用于经鼻内投与酮咯酸(ketorolac)的治疗组合物的制作方法

专利名称：用于经鼻内投与酮咯酸(ketorolac)的治疗组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有麻醉和抗炎活性且适于经鼻内投与的治疗组合物，其包括作为活性成份的酮咯酸或其医药上可接受的盐及局部麻醉剂以减轻刺痛感并提高效能。本发明还涉及一种提供用于将所述组合物经鼻投与个体以治疗疼痛的医疗方法，其中所述个体具有减轻的刺痛感且效能与已知组合物相比有所提高。
背景技术：
具有下式(I)的酮咯酸或5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸 其已被人们了解多年(美国专利第4,089,969号)且作为具有镇痛与抗炎作用的氨丁三醇盐用于人类治疗中。美国专利第4,089,969号以引用的形式并入本文中。
该化合物的外消旋形式以及各右旋与左旋异构体已为人们所熟知。许多医药上可接受的盐也为人们所熟知，其中最常用的是氨丁三醇(2-胺基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐。在下文中，名称酮咯酸将个别地或总体地涵盖外消旋混合物或任一光学活性化合物且将涵盖游离酸以及上述任一者的氨丁三醇盐或任何其它医药上可接受的盐。
关于酮咯酸的文献有很多(例如，″Ketorolac-A review of its pharmacodynamic andpharmacokinetic properties and its therapeutic potential″，Drugs 39(1)86-109，1990)。酮咯酸被描述为一种镇痛活性显著高于许多其它非类固醇抗炎药物的药物。最重要的是，其镇痛活性与鸦片制剂例如吗啡的镇痛活性相当且没有后者的已知副作用。
众所周知，酮咯酸可调配为经鼻投与组合物。参见授予Recordati的美国专利第6,333,044号。然而，人们发现，在一些个体的鼻通道中存在能造成刺痛感或刺激的负面局部反应。尽管酮咯酸的经鼻组合物具有Recordati专利中所论述的许多优点，但为了有助于患者接受，应最小化任何刺痛感同时不会对该经鼻调配物的药物动力学特性造成负面影响。
已知许多物质可用作局部麻醉剂并在各种情形下局部施用以减弱疼痛感。通常已知这些局部麻醉剂在溶液中无活性且因此通常用作悬浮液或用于某种其中活性麻醉剂不溶于其中的局部调配物中。令人惊奇的是，人们现已发现局部麻醉剂溶液可与酮咯酸一起用于最小化当经鼻投与酮咯酸时经历刺痛的某些人中的刺痛感。
美国专利申请公开案第2003/0022894 A1号阐述了一种供经鼻投与的组合物，其是cGMP PDE V抑制剂与局部麻醉剂的组合。如该公开案所述，在试图投与PDE V抑制剂(例如Viagra)时存在某些问题。PDE V抑制剂是血管舒张剂，且经鼻投与会造成鼻粘膜血管的成倍扩张，且据称此会在某些患者中引起瘙痒、刺痛、流泪或其它刺激。此剂型中所用局部麻醉剂的量通常明显小于获得局部麻醉所需的量。尤其是在美国专利公开案第2003/0022894 A1第 段中教示“该组合物...包含的局部麻醉剂的浓度低于市售局部表面麻醉制剂中的标准量，即其浓度低于4％(m/v)”。与此美国专利公开案的教示相反，我们发现由投与酮咯酸(酮咯酸不是血管舒张剂)引起的刺痛可通过在呈溶液形式的组合物中使用高于4％w/v(即，重量体积，其与质量体积m/v可互换，质量体积被定义为物质质量(″g″)除以溶液体积(″L″)乘以100％％ g/L)的量而降低从而减轻此群体中某些成员经历的刺痛问题。
