中心视力逐渐丧失，由于感光细胞及其紧密相连的视网膜色素上皮细胞(RPE)，伴随有被称为"玻璃疣"的复合蜡状淀粉样蛋白混合物的沉积。感光细胞，视网膜上实际"看"光的细胞，是产生视觉所必要的。巨噬PRE细胞对于感光细胞的存活、功能和更新是必须的。湿性黄斑变性患者的视网膜之下生成新血管。当感光细胞和RPE细胞慢慢退化时，血管趋于从脉络膜中的正常位置发展到视网膜之下的异常位置。这种异常的新血管生长被称为脉络膜新生血管(CNV)。这些异常血管渗漏流血，导致出血、肿胀、瘢痕组织和严重的视力丧失。只有10%的ARMD患者是湿性类型，但是却占A固D所导致的失明的90。％。根据部位，有时可以使用激光治疗来破坏湿性A固D中形成的异常血管。只有15X的湿性ARMD适合采用激光治疗，因为血管不能离黄斑部的中央区域太近。激光是光束，由血液色素、药物和PRE细胞所吸收并转化为热能而烧灼异常血管。由于刺激物依然没有被去除，新生血管形成时常反复，导致视力丧失。事实上，大部分非常弱视的A固D患者是因为新生血管后遗症而失去视力的。目前的医学观点认为没有什么疗法能永久防止A脂D中的细胞死亡或异常血管生长。眼部的RPE细胞作为巨噬细胞，吞噬并循环感光细胞膜外片断的成分。如果RPE细胞内的线粒体受损伤，则感光细胞循环被抑制，结果聚集了无定形的细胞碎片，称为玻璃疣。几项研究已经确立了吸烟和ARMD之间的关联。过去或目前的吸烟者患ARMD的危险比不吸烟者高4倍。吸烟对发生ARMD的影响很大，以至于曾经的吸烟者在戒烟后20年依然保持较高的患病风险。具有不同生活方式的人群之间的一致性都支持了吸烟和ARMD之间的因果关系。这种因果关系可能是由于镉在人体中的作用。平均来说，吸烟者比不吸烟者的血液镉浓度高4-5倍，肾镉浓度高2-3倍。细胞免疫缺陷、动脉粥样硬化、癌症、黄斑变性和肺气肿与长期接触毒性金属物质有关联。镉毒性与受损的细胞内肌丝相互作用有关，所述肌丝的聚集、连接和分离受线粒体内大量钙依赖性因子的调控。氯化镉引起MF变性，形式为不规则的、混乱的MF凝块或小半鞘翅(DalleDonne等人，1997)。MF的破裂导致过氧化作用缺乏和吞噬作用的瘫痪。结果，细胞碎片聚集为淀粉样蛋白、玻璃疣或小半鞘翅，最终损害组织实质细胞，如感光细胞。吞噬细胞的持续发育不良最终引发增殖、瘤形成和新生血管形成(Levy等人，1986)。因此，需要一种方法来恢复ARMD患者的RPE中的过氧化活性和吞噬反应性。臭氧是一种三原子气体分子，也是氧气的一种同素异形体。它可以通过纯氧放电或强烈紫外线穿过纯氧而获得。普遍的错误观点认为臭氧是严重的污染物，疾病的"自由基"理论和抗氧化剂添加物市场使医疗理论对臭氧作为治疗的应用存有偏见。然而，臭氧疗法是一个错误的叫法。臭氧是非常活跃而不稳定的气体，与副产物直接有关的作用机制是臭氧与血浆和细胞膜中有机化合物的选择性相互作用。臭氧与不饱和烯烃的选择性反应发生在碳-碳双健，从而生成臭氧化物。臭氧本身是有毒的，它的反应产物一臭氧化物不稳定，不能单独作为治疗剂。过氧化氢(H202)，1818年被发现，痕量存在于自然界。过氧化氢不稳定，当与有机的膜和颗粒物质直接接触时剧烈分解(或发泡)。光、搅拌、加热和铁都能加速溶液中过氧化氢的分解速度。过氧化氢通过体外直接接触而杀灭微生物，所述微生物具有低水平的过氧化物分解酶，如过氧化氢酶。然而，当过氧化氢被注入兔血液中时(该兔感染了对过氧化物敏感的大肠杆菌)，没有杀菌作用。而且，在体外，兔或人血液中(含有大肠杆菌)过氧化物浓度的增加没有表现出直接的杀菌活性。高浓度过氧化氢作用的缺乏与宿主动物血液中过氧化物分解酶—过氧化氢酶的存在直接相关。为了产生作用，高浓度的过氧化氢必须与细菌接触有效的时间周期。普遍存在于血液中的大量过氧化氢分解酶(如过氧化氢酶)使过氧化物在血液中不能多存在几秒钟。因此，通过注射或输注而被引入血液中的过氧化氢在血液或细胞外液中没有像细胞外杀菌剂那样直接起作用。