作为抗炎药物的糖皮质激素16α，17α-异唑烷类化合物的制作方法

专利名称：：作为抗炎药物的糖皮质激素16α，17α-异唑烷类化合物的制作方法作为抗炎药物的糖皮质激素16a,17a-异巧悉唑烷类化合物本发明涉及有机化合物、其制备方法及作为药物的用途。在第一方面，本发明提供了游离形式或盐形式的式I化合物:其中R1选自d-CV烷基和C3-CV环烷基；且R2选自氢、CVCV烷基羰基和C3-CV环烷基羰基。本说明书所使用的术语具有下列含义"d-Cr烷基"代表具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选的C广C8-坑基为Ci-C4-坑基o"C3-Cs-环烷基"代表具有3-8个碳原子的环状脂族基团，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基或环庚基，优选为C3-C6-环烷基。"C2-CV烷基n"代表被如上文所定义的C2-Q-烷基取代的羰基。优选的C2-Q-烷基l^为C2-CV烷基a^。"QrQ-环烷基g"代表被具有3-8个碳原子的环状脂族基团取代的羰基，例如环丙基-、甲基环丙基-、环丁基-、甲基环丁基-、环戊基-、环己基-、甲基环己基-、二甲基环己基-或环庚基-或环辛基羰基，优选为C3-C6-环烷基羰基。在本说明书和l^的权利要求书中，除非文中特别说明，否则，词语"包括"或其变化形式可以理解为包括确定的整体或步骤或一组整体或步骤，但并不排除任何其它整体或步骤或一组整体或步骤。式I化合物可以形成酸加成盐，尤其是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列酸所形成的酸加成盐无机酸，例如，氢囟酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；有机酸，例如，脂族单羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂族羟基酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳族羧酸(如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸)、芳族羟基酸(如邻羟基苯曱酸、对羟基苯甲酸、l-羟基秦2-曱酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(如曱磺酸或^t酸)。这些盐可以通过已知的盐形成方法自式I化合物制备。优选的式I化合物包括具有下列定义的化合物，其中，R1选自d-Q-烷基和C3-Cs-环烷基；且R2选自氢和C2-Q-烷基羰基。特别优选的式I化合物包括具有下列定义的化合物，其中，W选自C广Cr烷基和C3-C6-环烷基，且R2选自氢和C2-CV烷基羰基。更特别优选的式I化合物包括在下文实施例中所述的那些化合物。在第二方面，本发明提供了制备上文中所定义的式I化合物的方法，该方法包括(i)(A)通过水解相应的酯，制备其中R"为氢的式I化合物；或者(B)通过适当酰化相应的其中R2为氢的式I化合物，制备其中R2选自C2-Q-烷基羰基和C3-Q-环烷基羰基的式I化合物；且(ii)回收产生的游离形式或盐形式的式I化合物。采用已知的方法，将酯水解为相应的醇，可以进4亍变通的方法(A)。最好将酯与无机碳酸盐(优选碳酸钾)的水溶液反应。该反应优选在给质子溶剂中进行，例如在甲醇中进行。反应温度最好在O'C到室温之间。采用已知的方法，将醇类酰化得到相应的酯，可以进行变通的方法(B)。最好在碱性溶剂(如吡啶)或含有碱的溶剂中，将醇与酸酐(如异丁酸酐)反应。反应温度最好在or到35匸之间。在第三方面，本发明提供了新的游离形式或盐形式的中间体式II化合物其中R1选自C2-CV烷基和C3-CV环烷基。它们可以在变通的方法(A)中用作原料酯。式II化合物可以如下制备采用已知的通过硝酮的环化加成反应形成异喷、唑烷的方法，在低聚甲醛和碱(优选为仲胺，如二异丙胺)存在下，使式III化合物与式IV化合物反应HO—NIV其中R1选自C2-CV烷基和C3-Q-环烷基。该反应最好在给质子溶剂中进行，例如在乙醇中进行。反应最好在较高的温度下进行，例如在60-85匸之间进行。式III化合物为已知的，可以根据Yoon等人在StenwV/s(1995)60:445-451中所述的方法自氩化波尼+〉制备。式IV化合物是商购的或者可以才艮据J^ra/^^/w/iZ"&m(1987)28:2993-2994中所述的方法进行制备。根据常规方法，游离形式的式I化合物可以转化为盐形式，反之亦然。游离形式或盐形式的化合物可以以含有用于结晶的溶剂的水合物或溶剂化物的形式获得。式I化合物可以自反应混合物中回收，并采用常规方法纯化。式I化合物可以用作药物。因此，本发明也提供了用作药物的式I化合物。式I化合物具有重要的药理学性质。例如，它们具有很高的抗炎活性，这可以通过它们与糖皮质激素受体结合并在人巨噬细胞系中抑制TNF-a合成及释放而得以证明。