英国专利申请案第GB 2315673 A号描绘了通过经鼻内投与局部麻醉剂和5-HT1D激动剂来治疗偏头痛。其基于下述假设5-HT1D激动剂的吸收将会由于局部麻醉剂的存在而增强，此被教示为具有血管舒张作用。据称该经增强的吸收会导致5HT1D激动剂的更快分布和更快发挥作用。未有人提供数据支持此假设，且未有人提及达到5HT1D最大浓度的时间。令人惊奇的是，人们现已发现在本发明的优选调配物中酮咯酸达到其最大或峰值浓度(Cmax)的时间(Tmax)缩短了，由此可提供更优选的疼痛缓解作用。

发明内容
本发明的一个方面是一种供经鼻投与的组合物，其包括有效量的式(I)化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸 其光学活性形式、外消旋混合物、或其医药上可接受的盐、与医药上可接受的稀释剂和4％至10％(w/v)的局部麻醉剂例如盐酸利多卡因的组合。优选地，所述化合物是酮咯酸氨丁三醇，其以约2.5-22.5％(w/v)的量存在，麻醉剂以5％-10％w/v的量存在，且所述组合物是可喷雾水溶液。
本发明的另一方面是一种用于喷入人类个体鼻通道的组合物，其包括(a)水；(b)化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸、其光学活性形式、外消旋混合物、或医药上可接受的盐(例如，氨丁三醇)，其中所述化合物以足以被所述个体吸收的量溶解于水中以治疗疼痛或炎症；(c)局部麻醉剂(例如，盐酸利多卡因)，其以足以减轻由单独将所述化合物经鼻投与所述个体引起的刺痛感的量溶解于水中；及(d)视情况其它医药上可接受的赋形剂。
本发明的再一方面是一种用于在需要疼痛或炎症治疗的个体中治疗疼痛或炎症的方法，所述方法包括经鼻内向所述个体投与本发明组合物。
本发明的又一方面是包含于容器中的本发明组合物，所述容器配备有用于将所述组合物喷入患者鼻通道的装置。
本发明的另一方面是化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1-H-吡咯嗪-1-甲酸、其光学活性形式、外消旋混合物、或其医药上可接受的盐、与局部麻醉剂组合用于制备供经鼻投与个体以治疗疼痛或炎症的组合物的用途。
本发明所有方面的一个重要特征是所选麻醉剂是以不会负面影响酮咯酸血浆药物动力学(PK)的量存在。


图1显示24小时内的平均线性及半对数血浆酮咯酸浓度曲线。
图2显示24小时内的平均线性及半对数血浆利多卡因浓度曲线。
具体实施例方式
所有引用专利和文献的全文均以引用的方式并入本文中。
我们已发现可制备包含酮咯酸作为活性成份的镇痛/抗炎调配物以治疗人类个体中的疼痛和/或炎症。该等调配物适于以治疗有效量经鼻内投与个体，使得如此投与的酮咯酸能被快速且彻底地吸收，从而获得与前述经鼻内调配物相当或优于其的治疗效果且减轻某些个体经历的刺痛。所设计的调配物使用一定量的麻醉剂来减轻那些原本在经鼻投与时会经历刺痛感的患者中的此种刺痛感，同时不会产生麻木感。重要的是，看起来酮咯酸的PK并未由于存在麻醉剂而受到负面影响。也就是说，血浆酮咯酸浓度对时间曲线未因麻醉剂的存在而发生显著不利变化。令人惊奇地，优选以5-6％w/v的量存在的麻醉剂例如盐酸利多卡因实际上可降低酮咯酸的Tmax以达到其在个体血浆中的Cmax。此与不含盐酸利多卡因的酮咯酸经鼻调配物相比可提供出乎意料的优点，因为以更快的时间到达Cmax通常会为个体提供更优选的疼痛缓解。
本发明的经鼻内调配物具有2.5-22.5％的酮咯酸浓度，例如5％-20％，优选占最终调配物的约15％w/v。或者此可表示为25-225毫克(mg)/毫升(mL)，优选50-200mg/mL，且最优选150mg/mL。当然，特定赋形剂的选择取决于期望的调配物剂型，即取决于是期望溶液以滴剂形式使用还是以喷雾形式(气溶胶)使用或者期望悬浮液、软膏或凝胶直接施于鼻腔。在任何情况下，本发明均能制备单剂量或多剂量剂型，从而确保施用最佳量的药物。通常将约25-200微升本发明的可喷雾水性调配物、优选50-100微升投与个体的一个或两个鼻孔中。