但是，过氧化氢确实参与了活化的巨噬细胞的杀菌过程。活化的巨噬细胞被引入感染部位，吸附于传染生物体并将之吞噬。生物体杀伤作用发生在巨噬细胞内部，由过氧化氢产生。过氧化氢将细胞的氯化物氧化成二氧化氯自由基，使微生物细胞膜不稳定，如果作用持久，将引起细胞凋亡或细胞自杀。对于细胞内过氧化作用关键的治疗条件是过氧化物载体分子的选择性传递、吸收和激活，只进入患病巨噬细胞中，这些巨噬细胞被认为没有提高的过氧化氢酶和谷胱甘肽还原酶活性。注入的过氧化氢无显著特点的毒物，而定向的细胞内氧化作用是一种选择性的治疗手段。巨噬细胞在免疫、骨钙化、视力、神经隔离(髓鞘化)、解毒、泵强度和毒素从机体清除等方面起关键作用，取决于它们的位置分布。巨噬细胞对能量的需求由细胞内结构一线粒体提供。线粒体在结构上通常具有微丝内部细胞结构。线粒体的折叠内层产生高能量分子ATP，而外层含有细胞色素和电子循环分子，产生过氧化物。线粒体的外层对内毒素、真菌毒素、药物、重金属和杀虫剂引起的毒性阻断或损伤是敏感的。当线粒体的过氧化作用功能被阻断时，细胞的丝状结构易于交联，产生错误信号、机能不全、不适当复制或早熟细胞死亡。美国专利4,451,480(DeVillez)公开了一种治疗痤疮的组合物和方法。该方法包括使用臭氧化物质来局部处理感染区域，所述臭氧化物质是通过氧化各种不挥发性油和不饱和酯、醇、醚和脂肪酸而获得的。美国专利4，591，602(DeVillez)公开了一种Jojoba(加州希蒙得木)的臭氧化物，用于控制微生物感染。美国专利4，983，637(Herman)公开了一种非经肠处理局部或全身病毒感染的方法，通过药物可接受的载体来给入萜烯的过氧化物。美国专利5，086，076(Herman)公开了一种含有载体和萜烯的抗病毒组合物。该组合物适合于全身用药或局部用药。美国专利5，126，376(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来局部治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。美国专利5，190，977(Herman)公开了一种含有非水载体和萜烯过氧化物的抗病毒组合物，适于全身注射。美国专利5，190，979(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内疾病状况的方法。美国专利5，260,342(Herman)公开了一种使用载体中萜烯过氧化物来非经肠治疗哺乳动物体内病毒感染的方法。美国专利5，270，344(Herman)公开了一种治疗哺乳动物体内全身性疾病的方法，通过肠道应用三甲沙林或不饱和烃的过氧化物衍生物，其衍生物是通过对溶解于非极性溶剂中的不饱和烃进行过氧化而制备的。美国专利5，364，879(Herman)公开了一种用于治疗哺乳动物体内疾病状况的组合物，该组合物含有非萜烯不饱和烃的双氧化物或三甲沙林衍生物，其衍生物是通过在低于35。C条件下氧化载体中的不饱和烃。尽管有关于萜烯用于不同的医疗适应症的报道，但是萜烯过氧化物表现出多种缺陷。例如，单萜的过氧化物(如月桂烯和柠檬烯)在实验室中燃烧。因此，它们在制剂或贮存时是非常危险的。因此，需要一种安全有效的药物制剂或组合物，利用烯烃化合物的氧化反应产物。还需要一种方法来刺激对抗自由基形成的线粒体防御，从而减少玻璃疣并改善ARMD患者的视力。