与糖皮质激素受体的结合可以通过下列分析进行测定在感染杆状病毒的昆虫Sf-9细胞中表达的重组人GR得自Panvera(Madison，WI,USA)，GR分析緩冲液和专用荧光配体FluormoneTM~GSl(200nM甲醇溶液)也得自上述公司。通过顺序加入用水系列稀释的受试化合物的二曱基亚砜溶液(2pl)、FluormoneT^GSl(2.2nM的GR分析緩冲液，lO(al)和GR溶液(8.8nM的GR分析緩沖液，10|il)，在384孔板中进行分析。将分析液于室温下黑暗中温育1小时，然后采用具有激发光485nm和发射光530nm的滤光片的多孔分析仪进行荧光偏振测定。在偏振中引起50%最大位移的受试化合物的浓度为IC5Q。采用OriginTM软件拟合曲线，采用Cheng-Prussoff方程计算Ki值。在该分析中，实施例1、2、3和4的化合物的Ki值分别为0.5、1.4、0.4和0.2nM。对TNF-a合成及释放的抑制可以根据下列分析进行测定MD)，并在补充有10%FCS(GibcoUK)的RPMI1640(GibcoUK)中进行培养。将细胞密度调节为4xl()s细胞/ml，并通过加入乙酸肉豆蔻酸佛波醇酯(PMA，20ng/ml)将细胞分化4小时。洗涤除去PMA，将附着的细胞在含有5%C02的潮湿的培养箱中于37X:再培养48小时。采用细胞解离緩沖液(GibcoUK)除去分化的U937细胞，并将细胞密度调节为1x106细胞/ml。将100nl的细胞悬浮液置于96孔培养板中，加入50^1的培养液或适当浓度的化合物的二甲基亚砜溶液。于37E预培养20分钟后，用10ng/ml脂多糖(LPS，Sigma)刺激细胞，在含有5%C02的潮湿的培养箱中于37。C培养24小时后收集上层液。采用识别细胞因子不同表位的两种单克隆抗体(PharmingenUK)，通过夹心ELISA法测定上层液中TNFa的浓度。采用链霉亲和素碱性磷酸酶结合物(SigmaUK)和4-硝基苯基磷酸二钠盐，通过分步培养方法分析二抗的结合。于405nm处测定光密度，根据自标准TNFa重组体的系列稀释物的结果计算细胞因子的浓度。拟合曲线，并采用OriginTM软件计算ICso值。在该分析中，实施例l、2、3和4化合物的IC5Q值分别为1.16、4.95、0.89和3.57nM。考虑到其抗炎活性，式I化合物可用于治疗炎性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病。本发明的治疗可以是症状性治疗或预防性治疗。本发明所适用的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型或起源的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哞喘、重度哮喘、支气管哞喘、运动i秀发性哮喘、职业性哞喘以及细菌感染诱发的哮喘。对哮喘的治疗也可以理解为包括对例如年龄小于4或5岁患者(表现出喘息症状并被确诊或可能诊断为"婴儿喘鸣")的治疗，它是医学上重点关注的确定的患者种类，目前通常被界定为初始或早期哮喘(为方便起见，此类特殊哞喘病症被称为"婴儿喘鸣综合征")。在哮喘治疗中的预防效果可以通过下列事实证实减少症状发作(例如急性哮喘或支气管收缩发作)的频率或严重程度、改善肺功能或改善气道高反应性。它也可以通过下列事实进一步证实减少其它症状性治疗(即当发病时治疗或旨在限制或中止症状发作)的需求，例如减少对抗炎药(如皮质类固醇)或支气管扩张药的需要。预防哮喘的益处在那些有"早晨发作"倾向的患者中特别显著。"早M作"是确诊的哮喘综合征，在很大比例的哮喘患者中普遍存在，其特征在于哮喘通常在远离前次症状性哮喘治疗的时间段发作，例如，在早晨约4-6点。本发明可以应用的其它的炎性或阻塞性气道疾病或病症包括急性肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性肺阻塞以及气道或肺部疾病(COPD、COAD或COLD),包括慢性支气管炎或与^目关的呼吸困难、肺气肿以及其他药物特别是吸入药物治疗引起的气道高反应性的恶化。本发明也应用于治疗各种类型或起源的支气管炎，包括急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明可以应用的另外的炎性或阻塞性气道疾病包括各种类型和起源的尘肺(一种炎性、通常为职业性肺部疾病，通常伴随有气道阻塞，慢性或是急性，并且由重复性吸入粉尘引起)，如铝质沉着病、炭末沉着症、石棉沉着症、石末沉着病、睫毛脱落、肺铁末沉着症、硅肺病、烟末沉着病和棉屑沉着病。考虑到其抗炎活性，式I化合物也应用于治疗嗜曙红细胞相关疾病，如嗜曙红细胞增多，特别是气道的嗜曙红细胞相关疾病(如肺部组织的病态嗜曙红细胞浸润)，包括高嗜曙红细胞增多症，因为它们可以影响气道和/或肺，并且还包括例如吕弗勒综合征引发或伴随气道的嗜曙红细胞相关性疾病、嗜曙红细胞肺炎、寄生物(特别是后生动物)的感染(包括热带嗜曙红细胞增多)、支气管肺部曲霉病、结节性多动脉炎(包括丘-施综合征)、嗜曙红细胞肉芽肿和药物反应影响气道而产生的嗜曙红细胞相关疾病。