例如，向每个鼻孔中投与100μL 15％(pH7.2)w/v酮咯酸溶液可造成个体血浆中的酮咯酸高达30mg。尽管所述组合物通常每天投与四次，但在某些情况下可视需要以较低频率投与。以介于0.5毫克(mg)/公斤(kg)/天与4mg/kg/天的量经鼻内投与本发明组合物将使酮咯酸血浆水平达到0.3-5mg/L血浆的范围，此通常可有效治疗中度至重度疼痛，无论是病理性疼痛还是神经性疼痛，例如创伤导致的疼痛、手术后疼痛、偏头痛及诸如此类。通常，18岁-65岁个体可通过每天向每个鼻孔经鼻内投与4次100微升15％w/v酮咯酸溶液接受高达120mg/天的酮咯酸。青少年个体或超过65岁的个体可通过每天向每个鼻孔经鼻内投与4次50微升15％w/v酮咯酸调配物接受60mg/天的酮咯酸。12岁及以下的儿童可接受适当更低的量。
本发明调配物的优选稀释剂是水，且若需要可添加其它赋形剂。优选的15％w/v酮咯酸调配物是高渗性的，即，其展示高于生物流体的渗透压。在酮咯酸浓度较低的情况下，添加选自那些在药剂学中常用的等渗剂可能是有用的。用于此目的的物质是(例如)氯化钠和葡萄糖。等渗剂的量取决于期望的调配物渗透压(考虑到活性成份的渗透作用)。通常，其介于约150至约850毫渗摩尔(mOsm)。
如果期望以悬浮液或凝胶代替溶液，可使用适当的油性或凝胶媒剂或其中可包括一或多种优选应能将生物粘结特性赋予聚合物材料的媒剂。
在药剂学中可使用若干聚合物制备凝胶；以下是可提及的非限制性实例羟丙基纤维素(KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(METHOCEL)、羟乙基纤维素(NATROSOL)、羧甲基纤维素钠(BLANOSE)、丙烯酸系聚合物(CARBOPOL，POLYCARBOPHIL)、黄原胶、黄蓍胶、藻酸盐及琼脂。括号内的字词给出了市售产品的商品名。
其中的某些物质例如羧甲基纤维素钠(通常缩写为CMC钠)及丙烯酸系聚合物具有显著的生物粘结性质且在需要生物粘结性时是优选的。
适于经鼻内投与酮咯酸的其它调配物可通过将能够随温度改变组合物流变特性的聚合物添加至水性媒剂中而获得。
使用这些聚合物可获得在室温下呈低粘度的溶液，其可通过例如鼻喷雾施用且其粘度在体温时会增加，从而产生一种能增加与鼻粘膜接触更长时间的可能性的粘性流体。此类聚合物包括但不限于聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(POLOXAMER)。聚氧乙烯通常缩写为POE，而聚氧丙烯缩写为POP。
除了水性、油性或凝胶稀释剂外，其它还可用于本发明组合物中的稀释剂包括含有乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、其混合物或上述中的一或多种与水的混合物的溶剂系统。
在任何情况下，均应存在一种医药上可接受的缓冲剂以产生能达成产品稳定性和耐受性的最优pH值条件(pH值范围介于约4至约8；优选约6.0至7.5)。适宜缓冲剂包括但不限于三(氨丁三醇)缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、等等。优选地，使用磷酸钾NF将pH值调节至7.2。
其它赋形剂包括化学增强剂，例如吸收促进剂。该等包括脂肪酸、胆汁酸盐及其它表面活性剂、梭链孢酸、溶血磷脂、环肽抗生素、防腐剂、羧酸(抗坏血酸、氨基酸)、甘草次酸、o-酰基肉碱。优选促进剂是己二酸二异丙酯、POE(9)月桂醇、甘氨胆酸钠及溶血磷脂酰胆碱，其经证明特别具有活性。
可用于本发明组合物中的另一赋形剂为螯合剂，即，主要结合可影响活性成份稳定性或活性的二或三价金属离子(例如钙)的物质。业内技术人员可通过参阅最近版本的″Remington′s Pharmaceutical Sciences″而了解螯合剂。一种优选的螯合剂是乙二胺四乙酸钠(EDTA钠)，USP。