发明内容本发明涉及药物制剂，含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化不饱和有机化合物(液体形式或存在于溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。在一种药物制剂中，必要组分包括通过不饱和醇臭氧分解而形成的过氧化产物；稳定剂；金属卟啉；和醌。本发明还涉及使用上述药物制剂来治疗与年龄相关的黄斑变性(ARMD)。优选的，过氧化物或反应产物是通过烯烃与臭氧反应而形成的。普遍认为烯烃和臭氧之间的反应是按照Criegee机理进行。根据该机理如下图解1所示，该反应的起始步骤为臭氧与烯烃的1，3-双极环加成作用而生成初级过氧化物(1，2，3-三环氧乙垸)。该初级过氧化物不稳定，经1，3-开环成为一个羰基化合物和一个羰基氧化物。在不存在其他试剂或亲核溶剂的条件下，该新的l,3-偶极子进入第二次1，3-双极环加成作用而生成"正常的"过氧化物一1，2,4-三环氧乙垸。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在一个副反应中，羰基氧化物能够进行二聚作用而生成过氧化物二聚体，1，2，4，5-四环氧乙烷。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>图解2羰基氧化物是较强的亲电物质，在亲核物质(如乙醇或水)存在下，它经过温和的亲核加成反应而生成l-alkoxyhydroperoxide,如下图解3所示。在一定条件下，1-alkoxyhydroperoxide能够经过进一步的反应而生成羧酸衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>图解3不受理论束缚，在本发明含有乙醇的烯烃的臭氧分解过程中，预期出现下述三个主要类型的过氧化物产物是合理的正常的臭氧化物、羰基四环氧乙烷二聚物和1-alkoxyhydroperoxide。当有水存在时，这些过氧化物产物还可以导致粗品混合物中出现有机过酸。本发明还包括使用渗透溶剂(如二甲基亚砜(DMSO))来"稳定"臭氧分解的初始产物。同样，不想受任何理论束缚，稳定作用大部分类似于简单的溶剂化现象。但是，已知DMS0在正常情况下是一种亲核试剂。它也可能作为亲核配偶体而参与反应物的稳定(例如，作为二甲基硫代氧鐵盐)。本发明药物制剂稳定的过氧化分子和渗透溶剂是从公认为安全的(GRAS)成分所制得。药物制剂的另外一个组分是螯合染料，如卟啉。金属叶啉使氧在光化激活下感光的特性是公知的，如同与含氧系统相结合的亚铁口卜啉和铜卟啉的特性。药物制剂的另一个组分是芳香族氧化还原化合物，如醌。尽管不想受任何理论的束缚，但依然提出优选的药物制剂是生化剂的组合，所述生化剂引发了在受感染或异常的巨噬细胞中重复的、自身催化的氧化作用。药物制剂通过非对抗的过氧化作用刺激了靶向细胞凋亡(细胞自杀)。因此，该药物制剂在许多看似不同的线粒体巨噬细胞性疾病中产生治疗作用。特别是，该药物制剂己经表现出有效减少全身胰岛素抵抗、降低血糖反应和提高肌肉葡萄糖吸收，表明了它在治疗糖尿病和肥胖症中的有效性。具体实施例方式本发明涉及药物制剂，含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化不饱和有机化合物(以液体形式或存在于溶液中)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂；含有螯合金属的染料；和芳香族氧化还原化合物。该药物制剂可以用来治疗糖尿病和肥胖症。本发明的一个具体实施方式中，所述药物制剂的必要组分包括不饱和醇臭氧分解而形成过氧化产物、稳定溶剂、金属卟啉和醌。药物制剂的不饱和有机化合物(也可以是不饱和烯烃)可以是不含羟基的烯烃或者是含有羟基的烯烃。优选的，所述烯烃的碳原子数小于35。不含羟基的烯烃可以是开链不饱和醇、单环不饱和醇或二环不饱和醇。所述烯烃也可以包含在非挥发油、酯、脂肪酸或醚中。可用的不饱和烯烃可以是未取代的、取代的、环状的或复合的烯烃、肼、类异戊二烯、类固醇、喹啉、类胡萝卜素、生育酚、异戊烯化或不饱和脂肪。本发明优选的不饱和烃是烯烃和类异戊二烯。作为精油的组分，类异戊二烯主要存在于植物中。而许多类异戊二烯是烃，含氧类异戊二烯也可以是醇、醛和酮。形式上，类异戊二烯烃类的组成结构可以被视为异戊二烯CH2=C(CH3)_CH=CH2，尽管已知异戊二烯本身是类异戊二烯生物合成的终产物而非中间体。