式I化合物也可以用于治疗皮肤炎性疾病，例如4艮屑病、接触性皮炎、遗传性过敏性皮炎、斑壳、渗出性多形性红斑、疱渗样皮炎、硬皮病、白癜风、过敏性脉管炎、荨麻渗、大疱性类天疱疮、红斑狼齊、天疱疮、获得性大疱样表皮松解以及其它皮肤炎性疾病。式I化合物也可以用于治疗其它疾病或病症，特别是含有炎性成分的疾病或病症，例如治疗目艮部疾病或病症(如结膜炎、干燥性角结膜炎和春季结膜炎)，影响鼻腔的疾病(包括过敏性鼻炎)，关节疾病(如类风湿性关节炎)和炎性肠病(如溃疡性结肠炎及克隆病)。式I化合物也可以用作联合治疗剂，与其它药物(尤其是抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药及镇咳药)联合使用，用于治疗气道疾病，特别是治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如在上文中所述的那些疾病，例如，它可以作为此类药物的治疗活性的增效剂或者作为降低此类药物的所需剂量或可能存在的副作用的手段。式I化合物可以在固定的药物组合物中与其它药物混和，或者可以在其它药物给药之前、同时或之后分别给药。因此，本发明包括上文所述的本发明物质与抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物的组合，所述本发明物质和所述其它药物可以在相同或不同的药物组合物中。此类抗炎药物包括LTB4拮抗剂，例如BIIL284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO陽4057、SB209247、SC國53228和US5451700中所述的那些药物；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;PDE4抑制剂，如西洛司特(Ariflc^GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke画Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC画10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)和下列专利中公开的那些:WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805;A2A激动剂，例如下列专利中所述的那些EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408;A2B拮抗剂，例如WO02/42298中所述的那些；((3)-2-肾上腺素能受体激动剂，例如沙丁胺醇、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，特别是福莫特罗、卡莫特罗及其药学上可接受的盐和WO0075114(该文献在此引入作为参考)的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)及其优选的实施例化合物，尤其是下式化合物及其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>，还有WO04/16601的式I化合物(游离形式或盐形式或溶剂化物形式)，还包括下列专利中的化合物EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083和WO04/80964。此类支气管扩张药物包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噢托铵盐和CHF4226(Chiesi)以及格隆溴铵，也包括那些下列专利中所述的药物EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285。此类抗炎和支气管扩张药物包括双重抗炎和支气管扩张药物，尤其是双重P-2肾上腺素能受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中^>开的那些药物。此类联合治疗抗组胺药物包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、二苯醇胺和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及那些在JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中^>开的药物。本发明物质和一种或多种PDE4抑制剂、A2A激动剂、A2B拮抗剂、|3-2-肾上腺素能受体激动剂和/或LTD4拮抗剂的组合可以用于，例如，治疗COPD或者尤其是哞喘。本发明物质和一种或多种抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、PDE4抑制剂、A2A激动剂、A犯拮抗剂、P-2-肾上腺素能受体激动剂和/或LTB4拮抗剂的组合可以用于例如治疗哮喘或者尤其是COPD。