最后，本发明组合物优选包含能确保活性成份微生物稳定性的防腐剂。适宜防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、苯甲醇、苯扎氯铵及氯丁醇。
优选呈溶液形式的液体酮咯酸调配物可以液滴或喷雾形式使用配备有机械阀且可能包括市售类型推进剂(例如丁烷、N2、Ar、CO2、一氧化二氮、丙烷、二甲醚、氯氟碳化合物(例如FREON)等)之喷雾器投与。适于喷雾投与的稀释剂(例如，溶剂)是水、乙醇、二醇、甘油及丙二醇，其可单独使用或以两或多种之混合物形式使用。优选地，使用水作为唯一溶剂。
可根据本发明使用的局部麻醉剂本身已为人们所熟知且列于例如Remington′sPharmaceutical Sciences 1990第1048-1056页中。局部麻醉剂是能以可逆方式抑制感觉神经末梢兴奋性或神经元在身体局限区域内对疼痛或其它感觉刺激的传导性且不会造成永久性损害的化合物(参见J.L.McGuire(编辑)，Pharmaceuticals，第2卷，Wiley-VCH，Weinheim 2000，第539页，以及下列各页)。属于本发明含义内的局部麻醉剂优选意指列于Index Nominum 2000(International Drug Directory，ScientificPublishers Stuttgart 2000)中属于治疗类″局部麻醉剂″的物质。视所用的具体麻醉剂及患者敏感性而定，麻醉剂以4％w/v-约10％w/v的量存在。
本发明的优选局部麻醉剂是式(II)化合物 其中R1代表H、NH2、NH(C1-6烷基)、O-C1-6-烷基或CH2Oph；R2代表O-C1-6-烷基，其可视情况具有来自由下列组成的群组的基团NH(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2或含有至少一个氮原子且通过其连接的饱和5或6元杂环，该杂环视情况可含有一个或两个来自由N、O、S组成的群组的其它杂原子且视情况带有1至3个其它C1-6烷基，或R2代表(CH2)1-6-Het，其中Het代表含有至少一个氮原子且通过其连接的饱和5或6元杂环，该杂环视情况可含有一个或两个来自由N、O、S组成的群组的其它杂原子且视情况带有1至3个其它C1-6烷基；且R3代表H、卤素或O--C1-6-烷基。
其它有用的化合物包括式(III)的那些化合物 其中R1代表H或OH；R2代表C1-6-烷基-N(C1-6-烷基)2，其中桥接烷基链可视情况带有一个或更多C1-6-烷基，或代表含有至少一个氮原子及视情况一个或两个来自由N、O、S组成的群组的其它杂原子且视情况带有1至3个其它C1-6烷基的饱和5或6元环，R3代表C16-烷基、卤素或COOC1-6-烷基；且n代表1或2。
其它有用的化合物选自由下列组成的群组 及聚多卡醇(polidocanol)和奥布卡因(benoxinate)及其生理上可接受的盐和/或水合物。
特别优选的本发明局部麻醉剂是上述的那些式(II)化合物，其中R1代表H、NH2、NH-n-C4H9、O-n-C3H7、O-n-C4H9或CH2Oph；R2代表OC2H5、O-n-C4H9、O-(CH2)2N(C2H5)2、O(CH2)2N(CH3)2、或来自由下列组成的群组的基团 ；及
R3代表H、Cl、O-n-C3H7或O-n-C4H9。
其它优选的化合物是上述的那些式(III)化合物，其中R1代表H或OH；R2代表CH2N(C2H5)2、CHCH3NH-n-C3H7、CH2NH-n-C4H9或来自由下列各基团组成的群组的基团 R3代表CH3、Cl或COOCH3；n代表1或2；以及奥布卡因和其生理上可接受的盐和/或水合物。