类异戊二烯烃类的分类是根据它们所含有的异戊二烯单元(C5HS)数目。因此，单萜类具有2个异戊二烯单元、倍半萜具有3个异戊二烯单元、二萜类具有4个异戊二烯单元、二倍半萜具有5个异戊二烯单元、三萜类具有6个异戊二烯单元、四萜类具有8个异戊二烯单元。四萜更普遍的己知为类胡萝卜素。柠檬烯和蒎烯是单萜的例子。法尼醇和橙花叔醇是倍半萜醇的例子。维生素Ai和叶绿醇是双萜醇的例子，鲨烯是三鞛的例子。维生素原A,，己知为胡萝卜素，是四萜的例子。香叶醇，一种单萜醇，其氧结合状态和正常状态都是液体形式并对活细胞是安全的。用于本发明药物制剂的优选的不饱和烃包括烯烃美异戊二烯，如myricene、citrillene、柠檬醛、蒎烯或柠檬烯。优选的不饱和烃还包括在线性链上具有2-4个重复的异戊二烯基团的线性类异戊二烯醇，如a-萜品醇、香茅醇、橙花醇、叶绿醇、薄荷醇、香叶醇、尨牛儿基尨牛儿醇、芳樟醇或法尼醇。不饱和有机化合物可以是线性的、分支的、环状的、螺旋形的或者在构型上与其他分子复合的。不饱和有机化合物在与氧化剂结合前可以气态液体或固体状态天然存在。开链不饱和烃可以是CJk，l个双健，n=2-20;CJk—2，2个双健，n二4-20;CnH2n—4，3个双健，n=6-20;CnH2n—s，4个双健，n=8-20;C25H4，二倍半萜烯烃；或C3。H物三萜烯烃。'单环不饱和烃可以是CH2n—2，1个双健，n二3-20;CnH2『4，2个双健和1个环，n=5-20;CH2"，3个双健和1个环，n二7-20;C25H4。，二倍半萜烯烃；或C3晶8，三萜烯烃。二环不饱和烃可以是CnH2n—4，1个双健和2个环，n=4-20;CnH2n_6，2个双健和2个环，n=6_20;C,孔。，二倍半砲烯烃；或C3。H48，三萜烯烃。开环不饱和醇可以是CnH2,,0,l个双健n=3-20，m=HCnH2n—几2个双條n=5-20，m=HCnH2『40，3个双條n二7-20，m:l-4;CnH2n—几4个双健，n=9-20，m=l-4;C25H4A，m二l-4，二倍半萜烯醇；或C3。H48Om，m=l-4，三萜烯醇。单环不饱和醇可以是CnH2n—20m，1个双健和1个环，n二3-20，m二H;CnH2"0ra，2个双健和1个环，n=5-20，m=l-4;CnH2—60m，3个双健和1个环，n=7-20，m=l-4;C25H4nOm，m二l-4，二倍半萜烯醇；或C3。H48Ora，m=l-4，三萜烯醇。二环不饱和醇可以是CH2n-40，1个双健和2个环，n=5-20，m=l-4;CnH2n—60，2个双健和2个环，n=7-20，m二l-4;C』4()a，m二l-4，二倍半萜烯醇；或G。H幼a，m二l-4，三萜烯醇。基于药物制剂的总重量，烯烃可以为约0.001%-30%，优选为约O.1%-5.0%，更优选为约O.5-3.0%。本发明药物制剂的含氧氧化剂(氧化不饱和烃)可以是单态氧、三重态的氧、超氧负离子、臭氧、高碘酸、羟基、过氧化氢、过氧化烃、过氧化氨基酰、过氧化苯甲酰、过渡元素(如钼)结合氧(如Mo05)。将"活化的氧"与完整的类异戊二烯醇(如香叶醇)相结合的优选方法是通过臭氧化作用，条件为温度o-2crc、黑暗中、不含水或极性溶剂。然后，黑暗条件下将香叶醇"臭氧化物"溶解并稳定于100%DMS0中，来防止产物过早分解。虽然不想受任何理论束缚，但相信香叶醇臭氧化的副产物过氧化四环氧乙烷二聚体(不是一种臭氧化物)在细胞中超氧负离子存在时发生催化分解。最终释放的活性治疗剂是过氧化氢和乙酸。药物制剂还使用了渗透溶剂。稳定氧合不饱和烃的渗透溶剂可以是软化剂、液体、胶束薄膜或吸入剂。可用的渗透溶剂包括水溶液、脂肪、醇、卵磷脂、磷脂、乙醇、丙二醇、甲硫酰甲烷、聚乙烯吡咯烷酮、pH缓冲盐和二甲基亚砜(DMSO)。优选的渗透溶剂包括DMS0、聚乙烯吡咯垸酮和pH缓冲盐。最优选的渗透溶剂是DMSO。