根据前面所述，本发明也提供了治疗炎性病症的方法，特别是治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，它包括给需要该治疗的患者、特别是人类患者施用有效量的上述式I化合物。另一方面，本发明提供了上述式I化合物在制备用于治疗炎性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。式I化合物可以通过任何适当的途径给药，例如，通过口服，如以片剂或胶嚢剂的形式给药；通过非肠道，如静脉内给药；通过吸入给药，如在治疗炎性或阻塞性气道疾病时；通过鼻内给药，如在治疗过敏性鼻炎时；通过皮肤局部给药，如在治疗异位性皮炎时；或通过直肠给药，如在治疗炎性肠病时。另一方面，本发明也提供了药物组合物，它包括式I化合物作为活性成分，也任选包括药学上可接受的稀释剂或栽体。组合物可以含有联合治疗剂，例如上述支气管扩张或抗炎药物。此类组合物可以采用传统的稀释剂或赋形剂以及本领域已知的技术进行制备。所以，口服剂型可以包括片剂和胶嚢剂。局部给药的剂型可以采用乳骨剂、软膏、凝胶剂或透皮传递系统(如贴剂)的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或者干粉制剂。当组合物为气雾剂时，它优选含有，例如，氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂(例如HFA134a或HFA227或其混合物)，还可以含有一种或多种本领域已知的共溶剂(例如乙醇)(至多为20%的重量比)，和/或一种或多种表面活性剂(例如油酸或脱水山梨醇三油酸酯)，和/或一种或多种膨胀剂(例如乳糖)。当组合物为干粉制剂时，它优选含有例如粒径至多IO微米的式I化合物，任选地含有所需粒子大小分布的稀释剂或载体(如乳糖)，还可以含有有助于保护产物免于由于潮湿而导致^5皮坏的化合物，例如硬脂酸镁，典型地为0.05-1.5%。当组合物包括喷雾制剂时，它优选含有例如溶解或悬浮于载体中的式I化合物，所述载体含有水、共溶剂(如乙醇或丙二醇)和稳定剂(可以是表面活性剂)。本发明包括(A)式I化合物，其为可吸入形式，例如气雾剂或其它可雾化组合物，或者可吸入的颗粒，如微粉形式；(B)可吸入的药物，它含有可吸入形式的式I化合物；(C)药物产品，它包括可吸入形式的式I化合物以及吸入装置；和(D)含有可吸入形式的式I化合物的吸入装置。本发明中所应用的式I化合物的剂量当然取决于，例如，待治疗的具体病症、预期的效果和给药的模式。通常，吸入给药的适当的日剂量为0.005-10mg，而口月良给药的适当的日剂量为0.05-100mg。本发明通过下列实施例加以阐述。实施例1-5下表中示出了式I化合物。它们的制备方法在下文中进行描述。该表也给出了质语(MET)数据。实施例中化合物为游离形式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>向乙酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5-羟基-4a,6a-二甲基-2-氧代-8-丙基-2,43，41)，5，6，6^8，9，93，10，103，101),11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-6b-基)-2-氧代-乙酯(实施例6)(0.082g，0.173mmol)的曱醇(2ml)混合物中加入碳酸钾水溶液(0,563g，4.08mmol在2mlH20中)。将反应物搅拌2小时，然后用7JC稀释并酸化。将产物萃取到二氯甲烷中，经硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩得到目标产物，即(4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二曱基-8-丙基-43，41)，5，6，6^613，8，9，93,10，103，10&，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-2-酮。实施例2采用与实施例1类似的方法，自下列化合物制备(4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a，8-三甲基-43，41)，5，6，63，61)，8，9，93，10，10^1013,11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-2-酮。由Green等人在/.3/^/.C7^附.(1982)25:1492-1495中乂A开的内容已知乙酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5-羟基-4a，6a，8-三甲基-2-氧代画2，4a，4b，5，6，6a，8，9，9a，10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-6b-基)-2-氧代-乙酯。