本发明可使用的特别优选的局部麻醉剂是苯佐卡因(benzocaine)、氨苯丁酯(butambene)、哌罗卡因(piperocaine)、盐酸哌罗卡因、普鲁卡因(procaine)、盐酸普鲁卡因、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、盐酸氯普鲁卡因、奥布卡因(oxybuprocaine)、盐酸奥布卡因、丙美卡因(proxymetacaine)、盐酸丙美卡因、丁卡因(tetracaine)、盐酸丁卡因、nirvanin、利多卡因(lidocaine)、盐酸利多卡因、丙胺卡因(prilocaine)、盐酸丙胺卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、盐酸甲哌卡因、布比卡因(bupivacaine)、盐酸布比卡因、罗哌卡因(ropivacaine)、盐酸罗哌卡因、依替卡因(etidocaine)、盐酸依替卡因、布坦卡因(butanilicaine)、盐酸布坦卡因、阿替卡因(articaine)、盐酸阿替卡因、辛可卡因(cinchocaine)、盐酸辛可卡因、奥昔卡因(oxetacaine)、盐酸奥昔卡因、丙哌卡因(propipocaine)、盐酸丙哌卡因、达克罗宁(dyclonine)、盐酸达克罗宁、普莫卡因(pramocaine)、盐酸普莫卡因、福莫卡因(fomocaine)、盐酸福莫卡因、奎尼卡因(quinisocaine)、盐酸奎尼卡因、奥布卡因(benoxinate)和聚多卡醇。这些化合物可购得或可以业内技术人员所熟知的方式制得，例如如J.L.McGuire(编辑)在Pharmaceuticals(第2卷，Wiley-VCH 2000，第539页及以下各页)中所述。
可根据本发明优选使用的局部麻醉剂是苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、奥布卡因、聚多卡醇或其医药上可接受的盐。利多卡因、盐酸利多卡因、及甲磺酸利多卡因尤其优选。根据本发明，局部麻醉剂是以4％w/v-约10％w/v的量、优选约5-6％w/v的量存在。尽管4-10％w/v是一般范围，但调节至较窄范围可能较为有用，例如5-10％、5-9％、5-8％、5-7％及诸如此类。
例示性调配物除酮咯酸、水及麻醉剂外还可以下列数量(w/v)包含下列成份。
成份 宽广范围(％)优选范围(％)螯合剂(1)0.001-1 0.01-0.1防腐剂(2)0-2 0-0.25吸收促进剂(3)0-100-10胶凝聚合物(4)0-5 0-3
共溶剂(5) 0-990(1)例如，EDTA钠(2)例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或其混合物(3)例如，甘氨胆酸钠(4)例如，CMC钠(5)例如，甘油熟悉此项技术的一般技术人员应了解，诸如CMC钠及被称为CARBOPOL的聚合物等成份可以粘度不同的多种型式存在。因此应对其数量进行相应调整。亦可能需要对每一调配物进行不同调整，包括去掉某些可选成份及添加其它成份。因此，不可能对每一成份给出涵盖各种情况的数量范围，但对本发明各制剂的最优化已为业内技术人员所熟知。
供经鼻内投与的以酮咯酸为主的组合物的另一替代组合物包括微粉化酮咯酸(通常从1到200微米，更优选从5到100微米)存于推进剂或油性媒剂或另一其中不溶解所述药物的媒剂中的悬浮物。所述媒剂与所述推进剂混合或经其乳化。适于此替代组合物的媒剂可为(例如)植物油及矿物油及甘油三酯混合物。将适用于制药的适宜表面活性剂、悬浮剂和稀释剂加至这些媒剂中。表面活性剂包括但不限于倍半油酸山梨坦、单油酸山梨坦、三油酸山梨坦(数量介于约0.25-约1％之间)；悬浮剂包括但不限于肉豆蔻酸异丙酯(数量介于约0.5-约1％)及胶态二氧化硅(数量介于约0.1-约0.5％)；且稀释剂包括但不限于硬脂酸锌(约0.6-约1％)。