基于药物制剂的总重量，渗透溶剂可以约为50%-99%，优选为90%-98%，更优选为约95%-98%。"稳定的"过氧化分子及其渗透溶剂从目前受食品药品监督管理局(FDA)管理的生产中所使用的组分而制得。这些成分是药物主文件的(DMF)、药物专论的主题，记载于USP/NF，或者被公认为是安全的(GRAS)。药物制剂的另一组分是螯合染料。该染料优选为含有螯合的二价或三价金属，如铁、铜、锰锡、镁或锶。优选的螯合金属是铁。发现螯合染料(如金属卟啉)在光化激活条件下有对氧敏感的倾向，如亚铁n卜啉和铜n卜啉倾向于结合有氧系统。可用的染料包括天然或合成染料。这些染料的例子包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、卩卜吩、咕啉、得萨啉(texaphrins)、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、黄酮、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素和嗜黑色素。优选的染料可以是任何天然或合成的卟啉、血卟啉、叶绿酸、玫瑰红、它们各自的同源物、或者上述物质的混合物。最优选的染料是天然生成的卟啉，如血卟啉和玫瑰红。染料可以快速响应光子、激光、电离辐射、声子、电穿孔、磁或等离子脉冲或恒流刺激。基于药物制剂或组合物的总重量，染料约为0.1%-30%，优选为约O.5%-5%，更优选为0.8%-1.5%。药物制剂的其他组分为芳香族氧化-还原化合物，如醌。芳香族氧化还原化合物可以是任何取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌。优选的芳香族氧化还原化合物包括苯醌、甲基苯醌、萘醌和甲基萘醌。最优选的芳香族氧化还原化合物为甲基萘醌。基于药物制剂的总重量，芳香族氧化还原化合物可以约为0.01%-20.0%，优选的约为0.1%-10%，和更优选为约O.1%-0.5%。药物制剂优选的被能量或电子给体所激活。有用的电子给体包括等离子体、电流、维生素C或抗坏血酸、三氧化二锗。优选的电子给体包括维生素C和三氧化二锗。最优选的电子给体是任何盐形式的抗坏血酸。基于药物制剂的总重量，电子给体约为0.01%-20%，优选为l%-10%，更优选为1%_5%。为获得体内生物学作用，优选的，被注入的药物制剂为不饱和烃经臭氧分解而生成的过氧化产物(不是臭氧化物)与生成螯合染料和芳香醌的超氧化物的交联物。不饱和烃产物或过氧化二聚体分子应该在非水稳定溶剂中被稳定，并且应该能够穿透类脂膜。高能活性染料疗法的研究者们早已知道生成染料的超氧化物和芳香族氧化还原化合物优选的吸收入被感染和异常的细胞中，所述细胞一般还缺乏过氧化氢酶。不想受理论束缚，但过氧化氢酶诱导的过氧化物分解将在靶细胞中受到抑制，这种抑制的发生是自然地或者由药物制剂引起。过氧化二聚体还可以被超氧化物生成染料所激活，引发对二聚体的电子供给并导致过氧化氢和乙酸的细胞内释放。染料的电子激活作用不总是需要光，它的产生更可能是通过小电脉冲，例如由心脏脉冲提供的小电脉冲。然后，受感染的巨噬细胞中的过氧化反应易于破坏细胞内微管的异戊烯化蛋白键，易于破坏传染毒素，或者易于诱导宿主巨噬细胞的细胞凋亡。药物制剂是稳定成分的组合。这些成分可以优选的作为干燥固体成分和液体成分而保存在分开的容器中，然后在使用场所混合。干燥固体成分优选的含有螯合染料和芳香族氧化还原化合物。液体成分优选的含有过氧化物或含氧活性剂氧化不饱和烃所得到的反应产物以及渗透溶剂。给药途径优选为静脉注入。重新溶解的产品优选的可以生理盐水浓縮剂静脉给入。牙髓和腹内也是可能的给药途径。肌肉内注射不是优选的方式，因为它易于产生局部刺激。药物制剂的体内使用能有效减少玻璃疣聚集并提高ARMD患者的视力。实施例l:不饱和烃的臭氧分解烯烃的臭氧分解在溶剂或neat中进行。