实施例3采用与实施例1类似的方法，自实施例7的化合物制备(4&11,58，638，6&11，938)-8-丁基-5-羟基-61)-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二曱基-4^41)，5，6，63，61),8，9，93，10，10^101)，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-2-酮。实施例4采用与实施例1类似的方法，自实施例8的化合物制备(4aR，5S，6aS，6bR,9aS)-8-环己基-5-鞋基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二甲基-4^41)，5，6，6^61)，8，9，93，10，103,10&，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并2，l-a菲-2-酮。实施例5将(4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-61>(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二甲基-4a，4b，5，6，6a,6b，8，9，9a，10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-2-酮(0.054g，0.115mmol)和异丁酸酐(0.019g，0.121mmo1)的吡啶(0.5ml)混合物搅拌过夜。将反应物于35匸加热2小时，然后再加入O.Olg异丁酸酐，将温度降为室温。l小时后，反应物用盐酸水溶液稀释，将产物萃取到二氯甲烷中。干燥有机层，采用旋转蒸发仪浓缩，得到目标产物，即异丁酸2-((4aR,5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2，4a，4b，5，6，6a，8，9，9a，10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-aj菲-6b-基)-2-氧代-乙酯。实施例6-8下表中示出了式II化合物。它们的制备方法在下文中进行描述。该表也给出了质镨(MHT)数据。实施例中化合物为游离形式。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例6将乙酸2-((10R，llS，13S)-ll-羟基-10,13-二甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15-十氢-311-环戊二烯并[3菲-17-基)-2-氧代-乙酯(0.576g，1.5mmol)、正丙基羟胺(0.166g，1.5mmol)、二异丙胺(0.166g，1.65mmol)和低聚甲醛(0.029g，0.97mmol)的乙醇(25ml)混合物于85X:加热20小时。将反应混合物加入水中，将产物萃取到二氯曱烷中。二氯曱烷层经硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪浓缩，得到目标产物，即乙酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5誦羟基-4a，6a-二曱基-2國氧代-8-丙基-2，43，41)，5，6,63，8，9，93，10，103,101)，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-6b-基)-2-氧代-乙酯。实施例7采用实施例6中所使用的类似的方法，制备乙酸2-((4aR，5S，6aS,6bR，9aS)-8-丁基-5-羟基-4a，6a画二甲基-2-氧4戈画2，4a，4b，5，6，6a，8，9，9a，10,10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-6b-基)-2-氧代-乙酯。实施例8采用实施例6中所使用的类似的方法，制备乙酸2國((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-4a，6a-二甲基國2-氧代-2，4&，41),5，6，63，8，9，93，10，103，101)，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-61)-基)-2-氧代-乙酯。权利要求1.游离形式或盐形式的式I化合物其中R1选自C1-C8-烷基和C3-C8-环烷基；且R2选自氢、C2-C8-烷基羰基和C3-C8-环烷基羰基。2.权利要求l的化合物，其中R1选自d-Q-烷基和C3-CV环烷基；且R2选自氢和CrCV烷基羰基。3.权利要求2的化合物，其中W选自d-Cr烷基和C3-CV环烷基，且R2选自氢和C2-CV烷基羰基。4.