通过使有其需要的患者的鼻通道与足以使该患者达成酮咯酸吸收的量的本发明组合物接触而将该组合物投与该患者以减轻该患者所经历的疼痛和/或炎症。此优选通过将本文所述溶液从配备有可产生喷雾(例如雾化微粒)的装置(例如喷雾器)的容器喷入该患者的鼻通道来实施。该装置能产生流体微粒细雾或悬浮物，其经所述患者吸入她或他的鼻通道后会很快被吸收于血流中从而发挥其镇痛及抗炎作用。业内技术人员可通过参阅″Remington′s Pharmaceutical Sciences.″而了解适宜容器和喷雾装置。此等容器的一个来源是Ing.Erich Pfeiffer GmbH(Radolfzell，德国)。另一来源是Valois(50 avenue de l′Europe，78164 MARLY-LE-ROI，法国)。
下列供经鼻内投与酮咯酸的调配物实例仅用于阐释本发明而非限定其范围。
实例1该实例描述了供经鼻投与的本发明组合物的制备。按表1所示比例制备溶液。将盐酸利多卡因加入该溶液以得到表2所示的本发明组合物。
表1酮咯酸氨丁三醇，USP 15％EDTA钠，NF0.02％磷酸钾，NF(适量直至pH7.2)注射用水USP(适量) 100g
表2成份 I II III酮咯酸氨丁三醇，USP15％15％15％EDTA钠，NF 0.02％ 0.02％ 0.02％磷酸钾，NF(适量直至pH7.2)盐酸利多卡因 4％ 5％ 6％注射用水USP(适量) 100g100g100g实例2该实例描述了当经鼻投与的酮咯酸调配物中存在盐酸利多卡因对酮咯酸的PK特性曲线具有负面影响时所实施的用以确定内在活性(i.a.)的I期临床研究(双盲、随机化4向交叉研究)。结果表明在优选调配物中由于存在麻醉剂盐酸利多卡因(5-6％w/v)而使PK特性有所提高，且其它方面未受到负面影响。此外，还对调配物的安全性和耐受性数据进行了评价。
该临床研究包括16名为进行该项研究招募的健康志愿者，其中每一志愿者接受4种经鼻投与喷雾调配物，其中的3种是代表本发明方面的组合物。在各次投药之间有3-7天的间歇期。这4种水性喷雾组合物按下述制备KT(1) L(2) NaEDTA(3) K3PO4(4) 水(5)A15％0 0.02％ pH7.2 100gB15％4％0.02％ pH7.2 100gC15％5％0.02％ pH7.2 100gD15％6％0.02％ pH7.2 100g(1)酮咯酸氨丁三醇，USP(2)盐酸利多卡因，USP(3)EDTA钠，NF(4)磷酸钾，NF(5)注射用水，USP调配物A是已知调配物且其为比较目的而纳入。调配物B-D是本发明组合物，其中以C和D为优选。
从每一患者处采血如下投药前(时间(t)＝0小时)、0.25、0.50、0.75、1、1.5、2、4、6、8、12、15及24小时。分析血样的酮咯酸及利多卡因水平以确定酮咯酸和利多卡因血浆浓度，该浓度以纳克(ng)/毫升(mL)表示。然后组合这些值以获得特定群体中的平均浓度时间特性曲线。针对酮咯酸的结果示于图1(线性)和图2(半对数)中，而针对利多卡因的结果示于图3(线性)及图4(半对数)中。在每一曲线中″SE″均为标准误差。每一个体在阶段1中研究药物投与21天内接受医学筛选。适于参与本研究的个体参加4个阶段。这些个体在各阶段的第1天被同意加入该组并保留在其中直至第2天早晨。在各阶段之间有3-7天的间歇期。在最后治疗期投药7天内实施研究后医疗。
从图1和图2可明显看出，酮咯酸PK基本上未因4％利多卡因的存在而受影响，而优选减少了到达Cmax的时间。
医师对每一患者进行评价以确定鼻通道刺痛、无知觉、溃疡、红斑、及水肿程度。尽管结果趋向于显示个体经历的刺痛感降低，但其由于评价过程的困难性而不具有结论性。
实例3该实例描述了对术后患者的研究以比较3种鼻内(IN)酮咯酸氨丁三醇调配物的安全性、耐受性及药物代谢动力学(PK)。