在两种情况下，反应混合物的冷却在避免反应的过氧化产物爆炸性分解中都是关键的。下述一般程序是液体烯烃臭氧分解的典型程序。装有磁力搅拌器的1升烧瓶中装入烯烃(2摩尔)，该装置被称重。烧瓶至于冷却浴中(冰-水或冰-盐)。当内容物冷却至5"C以下时，开始搅拌，并将含有臭氧的干燥氧气(一般含3%臭氧)通过混合物。通过玻璃釉料排出含有臭氧的氧气是方便的，但这对于搅拌中的溶液不是必需的。定期中断气体流，进行反应瓶称重或反应混合物取样，之后继续通入气体流。当反应瓶重量有足够增加时，或者当反应混合物的核磁共振(H'丽R)谱显示烯族质子共振强度的减少达到预期时(一般约减少50%)，停止气体流。臭氧分解可以如上进行，在对臭氧无反应性的溶剂(如饱和烃或氯化烃)中代替烯烃溶液。臭氧分解也可以如上进行，使用或不使用溶剂，用烯醇代替烯烃，而对反应没有实质影响。之后，反应混合物被缓缓倒入冷却的渗透溶剂中。实施例2:药物制剂的制备本发明优选的药物制剂制备如下(1)将臭氧/纯氧气体混合物120mg/L鼓泡通过二烯醇，3，7-二甲基-2，6_辛二烯-l-醇(香叶醇)，l升/小时；(2)反应温度保持在约5。C;(3)每1小时取出小部分反应产物并通过H:NMR检测过氧化物或反应产物的形成；(4)当有50%以上的可用不饱和键反应后，停止反应；(5)用二甲基亚砜稀释产品混合物(1:IO)而形成溶液或分散液；(6)在应用于靶生物系统之前，向所述溶液或分散液中加入足量的血卟啉、玫瑰红和甲基萘醌干燥粉末混合物，在通过盐水静脉注入靶生物系统时，散布在其中的每种组分的浓度为20微摩尔。任选的，可以在使用前将维生素C加入制剂。实施例3:药物制剂的举例两种优选的制剂如下A.<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>*通过质谱检测B.舌县0/里里/o成分0.54*香叶醇臭氧分解得到的乙縮醛四氯化物二聚体98.00DMSO0.83血口卜啉0.24甲萘醌0.39叶绿酸钠-铜盐*通过质谱检测实施例4:实验过程为检测药物制剂在减少黄斑玻璃疣聚集并恢复视力中的有效23例患有干性ARMD但没有新生血管形成或激光治疗历史的患者接受了示例药物制剂的治疗。在实验过程中或实验前3个月内，没有患者接受补锌、血浆去除或维生素疗法。所有患者至少具有10年吸烟史，且每天至少1包烟。所有患者被告知在实验过程中和接下来的1年内停止吸烟。每例患者都具有动脉粥样硬化性心血管疾病历史。作为临床前的试验性实验，伦理上不允许利用安慰剂对照"盲"人。安排好9-12组，每天在15分钟内完成对每组静脉注射含有上述实施例3制剂B的药物制剂(1cc在IOOcc生理盐水中稀释)，每组进行三个月的注射，进行9-12组安排好的治疗。个体眼睛的随访中，在治疗后3个月、6个月和1年时测定最佳的矫正视力。实施例5:玻璃疣减少.治疗期间或治疗后的照相和血管造影没有反映出任何细胞成分变性、空隙闭合(closureofvoids)或晚期新生血管形成。换句话说，死亡的死胞依然死亡，色素凝集没有改变。但是，玻璃疣在数周内消失，证据为荧光变化，从由玻璃疣产生的脉络膜自发荧光变为由空隙(void)产生的强荧光"窗样缺损"。照相证据也表明玻璃疣从黄斑部变小或消失。视力改变未与任何照相或血管造影结果有关联。虽然主要的急剧(状况)得到改善，但之前的细胞死亡和色素凝集的形态学改变是静态而永久的。然而，上述结果确实表明了药物制剂能有效减少玻璃疣。实施例6:视力提高表6-1总结了治疗后视力表现的恢复，以小数形式(非Snellen形式)表示。如表中所示，患者在治疗后1年表现出平均48.05%的视力提高。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>参考文献下述美国专利文献和出版物以引用方式并入本文。