权利要求1的化合物，它们是(4汪11，58，638，6&11，938)画5-羟基誦61>(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二曱基-8國丙基-4a，4b，5，6，6a，6b，8，9，9a,10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a誦菲-2陽酮；(4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-5-鞋基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a，8-三甲基-43，41)，5，6，63，61)，8，9，93，10，103，1013，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a]菲-2-酮；(4311，58，638，6&11，938)-8-丁基-5-羟基-61>(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二曱基-4a，4b，5，6，6a,6b，8，9，9a，10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-2-酮；(4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-6b-(2-羟基-乙酰基)-4a，6a-二甲基-4a,4b，5,6，6a，6b，8，9，9a，10，10a，10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a-菲-2-酮；异丁酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-4a，6a-二曱基-2-氧代-2，43，41)，5，6,6^8，9，9^10，103，101)，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，1-a]-菲-61>基)-2-氧代-乙酯；乙酸2-((4aR，5S,6aS，6bR，9aS)-5-羟基-4a，6a-二甲基-2-氧代-8-丙基-2，4&，4)，5，6，63，8，9，93，10，103，101)，11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，1-a菲-61>基)-2-氧代-乙酯；乙酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-丁基-5-羟基-4a，6a-二曱基-2-氧代陽2，4a，4b，5，6，6a，8，9，9a，10，10a,10b，ll，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a]菲-6b-基)-2-氧代-乙酯；或乙酸2-((4aR，5S，6aS，6bR，9aS)-8-环己基-5-羟基-4a，6a-二甲基-2-氧代-2,4^41)，5，6，63，8，9,9^10，10^101),11，12-十四氢-7-氧杂-8-氮杂-并环戊二烯并[2，l-a菲-6b-基)-2-氧代-乙酯。5.权利要求1-4中任一项的化合物，其与其它药物联合应用，所述其它药物为抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药。6.权利要求5的化合物，其中所述另外的药物为(3-2肾上腺素能受体激动剂。7.权利要求l-4中任一项的化合物，其用作药物。8.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的用途。9.药物组合物，它含有作为活性成分的权利要求1-4中任一项的化合物，还任选含有药学上可接受的稀释剂或载体。10.制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括(i)(A)通过水解相应的酯，制备其中R"为氢的式I化合物；或者(B)通过适当酰化相应的其中！^为氢的式I化合物，制备其中R"选自C2-CV烷基羰基和CVCs-环烷基羰基的式I化合物；且(ii)回收产生的游离形式或盐形式的式I化合物。11.游离形式或盐形式的式II化合物O其中R1选自C2-CV烷基和C3-Q-环烷基。全文摘要本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物，在式I中，R¹和R²如说明书中所定义，这些化合物可以用于治疗炎性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病。本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物和制备上述化合物的方法。文档编号A61K31/58GK101282987SQ200580023412公开日2008年10月8日申请日期2005年7月13日优先权日2004年7月14日发明者C·W·夏普,D·A·桑达姆,S·J·沃森申请人:诺瓦提斯公司