该研究是在术后患者中进行的双盲、平行研究。各个体接受3种IN酮咯酸氨丁三醇调配物中的1种(30mg)或安慰剂。其中的两种调配物是本发明的优选调配物。该研究包括总共60名个体，每组中登记有15名个体。以IN方式将每一调配物投与每一个体(每个鼻孔喷入一次)。
适于该项研究的术后患者包括年龄在18岁至60岁、体重在理想体重(MetLife男性及女性高度及重量表(1999版))的20％以内的患者。
随机指定各位个体接受下述任一种治疗□治疗A(业内已知的组合物)-单IN剂量为30mg酮咯酸氨丁三醇(每个鼻孔喷入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治疗B(本发明的优选组合物)-单IN剂量为30mg酮咯酸氨丁三醇与5％盐酸利多卡因(每个鼻孔喷入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治疗C(本发明的优选组合物)-单IN剂量为30mg酮咯酸氨丁三醇与6％盐酸利多卡因(每个鼻孔喷入一次100μL 15％(pH7.2)的溶液)。
□治疗D-单IN剂量安慰剂(每个鼻孔喷入一次100μL媒剂溶液)。
程序

数据分析鼻刺激记分及负面事件数据按治疗组制成表格，身体检查结果和实验室试验结果按个体列出。
产品名称附录及市售来源实例酮咯酸氨丁三醇Union Quimico Farmaceutico，S.A.，西班牙羟丙基纤维素(KLUCEL)Dow Chemical公司，Midland MI USA羟丙基甲基纤维素(METHOCEL)Dow Chem.公司，Midland MI羟乙基纤维素(NATROSOL)Hercules公司，Wilmington DE USA羧甲基纤维素钠(BLANOSE)Hercules公司，Wilmington DECARBOPOLBF Goodrich Chemical公司，Cleveland，OH，USA聚卡波非(POLYCARBOPHIL)BF Goodrich Chemical公司，Cleveland，OH，USA黄蓍胶Colony进出口公司，New York，NY，USA黄原胶Aldrich Chemie，Stanheim，德国藻酸钠Edward Mandell公司，Carmel，New York，USA琼脂Aldrich Chemie，Stanheim，德国泊洛沙姆(POLOXAMER)(LUTROLfl27)BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA乙醇Eastman Chemical Products公司，Kingsport，TN，USA异丙醇Baker Chemical公司，New York，NY，USA丙二醇Dow Chemical公司，MIDLAND，MI，USA聚乙二醇BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA己二酸二异丙基酯Croda，Goole，North Humerside，UK甘氨胆酸钠Sigma Chemical公司，St.Louis，MO，USA溶血磷脂酰胆碱American Lecithin，Long Island，NY，USA对羟基苯甲酸甲酯(NIPAGIN)BDH Chemical有限公司，Poole，Dorset，UK对羟基苯甲酸丙酯BDH Chemical有限公司，Poole，Dorset，UK苯甲酸钠Pfizer公司，New York，NY，USA.
苯甲醇BDH Chemical有限公司，Poole Dorset，UK苯扎氯铵ION Pharmaceuticals，Covina，CA，USA氯丁醇Eastern Chemical Products，Smithtown，NY USAEDTA钠Grace And Co.，London，UK.