美国专利美国专利号4，451,480(DeVillez)美国专利号4，591，602(DeVillez)美国专利号4，983，637(Herman)美国专利号5，086，076(Herman)美国专利号5，126，376(Herman)美国专利号5，190，977(Herman)美国专利号5，190，979(Herman)美国专利号5，260，342(Herman)美国专利号5，270，344(Herman)美国专利号5，364，879(Herman)其他出版物DalleDonne，L，Milzani，A.，Colombo,R.Actinassemblybycadmiumions.BiochimBiophysActavol.1357(1)，pp.5_17，1997.Levy,，Vredevoe,D.，Cook,G.Invitroreversibilityofcadmium-inducedinhibitionofphagocytosis.EnvironResvol.41(2)，pp.361-71,1986.权利要求1.一种治疗与年龄相关的黄斑变性患者的方法，包括为所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括使用含氧氧化剂氧化薄荷醇或烯烃所得到的过氧化物或反应产物，其中所述烯烃包括萜品醇、香茅醇、橙花醇、芳樟醇、叶绿醇、香叶醇、紫苏醇、薄荷醇、尨牛儿基尨牛儿醇或法尼醇，其中所述过氧化物或反应产物占所述药物制剂总重量的0.001-30％；渗透溶剂，包括二甲基亚砜、甾醇、卵磷脂、丙二醇或甲硫酰甲烷，占所述药物制剂总重量的50-99％；含有螯合二价或三价金属的染料，所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸、氯化高铁血红素、咕啉、texaphrin、亚甲篮、苏木精、曙红、藻红、核黄素、蒽染料、金丝桃素、甲基胆蒽、中性红、荧光素、酞菁、真黑素或嗜黑色素，占所述药物制剂总重量的0.1-30％；和芳香族氧化还原化合物，包括取代或非取代的苯醌、萘醌或蒽醌，占所述药物制剂总重量的0.01-20％。2.权利要求l所述的方法，其中所述烯烃是液体形式、溶液形式或分散液形式。3.权利要求1所述的方法，其中所述烯烃包含在非挥发油、酉旨、脂肪酸或醚中。4.权利要求l所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括单态氧、三重态的氧、超氧负离子、高碘酸、羟基、过氧化氢、过氧化烃、过氧化氨基酰、过氧化苯甲酰、与过渡元素结合的氧。5.权利要求l所述的方法，其中所述含氧氧化剂包括臭氧。6.权利要求l所述的方法，其中所述渗透溶剂是液体、胶束薄膜、软化剂或吸入剂。7.权利要求l所述的方法，其中所述渗透溶剂是二甲基亚砜。8.权利要求l所述的方法，其中所述染料包括卟啉、玫瑰红、叶绿酸或它们的混合物。9.权利要求l所述的方法，其中所述金属包括铁。10.权利要求1所述的方法，其中所述金属包括铜、锰、锡、镁或锶。11.权利要求l所述的方法，进一步包括电子给体。12.权利要求ll所述的方法，其中所述电子给体包括抗坏血酸或其药用盐。13.—种治疗与年龄相关的黄斑变性患者的方法，包括为所述患者给入有效量的药物制剂，所述药物制剂包括使用臭氧和氧气的混合物氧化香叶醇所得到的过氧化物或反应产物；二甲基亚枫；含有螯合二价或三价金属的染料，其中所述染料含有血卟啉和玫瑰红的混合物或者血卟啉和叶绿酸的混合物；和甲萘醌。全文摘要本发明公开了一种药物制剂及其应用。该药物制剂含有使用含氧氧化剂(如臭氧)氧化烯烃(如香叶醇)所得到的过氧化物或反应产物；渗透溶剂，如二甲基亚枫；含有螯合金属的染料，如血卟啉；和芳香族氧化还原化合物，如苯醌。该药物制剂用于有效治疗患有与年龄相关的黄斑变性患者(ARMD)。文档编号A61K31/695GK101287496SQ200580023354公开日2008年10月15日申请日期2005年5月10日优先权日2004年5月10日发明者罗伯特·F·霍夫曼申请人:罗伯特·F·霍夫曼