POE(9)月桂醇BASF Wyndotte公司，Parsippany，NJ，USA甘油Dow Chemical公司，Midland，MI，USA氯化钠Aldrich Chemie，Stanheim，德国葡萄糖Roquette有限公司，Tunbridge Wells，Kent，UK
权利要求
1.一种经鼻投与患者的组合物，其包括治疗有效量的下式化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸， 其光学活性形式、外消旋混合物、或其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的稀释剂和4％w/v至10％(w/v)的局部麻醉剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述化合物是呈外消旋混合物形式的酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)。
3.根据权利要求2所述的组合物，其包括25mg-225mg经溶解的所述化合物/mL，其中所述稀释剂是水及所述组合物是可喷雾液体。
4.根据权利要求3所述的组合物，其包括50-200mg所述化合物/mL。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中存在螯合剂。
6.根据权利要求1所述的组合物，其包括2.5-22.5％w/v溶解于所述稀释剂中的所述化合物，所述稀释剂是水。
7.根据权利要求6所述的组合物，其包含15％w/v所述化合物。
8.根据权利要求1所述的组合物，其呈单剂量形式供投与单一患者，其中所述组合物是可喷雾液体及所述稀释剂是水。
9.根据权利要求1所述的组合物，其呈多剂量调配物形式，其中所述组合物是可喷雾液体及所述稀释剂是水。
10.根据权利要求1所述的组合物，其呈水溶液形式。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述麻醉剂是盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述麻醉剂是以5％-10％w/v的量存在，及所述稀释剂是水，及所述组合物是可喷雾溶液。
13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述麻醉剂是以5％-6％w/v的量存在。
14.根据权利要求1所述的组合物，其包含于容器中，所述容器配备有用于将所述组合物喷入个体鼻通道的装置，其中所述组合物是水溶液。
15.根据权利要求14所述的组合物和容器，其中所述容器装有约50至2000微升(μL)。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中pH值为6至7.5。
17.一种适于喷入人类个体鼻通道的组合物，其包括(a)水；(b)化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1H-吡咯嗪-1-甲酸、其光学活性形式、外消旋混合物、或医药上可接受的盐，其中所述化合物以足以被个体吸收以治疗疼痛或炎症的量溶解于水中；(c)局部麻醉剂，其以足以减轻由单独将所述化合物经鼻投与所述个体引起的刺痛感的量溶解于水中；及(d)视情况添加的其它医药上可接受的赋形剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中(a)水是唯一的稀释剂，(b)所述化合物是外消旋酮咯酸氨丁三醇，其以2.5-22.5％w/v的量溶解；(c)所述局部麻醉剂是盐酸利多卡因，其以5-10％w/v的量溶解，及(d)所述组合物的pH值被调节至7.2及存在螯合剂。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述化合物以15％w/v的量存在，所述局部麻醉剂以5-6％w/v的量存在，磷酸钾是pH值调节剂，及所述螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)钠。
20.一种在需要治疗疼痛或炎症的个体中治疗疼痛或炎症的方法，所述方法包括经鼻内投与权利要求1至19中任一项所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是由所述个体遭受的创伤所致。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是由对所述个体进行手术所致。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是病理性疼痛。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述疼痛是偏头痛或其它头痛。
27.一种化合物5-苯甲酰基-2，3-二氢-1-H-吡咯嗪-1-甲酸、其光学活性形式、外消旋混合物、或其医药盐与局部麻醉剂组合的用途，其用于制备供经鼻投与个体以治疗疼痛或炎症的组合物。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述化合物是酮咯酸氨丁三醇，其以2.5-22.5％w/v的量存在；所述局部麻醉剂是盐酸利多卡因，其以4-10％w/v的量存在；及所述组合物是水性可喷雾组合物，其pH值为6-8.5。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述化合物以15％w/v的量存在，所述局部麻醉剂以5-6％w/v的量存在，所述pH值为7.2，及EDTA钠是作为螯合剂存在。
全文摘要
治疗组合物，具体而言可喷雾水性组合物，包括酮咯酸(ketorolac)或医药上可接受的盐，以及局部麻醉剂例如盐酸利多卡因(lidocaine)。所述组合物经鼻投与有其需要的个体以治疗疼痛或炎症并且与已知经鼻投与组合物相比具有减轻刺痛和提高效能的益处。
文档编号A61K31/167GK101083984SQ200580043771
公开日2007年12月5日 申请日期2005年12月15日 优先权日2004年12月23日
发明者罗杰·怀廷, 拉马钱德兰·提鲁科特 申请人:罗克斯罗制药公司